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Hintergrund: Die Therapie des elektrischen Sturms (ES), d.h. ≥3 ICD-Therapieabgaben wegen ventrikulärer Tachyarrhythmien (VT) innerhalb von 24 Stunden, besteht in der Beseitigung potenzieller reversibler Ursachen, der Gabe von Antiarrhythmika oder der Katheterablation (CA).
Ziel der Untersuchung war es, die unterschiedlichen Therapien des ES in Bezug auf Erfolg und Sicherheit zu analysieren.
Methoden: Alle ICD-Patienten, die zwischen 2000 und 2015 mit ES am Cardioangiologischen Centrum Bethanien behandelt wurden, wurden in die retrospektive Analyse eingeschlossen. Mittels elektronischer Datenbanksuche wurden potenzielle Patienten identifiziert und anhand der Krankenakte und der ICD-Auslesungen selektiert.
Neben demographischen Parametern wurden die prozeduralen Variablen der Ablationen analysiert. Alle CA wurden mit Hilfe eines 3D-Mappingsystems durchgeführt. Der Erfolg der CA wurde definiert als Nicht-Induzierbarkeit von VT durch programmierte Elektrostimulation von RVA und RVOT mit 2 Basiszykluslängen (510/440ms) und Ankopplung von bis zu 3 Extrastimuli bis zur jeweiligen Refraktärzeit.
Die Patienten wurden alle 6 Monate untersucht und der ICD-Speicher ausgelesen.
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben ohne adäquate ICD-Interventionen oder ES in einem Zeitraum von 12 Monaten nach Therapie des ES.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 87 Patienten (mittleres Alter 71±9,6 Jahre; 89% männlich; LVEF 34,1%±13,3%) eingeschlossen, davon 58 konservativ und 29 per CA behandelt.
Die ICD-Implantation der Patienten in der CA-Gruppe lag länger zurück als die in der konservativen Gruppe (1868 Tage vs. 905 Tage; p = 0,0009).
Die CA war bei 26 Patienten (3 Therapieversager der kons. Gruppe einbezogen) erfolgreich. Dabei wurden im Mittel 2,6±1,8 VT abladiert. Hierzu war in 16,2% ein epikardiales Vorgehen notwendig. Die Prozeduren dauerten 153±47,5 min.
In der konservativen Gruppe hatten 15 (25,9%) Patienten eine reversible Ursache für den ES (Ischämie, Elektrolytstörung), außerdem wurden 34 (58,6%) mit Antiarrhythmika behandelt, davon 28 (48,3%) mit Amiodaron.
Der primäre Endpunkt wurde von 19 (32,8%) Patienten der konservativen und 13 (44,8%) der CA Gruppe erreicht (p = 0,35).
Es ergaben sich ebenfalls keine Unterschiede bzgl. der einzelnen Endpunkte Tod, VT-, ES- oder ICD-Schockrezidiv.
Im Falle einer erfolgreichen CA wurde der primäre Endpunkt signifikant häufiger erreicht (46,2% vs. 16,7%; p = 0,01; HR = 0,29; CI 0,11-0,75). Die Wahrscheinlichkeit das erste Jahr nach CA zu überleben war um 84% höher (88,5% vs. 50%; p = 0,01; HR = 0,16; CI 0,04-0,65).
Im Falle einer erfolgreichen CA ist die Wahrscheinlichkeit für das Überleben gegenüber einer Amiodarontherapie um 70% höher (88,5% vs. 64,3%; p= 0,07; HR = 0,30; CI 0,09-1,04).
Schlussfolgerung: Patienten mit einem ES können primär zu 81,3% mit einer CA erfolgreich behandelt werden. Wenn alle VT durch die CA eliminiert werden können, ist die CA einer konservativen Therapie mit Amiodaron in Hinblick auf das Überleben um 70% überlegen.
Bluttransfusionen ermöglichen es jährlich tausenden von Menschen das Leben zu retten. Allerdings bringt ein unreflektierter Einsatz auch zahlreiche Nachteile mit sich. Patient Blood Management (PBM) beschäftigt sich damit, das optimale Kosten-Nutzen-Verhältnis dieser Maßnahme auszuschöpfen.
