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Die Relevanz von MSC aus Fettgewebe (ASC) in der regenerativen Medizin überrascht in Anbetracht ihrer breit gefächerten Eigenschaften nicht. Neben antiinflammatorischen Eigenschaften und Hypoxieresistenz können sie in eine Vielzahl von Geweben differenzieren und in geschädigtes Gewebe migrieren, wo sie an Reperaturvorgängen beteiligt sind. Dabei stehen unterschiedliche Quellen zur Isolierung von MSC (und ASC) zur Verfügung. Um ASC therapeutisch einsetzen zu können, ist es essentiell ihre Quellen und ihr Potenzial zu erforschen. Es konnte gezeigt werden, dass perirenales Fettgewebe eine geeignete Quelle für ASC (prASC) darstellt. Der Nachweis der Oberflächenantigene CD73, CD90 und CD105 mittels Durchflusszytometrie sowie die Fähigkeit der prASC an Zellkulturplastik zu adhärieren, erlauben die Schlussfolgerung, dass es sich bei den nach einem bereits etablierten Verfahren isolierten Zellen um MSC handelt. Außerdem konnte durch eine zweiwöchige Kultivierung der prASC in supplementierten Medien die Differenzierung in Adipozyten, Chondrozyten sowie Osteozyten induziert werden. Der Nachweis erfolgte durch cytochemische Färbemethoden. In dieser Arbeit wurde die Differenzierung von prASC in Epithelzellen untersucht. Dafür wurden die Zellen in unterschiedlichen ATRA-haltigen Kulturmedien und konditioniertem Medium aus Tubulusepithelzellen kultiviert. Der Einfluss der Medien wurde mittels Western Blot, qPCR und Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen. Die Kultivierung mit ATRA führte zu einer signifikanten Erhöhung der Expression von CK18 und ZO-1. Dabei handelt es sich um Marker, die charakteristisch für Epithelzellen sind. Es konnte folglich gezeigt werden, dass humane prASC in vitro eindeutig in epithelialer Richtung differenzieren können. Unter dem Einfluss von ATRA-supplementierten Medien exprimierten die kultivierten Zellen Genprodukte, die Epithelzellen zuzuordnen sind.
Welche Bedeutung diese Erkenntnis hat ist noch unklar. Möglicherweise sind prASC, als Stammzellen aus Nischen mit anatomischer Nähe zu den Nieren, potente Kandidaten, um untergegangenes Nierengewebe, wie beispielsweise Tubulusepithelzellen, zu ersetzen.
Einleitung: Ataxia telangiectasia (A-T) ist eine lebenslimitierende autosomal-rezessiv vererbte Systemerkrankung, die durch eine Mutation im ATM Gen hervorgerufen wird. Symptome wie Neurodegeneration, Immundefizienz, Teleangiektasien, Wachstums- und Gedeihstörungen, endokrine Dysfunktionen, erhöhte Strahlensensitivität, sowie Malignomprädisposition sind charakterisierend für die Erkrankung. Des Weiteren zeigen viele Patienten eine progrediente Lebererkrankung, die bis jetzt nur unzureichend untersucht wurde.
Zielsetzung: Untersuchung der laborchemischen und strukturellen Veränderungen im Rahmen der Hepatopathie bei A-T Patienten. Des Weiteren soll der Zusammenhang der Körperzusammensetzung, der Muskelkraft und der Lebensqualität mit der Lebererkrankung analysiert werden.
Methoden: Von November 2016 bis Mai 2018, wurden 31 A-T Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden zur Auswertung in zwei Gruppen eingeteilt (21 Patienten ≤ zwölf Jahre, zehn Patienten > zwölf Jahre). Neben der Bestimmung der Laborparameter wurden die Veränderungen der Leber anhand der transienten Elastographie und des FibroMax® erhoben. Die Körperzusammensetzung wurde mit Hilfe der bioelektrischen Impedanzanalyse (BIA) ermittelt, die Muskelkraft anhand des Five-Times-Sit-to-Stand-Tests (FTSST). Zur Erfassung der Lebensqualität wurde der EuroQol-Fragebogen 5Q-5D-5L durchgeführt.
