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More than 97 percent of the transcribed RNA in mammalian cells is not coding for proteins. Among these are micro RNAs (miRs), transfer RNAs (tRNA) as well as ribosomal RNAs (rRNA) but also long non-coding RNAs (lncRNAs). This RNA class is only defined by its sequence length of more than 200 nucleotides and its lack of protein coding potential. The human genome encodes for more than 18.000 lncRNAs which contribute to gene expression control. Here, we discuss the function of these lncRNAs and how they modulate the angiogenic process of vessel growth.
Über epigenetische Prozesse können Umweltfaktoren und Lebensstil unsere Entwicklung und Gesundheit beeinflussen – auch über Generationen hinweg –, ohne die Sequenz der DNA zu verändern. Erst in jüngster Zeit ist es möglich, die Mechanismen auf der molekularen Ebene zu entschlüsseln. Für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind erste Ansätze für epigenetische Therapien in Sicht.
Die Fettleibigkeit nimmt in Europa in alarmierender Weise zu und ist deshalb von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eine weltweite Epidemie eingestuft worden. Für die europäische Vereinigung zur Untersuchung der Obesitas (European Association for the Study of Obesity, EASO), in der Grundlagenforscher, Kliniker und Epidemiologen zusammenarbeiten, gilt die Fettsucht als "wichtigste Barriere zur Prävention chronischer, nicht-übertragbarer Krankheiten". In vielen europäischen Ländern ist mehr als die Hälfte der Bevölkerung übergewichtig und bis zu 30 Prozent der Bevölkerung sind fettleibig. Die Prävalenz bei Kindern ist deutlich ansteigend, so dass in einigen Regionen nahezu jedes vierte Kind betroffen ist.
Die Rolle von NO und cGMP in der Schmerzverarbeitung im Rückenmark ist in den letzten Jahren durch viele Berichte untermauert worden. Nicht vollständig bekannt sind hingegen die Mechanismen, derer sich cGMP bedient, um die Transmission von Schmerzen zu beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, welche cGMPabhängigen Phosphodiesterasen (PDEs) hierbei eine Rolle spielen könnten und wie sich diese Beteiligung funktionell äußert. Dazu wurden immunhistochemische Färbungen von Rückenmarkschnitten angefertigt und Western-Blot-Analysen von Rückenmarkgewebe durchgeführt. Beide Methoden lieferten Hinweise dafür, dass die PDEs 1A, 1B, 3A,3B, 5A und 11A keine Rolle in der Verarbeitung von Schmerzen spielen. Demgegenüber scheinen die PDE1C, 2A und 10A in schmerzrelevanten Gebieten des Rückenmarks lokalisiert zu sein. Die funktionelle Relevanz der PDE2A und PDE10A im Rahmen der Schmerzverarbeitung wurde mit Hilfe des PDE2A-Inhibitors BAY 60-7550 und des PDE-10A-Inhibitors Papaverin in nozizeptiven Tiermodellen untersucht. Dabei bewirkte, im Modell der Complete Freund’s Adjuvant (CFA)-induzierten mechanischen Hyperalgesie, die i.p. Applikation von BAY 60-7550 oder Papaverin eine Verstärkung der Hyperalgesie. Weiterhin war die Leckzeit in der 2. Phase des Formalin-Modells bei einer Inhibition von PDE10A signifikant verlängert. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit frühere Berichte, dass cGMP an der Schmerzsensibilisierung im Hinterhorn des Rückenmarks beteiligt ist und deuten auf eine Rolle insbesondere von PDE2A und 10A im Rahmen der Schmerzsensibilisierung hin.
In dieser Dissertation wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich unangemessene Behandlung in der praktischen Ausbildung zwischen Medizinstudierenden und Studierenden anderer Studienfächer unterscheidet. Zudem wird untersucht, welcher Einfluss der Hierarchie im angestrebten Beruf von den Probanden diesbezüglich zugemessen wird. Auch wird untersucht, wie sich Persönlichkeitsmerkmale auf die Wahrscheinlichkeit, unangemessene Behandlung zu erleben, auswirken.