Das Programm verfolgt einen multimodalen Ansatz zur Reduktion von Transfusionen. Es zielt darauf ab präoperative Anämie zu erfassen und, wenn möglich, zu therapieren, iatrogenen Blutverlust zu reduzieren und die Anämietoleranz des Körpers maximal auszunutzen. Diese Maßnahmen wurden durch Schulungsprogramme und die Bereitstellung von Informationsmaterial begleitet, um die Sensibilität und das Wissen zu diesem Thema zu vergrößern.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Einflüssen der Einführung von PBM auf die Mortalität und Morbidität von Malignompatienten in der Viszeralchirurgie. Die retrospektive Analyse war darauf ausgerichtet, einen Unterschied von 10 % im Zweijahresüberleben vor und nach Einführung festzustellen. Hierfür wurden die Daten von 836 Patienten ausgewertet, die sich über einen Zeitraum von vier Jahren einer onkologischen Operation in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Frankfurt am Main unterzogen haben. Davon befanden sich 389 vor und 447 nach der Einführung des Projekts in Behandlung.
Das Ziel der Untersuchung bestand darin, die Sicherheit und den Nutzen von PBM in dieser speziellen Patientengruppe näher zu untersuchen. Dazu wurden der primäre Endpunkt des Zweijahresüberlebens und die sekundären Endpunkte 30-Tages- und 90-Tagesüberleben, Prozentsatz an Patienten mit Anämie, Anzahl der transfundierten Erythrozytenkonzentrate (EK) sowie das Auftreten von Komplikationen nach der Dindo-Clavien Klassifikation festgelegt.
Die erhobenen Daten zeigen ein um 13,1 % (p = < 0,001) verbessertes Überleben nach zwei Jahren in den Vergleichsgruppen vor und nach Einführung des Patient Blood Managements. Es haben 21,5 % (p = < 0,001) weniger Patienten Erythrozytenkonzentrate erhalten, zudem wurde die Gesamtsumme der transfundierten Konzentrate signifikant (p = < 0,001) reduziert.
Dabei kam es zu keinem vermehrten Auftreten von Komplikationen. Dies spricht dafür, dass die Einführung von PBM zur Verbesserung der Patientensicherheit beigetragen hat. Es hat sich gezeigt, dass Patienten ohne oder mit moderaten postoperativen Komplikationen (Dindo-Claven < IIIb) von den Veränderungen im besonderen Maße profitieren.
Eine flächendeckende Implementierung des Konzepts in den klinischen Alltag ist als sicher und empfehlenswert zu betrachten. Neben den Patienten profitiert auch das ärztliche Personal, denn im Rahmen von strukturierten Fortbildungsveranstaltungen wird tiefergehendes Wissen vermittelt und klare Handlungsempfehlungen gegeben. Dies reduziert Unsicherheiten, erhöht die Sensibilität und verringert auf diesem Weg Fehler im Transfusionsmanagement. Des Weiteren ergeben sich ökonomische Vorteile. Durch Schulungen, Anämiescreening und der Anschaffung neuer blutsparender Systeme entstehen zwar zunächst zusätzliche Kosten, allerdings stehen diese Einsparungen, durch einen geringeren EK-Verbrauch sowie geringeren Ausgaben durch eine Senkung der Morbidität, gegenüber.
Es wäre von Interesse, in zukünftigen Untersuchungen die genauen Ursachen für den beobachteten Effekt im verbesserten Langzeitüberleben zu analysieren. Mit diesem Wissen kann eine optimale Nutzung der Einflussfaktoren gewährleistet werden. Zudem sollte es auf dieser Basis möglich werden, das Patientenkollektiv, das von einer Transfusion profitiert, genauer einzugrenzen.
Einfluss der natürlichen Verbindung Curcumin auf die Invasion von Harnblasenkarzinomzellen in vitro
(2017)
Das Harnblasenkarzinom macht 3,4 % aller bösartigen Tumore aus. In Deutschland erkranken jedes Jahr 16.000 Menschen mit stetig steigenden Inzidenzraten. Betroffen sind vor allem äl-tere Menschen.
