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Aufgrund der zunehmenden Marktbedeutung und der Fülle pflanzlicher Präparate in Europa und den USA stellte sich die Frage, ob - im Sinne des Patienten und rationaler Phytotherapie - eine ausreichende Qualität der Produkte deren Einsatz rechtfertigt. Die Qualität pflanzlicher Produkte ist aufgrund der Besonderheit eines Vielstoff-Gemisches mit oftmals unbekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen schwer zu beurteilen. In Europa sind deshalb schon vor Jahren Bestrebungen angestellt worden, pflanzliche Produkte aufgrund von Monographien (Kommission E) zumindest in ihren Ausgangsdrogen und ihrer Extraktspezifikation zu vereinheitlichen. Normierung und Standardisierung von Extrakten wurden gefordert. Während der Diskussion über die Qualität der Extrakte (Normierung/Standardisierung) ist dabei ein wesentlicher Aspekt hinsichtlich der Vergleichbarkeit von Qualität und Wirksamkeit von Fertigprodukten verloren gegangen: der Einfluß der Arzneistoff-Formulierung auf die in vivo-Situation. Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption des enthaltenen Pharmakons (Bioverfügbarkeit) können sowohl von den physiko-chemischen Wirkstoffeigenschaften, wie Löslichkeit und Permeabilität, als auch von Eigenschaften der Darreichungsform abhängen. Entscheidend ist, welcher Prozeß für die Resorption in den Organismus der geschwindigkeitsbestimmende ist: die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform oder der Permeationsprozeß durch die Darmmembran. Ist letzterer der geschwindigkeitsbestimmende Schritt, so sind gewisse Veränderungen der Wirkstofffreisetzung ohne Belang. Das Vergleichen von Extraktqualitäten (Wirkstoffen), wie es durch die Kommission E-Monographie vorgeschlagen wird, ist folglich nicht ausreichend. Einflüsse der Darreichungsform (biopharmazeutische Eigenschaften) sind zu berücksichtigen. Wie bei chemisch-synthetischen Wirkstoffen sollte therapeutische Vergleichbarkeit über Bioäquivalenz-Studien belegt werden. Als bioäquivalent gelten zwei Produkte, wenn sie pharmazeutisch äquivalent sind und wenn ihre Bioverfügbarkeiten bei Gabe gleicher Dosen so ähnlich sind, daß die erzielten Effekte bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit praktisch identisch sind. Das Problem des Belegs der pharmazeutischen Äquivalenz (gleiche Mengen gleicher Wirkstoffe in gleicher oder ähnlicher Darreichungsform) bei pflanzlichen Produkten ergibt sich aus der Tatsache, daß sie sich phytochemisch als Vielkomponenten-Gemische nur schwer charakterisieren lassen. Wirksamkeitsbestimmende Substanzen sind häufig nicht bekannt. Die Kenntnis wirksamkeitsmitbestimmender Komponenten ermöglicht nur einen partiellen Beleg der Äquivalenz, und pharmakologisch irrelevante Leitsubstanzen können höchstens Zwecken der Standardisierung dienen. Vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchungen im Sinne von Analysen einzelner Bestandteile in Körperflüssigkeiten sind nur möglich, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Komponenten des pflanzlichen Produktes bekannt sind. Alternativ werden Bestimmungen der Bioverfügbarkeit im Form pharmakodynamischer Ansätze diskutiert. Durch die Bestimmung pharmakodynamischer Parameter soll dabei die Aufnahme und Ausscheidung des gesamten „wirksamen Prinzips“ des pflanzlichen Produktes in den Organismus verfolgt werden. Voraussetzung ist natürlich, daß der untersuchte Effekt graduell quantifizierbar ist, in seiner Ausprägung