Ziel der vorliegenden In-vitro-Untersuchung war der Vergleich drei unterschiedlicher maschineller Nickel-Titan-Wurzelkanalinstrumente bezüglich ihres Vermögens, künstliche Wurzelkanäle mit einem standardisierten Krümmungsradius von 36° nach der Crown-downMethode aufzubereiten. Die verwendeten Systeme waren Profile .04- und Profile .06-Feilen, sowie Mity -Roto-Feilen; angetrieben wurden die Instrumente mit dem ATR Tecnika Motor, einem drehmomentbegrenztem, computergesteuerten Endodontiemotor. Insgesamt wurden vom selben Behandler 60 Kanäle aufbereitet, nachdem diese zuvor in drei Gruppen aufgeteilt wurden: Gruppe 1 wurde ausschließlich mit Profile .04-Instrumenten aufbereitet, Gruppe 2 mit Mity-Roto-Feilen und Gruppe 3 in der Kombination Profile .04-, sowie Profile .06-Feilen. Die einzelnen Kanäle wurden in Hinsicht der Parameter Aufbereitungszeit, Arbeitslängenverlust, Gewichtsverlust, Instrumentenfraktur, sowie Veränderungen der Kanalanatomie miteinander verglichen. Durch Übereinanderprojektion von DiapositivAufnahmen vor und nach Aufbereitung erfolgte die Auswertung der Veränderung der Kanalanatomie.
Hinsichtlich der Aufbereitungszeit gab es zwischen den Systemen Mity-Roto und Profile .04/06 keine statistisch signifikanten Unterschiede.
Die besten Ergebnisse bezüglich Verlust von Arbeitslänge wurden mit den Mity-Roto-Feilen erzielt. Bei allen 20 Kanälen wurde nach der Aufbereitung die volle Arbeitslänge wieder erreicht. Im Gegensatz dazu ergaben sich bei der Aufbereitung mit Profile .04-Instrumenten in allen 20 Kanälen Arbeitslängenverluste, diese betrugen im Mittel 2,8 mm. Mit nur 0,3 mm mittleren Verlusts an Arbeitslänge unterscheidet sich die Profile .04/06-Gruppen nicht statistisch signifikant von der Mity-Roto-Gruppe, es gilt aber hierbei zu berücksichtigen, dass die von einer Fraktur betroffenen Kanäle nicht in die statistischen Auswertungen einbezogen wurden. Insgesamt wurde bei der Kombination der Instrumente Profile .04 und .06, d.h. in Gruppe 3, bei ca. der Hälfte der Kanäle die ursprüngliche Arbeitslänge nicht erreicht.
Die Auswertung dieses Parameters weist darauf hin, dass eine Kombination der Profile .04-Instrumente mit den stärker konischen .06-Instrumenten für die oberen Kanalanteile zu einer Verbesserung der Ergebnisse führt. Demgegenüber sind die Mity-Roto-Instrumente mit ihrem 2-prozentigem Konus in der Lage, auch ohne den zusätzlichen Einsatz eines stärker konischen Instruments für den Kanaleingang bei allen Kanälen die Ursprungsarbeitslänge zu erreichen. Bei den Werten für den Gewichtsverlust nach Aufbereitung unterschieden sich die drei Aufbereitungsmethoden statistisch nicht voneinander.
Bei sechs von 60 aufbereiteten Kanälen ergaben sich Frakturen, dies entspricht einer Frakturrate von 10 %. Absolut gesehen traten nur bei den Profile 04-Instrumenten Frakturen auf, jeweils drei bei der Profile .04- Gruppe und ebenfalls drei bei der Profile .04/06-Gruppe. Häufigste Frakturstelle war das apikale Drittel des 16 mm langen Arbeitsteils der Feile. Betroffen waren vor allem die Feilen stärkeren Durchmessers, insbesondere kam es bei der Feile # 30 in vier Fällen zu einer Fraktur. Die Mity-Roto-Feilen verfügen über eine hohe Arbeitssicherheit, in keinem der 20 Wurzelkanäle kam es zum Auftreten einer Fraktur.
