Universitätspublikationen
Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (704)
- Article (328)
- Part of Periodical (167)
- Book (72)
- Conference Proceeding (69)
- Contribution to a Periodical (67)
- Review (35)
- Part of a Book (8)
- Working Paper (7)
- Periodical (5)
- Report (4)
- Habilitation (3)
- Other (1)
Language
- German (1470) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (1470)
Keywords
- Diagnostik (10)
- Medizinische Ausbildung (9)
- Epilepsie (8)
- Kongress (8)
- Diagnostics (7)
- Immunological methods (7)
- Immunologische Methoden (7)
- Mammakarzinom (7)
- Prävention (7)
- breast cancer (7)
Institute
- Medizin (1470) (remove)
VHF ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Aufgrund des erhöhten thromboembolischen Risikos erfolgt eine Risikostratifizierung im klinischen Alltag mit Hilfe des CHADS2 Scores. Dieser ist praktikabel, jedoch oftmals ungenau, da nicht alle Risikofaktoren erfasst werden. Klinische und experimentelle Daten deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen systemischer Immunreaktion und Entstehung von VHF als auch von VHF-abhängigen Komplikationen. In mehreren Studien zeigte sich, dass CRP ein prognostischer Risikofaktor für zukünftige kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Darüber hinaus spielen auch andere Enzyme (wie z.B. MMPs) eine Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen.
Ziel dieser Studie: Identifizierung von Serum-Markern als Prädiktoren für zukünftige, thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit VHF zur optimierten Risikostratifizierung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse. Hierzu wurden folgende Biomarker untersucht: MMP2, sVCAM1, hsCRP, vWF und sCD40L.
Material und Methode: Zur Analyse der prädiktiven Wertigkeit biochemischer Marker für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen bei VHF wurden Patienten über einen langen Zeitraum nachbeobachtet. Es wurde das Auftreten des kombinierten, primären Endpunktes (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere Embolie, TIA, Tod) und des sekundären Endpunktes (Gesamtmortalität) untersucht. Die Serum-Marker Konzentrationen wurden mittels ELISA-Technik aus EDTA Blut bestimmt.
Ergebnisse: Es wurden 278 Patienten in die Studie eingeschlossen. Hiervon waren 175 (63%) männlich. Das mittlere Alter betrug 70,3 Jahre (37,5 bis 94,5 Jahre); Insgesamt wurden 272 Patienten über im Mittel 27±1 Monate nachbeobachtet. Paroxysmales VHF lag bei 198 (71%) Patienten vor, 39 (14%) hatten persistierendes und 41 (15%) permanentes VHF. Arterielle Hypertonie: 214 (77%) Patienten; KHK: 113 (41%) Patienten; 73 (26%) Patienten hatten Diabetes mellitus, 40 (14%) Patienten hatten vor Studieneinschluss einen Schlaganfall oder eine TIA. Bei 22 (8%) Patienten wurde eine Kreatinin-Clearance < 30%, bei 50 (18%) Patienten eine Mitralinsuffizienz > II° sowie bei 5 (2%) Patienten eine Aortenstenose > II° dokumentiert. Die LVEF betrug durchschnittlich 48±18%. LVEF <35%: 89 (32%) Patienten; 88 (32,4%) Patienten erreichten ein dem primären Endpunkt zugeordnetes Ereignis, davon erlitten 3 (1,1%) Personen einen Herzinfarkt, 8 (2,9%) Personen einen Schlaganfall oder eine TIA und 2 Personen (0,7%) eine periphere Embolie. Insgesamt verstarben 75 (27,6%) Patienten (nach durchschnittlich 15 Monaten) und erreichten somit den sekundären Endpunkt. In der univariaten Analyse waren in Bezug auf den primären und sekundären Endpunkt Alter > 75 Jahre, Diabetes mellitus, LVEF <35%, CHADS2 Score >2, hohe MMP2-, vWF- und hohe sVCAM-Werte signifikant assoziiert. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass hohes Alter, hohe MMP2- und sVCAM1-Werte unabhängig und signifikant mit dem primären Endpunkt assoziiert waren, während mit dem sekundären Endpunkt zusätzlich LVEF <35% signifikant assoziiert war.