Die Therapie erfolgt in Abhängigkeit vom Tumorstadium. Im fortgeschrittenen Stadium wird der Patient i. d. R. mit zwei bis drei Zyklen MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxrubicin und Cisplatin) behandelt. Unter Chemotherapie lässt sich die Überlebenszeit des Patienten verlän-gern, dennoch schränken rasch aufkommende Resistenzen den Wirkungsgrad erheblich ein. Curcumin kann den Bedarf von Patienten, die Krankheit zusätzlich aktiv bekämpfen zu können, decken. Die natürliche Substanz hat das Potenzial, sich als eine zusätzliche Therapieoption beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom zu etablieren. Ziel der Studie war es, die Wirk-samkeit von Curcumin durch Lichtexposition zu erhöhen und die Bedeutung dieses Ansatzes für die Hemmung der Tumorinvasion anhand von Harnblasenkarzinomzellen zu evaluieren.
Zellkulturen der Harnblasenkarzinomzelllinien UMUC3, RT112 und TCCSUP wurden angelegt. Die Tumorzellen wurden vor den Versuchen mit Curcumin in verschiedenen Konzentrationen (0,05 μg/ml, 0,1 μg/ml und 0,2 μg/ml) und/oder mit Tageslicht behandelt und in entspre-chende Proben eingeteilt. Mittels Adhäsionsversuchen wurde das Bindungsverhalten der Krebszellen an extrazelluläre Matrixproteine (Kollagen, Fibronektin) und humane Endothelzel-len (HUVEC) untersucht. Die Migrationstendenz wurde mithilfe eines Chemotaxisexperiments ermittelt. Um die Wirkung von Curcumin auf die für den Metastasierungsprozess relevanten α- und β-Integrin-Subtypen zu untersuchen, wurde eine FACScan-Analyse durchgeführt. Der Western Blot diente zur Quantifizierung der Integrinproteine vor und nach Behandlung. Zu-sätzlich wurde durch Blockadeanalysen dargestellt, in welchem Rahmen die Tumorzellen in ihrem Bindungs- und Migrationsverhalten von selektiven Integrinen abhängig sind.
Eine Bestrahlung von Curcumin mit Tageslicht (CurcuminLicht) hatte eine signifikante Wirkungs-steigerung der Substanz gegenüber unbestrahltem Curcumin zur Folge. Einheitlich verringerte CurcuminLicht die Adhäsion sämtlicher Tumorzelllinien an immobilisiertes Kollagen und Fibronektin. Die Interaktion von UMUC3 und RT112 mit HUVEC wurde gehemmt, hingegen er-höhte sich die Bindungsrate von TCCSUP signifikant gegenüber der unbehandelten Kontrolle. Die Tumorzellmotilität (Chemotaxis) wurde in Gegenwart von CurcuminLicht deutlich geblockt. Die FACScan-Analyse und Western Blotting verwiesen auf distinkte Modulationen der α- und β-Integrin-Subtypen. Diese waren in Abhängigkeit vom Tumorzelltyp unterschiedlich ausge-prägt. Mittels Blockadestudien konnte demonstriert werden, dass die Integrin-Subtypen α3, α5 und β1 wesentlich in Adhäsions- und Migrationsereignisse eingebunden sind.
Die Ergebnisse verweisen auf die Bedeutung der Lichtexposition für die Wirkeffektivität der Natursubstanz Curcumin. CurcuminLicht vermag, invasive Prozesse im Rahmen der Tumordis-semination zu unterbinden, und könnte sich somit als wertvolles Additivum im Rahmen der konventionellen Tumorbehandlung erweisen. In nachfolgenden Studien sollten die erarbeite-ten Daten am Tiermodell verifiziert werden.