eine Beschreibung von Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption erlaubt und vor allem mit der klinischen Wirksamkeit des betreffenden Produktes korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Ginkgo biloba-haltige Fertigprodukte des US-amerikanischen Marktes hinsichtlich ihrer therapeutischen Vergleichbarkeit untersucht. Für Ginkgo biloba-Extrakte sind wirksamkeitsmitbestimmende Komponenten benannt worden: Flavonglykoside und Terpenlaktone. Anhand derer wurden Untersuchungen zur pharmazeutischen Qualität der Ginkgo-Präparate durchgeführt. Hinsichtlich der Gehalte an Flavonglykosiden und Terpenlaktonen ergaben sich beachtliche Unterschiede. Als Maßstab wurde die Spezifikation der Kommission E angelegt; viele der untersuchten Extrakte lagen signifikant außerhalb der vorgegebenen Spannen, andere wiederum erfüllten diese Anforderungen. Auch die Begleitstoffmuster und -gehalte der diversen Extrakte unterschieden sich deutlich voneinander. Als Beispiel seien hier die Ginkgolsäure-Gehalte angeführt, deren Spanne von < 5 ppm bis 90.000 ppm reichte. Die untersuchten Extrakte konnten also schon aufgrund der Gehalte an wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen in der Mehrzahl nicht als miteinander pharmazeutisch äquivalent angesehen werden. Zusätzlich ergaben Untersuchungen zu biopharmazeutischen Qualitäten (in vitro-Freisetzungsverhalten) einiger Produkte deutliche Unterschiede. Da auch für Ginkgo biloba-Extrakt nicht alle wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe bekannt sind, wäre es wünschenswert gewesen, die Produkte in einem pharmakodynamischen Ansatz hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeiten miteinander vergleichen zu können. Allerdings konnte im Rahmen dieser Arbeit kein in vitro-Modell gefunden werden, welches sich als sensitiv genug und als potentieller Bioassay geeignet erwiesen hätte. Deshalb wurde wenigstens eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie zweier Präparate – im klassischen Sinne - durch Analyse einiger wirksamkeitsmitbestimmender Substanzen (Ginkgolid A, B und Bilobalid) in Körperflüssigkeiten (Blut) durchgeführt. Zwei Produkte mit stark differierendem Freisetzungsverhalten wurden gegeneinander verglichen. Die Studie ergab einen signifikanten Einfluß der Darreichungsform auf die Bioverfügbarkeit und letztendlich Bioinäquivalenz der untersuchten Produkte. Die vorliegende Arbeit zeigt, wie relevant die pharmazeutische Qualität der Produkte, inklusive ihrer biopharmazeutischen Eigenschaften, für die therapeutische Austauschbarkeit von Produkten sein kann. Auf dem Sektor pflanzlicher Produkte sind bis dato sehr wenige Untersuchungen hinsichtlich des Einflusses der Darreichungsform auf in vivo-Verhältnisse und der Bioverfügbarkeit durchgeführt worden. Des weiteren fehlen Kenntnisse zu wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen oder alternativ pharmakodynamische Modelle, die eine Bestimmung der Bioverfügbarkeit ohne Kenntnis der pharmakologisch relevanten Inhaltsstoffe ermöglichen.
