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Das Hodgkin Lymphom besteht aus zwei verschiedenen Typen, dem klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) mit einem Anteil von 95% und dem nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom (NLPHL). Letzteres kann sehr unterschiedliche histopathologische Wachstumsmuster zeigen, die nach Fan et al. grob in ein typisches knotiges (Muster A) und in atypische diffuse Wachstumsmuster (Muster C und E) unterteilt werden können. Patienten mit einem NLPHL, das zum diffus wachsenden Subtyp zählt, präsentieren sich häufiger in klinisch fortgeschrittenen Stadien als jene Patienten mit einem NLPHL, das ein knotiges Wachstumsmuster zeigt. Im Gegensatz dazu präsentiert sich das T-Zell/Histiozytenreiche großzellige B-Zell Lymphom (THRLBCL) in einem fortgeschrittenen Stadium mit einer oftmals schlechten Prognose. NLPHL vom diffusen Typ weisen starke Ähnlichkeiten mit dem THRLBCL sowohl in Bezug auf Histomorphologie als auch klinische Eigenschaften auf und sind dadurch manchmal nur schwer voneinander zu unterscheiden.
Das Wachstumsmuster eines Tumors hängt unter anderem von der Verteilung der Blutgefäße im Tumorgewebe ab. Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass die Gefäßneubildung (Angiogenese) eine wichtige Rolle in der Entwicklung von hämatologischen Tumoren spielt. Durch diesen Prozess kann der Tumor zu ausreichend Sauerstoff und Nährstoffen gelangen, um invasiv zu wachsen und zu metastasieren. Die Gefäßdichte ist ein anerkannter Marker für die Auswertung von Gefäßneubildung in verschiedenen Tumoren.
Ein Ziel der Arbeit bestand darin, Parameter der Angiogenese, u.a. die Gefäßdichte und den queren Gefäßdurchmesser, in verschiedenen Subtypen des NLPHL und in THRLBCL im Hinblick auf eine mögliche Unterscheidbarkeit des diffusen NLPHL und des THRLBCL zu untersuchen sowie sie mit anderen Typen von malignen Lymphomen und reaktiven Lymphadenitiden (LA) zu vergleichen.
Von T-Lymphozyten ist bekannt, dass sie mit den Tumorzellen in Lymphomen in engem Kontakt stehen und einen nicht unerheblichen Anteil des Tumormikromilieus bilden. Die CD4+ Lymphozyten treten gewöhnlich über Gefäße, den hochendothelialen Venolen (HEVs), in den Lymphknoten ein.
Ein weiteres Ziel der Arbeit war es, eine mögliche Korrelation zwischen dem TLymphozyten-Zustrom und der Tumormorphologie in den betroffenen Lymphknoten zu untersuchen, um herauszufinden, ob dies die unterschiedliche Zusammensetzung im Mikromilieu der Lymphome erklären kann. Als Maß für den Zustrom wurde die Anzahl der intravaskulären T-Lymphozyten herangezogen. Zum Vergleich wurden weitere maligne Lymphome, die ein prominentes Tumormikromilieu besitzen, untersucht.
Im diffusen NLPHL und THRLBCL fanden wir eine niedrigere Gefäßdichte mit einer diffusen Blutgefäßverteilung. Im Gegensatz dazu zeigte das NLPHL mit einem typischen Wachstumsmuster, das cHL vom gemischtzelligen Typ (cHL MC) und das Angioimmunoblastische Lymphom (AITL) in den interfollikulären Arealen eine verstärkte Gefäßbildung. Es zeigte sich in allen Subtypen des NLPHL eine signifikant geringere Gefäßdichte, verglichen mit dem AITL oder den LA Fällen. LA wiesen insgesamt die höchste interfollikuläre Gefäßdichte auf. Das THRLBCL zeigte die niedrigste Gefäßdichte von allen malignen Lymphomen, die untersucht wurden, allerdings war der Vergleich von THRLBCL und den verschiedenen Subtypen des NLPHL nicht signifikant. Wir konnten zeigen, dass die diffusen Subtypen des NLPHL und das THRLBCL ein ähnliches Wachstumsmuster der Blutgefäße mit einer verminderten Gefäßdichte und nicht mehr identifizierbaren follikulären Bereichen vorweisen, im Gegensatz zu den beibehaltenen follikulären Mustern, die wir im typischen NLPHL fanden. Die Anzahl der intravaskulären T-Zellen war am höchsten im cHL MC sowie im typischen NLPHL. Signifikant geringer fielen die intravaskulären TLymphozyten-Werte im THRLBCL im Vergleich mit dem typischen NLPHL Muster A, C und dem cHL MC aus.
Da die LA Fälle eine hohe interfollikuläre Gefäßdichte und kleine Gefäßdurchmesser zeigten, kann man davon ausgehen, dass die Gefäße durch die schnell anschwellenden Keimzentren komprimiert wurden. In den atypischen NLPHL und THRLBCL Fällen lassen die geringe Gefäßdichte und relativ große Gefäßdurchmesser eine langsame Dehnung des Gefäßgerüstes des Lymphknotens annehmen. Die Resultate der T-Zell Quantifizierung legen den Schluss nahe, dass die relativ geringe Anzahl von intravaskulären T-Lymphozyten im THRLBCL zusammen mit einer geringen Gefäßdichte möglicherweise verantwortlich ist für die gewöhnlich relativ geringe Anzahl an T-Lymphozyten pro Fläche und hierdurch die hohe Anzahl an Makrophagen im Mikromilieu im THRLBCL hervorgerufen wird. Dies könnte im Zusammenhang stehen mit einer absolut verminderten T-Lymphozytenzahl im Blut oder einem reduzierten Eintritt der T-Lymphozyten in den Lymphknoten.
The Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) as well as the T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBCL) are rare types of malignant lymphomas. Both NLPHL and THRLBCL are frequently observed in middle-aged men with THRLBCL presenting frequently with an advanced Ann-Arbor stage with B-symptoms and associated with more aggressive courses.3 However, due to the limited number of tumor cells in the tissue of both NLPHL and THRLBCL, limited numbers of studies have been conducted on these lymphomas and current results are mainly based on general molecular genetic studies.
In order to obtain a better understanding for these disease forms as well as possible changes in their nuclear and cytoplasmatic sizes, the following study relied on the comparison of the different NLPHL forms and THRLBCL in terms of nuclear size and nuclear volume. This was carried out using both 2D and 3D analysis. During the 2D analysis of nuclear size and nuclear volume no significant differences could be presented between those groups. However, the 3D analysis of NLPHL and THRLBCL pointed out a slightly enlarged nuclear volume in THRLBCL. Furthermore, the analysis indicated a significantly increased cytoplasmatic size of THRLBCL compared to NLPHL forms. Nevertheless, differences occurred not only between the tumor cells of both disease forms, but also the T cells presented a larger nuclear volume in THRLBCL. B cells, which were considered as the control group, did not demonstrate any significant differences between the different groups. The presented results suggest an increased activity of T cells in THRLBCL, which is most likely to be interpreted as a response against the surrounding tumor cells and probably limits the proliferation of the tumor cells. Based on these results, the importance of 3D analysis is also evident due to the fact that it is clearly superior to 2D analysis. For a better understanding of both disease forms, it is therefore recommended to use the 3D technique in combination with molecular genetic analysis in future research.