Weltweit stellt das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebsdiagnose bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen dar. Von den bekannten beeinflussbaren Risikofaktoren sind Ernährung, Rauchen und körperliche Aktivität zu nennen, hingegen gelten Alter, familiäre Belastung und männliches Geschlecht als nicht beeinflussbare Risikofaktoren. Neben Genmutationen, welche beispielsweise bei der Familiären Adenomatösen Polyposis coli und beim “Lynch Syndrom” eine wichtige Rolle spielen, kann auch die pathologisch verstärkte Expression von tumorrelevanten Proteinen wie z.B. induzierbare COX-2, Cyclin A, B und D, c-Fos, EGF, MMP-9, VEGF sowie das ubiquitäre RNA-Bindeprotein HuR maßgeblich zur Entstehung des Kolonkarzinoms beitragen. Viele der bislang identifizierten Zielgene des HuRs sind an der Regulation tumorpromovierender Eigenschaften wie Proliferation, Invasion, Metastasierung und Apoptose beteiligt, was HuR zu einem hochattraktiven Target der molekularen Tumortherapie macht. Bislang ist bekannt, dass eine gesteigerte HuR-Bindung an AREs in der 3’UTR vieler Zielgene entweder zur Stabilisierung und/oder
Translationsveränderung von kurzlebigen mRNAs von tumorrelevanten Genprodukten führen kann. Eine pathologisch erhöhte zytosolische HuR Akkumulation, welche bekanntlich oft mit einer ungünstigen Prognose der Tumorpatienten korreliert, wird jedoch im Wesentlichen als Folge eines fehlerhaft regulierten erhöhten Exportes des überwiegend im Zellkern lokalisierten HuR Proteins ins Zytoplasma (sogenanntes “HuR-Shuttling”) betrachtet, während genomische oder epigenetische Mechanismen vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Der Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Aufklärung der bisher nur wenig bekannten zugrunde liegenden Mechanismen des erhöhten HuR-Shuttlings in der Kolonkarzinom-Zelllinie DLD-1 unter besonderen Berücksichtigung PKCδ-abhängiger Signalwege. Durch Zugabe des pharmakologischen PKCδ-Inhibitors Rottlerin konnte die subzelluläre HuR-Lokalisation in den Kolonkarzinom Zelllinien DLD-1 und SW-620 deutlich reduziert werden, wobei die maximale Wirkung erst nach einer Inhibitionszeit von 16 Stunden erreicht wurde. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass Rottlerin die PKCδ Aktivität in DLD-1 Zellen hemmt. Hingegen konnten Inhibitoren von verschiedenen MAPK-Kinasen (SB203580, SP600125, PD98059, Raf-1-Inhibitor) die basale zytoplasmatische HuR Lokalisation nicht beeinflussten, ebensowenig der pharmakologische Inhibitor der Calcium-abhängigen PKCs (PKCα und PKCβ) Gö6976. Auf der anderen Seite bewirkte das Phorbolester PMA eine deutliche Steigerung der PKC-Aktivität. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit nach tumorrelevanten Genen gesucht, deren Expression in humanen Kolonkarzinomzellen posttranskriptionell von HuR und gleichzeitig von PKCδ kontrolliert wird. Mit Hilfe von RNA-Pulldown Experimenten konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der PKCδ funktionell zu einer starken Reduktion der an HuR-gebundenen mRNAs wie c-myc, cyclin A und D sowie COX-2 führt. Schließlich haben Aktivitätsmessungen der Gesamt-PKC-Aktivität gezeigt, dass diese in Kolonkarzinom-Zelllinien nachweisbar und damit basal aktiv ist. Die Untersuchungsergebnisse dieser Arbeit können zum besseren Verständnis der pathophysiologischen Bedeutung des ubiquitären RNA-Bindeproteins HuR für die Kolonkarzinogenese sowie der prokarzinogenen Rolle der PKCδ im Kolongewebe beitragen.
In dieser Arbeit wurden mittels Fragebogen chronobiologische - hier als Chronobiologika bezeichnet -, biologische und soziale Parameter von Patienten mit einer definierten Malignomerkrankung (Mamma-Karzinom, Kolon-Karzinom, Lymphom) bestimmt und auf Zusammenhänge überprüft. Die Chronobiologika wurden für die Zeit vor der Erkrankung sowie für den Zeitpunkt der Befragung erhoben und die Veränderungen berechnet. Die Parameter vor der Erkrankung wurden bei der Gruppe der Patienten mit Mamma-Karzinom mit einer repräsentativen Referenzgruppe (Gesundheitsmonitor des Jahres 2013 der Bertelsmann Stiftung) auf Unterschiede verglichen. Es wurde insbesondere untersucht, ob Zusammenhänge zwischen den Veränderungen der Chronobiologika und der unter der Chemotherapie empfundenen Belastung (= Distress) bestehen.