Ergebnisse: Bei der transienten Elastographie zeigte sich bei zwei (10%) jüngeren im Vergleich zu neun (90%) älteren Patienten eine Steatose. Eine Fibrose lag bei fünf (50%) älteren Patienten vor. Die Leberenzyme (AST (37.8 ± 7.9 U/l vs. 49.8 ± 15.2 U/l, p<0,05), ALT (25.1 ± 9.6 U/l vs. 71.6 ± 25.8 U/l, p<0,001), GGT (13.2 ± 4,5 U/l vs. 123.7 ± 99.6 U/l, p<0,0001)), das Alpha-Fetoprotein (AFP) (313.4 ± 267,2 ng/ml vs. 540.8 ± 275.8 ng/ml, p<0,05), der HbA1c (4,8 ± 0,4 % vs. 5,7 ± 0,6 %, p<0,0001) sowie die Triglyceride (66.5 ± 34.3 mg/dl vs. 200.4 ± 98.8 mg/dl, p<0,0001) waren signifikant in der älteren Patientengruppe erhöht. Zusätzlich zeigte sich eine signifikante Korrelation der Steatose und Fibrose mit dem Alter (r=0,82, p<0,0001; r=0,59, p<0,001), der AST (r=0,39, p<0,05; r=0,42, p<0,05), der ALT (r=0,77, p<0,0001; r=0,53, p<0,01), der
GGT (r=0,83, p<0,0001; r=0,67, p<0,0001), dem HbA1c (r=0,59, p<0,01; r=0,63, p<0,001) und den Triglyceriden (r=0,74, p<0,0001; r=0,62, p<0,001). Die transiente Elastographie und der SteatoTest des FibroMax zeigten übereinstimmende Ergebnisse.
Eine Magermasse unterhalb der zehnten Perzentile wiesen elf (52%) jüngere im Gegensatz zu neun (90%) älteren Patienten auf. Auch der Phasenwinkel lag bei neun (43%) jüngeren und acht (80%) älteren Patienten unterhalb der zehnten Perzentile. Die jüngeren Patienten waren beim FTSST signifikant schneller (10,8 ± 6,1s vs. 19,4 ± 5,6s, p < 0,01). Die Auswertung des EuroQol-Fragebogen 5Q-5D-5L zeigte einen signifikanten Unterschied der Einschätzung der Beweglichkeit / Mobilität der Patienten (3 (1-4) vs. 4 (2-5), p<0,05).
Schlussfolgerung: Eine Hepatopathie im Sinne einer nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) tritt bei fast allen älteren A-T Patienten auf. Charakteristisch hierfür sind erhöhte Leberenzyme und eine Fettleber bis hin zur Leberfibrose und Zirrhose. Oxidativer Stress, Inflammation und ein partielles metabolisches Syndrom in Form einer Dyslipidämie und Dysglykämie tragen zu diesem Prozess bei. Die Lebererkrankung im Rahmen der A-T sollte regelmäßig qualifiziert erfasst werden, um Langzeitfolgen, wie beispielsweise die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms rechtzeitig zu detektieren. Die transiente Elastographie stellt hierfür eine gut reproduzierbare, nicht invasive Methode dar, mit der bereits frühe Stadien der Lebererkrankung erkannt werden können.
Ziel der Untersuchungen ist die Klärung der Frage, ob die Inhalation von LPS eine lokale und systemische Inflammation induziert und wenn dies der Fall ist, wie diese Inflammation nachgewiesen werden kann. Insbesondere soll dabei – im Hinblick auf die Ausführungen in der Einleitung – die Frage beantwortet werden, ob eine LPS-Inhalation zu einer signifikant erhöhten NO-Konzentration in der Ausatemluft führt und deren Messung im klinischen Bereich als einfache, aber sichere Methode zum Nachweis einer Inflammation verwendet werden kann. Zur Klärung dieser Fragestellungen wurden insgesamt 30 gesunde junge Erwachsene in die Studie eingeschlossen (10 Männer, 20 Frauen, mittleres Alter 27,7 ± 4,20 Jahren) und wurden mittels LPS provoziert, um einen lokalen Entzündungsreiz zu setzen. Die Dosen des inhalierten LPS wurden alle 30 Minuten gesteigert (2,5 Mikrogramm, 10,5 Mikrogramm, 42 Mikrogramm and 45 Mikrogramm LPS) bis zu einer kumulativen Höchstdosis von 100 Mikrogramm. Im Verlauf der Untersuchung während und nach der LPS-Provokation reagierten 1/3 (10 von 30) aller Probanden mit subjektiven Beschwerden. Drei Probanden klagten über Husten und Brustschmerzen, drei über bronchiale Obstruktion und die restlichen vier über ein Schwächegefühl und Schüttelfrost. Es fanden sich zudem signifikant (p<0,05) erhöhte Temperaturwerte (Median 8h = 36,78 °C vs. Median 0h = 36,17 °C). Als weiteres Zeichen der Entzündung zeigten sich im Labor signifikant