Substanzen, die den intrazellulären pH-Wert beeinflussen, verändern den proteolytischen Abbau des Amyloidvorläuferproteins (APP) teilweise so, dass weniger Beta-Amyloid (A-Beta) entsteht. A-Beta ist nach heutigen Vorstellungen als Hauptbestandteil der senilen Plaques kausal in die Pathogenese der Alzheimer´schen Erkrankung involviert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu überprüfen, ob Hyperforin, ein wichtiger Inhaltsstoff des Johanniskrauts, in der Lage ist, in die APP-Prozessierung einzugreifen und eine Verschiebung der proteolytischen Spaltung von APP, die das Entstehen der senilen Plaques möglicherweise verringert, auszulösen, da bekannt war, dass Hyperforin den intrazellulären pH-Wert in Thrombozyten verändert. Für die Arbeit wurden untransfizierte und stabil transfizierte PC12 und HEK Zellen, zwei in der Alzheimer-Forschung geläufige Zell-Modelle, verwendet. Die Zellen waren entweder mit menschlichem wild-typ APP (APPwt) oder mit APP, das die schwedische Mutation beinhaltet (APPsw), eine Alzheimer-relevante Mutation, die einen frühzeitigen Erkrankungsbeginn zur Folge hat, stabil transfiziert. Um die Relevanz möglicher Hyperforin-Effekte abschätzen zu können, wurden PMA (Phorbolester, bekannter Alpha-Sekretase-Aktivator), Bafilomycin A1 (V-ATPase-Hemmer) und FCCP (Protonophor), für die eine Beeinflussung der APP-Prozessierung bekannt ist, zum Vergleich mit untersucht. Als erstes wurden an den verwendeten Zell-Linien die intrazellulären pH-Wert-Veränderungen durch Hyperforin, FCCP und Bafilomycin A1 gemessen und miteinander verglichen, wobei Hyperforin und FCCP den intrazellulären pH-Wert in gleichen Konzentrationsbereichen ähnlich schnell und stark reduzierten, während Bafilomycin A1 den intrazellulären pH-Wert kaum beeinflusste. Es konnte kein Einfluss von Transfektion und Mutation auf die Empfindlichkeit der intrazellulären pH-Wert-Verschiebung gefunden werden. Mögliche zelltoxische Eigenschaften von Hyperforin, PMA, FCCP und Bafilomycin A1 wurden überprüft, wobei auch ein Einfluss von Hyperforin und FCCP auf die Mitochondrien getestet wurde. Die Quantifizierung möglicher zytotoxischer Eigenschaften der Substanzen mittels MTT- und LDH-Tests ergaben, dass alle Ergebnisse bis zu einer Inkubationsdauer von 2 Stunden nicht auf eine Bioaktivitätsstörungen der Zellen zurückzuführen sind. Auch wenn Hyperforin, ähnlich wie FCCP, die Mitochondrien depolarisierte. Als nächstes wurde der mögliche Einfluss von Hyperforin auf die proteolytische Prozessierung von APP untersucht. Von Interesse war, ob ein Zusammenhang zwischen einer intrazellulären pH-Wert-Beeinflussung und einer veränderten proteolytischen Spaltung von APP durch Hyperforin besteht. Hyperforin zeigte einen deutlichen Einfluss auf die APP-Prozessierung, es erhöhte konzentrationsabhängig die Alpha-Sekretase-Spaltung, die Spaltung, die die Bildung des Alzheimer-relevanten A-Beta-Peptides verhindert. Da kein sAPP-Beta-spezifischer AK zur Verfügung stand, kann zu diesem Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden, dass auch die Beta-Sekretase-Spaltung durch Hyperforin beeinflusst wurde. Da die in dieser Arbeit verwendeten PC12 Zell-Linien nicht die abnorme hohe APP-Überproduktion wie andere Zell-Linien zeigen, war die Menge des in der kurzen Behandlungsdauer von 2-4 Stunden gebildeten A-Beta zu gering, um im ELISA erfasst zu werden. Die Tatsache, dass A-Beta unter den gegebenen Versuchsbedingungen durch ELISA nicht nachweisbar war, lässt eine stark erhöhte A-Beta-Produktion durch Hyperforin jedoch unwahrscheinlich erscheinen. Dadurch ist zum jetzigen Zeitpunkt auch der Einfluss der sw-Mutation auf die Hyperforin-Effekte noch unklar. Die Tatsache, dass Alpha- und Beta-Sekretasen in verschiedenen Kompartimenten aktiv sind und über verschiedenen Mechanismen aktiviert werden (vgl. Abschnitte 1.2.1.1 und 1.2.1.2), dass die Alpha-Sekretase-Spaltung bereits 90% der APP-Spaltung