Dazu wurden im Rahmen einer multizentrischen Studie bei 378 Personen anhand eines Fragebogens auf Basis des Munich ChronoType Questionnaires (MCTQ) Angaben zu ihrem Schlaf-Wach-Rhythmus, ihrer Malignomerkrankung, deren Therapie, der darunter empfundenen Belastung und dem Lebensstil ausgewertet. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf den Chronotyp, den Social Jetlag und das Schlafdefizit gelegt.
Es ließen sich nur wenige Unterschiede in den Chronobiologika zum Zeitpunkt vor der Erkrankung und dem aktuellen pathologischen Zustand, zwischen den Malignomgruppen, zwischen den Gruppen mit und ohne Chemotherapie sowie zwischen den Gruppen mit geringem und hohem Distress finden.
Im Rahmen der Malignomerkrankung kam es zu Veränderungen im Schlaf-Wach-Rhythmus der Teilnehmer: So wurden Einschlaf- und Aufwachzeit sowie der Chronotyp früher in den Tagesverlauf verlegt. Der Social Jetlag und das Schlafdefizit verminderten sich. Die Einschlaflatenz wurde länger. Diese Veränderungen fanden sich bevorzugt bei Patienten mit Mamma-Karzinom, Chemotherapie und hohem Distress. Der Distress war bei Frauen und jüngeren Personen stärker ausgeprägt.
Die Studienpopulation zeigte im Vergleich zur vorgenannten Referenzgruppe in allen Altersgruppen einen späteren Chronotyp, einen höheren Social Jetlag und einen höheren Anteil an Berufstätigen.
Die beschriebenen Veränderungen im Schlaf-Wach-Rhythmus ließen sich im Wesentlichen mit der veränderten Berufstätigkeit und dem subjektiven Distress im Rahmen der Erkrankung und ihrer Therapie erklären. So fanden sich die stärksten Veränderungen in den Chronobiologika bei Patienten mit hohem Distress und einer Aufgabe der Berufstätigkeit. Die Unterschiede zwischen der Referenzgruppe und der Gruppe der Patientinnen mit Mamma-Karzinom lassen sich tatsächlich mit einer Krankheitsprädisposition oder durch soziokulturelle Besonderheiten in der Studienpopulation gegenüber der Normalbevölkerung (Referenzgruppe) erklären.
Die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom hat sich in den letzten Jahren weiterentwickelt. Zusätzlich zum Therapiefortschritt in den etablierten Subgruppen (Hormonrezeptor- und HER2-Status) gibt es nun Therapien, die sich an einzelnen molekularen Charakteristika orientieren, wie zum Beispiel die PARP-Inhibitortherapie bei BRCA-mutierten Patientinnen. Zusätzlich dazu sind Tests in der Entwicklung, die innerhalb von Subgruppen weitere Marker etablieren sollen, um die Wirksamkeit einer Therapie vorherzusagen. Die PI3K-Mutationstestung bei HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Tumoren, und die PD-L1-Testung von Immunzellen bei triple-negativen Tumoren werden voraussichtlich in der klinischen Praxis etabliert, um Patientinnen für die jeweiligen Therapien auszuwählen. Mit neuen Therapieansätzen treten auch neue Nebenwirkungen auf. Das Management dieser Nebenwirkungen ebenso wie die der klassischen Therapien (supportive Therapie) ist mit der Einführung neuer Behandlungen essenziell, um die Lebensqualität der Patientinnen zu erhalten. Das Wissen über Maßnahmen zur Erhaltung und Verbesserung der Lebensqualität hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Lifestyle-Faktoren sollten dabei ebenso Berücksichtigung finden wie moderne Therapieverfahren. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Studien und Veröffentlichungen zusammen und bewertet sie in Bezug auf die Relevanz für die klinische Praxis.