erhöhte Leukozyten (Median 24h = 6,22/nl (Range 3,97 – 10,60) vs. Median 0h = 4,93/nl (Range 2,91 – 7,72)), neutrophile Granulozyten (Median 24h = 3,75/nl (Range 1,9 – 7,3) vs. Median 0h = 2,6/nl (Range 1,2 – 5,1)) und CRP Werte (Median 24h = 0,8 mg/dl (Range 0,1 – 3,2) vs. Median 0h = 0,1mg/dl (Range 0,1 – 0,5)). Signifikant ist der Anstieg der LBP Konzentration (Median 24h = 13,05 Mikrogramm/ml (Range 4,6 – 30,4) vs. Median 0h = 5,95 Mikrogramm/ml (Range 2,6 – 12,6)). Obwohl es einen Anstieg der Konzentration der eosinophile Granulozyten gab (Median 24 h = 0,15/nl (Range 0,04 – 0,77) vs. Median 0 h = 0,13/nl (Range 0,05 – 0,43), konnte die Signifikanz in diesem Fall nicht nachgewiesen werden. Die NO-Messungen ergaben als Basis einen NO (Median 24 h = 12,2 ppb (Range 5,7 – 29,5) vs. Median 0 h = 11,00 ppb (Range 5,8 - 26,4 ppb). Somit konnte nach Inhalation mit LPS kein signifikanter Anstieg der Konzentration des exhalierten NO festgestellt werden. Zwar bestätigte sich die Annahme, dass aus einem lokalen Entzündungsreiz eine systemische Inflammation resultiert, die durch die verschiedenen Entzündungsparameter eindeutig nachgewiesen werden konnte. Auch der Nachweis des kausalen Zusammenhangs zwischen dieser systemischen Inflammation und der LPS-Provokation konnte geführt werden. Im Gegensatz dazu konnte im Rahmen dieser Studie nicht gezeigt werden, dass die Inflammation auf einfache Weise zu einer Erhöhung der NO-Konzentration führt.
Hintergrund: Asthma ist die häufigste chronische Krankheit bei Kindern und Jugendlichen. Asthma-Exazerbationen sind ein häufiger Grund für Vorstellungen in der Notaufnahme und für Krankenhausaufenthalte. Die routinemäßige Gabe von Antibiotika bei einem akuten schweren Asthma wird von den Leitlinien nicht empfohlen, trotzdem erfolgt sie sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich. Das primäre Ziel dieser Promotion war es, die Häufigkeit der Gabe von Antibiotika während Asthma-Exazerbationen, die eingesetzten Antibiotikaklassen, den Einfluss des CRP Spiegels und die klinischen Kriterien, die zur Antibiotikagabe führten, zu analysieren.
Methoden: Es handelte sich um eine retrospektive Analyse von 660 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die während eines Zeitraums von 10 Jahren (2008 - 2018) mit der ICD Diagnose Asthma Bronchiale (J.45) stationär am Universitätsklinik Frankfurt/Main stationär behandelt wurden. Akutes, schweres Asthma wurde definiert als Dyspnoe, Tachypnoe, Sauerstoffbedarf und/oder systemische Steroidtherapie. Antibiotikagabe ohne Indikation wurde definiert als Gabe von Antibiotika bei einem CRP <2 mg/dl, keiner radiologischen Evidenz einer Pneumonie, oder keiner Indikation zur Durchführung eines Röntgenbildes und keinem anderen Grund zur Antibiotikagabe. Analysiert wurden u.a. Alter, Geschlecht, Intensivstationsaufenthalt, Liegedauer, Erstdiagnose oder bekanntes Asthma, Sauerstoffbedarf, Laborparameter, Lungenfunktion, Röntgen, Phänotypen, Therapie und Anzahl der Re-Hospitalisierungen.
Ergebnisse: 350 Aufnahmen erfüllten die Einschlusskriterien. Es erfolgte bei jüngeren Kindern häufig eine Antibiotikagabe (6 - 11 Jahre 57,6% und 12 - 17 Jahre 39,7%). Bei 26% der Aufnahmen wurde ein Antibiotikum ohne Indikation verabreicht, dabei waren Makrolide die häufigste Antibiotikaklasse. Die Gruppe der PatientInnen, die ein Antibiotikum ohne Indikation erhielten, unterschieden sich von der Gruppe, die kein Antibiotikum erhielten in Alter (9 ± 6 Jahre vs. 11 ± 6 Jahre; p-Wert 0,024), Sauerstoffbedarf (46,2% vs. 26,3%; p<0.001) und CRP-Wert (0,79 ± 0,92 mg/dl vs. 0,23 ± 0,46 mg/dl; p<0.001), aber nicht im Vorhandensein von Fieber (14,3% vs. 10,6%; n.s.). 10,3 % der PatientInnen wurden in den 10 Jahren re-hospitalisiert. Es fanden sich klinisch keine Unterschiede zwischen den re-hospitalisierten PatientInnen und den anderen Patienten.