ausmacht und diese durch Hyperforin noch gesteigert wurde, wobei gleichzeitig intrazelluläres APP erniedrigt wurde (so dass die vermehrte Spaltung nicht auf ein erhöhtes Substratangebot zurückgeführt werden kann), lässt aber eine gleichzeitige Aktivierung von Alpha- und Beta-Sekretase unwahrscheinlich erscheinen. Vergleichende Untersuchungen mit FCCP und Bafilomycin A1 ergaben, dass für die Verschiebung der proteolytischen Prozessierung von APP weder die intrazelluläre pH-Wert-Erniedrigung, noch ein möglicher Einfluss auf Endosomen und Lysosomen, als Hauptursache in Frage kommt. Ein Vergleich mit PMA, das die Alpha-Sekretase durch eine direkte PKC-Aktivierung stimuliert, zeigte, dass Hyperforin auch keinen Phorbolester-ähnlichen Wirkungsmechanismus haben kann. Allerdings sieht es nach einigen Vorversuchen (SK&F, BAPTA/AM, Staurosporin, PKC-down Regulation Versuchen) so aus, als ob durch Hyperforin erhöhtes intrazelluläres Kalzium und/oder aktivierte PKC-Isoenzyme bei der Spaltung des intrazellulären APP und damit bei der Erhöhung der löslichen Spaltprodukte involviert ist/sind. Kalzium kann auch unabhängig von PKC die Alpha-Sekretase aktivieren (Buxbaum et al., 1994). Es aktiviert ERKs (Luo et al., 1997; Rosen et al., 1994; Rusanesco et al., 1995; Zhu et al., 2002), wobei aktivierte ERKs in der Lage sind, die Alpha-Sekretase zu stimulieren (Mills et al., 1997). Auch FCCP erhöht intrazelluläres Kalzium (Friel and Tsien, 1994; Luo et al., 1997; Park et al., 2002; Jensen and Rehder, 1991), wodurch es in PC12 Zellen zu einer Aktivierung von ERK1 und 2 kommen kann (Luo et al., 1997). Es muss aber bedacht werden, dass Hyperforin und FCCP unterschiedlich starke Effekte auf intrazelluläres APP und sAPP zeigten, so dass auch Mechanismen in Betracht gezogen werden müssen, bei denen Hyperforin anders als FCCP agiert. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Beeinflussung der Membranfluidität durch Hyperforin (Eckert and Müller, 2001) einen Einfluss auf die APP-Spaltung hat, da Veränderungen des Membrancholesterol-Gehaltes den Gehalt an sAPP und ABeta ändern, z.B. erniedrigt ein erhöhter Membran-Cholesterol-Gehalt sAPPAlpha (Bodovitz und Klein 1996, Racchi et al., 1998) und erhöht ABeta (Gouras et al., 2000). Eine Behandlung von Zellen, die zu einer Verringerung von intrazellulärem Cholesterol führt (Statine bzw. Cyclodextrin), reduziert die Spaltung von APP zu ABeta und erhöht sAPPAlpha (Fassbender et al., 2001; Kojro et al., 2001; Refolo et al., 2001).
Ziel dieser Arbeit war es, zentrale Wirkungen von Statinen näher zu untersuchen. Hierbei sollten zum einen die Statin-Effekte auf die zerebrale und membranäre Cholesterinhomöostase näher untersucht werden, zum anderen sollten Effekte von Statinen auf die APP-Prozessierung sowie auf apoptotische Regulatoren im Gehirn in vivo analysiert werden. Einfluss unterschiedlicher Applikationsformen auf zentrale Statin-Effekte Bislang ist noch nicht vollständig aufgeklärt, ob und inwieweit Statine die zerebrale Cholesterin- oder Isoprenoidsynthese beeinflussen. Statine werden in tierexperimentellen in vivo-Studien bei oraler Wirkstoffapplikation über unterschiedliche Applikationsformen verabreicht wie Schlundsondierung, über das Trinkwasser oder das Futter – der Einfluss der unterschiedlichen Applikationsformen auf die zentralen Statineffekte ist allerdings nicht bekannt. Die zerebralen Statinkonzentrationen wurden bislang nur nach Applikation per Schlundsonde im Tiermodell bestimmt. Für