In der Prävention und Behandlung des frühen Mammakarzinoms sind über die Jahre immer wieder kleine, aber bedeutsame Fortschritte gemacht worden. In der Prävention gewinnen die sogenannten Panel-Gen-Analysen immer mehr an Bedeutung, da das durch die getesteten Gene bedingte Risiko immer besser verstanden wird und somit Konzepte für die Integration in die Krankenversorgung erarbeitet werden können. In der adjuvanten Situation konnte die erste Studie in der sogenannten postneoadjuvanten Situation bei fehlender pathologischer Komplettremission nach Trastuzumab oder Pertuzumab + Trastuzumab eine deutliche Verbesserung der Prognose zeigen. Weitere Studien mit diesem postneoadjuvanten Therapiekonzept werden zurzeit noch durchgeführt. Die CDK4/6-Inhibitoren, die in der metastasierten Situation eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt hatten, werden zurzeit in der adjuvanten Situation in großen Therapiestudien getestet. Diese und weitere neue Daten zur Behandlung oder Prävention des primären Mammakarzinoms werden in dieser Übersichtsarbeit vor dem Hintergrund aktueller Studien vorgestellt.
Mit S-303 pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentraten können sowohl infektiöse also auch nicht-infektiöse Risiken einer Transfusionen möglicherweise weiter reduziert werden. Frühere Studien mussten abgebrochen werden, da Antikörper gegen S-303-behandelte Erythrozyten festgestellt wurden. S-303 reagiert als unerwünschten Nebeneffekt auch mit Oberflächenmolekülen der roten Blutkörperchen. Dabei wird die Acridin-Komponente von S-303 auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen gebunden. Gegen diese Acridin-Komponente können nach Transfusion von pathogenreduzierten EK immuninduzierte AK gebildet werden. Es existieren aber auch natürlich präformierte AK gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate. Das Verfahren wurde modifiziert, indem der Anteil von GSH erhöht wurde. Dadurch wird vermehrt S-303 im Extrazellulärraum abgefangen und weniger Acridin auf der Oberfläche der Erythrozyten gebunden.
In dieser Studie wurden 9671 potentiell transfusionsbedürftigen Patienten auf einen natürlich präformierten Antikörper gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate untersucht. Diese Patienten hatten zuvor noch keine S-303-behandelten Erythrozytenkonzentrate erhalten. Es wurden Testzellen von Blutspendern der Blutgruppe 0 hergestellt. Aus jedem EK wurden drei unterschiedliche Testzellen hergestellt (Erstgenerationszellen, Zweitgenerationszellen, Kontrollzellen). Das Screening erfolgte mittels IAT in Gelkartentechnik mit einer Testzelle der ersten und zweiten Generation. Die Antikörper wurden weiter charakterisiert bezüglich Spezifität, Titer, Antikörperklasse und –subklasse, Affinität und Temperaturreaktivität.
Bei zwölf Patienten konnte ein AK gegen S-303 pathogenreduzierte Erythrozy-tenkonzentrate nachgewiesen werden und somit konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz eines solchen Antikörpers gering ist. Bei elf Patienten handelt es sich um einen Anti-Acridin-AK. Alle elf Patienten hatten immer einen positiven AKS mit der Erstgenerationszelle, jedoch nicht mit der Zweitgenerationszelle. Die Sensitivität, einen AK gegen Acridin mit der Erstgenerationszelle zu finden, ist höher als mit der Zweitgenerationszelle. Die Erstgenerationszelle hat auf ihrer Oberfläche mehr Acridin gebunden als die Zweitgenerationszelle. Bei einem Patienten konnte ein AK unbekannter Spezifität nachgewiesen werden, welcher jedoch ausschließlich mit der Zweitgenerationszelle reagierte. Vor einer möglichen Transfusion von S-303 pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentraten wird empfohlen immer eine Testung auf Antikörper gegen Testzellen der ersten und der zweiten Generation durchzuführen. Eine Transfusion sollte grundsätzlich nur erfolgen, wenn weder ein AK gegen die Erstgenerationszelle noch gegen die Zweitgenerationszelle nachgewiesen wurde. Insgesamt handelt es sich überwiegend um niedrigtitrige IgG-AK der Subklasse 2 oder 4. Es lässt sich daher vermuten, dass natürlich präformierten AK gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate nur eine geringe klinische Relevanz haben.