Bezüglich der Veränderung der Kanalanatomie lässt sich für die Mity-Roto-Feilen ein weitgehend zentriertes Aufbereitungsverhalten feststellen. Hingegen weisen die Profile .04-Gruppe, sowie die Profile .04/06-Gruppe lediglich im apikalen Kanalanteil ein zentriertes Aufbereitungsmuster auf, im mittleren Teil kommt es zu einem stärkeren Abtrag an der Außenkurvatur und koronal ist eine Verlagerung des stärksten Abtrags nach mesial festzustellen.
Bei der Bewertung der Veränderung der Kanalanatomie muss berücksichtigt werden, dass durch die Diapositivtechnik nur eine Betrachtung in zwei-dimensionaler Weise möglich war, die dritte Ebene ist ausgespart und entzieht sich somit der Möglichkeit der Bewertung. Der Großteil von Studien, der sich mit der Aufbereitung von Wurzelkanälen beschäftigt, bereitet diese häufig nicht in dem starken Maße auf, wie in der vorliegenden Untersuchung geschehen. Statt einer Masterfeile von # 40, wie in der vorliegenden Untersuchung, wird häufig lediglich bis # 30, beziehungsweise # 35 aufbereitet.
Unter den Bedingungen der vorliegenden Studie führte die maschinelle
Wurzelkanalpräparation mit Profile .04-Instrumenten zu unbefriedigenden Ergebnissen, die sich jedoch durch den zusätzlichen Einsatz der stärker konisch geformten .06-Instrumente deutlich verbessern lassen. Aufgrund der relativ hohen Frakturhäufigkeit kann der kombinierte Einsatz von Profile .04- und Profile .06-Instrumenten für die Aufbereitung von gekrümmten Kanälen eingeschränkt empfohlen werden.
In Bezug auf alle erhobenen Parameter erzielte die Aufbereitung mit den Mity-Roto-Feilen die besten Ergebnisse und kann für die maschinelle Aufbereitung gekrümmter Wurzelkanäle empfohlen werden.
Der hämorrhagische Schock mit nachfolgender Reperfusion induziert eine Inflammationsreaktion, die in hepatozellulären Schäden, Organversagen und / oder Mortalität enden kann. Vorherige Studien können eine antiinflammatorische Wirkung des Simvastatins bei akuter Inflammation zeigen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es darzustellen, ob Simvastatin durch seine pleiotropen Effekte gemeinsam mit der Reduzierung des Leberschaden und des Inflammationsgeschehen, die Letalität nach H/R im Tiermodell verringern kann.
Als methodischer Ansatz dient ein H/R-Modell an weiblichen LEWIS-Ratten. Nach 6-tägiger intraperitonealer Vorbehandlung mit Simvastatin (5 mg / kg) wird ein 60 minütiger hämorrhagischer Schock (Blutdruck 30 ± 2 mm Hg) induziert und durch eine Reperfusion beendet. Nach 2 Stunden werden Gewebe- und Blutproben entnommen, nach 72 h die Mortalität beurteilt. Die Beurteilung der hepatozellulären Schädigung erfolgt durch die Messung der ALT-Serumkonzentration sowie durch die histopathologische Auswertung repräsentativer Leberschnitte nach HE-Färbung. Apoptotische und nekrotische Zelluntergänge (TUNEL- und M30-Färbung) sowie die lokale als auch systemische Immunantwort (CAE-Färbung und Messung der Serum IL-6 Konzentration) werden untersucht. Der im Lebergewebe bei H/R entstehende oxidative und nitrosative Stress lässt sich durch die 4-HNE- und 3-NT Färbung, die hepatische Umgestaltung des Aktin-Zytoskeletts mittels Alexa Fluor Phalloidin® sichtbar machen. Die ROCK-I, HO-1, eNOS sowie die eNOS (p) Aktivität werden mit Hilfe des Western Blots analysiert. Ein p < 0.05 wird als signifikant erachtet (ANOVA).