alle anderen oralen Applikationsformen liegen keine Konzentrations-Zeit-Profile der zerebralen Statinspiegel vor. Die in dieser Arbeit vorgestellten Daten über einen direkten Vergleich der Applikation von Lovastatin und Pravastatin über das Futter und per Schlundsonde zeigen, dass zentrale Statin-Effekte insbesondere auf membranärer Ebene entscheidend durch die Wahl der Applikationsform beeinflusst werden. Effekte von Simvastatin auf die zerebrale Cholesterinhomöostase – Vergleich Maus – Meerschweinchen In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von Simvastatin auf die zentrale und periphere Cholesterinhomöostase in zwei verschiedenen in vivo-Modellen, Mäusen und Meerschweinchen, untersucht. Sowohl Mäuse wie auch Meerschweinchen stellen etablierte Tiermodelle für Untersuchungen des Cholesterin- und Lipoprotein-Metabolismus dar. Allerdings weisen Meerschweinchen eine grössere Ähnlichkeit zum Menschen im Bezug auf den Lipidstoffwechsel auf als die Maus. Die auffälligste Übereinstimmung zwischen Mensch und Meerschweinchen ist, dass auch bei Meerschweinchen die Mehrheit des Cholesterins in LDL transportiert wird. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass insgesamt eine subchronische Simvastatin-Behandlung in Mäusen und Meerschweinchen nicht die gleichen Effekte auf die periphere und zentrale Cholesterinhomöostase hat. Allerdings belegen die Ergebnisse an beiden Tiermodellen, dass generell eine subchronische Simvastatin-Gabe die zerebrale Cholesterinhomöostase nicht negativ beeinflusst. Allerdings werden insbesondere die Serumcholesterinspiegel, die Cholesterinkonzentration in synaptosomalen Plasmamembranen und die DPH-Anisotropie in den beiden Tiermodellen vermutlich aufgrund von Speziesunterschieden im Lipidstoffwechsel in unterschiedlichem Ausmaß beeinflusst, so dass Speziesunterschiede bei der Interpretation tierexperimentellen Statin-Studien immer beachtet werden sollten. Effekte von Simvastatin auf die APP-Prozessierung in vivo Es ist bekannt, dass Statine einen unmittelbaren Einfluss auf die membranäre Cholesterinhomöostase ausüben und dabei vermutlich über eine Veränderung von Raft-Strukturen die APP-Prozessierung modulieren. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt einer subchronischen Simvastatin-Gabe auf die APP-Prozessierung in einem transgenen AD-Mausmodell (APP751SL-Mäuse) untersucht. Durch die Simvastatin-Behandlung wird eine Umverteilung des Cholesterins aus dem cytofacialen Membranblatt ins exofaciale Membranblatt in synaptosomalen Plasmamembranen induziert und die Proteinexpression des Raft-Markers Flotillin wird signifikant reduziert. Diese Veränderungen innerhalb der synaptosomalen Plasmamembranen sind mit einer Zunahme der Spiegel von unlöslichem Abeta im Gehirn der APP751SL-Mäuse assoziiert. Vermutlich war die Cholesterinsenkung in der Membran nicht stark genug, um die an der APP-Prozessierung beteiligten Sekretasen per se zu inaktivieren. Es scheint vielmehr zu einer Dislokalisation der Rafts zu kommen, die über eine räumliche Annäherung von APP und β-Sekretase/γ-Sekretase letztendlich zu einer erhöhten APP-Prozessierung führt. Darüberhinaus ist in unserer Studie eine Abnahme der Konzentration an löslichem Abeta1-40 im Gehirn der Simvastatin behandelten APP751SL-Mäuse nachweisbar sowie eine gleichzeitige Erhöhung der Konzentration an löslichem Abeta1-40 im Plasma. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Clearance von zerebralem löslichem Abeta1-40 ins Blut durch Simvastatin erhöht wurde. Neuroprotektive Effekte von Simvastatin Es gibt vermehrt Hinweise darauf, dass Statine neben ihrer cholesterinsenkenden Wirkung zentrale protektive Effekte im Rahmen neurologischer Erkrankungen wie Alzheimer Demenz (AD) oder ischämischem Schlaganfall vermitteln. In einer vorangehenden Studie an Mäusen konnten wir zeigen, dass eine subchronische Simvastatin-Gabe eine erhöhte Genexpression des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 induziert. In der vorliegenden Arbeit kann dieser Befund im Gehirn von Meerschweinchen bestätigt werden und darüberhinaus kann nachgewiesen werden, dass Simvastatin eine Reduktion der Proteinexpression des proapoptotischen Proteins Bax im Gehirn der behandelten Meerschweinchen induziert. An dissoziierten Hirnzellen wurde anschließend untersucht, ob die signifikante Reduktion der Ratio Bax/Bcl-2 durch Simvastatin-Gabe im Gehirn von Meerschweinchen auf mitochondrialer Ebene protektiv wirkt gegen oxidativen und nitrosativen Stress sowie gegen den Bcl-2 Antagonisten HA 14-1. An dissoziierten Hirnzellen der behandelten Meerschweinchen wirkt Simvastatin über eine Senkung der Ratio Bax/Bcl-2, nachfolgende Hemmung der Caspase-Aktivierung und eine Stabilisierung des mitochondrialen Membranpotentials protektiv. Diese protektiven Wirkungen von Simvastatin sind im Rahmen neurologischer Erkrankungen wie der AD und dem ischämischem Schlaganfall von großer Bedeutung, da bei diesen Erkrankungen Apoptose und mitochondriale Dysfunktion eine Schlüsselrolle in neurodegenerativen Prozessen spielt.
Rationale und traditionelle Johanniskrautextrakt-Präparate : pharmazeutische Qualität im Vergleich
(2003)
Durch die zunehmende Bedeutung der Selbstmedikation wird die Beratungskompetenz der Apotheker immer wichtiger. Johanniskrautextrakt-Präparate sind in Deutschland nicht nur in der Apotheke, sondern auch in Drogerien und Supermärkten erhältlich. Sie besitzen einen unterschiedlichen Zulassungsstatus und damit verbunden Unterschiede in den qualitativen Anforderungen, die an sie gestellt werden. Nur durch eine kritische Bewertung von Erkenntnismaterial ist es möglich, aus einer sehr inhomogenen Gruppe qualitativ gute Johanniskrautextrakt-Präparate hervorzuheben. Bei den nach AMG zugelassenen und dem aktuellen Wissensstand entsprechenden Johanniskrautextrakt-Präparaten handelt es sich ausschließlich um Monopräparate, die als Wirkstoff Johanniskraut-Trockenextrakt enthalten. Für den Einsatz von gepulverter Droge fehlen bis heute klinische Belege. Auch für die Anwendung von fixen Kombinationen von mehreren pflanzlichen Extrakten steht eine rationelle Begründung bislang aus. Der Trockenextrakt muss durch ein Droge-Extrakt-Verhältnis und durch das verwendete Extraktionsmittel charakterisiert sein. Als Extraktionsmittel zur Herstellung der Extrakte sollte Methanol oder Ethanol verwendet werden. Als therapeutisch wirksame Tagesdosis gelten 2 – 4 g Drogenäquivalente. Die eingangs gestellte Frage, ob sich apothekenpflichtige Johanniskrautextrakt- Präparate von den Johanniskrautprodukten aus dem Drogerie-Segment abgrenzen, kann an Hand der vorliegenden Datenlage beantwortet werden. Untersuchungen hinsichtlich des Inhaltstoffspektrums zeigen, dass die Gehalte an wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen, besonders die Hyperforin Werte, bei apothekenpflichtiger Ware deutlich höher sind, als dies bei nicht apothekenpflichtigen Präparaten der Fall ist. Die nicht apothekenpflichtigen