Eine klinischen Studie mit 51 kardiochirurgischen Patienten zeigte, dass nach Transfusion von pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentraten der zweiten Generation keine immuninduzierten Antikörper gebildet wurden. Somit ist davon auszugehen, dass die Zweitgenerationszelle wegen der geringen Expression von Acridin auf der Zelloberfläche weniger immunogen ist als die Erstgenerationszelle. Klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Patienten können nun grundsätzlich geplant werden.
Generell sollten Patienten mit natürlich präformierten Antikörpern gegen S-303-behandelte Erythrozytenkonzentrate keine pathogenreduzierten Erythrozytenkonzentrate erhalten. Patienten, welche nach Transfusion von S-303-behandelten Erythrozytenkonzentraten AK gegen die pathogenreduzierten Erythrozyten gebildet haben, sollten regelmäßig nachuntersucht werden, um eine Hämolyse frühzeitig zu entdecken.
In der vorliegenden Studie wurden sieben verschiedene Biomarker (Survivin, Ki-S2, EGFR, Her2/neu, PTEN, p53, OSF-2) von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx bezüglich ihres Expressionsverhaltens vor und nach Applikation einer intraarteriellen Induktionschemotherapie mit 150mg/m² Cisplatin und im Hinblick auf einen möglichen Zusammenhang des Expressionsverhaltens mit dem Chemotherapieresponse untersucht.
Mit Hilfe der TMA-Technologie wurde in Gewebeproben von 41 Patienten, welche am genannten Krebs erkrankt waren, die Expressionsraten immunhistochemisch bestimmt. Die Behandlung der Patienten erfolgte im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main. Alle Patienten hatten eine intraarterielle Induktionschemotherapie erhalten gefolgt von einer chirurgischen Intervention. Spätestens nach sechs Wochen erfolgte die adjuvante Bestrahlung beziehungsweise Radiochemotherapie (Maximalvariante). 56% der Patienten erhielten die Maximalvariante.
Die allgemeine pathologische Ansprechrate nach intraarterieller Induktion lag bei 39% (2%= pCR, 37%= pPR). 59% der Patienten zeigten kein Ansprechen auf die Induktion (pSD) und 2% zeigten eine Progression (pPD). Die Expressionsraten der einzelnen Biomarker wurden jeweils vor und nach intraarterieller Induktionschemotherapie bestimmt. Die statistische Analyse erfolgte univariat mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test und Wilcoxon-matched-pairs-Test. Für Survivin, Ki-S2, OSF-2 und EGFR konnten signifikante Unterschiede nach Induktion verzeichnet werden, die Expressionsrate stieg für Survivin Kern (p= 0,0001), OSF-2 (OSF-2 Zytoplasma, p= 0,0067; OSF-2 Membran, p= 0,0001) und EGFR (p= 0,039) signifikant an. Für Ki-S2 nahm die Expressionsrate signifikant ab (p= 0,001).
In der Vergleichsgruppe Responder versus Non-Responder konnten sowohl in der diagnostischen Primärtumorbiopsie als auch im OP-Präparat des Primärtumors nach Induktion keine signifikanten Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern in den Expressionsraten festgestellt werden. Für Survivin Zytoplasma lagen die Expressionsraten für die Responder-Patienten vor und nach Induktion im oberen Bereich. Für PTEN konnte bei 75% der Patienten ein Expressionsverlust verzeichnet werden. Damit konnte in der hier durchgeführten Studie kein Biomarker detektiert werden, welcher für eine signifikante Vorhersage zur Responserate herangezogen werden könnte.
Die Änderung der Expressionsraten von Biomarkern bei oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen nach intraarterieller Induktionschemotherapie ist ein Befund, der an ähnliche Beobachtungen nach neoadjuvanter Chemotherapie z. B. beim Mammakarzinom anknüpft und darum weiter verfolgt werden sollte.