Schlussfolgerung: Antibiotikagabe ohne klare Indikation während einem akuten, schweren Asthma war in unserer Kohorte häufig. Klinische Parameter einer schwereren Erkrankung beeinflussten die Entscheidung zur Antibiotikagabe, obwohl keine Hinweise auf eine bakterielle Infektion vorlagen und nicht zu einem verbesserten Outcome führten. Gründe der Re-Hospitalisierung von PatientInnen sollten weiter untersucht werden, mit besonderem Fokus auf ausreichende Allergiediagnostik und Evaluierung der Compliance.
Einleitung: Die akute Tonsillitis gehört zu den Infektionen der oberen Atemwege und ist eine sehr häufige Erkrankung in einer Kinder- und Jugendarztpraxis. Ziel unserer Untersuchung war es, das virale und bakterielle Erregerspektrum der akuten Tonsillitis, ihre saisonale Verteilung, ihre Altersverteilung, die klinische Symptomatik und den Einfluss einer Rauchexposition zu untersuchen. Gleichzeitig sollte erneut die Sensitivität und Spezifität des angewandten StrepA ST überprüft werden.
Methoden: In drei Kinder- und Jugendarztpraxen im Rhein-Main Gebiet wurden zwischen April 2009 und Mai 2010 insgesamt 1720 Patienten mit akuten Halsschmerzen untersucht. Mit einem Anamnesebogen wurden Alter, klinische Symptomatik und die Rauchexposition erfasst. Bei allen Patienten wurde ein StrepA ST durchgeführt. In einer Praxis (Praxis 1) wurden bei 306 Patienten zusätzlich ein Abstrich für eine bakterielle Kultur und für eine Multiplex PCR auf Viren durchgeführt.
Resultate: In 84% der Fälle tritt die GAS Tonsillitis im Alter zwischen 2 und 12 Jahren auf. Es konnte keine saisonale Häufung der GAS nachgewiesen werden. Mit 64 (42%) StrepA ST positiven Patienten von 152 Raucher-Familien und 74 (37%) von 200 Nichtraucher-Raucher-Familien zeigt sich kein signifikant erhöhtes Risiko an einer GAS Tonsillitis zu erkranken, wenn mindestens ein Elternteil raucht. Bei 306 Rachenabstrichen konnten 145 (47,5%) mal Streptokokken nachgewiesen werden. Davon waren mit 133 vorwiegend GAS (92%). Die anderen Streptokokken der Gruppen C (4,8%), G (2,1%) und B (1,4%) kommen deutlich seltener vor und spielen eine untergeordnete Rolle. Die Sensitivität und Spezifität des StrepA ST war mit 89,9% und 94,1% ausgezeichnet. Bei 306 Tonsillitiden gelang bei 110 Patienten (35,8%) ein Virusnachweis. Wie erwartet fanden sich doppelt so viele Virusnachweise (46%) bei Patienten ohne GAS Nachweis als Ko-Infektionen bei einer GAS (24%). Der Anteil der Entero-/Rhinoviren unter den nachgewiesenen Viren war mit 54% am höchsten. Adenoviren waren mit 15% und Influenza- 9% die nächst häufigen Viren, Para- und Coronaviren bildeten kleinere Gruppen. Während Entero-/Rhinoviren ganzjährig vorkommen sind Influenzaviren eher in der kalten Jahreszeit für akute Tonsillitiden verantwortlich. Die Rolle der Ko-Infektion in der Entstehung und im Verlauf der akuten Tonsillitis muss in weiteren Untersuchungen erforscht werden.