Diskussion: Neben fortgeschrittenem Alter korrelierten erhöhte sVCAM1 und MMP2 Werte mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall/TIA, Tod) sowie mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko. VHF korrelierte in früheren Arbeiten mit erhöhten Entzündungsmarkern und mit VHF-Komplikationen. In unserer Arbeit konnte kein unabhängiger Einfluss von hsCRP auf den primären oder sekundären Endpunkt nachgewiesen werden. Möglicherweise ist eine Ursache darin zu suchen, dass die verschiedenen Marker von Inflammation, Gewebeumbau und Zelladhäsion bisher noch nicht systematisch untersucht wurden.
Endotheliales Remodeling der Vorhöfe und der Umbau der extrazellulären Matrix kann für die Entstehung eines Schlaganfalls von Bedeutung sein kann und korreliert mit erhöhten MMP2 Werten. Unsere Daten zeigen zusammenfassend, dass Marker struktureller oder endothelialer Umbauvorgänge bei VHF Patienten stärker mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind als hsCRP.
Hypoxie und Stickstoffmonoxid (NO) sind wichtige Mediatoren von akuten und chronischen Erkrankungen sowie auch von Tumoren. Makrophagen spielen eine zentrale Rolle bei der Eliminierung von Pathogenen aber auch bei der Induktion, Entwicklung und Metastasierung von Tumoren. Wenn Makrophagen in verletztes Gewebe, einen Entzündungsherd oder in einen Tumor einwandern, sind sie einem Umfeld ausgesetzt, das durch Hypoxie und die Produktion von NO und ROS erheblichen Stress auf die Zellen ausübt. Dieser Zellstress wirkt sich auf das Redoxgleichgewicht und damit auf die Signaltransduktion der Zellen aus. Im ersten Teil meiner Arbeit wurde mittels einer Micoarray-Analyse die Interaktion von hypoxischen und NO-vermittelten Signalen in Makrophagen und deren Bedeutung für die Zellen im entzündlichen Umfeld ermittelt. In RAW 264.7 Makrophagen wurden 196 Gene als Hypoxie-reguliert 85 Gene als DETA-NO-reguliert identifiziert. Die Mehrzahl der Gene (292) wurde jedoch von einer Kombination aus Hypoxie und DETA-NO reguliert und lediglich 14 Gene wurden in allen drei Ansätzen identifiziert. Aus der Gruppe der durch Hypoxie-und DETA-NO-regulierten Transkripte zeigte Sesn2 als Peroxiredoxin (Prdx) Reparatur-Protein eine signifikant höhere Induktion durch DETA-NO im Vergleich zur Hypoxie. Mit Hilfe von HIF-1α-/- Maus-Peritonealmakrophagen wurde Sesn2 als sowohl Hypoxie- und NO-reguliertes HIF-1α Zielgen identifiziert. Eine Vorinkubation der RAW 264.7 Zellen mit DETA-NO reduzierte die Bildung von überoxidiertem, inaktivem Prdx durch H2O2. Die Reduktion an überoxidiertem Prdx durch eine Vorinkubation mit DETA-NO konnte mittels eines siRNA knockdowns auf Sesn2 zurückgeführt und Sesn2 als Prdx-Reduktase etabliert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Vorinkubation von Makrophagen mit NO die Akkumulation von Sesn2 HIF-1α-abhängig induziert und somit Prdxs vor einer Überoxidierung durch ROS schützt. Die Aktivierung von HIF-1α durch Hypoxie oder NO kann somit die Vitalität von Zellen in einem entzündlichen Mikroumfeld verbessern. Im zweiten Teil meiner Arbeit wurde mittels konditioneller knockouts von HIF-2α und HIF-2α in myeloiden Zellen deren Auswirkung auf die Tumorentwicklung im PyMT Tumormodell untersucht. Die Tumorbelastung der Tiere zeigte in Folge der myeloiden knockouts von 1α und HIF-2α nur eine leichte