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In der vorliegenden Arbeit wurden Liganden, die Strukturmerkmale von Glycin-Bindungsstellen-Antagonisten des NMDA-Rezeptors und von Dopamin-Rezeptor-Agonisten enthalten, synthetisiert und charakterisiert. Es handelte sich dabei um Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ. Als Leitstrukturen dienten Thienopyridinone, die bereits als Glycin-Antagonisten etabliert waren. In diese Strukturen wurden Funktionalitäten von Dopamin-Rezeptor-Agonisten integriert. Einige Verbindung enthalten die Aminoethyl-Funktion des endogenen Agonisten Dopamin und eine Verbindung die Aminomethyl-Funktion des D2-Agonisten Piribedil. Zunächst wurde durch einfache Methoden des Molecular Modeling und dem anschließenden Vergleich der pharmakophoren Deskriptoren der Liganden überprüft, ob eine duale Affinität der angestrebten Strukturen möglich ist. Die Kombination der Affinitäten wurde im Hinblick auf die Therapie des Morbus Parkinson ausgewählt. Dual affine Wirkstoffe sollten neben der Verbesserung der Symptomatik auch eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit, aufgrund der Verringerung des Zelluntergangs, bewirken. Es wurde ebenfalls versucht durch die Einführung verschiedener Aminoalkyl-Substituenten mit unterschiedlichem sterischen Anspruch (Aminoethyl-, N,N-Dimethylaminmethyl-, N,N-Dimethylaminethyl-, N,N-Di-propylaminmethyl- und N,N-Dipropylaminethyl-Substituenten) in 3-Position der Thieno[2,3 b]pyridinone weitere Aussagen über die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors zu ermöglichen. Im Rahmen der Synthese wurden die Amino-Funktionalitäten zu Beginn der Synthese oder an Vorstufen der Cyclisierungen eingeführt. Zunächst wurden 2 Aminothiophene mit entsprechenden Amino-Substituenten in 4 Position und freier 5-Position, die Schlüsselverbindungen sind beim Aufbau der Zielstruktur, über verschiedene Modifikationen der Gewald-Reaktion hergestellt. Es wurden ebenfalls versucht entsprechend substituierte Cyclisierungsvorstufen mit Amino-Substituenten in 4–Position durch verschiedene Substitutionreaktionen herzustellen. Dies sollte durch die Synthese von 2-Aminothiophenen mit guten Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Halogenide in der 4-Position erfolgen. Die Cyclisierungsreaktion wurde unter Verwendung unterschiedlicher Basen untersucht. Die duale Affinität der Liganden wurde durch pharmakologische in vitro Bindungsstudien untersucht. Zur Bestimmung der Affinitäten an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors wurden Glycin-Bindungsassays durchgeführt. Die Affinitäten an Dopamin-Rezeptoren wurde über Racloprid-Bindungsassays bestimmt. Die Verbindungen weisen Affinitäten im mikromolaren Bereich zur Glycin-Bindungsstelle auf. Allerdings zeigen Verbindungen der gleichen Verbindungsklasse mit sterisch vergleichbaren Substituenten in der 3- oder 2-Position des Thienopyridinon-Gerüstes deutlich bessere Affinitäten (niedriger nanomolarer Bereich auf). Dies lässt den Schluss zu, dass der Affinitätsverlust auf ungünstige elektrostatische Wechselwirkungen des geladenen Substituenten (Aminofunktion liegt bei pH 7.0 protoniert vor) des Liganden mit dem Rezeptorprotein zurückzuführen sind. Die Affinitäten der Verbindungen an Dopamin-Rezeptoren sind unbefriedigend. Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ, die neben der Thienopyridinon-Struktur auch Strukturmerkmale des Dopamin-Rezeptor-Agonisten Ropinirol enthalten, konnten trotz verschiedenster Syntheseansätze im Rahmen dieser Arbeit synthetisch nicht zugänglich gemacht werden. Weitere Anstrengungen wurden aufgrund des bereits deutlichen Affinitätsverlusts der Verbindungen mit einer freien Amino-Funktion nicht unternommen. Im Rahmen der synthetischen Arbeiten konnte eine Methode der Gewald-Reaktion bezüglich Ausbeuten und Anzahl der Nebenprodukte optimiert werden. Hybrid-Moleküle vom überlappenden Typ führten zu Verbindungen mit dualen Affinitäten an NMDA- und an Dopamin-Rezeptoren. Allerdings wurden für beide Rezeptortypen nur Affinitäten im mikromolaren Bereich erzielt, wobei deutlich bessere Affinitäten für den NMDA-Rezeptor resultierten. Dies ist sicherlich auf die gewählten Ausgangsstrukturen der Thienopyridinone zurückzuführen, die bereits als Antagonisten der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors etabliert waren.