Die Neugestaltung des Zytoskeletts, apoptotische und nekrotische Vorgänge, proinflammatorische Signalwege, die Expression der Enzyme Hämoxygenase-1, endotheliale Stickstoffsynthase und RhoKinase-1 sowie oxidativer und nitrosativer Stress werden durch Simvastatin positiv beeinflusst und dadurch wird die Mortalität signifikant reduziert. Die Enzyme ROCK-I, HO-1 und eNOS sind bei den beteiligten Signalkaskaden von entscheidender Rolle.
Die gegenwärtige Studie zeigt, dass Simvastatin neben den bereits bekannten lipidsenkenden Eigenschaften noch weitere pleiotrope Effekte besitzt, die das Ausmaß der systemischen Inflammationsreaktion sowie die Mortalität nach einem hämorrhagischen Schock deutlich beeinflussen. Der Schlüssel zu einer geringeren Sterblichkeit liegt nach unseren Untersuchungen im Erhalt der hepatischen Integrität. Diese viel versprechenden Ergebnisse könnten mit die Grundlage eines möglichen therapeutischen Ansatzes in der Verhinderung der Folgen von H/R bilden.
1993 stellte die Entdeckung winziger Stückchen von Ribonukleinsäuren, heute als microRNAs bekannt, die Wissenschaftler vor ein Rätsel. Erstmals beobachtet wurden sie in dem Fadenwurm C. elegans, einem einfachen, vergleichsweise leicht durchschaubaren Organismus. Was die Wissenschaftler verwirrte, war die Tatsache, dass diese microRNAs ganz offensichtlich nicht für Proteine kodierten. Welche Funktion haben sie dann? Inzwischen weiß man, dass sie eine wichtige Rolle bei der Genregulation spielen. Und das nicht nur im Fadenwurm: MicroRNAs sind evolutionär hoch konserviert, sie kommen auch in höheren Organismen vor. Im Menschen sind mehr als 1500 microRNAs beschrieben, und man geht davon aus, dass mindestens 30 Prozent der Gene direkt durch microRNAs reguliert werden. Das lässt sich auch für therapeutische Zwecke nutzen. In unserer Arbeitsgruppe erforschen wir insbesondere die Rolle der microRNAs bei Herz- und Gefäß-Erkrankungen.
Ziele: In dieser Arbeit sollte die Wirkung von Cyclopamin auf das Wachstumsverhalten von Leukämiezellen untersucht werden. Dabei galt es zu klären, ob eine Hemmung des Wachstumsverhaltens über eine, durch Cyclopamin induzierte Inhibition des sogenannten Hedgehog-Signalweges erfolgt. Weiterhin war die Wirkung von Cyclopamin auf Lymphozyten gesunder Spender zu prüfen, um eine mögliche Selektivität auf maligne Zellen aufzuzeigen.
Therapierefraktärer Schmerz ist ein weit verbreitetes, äußerst belastendes Leitsymptom rheumatischer Erkrankungen. Viele Betroffene weichen daher bei Versagen der Standardmedikation selbstständig auf Cannabis oder die strukturell verwandte Substanz Palmitoylethanolamid (PEA) als Add-On- oder Alternativtherapie aus, obwohl dies in Deutschland bisher nur eingeschränkt zulässig ist. Die deutsche Gesetzgebung ist diesbezüglich nicht eindeutig, weshalb Ärzt:innen in ihrer Entscheidung, Cannabis zu verschreiben, auf Leitlinien, Fallberichte und Expert:innenmeinungen zurückgreifen müssen. Dies führt zu schwierigen Einzelfallentscheidungen, da sich die derzeitige Datenlage zu Cannabis-based Medicine (CBM) bzw. PEA und Rheuma als mangelhaft darstellt und die Leitlinien dementsprechend keine klaren Empfehlungen enthalten. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die vorhandene Evidenz zusammenzufassen, zu ordnen und anhand der Hill-Kriterien den möglichen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von CBM bzw. PEA und der analgetischen Wirkung bei Rheumaschmerzen zu prüfen.