Hintergrund:
Zur Klärung der klinischen Relevanz einer Milbensensibilisierung bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale ist die spezifische bronchiale Allergenprovokation (BAP) der Goldstandard. Aufgrund der technischen und personellen Voraussetzungen, sowie der potentiellen Gefahr einer schweren asthmatischen Spätreaktion ist die BAP nur eingeschränkt in spezialisierten Zentren verfügbar. Im Gegensatz dazu zeichnet sich nasale Allergenprovokation (NPT) durch ein hohes Maß an Patientensicherheit aus und kann ambulant durchgeführt werden. In dieser Studie sollte daher ein Vergleich zwischen der BAP vs. NPT erfolgen und klären inwiefern die NPT eine vorteilhafte Alternative im Diagnostikalgorithmus darstellen kann.
Methodik:
Von 157 untersuchten Patienten mit asthmatischen Beschwerden und positivem Pricktest (Dermatophagoides pteronyssinus; Dermatophagoides farinae) erfüllten 74 die Ein- / Ausschlusskriterien in vollem Umfang (Alter MW: 9,1 + 3,1 Jahre). Nach der BAP und der Messung des eNO, erfolgte eine Blutentnahme zur Bestimmung von Blutbild und spezifischem IgE, ggf. konnte Nasensekret gewonnen werden. Im Anschluss wurde innerhalb von 12 Wochen eine NPT mit Milbenallergen in aufsteigender Verdünnung durchgeführt. Hierbei wurde das Ergebnis zum einen mittels Symptomscore nach Lebel evaluiert, sowie die nasale Obstruktion mittels Peak Nasal Inspiratory Flow Meter (PNIF) bestimmt. Zum Abschluss beantworteten die Patienten einen standardisierten Fragebogen zur Lebensqualität mit Rhinokonjunktivitis (RQLQ).
Ergebnisse:
In der BAP konnten 57 Patienten mit einer bronchialen Frühreaktion (FEV1 - Abfall Mean bei 29,2% ± 7,4) identifiziert werden, von diesen wurden 41 mittels Lebelsymptomscore und 19 mittels PNIF erkannt. Während der Symptomscore nach Lebel damit eine ausreichende Sensitivität von 71,9 % und einen positiv prädiktiven Wert (PPV) von 89,1 % erreichte, war die Sensitivität für den PNIF mit 33,3 % ungenügend bei einem PPV von 82,6 %. Die negativ prädiktiven Werte lagen bei 42,8 %, respektive 25,4 %. Sowohl das eNO größer oder gleich 10 ppb (AUC 0,78) als auch das kumulative spez. IgE größer oder gleich 25,5 kU/l (AUC 0,72) erwiesen sich als gute Prädiktoren einer bronchialen Frühreaktion (EAR), eine Korrelation mit dem Symptomscore nach Lebel konnte jedoch nicht festgestellt werden.
Schlussfolgerung:
Unsere Ergebnisse zeigen für den Symptomscore nach Lebel eine hohe Vorhersagekraft zur Detektion einer EAR in der bronchialen Milbenprovokation. Ein negativer Score konnte eine asthmatische Reaktion jedoch nicht ausreichend ausschließen. Für den PNIF fanden wir keine ausreichende Testvalidität. Besonders bei pädiatrischen Patienten ist zu berücksichtigen, dass diese Messung stark von der individuellen Leistungsfähigkeit beeinflusst wird. Zudem weisen die nasale und bronchiale Mukosa lokale Unterschiede auf, sodass eine nasale Reaktion nicht identisch mit einer EAR ist. Bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale ist die BAP daher nicht vollständig durch die NPT ersetzbar. Besonders im ambulanten Bereich findet die NPT jedoch ihre Berechtigung, durch die deutlich geringeren Testanforderungen bei einem hohen Maß an Patientensicherheit. Darüber hinaus gehen rhinitische Beschwerden häufig einem Asthma bronchiale voraus, sodass auch falsch positive Testergebnisse im Lebel - Score berücksichtigt werden sollten. Neben dem Symptomscore identifizierten wir sowohl das spezifische IgE als auch das eNO als valide Prädiktoren einer EAR, eine direkte Korrelation zum NPT konnte jedoch nicht gefunden werden.