Johanniskraut-Präparate sind dadurch charakterisiert, dass die mit der empfohlenen Tagesdosis zugeführte Wirkstoffmenge zum Teil erheblich unter jener liegt, die heute als erforderlich für eine Depressionsbehandlung angesehen wird. Bei den nicht apothekenpflichtigen Präparaten kam es zu erheblichen Schwankungen im Wirkstoffgehalt einzelner Chargen. Im pharmakologischen in vitro Assay schnitten die nicht apothekenpflichtigen Produkte bezüglich ihrer Wirkstärke, die Serotoninwiederaufnahme zu hemmen, deutlich schlechter ab als die apothekenpflichtigen Präparate. Es konnte eine sehr gute Korrelation der erotoninwiederaufnahmehemmung mit den jeweiligen Hyperforin-Gehalten der untersuchten Fertigarzneimittel aufgestellt werden. Die Wirksamkeit von Johanniskrautextrakt-Präparaten bei leichten bis mittelschweren Formen der Depression gilt heute als gesichert, sofern qualitativ hochwertige Extrakte in ausreichend hoher Dosierung eingesetzt werden. Die apothekenpflichtigen Präparate werden dem Anspruch, der an rationale Phytopharmaka gestellt wird, gerecht und sind daher als qualitativ besser einzustufen als nicht apothekenpflichtige Produkte. Die Untersuchung des Freisetzungsverhaltens von Hyperforin aus Jarsin® Präparaten macht deutlich, wie wichtig die Galenik von Johanniskrautextrakt-Präparaten im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit der Inhaltstoffe ist. Jarsin®300 zeigt lediglich in 4 von 18 untersuchten Prüflingen eine 90-prozentige Freisetzung. Die Ursache hierfür liefert das Ergebnis der Untersuchungen der Dragee-Kerne. Zu hohe Presskräfte bei der Herstellung und ein Fehlen von Sprengmitteln in der Formulierung führen dazu, dass die Dragees in der vorgeschriebenen Versuchsdauer nicht zerfallen und Hyperforin nur unzureichend freigesetzt wird. Jarsin® 450 Tabletten entsprechen den Anforderungen, die an ein rationales Johanniskrautextrakt-Präparat gestellt werden. Bei dem Präparat Jarsin®750 müsste die Galenik dahingehend verbessert werden, dass die Freisetzung nicht vom Lösen des Überzugs und vom Zerfall der Tablettenkerne abhängig ist. Chargenkonformität ist bei allen untersuchten Jarsin® Präparaten gewährleistet. Untersuchungen zur Löslichkeit und zum Freisetzungsverhalten von Biapigenin aus Johanniskrautextrakt-Präparaten zeigen eine deutliche Abhängigkeit vom erwendeten Freisetzungsmedium. Wie schon für die Inhaltstoffe Hyperforin und Hypericin festgestellt werden konnte, besitzt nur das Medium FeSSIF diskriminierende und zugleich lösungsvermittelnde Eigenschaften. Um eine vollständige Freisetzung aller pharmazeutisch relevanten Inhaltstoffe zu gewährleisten, sollte die Einnahme von Johanniskrautextrakt-Präparaten nur mit einer Mahlzeit erfolgen. Durch den Vergleich der Freisetzungsprofile unterschiedlicher Johanniskrautextrakt-Präparate konnte deutlich gemacht werden, dass sie nicht vergleichbar und damit nicht ohne weiteres austauschbar sind. Für die Entscheidung, ob ein Johanniskrautextrakt-Präparat im Sinne der „aut idem Regelung“ durch ein anderes ausgetauscht werden kann, genügt es nicht, dass beide Produkte dieselbe Menge Extrakt derselben Ausgangsdroge aufweisen. Es muss zunächst sichergestellt werden, dass die beiden Präparate pharmazeutische Äquivalenz aufweisen. Die Untersuchungen von vermeintlich äquivalenten Johanniskrautextrakt-Präparaten zeigten deutlich, dass sie sich sowohl im Gehalt an pharmazeutisch relevanten Inhaltstoffen als auch im Freisetzungsverhalten erheblich unterscheiden. Die „autidem Regelung“ ist für Phytopharmaka somit nicht anwendbar. Die Möglichkeit, zwei Märkte zu beliefern, den apothekenpflichtigen und den nicht apothekenpflichtigen Arzneimittelmarkt, bietet der Industrie die Möglichkeit, sehr ähnliche Produkte mit allerdings erheblich unterschiedlichen Anforderungen anzubieten. Dies stellt für die rationalen Phytopharmaka in sofern eine Gefahr dar, als dass der Laie im Zweifelsfall eher zu den günstigen nicht apothekenpflichtigen Präparaten greift. Zusätzlich wird dem Patienten durch gezielte Werbekampagnen in Bezug auf die nicht apothekenpflichtige Ware gute Qualität durch traditionelle Anwendung suggerieren. Nicht apothekenpflichtige Präparate dürften nach heutigem Kenntnisstand jedoch gar nicht wirksam sein. Rechtlich gesehen erheben sie auch keinen Anspruch auf Wirksamkeit, da sie sich durch Hinweise in der Packungsbeilage von den apothekenpflichtigen Präparaten abgrenzen müssen. Das Problem liegt in der für den Laien fehlenden Transparenz. Nur Fachleuten sind die Unterschiede im Zulassungsstatus und den damit verbundenen Anforderungen an Qualität und Wirksamkeit der Johanniskrautextrakt-Präparate bekannt. Auf europäischer Ebene ist der Phytopharmakamarkt nicht einheitlich geregelt. Phytopharmaka zählen in vielen Ländern zu den Nahrungsergänzungsmitteln. Um zu verhindern, dass auch seriöse Phytopharmaka durch Harmonisierungsverfahren der EU aus dem Arzneimittelsegment herausgenommen werden, ist es notwendig, dass die rationalen Phytopharmaka den Anforderungen die an chemisch synthetische Arzneimittel gestellt werden, gewachsen sind. In diesem Zusammenhang ist die seit diesem Jahr gültige USP Monographie „Powdered St. Johns Wort Extract“ zu begrüßen, da sie hohe Anforderungen bezüglich des Gehaltes an Inhaltstoffen stellt. Nur wenn gesetzlich vorgeschrieben wird, welche Kriterien rationelle Phytopharmaka erfüllen müssen, wird einheitliche Qualität gewährleistet. Auf europäischer Ebene wäre die Einführung einer Johanniskrautextrakt-Monographie mit definierten Anforderungen nach dem Vorbild der USP wünschenswert. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Wirksamkeit von Johanniskrautextrakt-Präparaten bei leichten bis mittelschweren Formen der Depression heute als gesichert gilt. Vorraussetzung ist allerdings, dass qualitativ hochwertige Extrakte mit gleich bleibender Qualität in ausreichend hoher Dosierung eingesetzt werden. Da mit Veränderungen in der Zusammensetzung eines Fertigarzneimittels auch Veränderungen in der Wirksamkeit entstehen können, ist die reproduzierbare Qualität aus pharmazeutischer Sicht eine elementare Forderung. Apothekenpflichtige Arzneimittel sind auf Grund ihrer Überlegenheit bezüglich ihres Gehalts an pharmazeutisch relevanten Inhaltsstoffen, Chargenkonformität sowie ihrer Wirksamkeit im pharmakologischen Sinne, den nicht apothekenpflichtigen Arzneimitteln vorzuziehen. Vor dem Hintergrund, dass die Droge Johanniskraut auf der Indikationsliste nach § 109a Absatz 3 AMG des BfArM lediglich in Form von öligen Zubereitungen aus Johanniskrautflüssigextrakt, äußerlich angewandt, zur Unterstützung der Hautfunktion geführt wird, sollte die Freiverkäuflichkeit von nicht apothekenpflichtigen Johanniskrautextrakt-Präparaten bereits aufgehoben sein. In wirksamer Dosierung handelt es sich bei Johanniskrautextrakt-Präparaten um Arzneimittel, die nicht ohne die kompetente Beratung des Apothekers bzw. des pharmazeutischen Fachpersonals eingenommen werden sollten.