In dieser prospektiven, randomisierten, doppelblinden und plazebo-kontrollierten Studie wurde an einem Kollektiv von 23 Hausstaubmilben-Allergikern (Grad 1° - max. 2° nach WHO/GINA) die entzündungshemmende Wirkung einer 5-wöchigen n-3 PUFA Supplementierung (0,69 g/ Tag) nach niedrig dosierten Allergeninhalationen untersucht. Die Probanden wurden durch Randomisierung entweder auf die Gruppe A (n=12) oder auf die Gruppe B (n=11) verteilt. Gruppe A nahm über einen Zeitraum von 5 Wochen eine Fettsäuremischung aus EPA 450 mg/Tag, DHA 180 mg/Tag, GLA 60 mg/Tag und STA 60 mg/Tag ein. Gruppe B wurde über den gleichen Zeitraum mit einer Kontroll-Fettsäuremischung aus ungesättigten und einfach gesättigten Fettsäuren supplementiert. Nach 3 Wochen wurden die Probanden täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen in 2 zusammenhängenden Wochen mit niedrig dosierten Milbenallergenen provoziert. Die Sputuminduktion erfolgte bei den Visiten 1 (V1), 2 (V2) und 12 (V12) jeweils eine Stunde nach den Provokationen, gemäß einer standardisierten, bereits vorbeschriebenen Technik. Blutproben wurden vor der Supplementierung, nach 3 Wochen und nach ein- und zweiwöchiger Allergenprovokation entnommen. Das Sputum wurde nach der Induktion sofort aufbereitet und die ECP-Konzentrationen im Sputumüberstand und in den Serumproben mit Hilfe eines Chemiluminescence-Immunoassay (Biermann, Bad Nauheim, Deutschland) bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die EPA-Konzentrationen im Plasma und in den Erythrozytenmembranen während der Supplementierung signifikant höhere Werte in der n-3 PUFA-Gruppe aufwiesen, was für eine gute Compliance der Probanden über den gesamten Supplementierungszeitraum spricht. Außerdem war der Prozentsatz an eosinophilen Granulozyten im Sputum nach täglicher Allergenprovokation in der Plazebogruppe tendenziell größer als in der n-3 PUFA Gruppe, die Anstiege der ΔECP-Konzentrationen im Sputum beider Gruppen verfehlten nur knapp die Signifikanzgrenze (p < 0,06 und p < 0,09). Der prozentuale Anteil der Eosinophilen im Serum unter n-3 PUFA Supplementierung war deutlich geringer verglichen mit der Plazebogruppe. Innerhalb der Plazebogruppe kam es bei dem prozentualen Anteil eosinophiler Granulozyten im Serum zu einem signifikanten Anstieg zwischen Visite 2 und Visite 7 (p = 0,002), bzw. zwischen Visite 2 und Visite 12 (p = 0,01). Ebenso kam es innerhalb der n-3 PUFA Gruppe bei dem prozentualen Anteil eosinophiler Granulozyten im Serum zu einem signifikanten Anstieg zwischen Visite 2 und Visite 7 (p = 0,003), bzw. zwischen Visite 2 und Visite 12 (p = 0,02). Beim Vergleich zwischen der Plazebo- und der n-3 PUFA Gruppe fällt ein signifikanter Unterschied bezüglich des prozentualen Anteils der eosinophilen Granulozyten im Serum bei Visite 7 (p = 0,02) und bei Visite 12 (p = 0,04) mit niedrigeren Werten in der n-3 PUFA-Gruppe auf. Verglichen mit der Plazebogruppe waren die ΔECP-Serum-Konzentrationen in der n-3 PUFA Gruppe nach einer Woche Allergeninhalation bei Visite 7 signifikant niedriger (Plazebo: 20,52 ng/ml ± 9,93; n-3 PUFA: -1,68 ng/ml ± 4,36; p < 0,05). Dieser Unterschied war nach 2-wöchiger Allergeninhalation bei Visite 12 immer noch deutlich vorhanden, erreichte aber nicht mehr das Signifikanzniveau (Plazebo: 158,46 ng/ml ± 58,17, n-3 PUFA: 131,63 ng/ml ± 33,66; p >0,05). In beiden Gruppen war jedoch im Verlauf zwischen Visite 7 und Visite 12 ein signifikanter Anstieg der ΔECP-Serum-Konzentrationen im Serum zu verzeichnen. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Supplementierung mit n-3 PUFA aufgrund dieser Ergebnisse als eine mögliche Methode zur entzündungshemmenden, nicht medikamentösen Therapie bei Patienten mit leichtgradigem Asthma bronchiale anzusehen ist. Unsere Untersuchung liefert Hinweise, dass eine Reduzierung der bronchialen Entzündungsreaktion mittels einer 5-wöchigen täglichen Nahrungsergänzung mit 0,69 g n-3 PUFA bei Probanden mit allergischem Asthma möglich ist.