Bislang sind die strukturellen Voraussetzungen für die Selektivität von Agonisten an den Retinoid Rezeptor Subtypen RXRα, RXRβ und RXRγ kaum erforscht, obwohl RXR-Modulatoren, die eine Subtypen-Präferenz aufweisen, aufgrund der unterschiedlichen Expressionsmuster der Subtypen Gewebe-spezifische Effekte vermitteln und somit Nebenwirkungen verringern könnten. Der Grund dieser Forschungslücke liegt teilweise darin, dass die Entwicklung Subtypen-selektiver RXR-Agonisten aufgrund der enormen strukturellen Ähnlichkeit der Ligandbindestellen in den RXR-Subtypen - alle Aminosäuren, die die Bindungsstellen bilden sind identisch - als unerreichbar angesehen wurde. Die Entdeckung des Naturstoffs Valerensäure als RXR-Agonist mit ausgeprägter Präferenz für den RXRβ-Subtyp hat jedoch gezeigt, dass Subtypen-selektive RXR-Modulation möglich ist249 und SAR-Studien an unterschiedlichen RXR-Ligand-Chemotypen haben in der Folge bestätigt, dass die Entwicklung von RXR-Liganden mit Subtypen-Präferenz erreicht werden kann.
Auf der Basis von Valerensäure und der in früheren Arbeiten entwickelten RXR-Agonisten wurden in dieser Arbeit Strukturmodifikationen identifiziert, die zu einer RXR-Subtypen-Präferenz beitragen. Durch die Verschmelzung dieser Strukturelemente ist es gelungen, einen neuen RXR-Agonist-Chemotyp (A) zu entwerfen, der durch strategische Methylierung und weitere Strukturmodifikationen zur Präferenz für jeden Subtyp optimiert werden konnte.
In einem Adipozyten-Differenzierungsexperiment konnte gezeigt werden, dass RXRα der wichtigste Heterodimer-Partner von PPARγ während der Adipogenese ist. Ferner unterstrich diese biologische Untersuchung das Potenzial von 99, 103 und 105 als Subtyp-präferentielle RXR-Agonisten in vitro Experimenten zu dienen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde eine mögliche Rolle von Acrylsäurepartialstrukturen natürlicher RXR-Liganden basierend auf dem zuvor entwickelten Chemotyp untersucht. Hierzu wurden das α-Methylacrylsäuremotiv des Naturstoffs Valerensäure (18) und das β-Methylacrylsäuremotiv des endogenen RXR-Agonisten 9-cis-Retinsäure in den Chemotyp A integriert (Chemotyp B), um die Rolle dieser Acrylsäuregruppen bei der Vermittlung der RXR-Subtypen-Selektivität zu untersuchen. Die Strukturmodifikationen an B zeigten, dass nur die α-Methyl-substituierte Acrylsäurekette toleriert bzw. von RXRβ präferiert wurde, was die RXR-Präferenz der Valerensäure (18) unterstützte.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass RXR-Liganden mit Subtypen-Präferenz realisierbar sind und durch gezielte Strukturmodifikationen in ihrer Präferenz gesteuert werden können. Die Erkenntnisse zu den Struktur-Wirkungs-Beziehungen der neuen RXR-Agonist-Chemotypen A und B erweitern den Wissenstand über die strukturellen Voraussetzungen von RXR-Liganden für die Subtypen-Präferenz deutlich.