Tendenz zu geringerer Tumorbelastung. Im Gegensatz zum myeloiden HIF-2α knockout beschleunigte der knockout von HIF-1α die Tumorinzidenz in PyMT Mäusen verlangsamte jedoch die Tumorentwicklung. Zusätzlich führte der myeloide knockout von HIF-1α und HIF-2α zu verstärkter Tumorhypoxie. Dies konnte auf eine Beeinträchtigung der Tumorangiogenese in den Tumorkernzonen zurückgeführt werden, wobei die Angiogenese durch das Fehlen von myeloidem HIF-1α am stärksten beeinträchtigt wurde. Während der Entstehung eines Tumors und dessen Progression werden die Tumorumgebung, das sogenannte Stroma, und der Tumor selbst von unterschiedlichen Immunzellen infiltriert. Der myeloide knockout von HIF-1α hatte erheblichen Einfluss auf die Immunzellverteilung im Tumorgewebe. Es wanderten weniger Makrophagen und B Zellen in den Tumor ein, wohingegen die Zahl von CD4+ T Helfer Zellen signifikant erhöht war. Zusätzlich wurde die Reifung der Dendritischen Zellen (DCs) durch den myeloiden knockout von HIF-1α erheblich beeinträchtigt. Der myeloide knockout von HIF-2α resultierte lediglich in einer verminderten Zahl an B Zellen und T Zellen im Tumorgewebe. Wildtyp und HIF-2α-/- Makrophagen, die hypoxische Tumorareale infiltrierten wiesen eine erhöhte Akkumulation von HIF-1α Protein auf. Makrophagen mit einem knockout von HIF-1α zeigten daraus folgend keine Akkumulation des HIF-1α Proteins in hypoxischen Tumorarealen. Darüber hinaus wurde Ym1 in allen Makrophagen-Genotypen im Tumorgewebe gleichstark exprimiert, wohingegen die Expression von iNOS im Tumorgewebe durch den myeloiden knockout von HIF-1α und HIF-2α verringert war. Die kolokalisierte Expression von iNOS und Ym1 in den Tumor-assoziierten Makrophagen deutet auf eine sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Aktivierung der Makrophagen im Tumor hin. Die Ergebnisse der Immunzellverteilung von Makrophagen, unreifen DCs, CD4+ T Helfer Zellen sowie auch die verminderte iNOS-Expression weisen jedoch auf ein eher anti-inflammatorisches Tumormileu der PyMT+/-/HIF-1α -/- Tiere hin. Dies zeigt, dass HIF-1α in Makrophagen an der Entstehung eines inflammatorischen Tumormileus beteiligt ist.
MutLα ist Bestandteil des Mismatch-Reparatur-Systems und spielt eine wichtige
Rolle bei der postreplikativen Reparatur von Kopierfehlern, der Detektion von DNASchäden
durch exogene Noxen und der Signalisierung von irreparablen DNALäsionen
an die Apoptosemaschinerie. MutLα setzt sich als Heterodimer aus MLH1
und PMS2 zusammen. Da sein Fehlen zur Entstehung von Krebs führt, werden
MLH1 und PMS2 zu den Tumorsuppressorproteinen gezählt.
Von vielen krebsassoziierten Proteinen, darunter p53, BRCA und c-Abl, ist bereits
bekannt, dass sie zwischen nukleärer und zytoplasmatischer Lokalisation wechseln.
Dagegen wurde MutLα in der Vergangenheit vorrangig in nukleärer Funktion und
Lokalisation wahrgenommen. Jedoch haben Brieger et al. kürzlich zahlreiche
Interaktionen mit zytoplasmatischen Proteinen aufgedeckt, was nahe legt, dass
MutLα möglicherweise auch wichtige zytosolische Aufgaben hat (Brieger et al.
2010a). Während der Import von MutLα in den Kern bereits aufgeklärt ist, gibt es
über den Export ins Zytosol bislang nur vage Kenntnisse. Hauptfokus dieser Arbeit
ist es deshalb, MutLα auf seine Fähigkeit zum nukleären Export zu untersuchen.
Wir konnten mithilfe eines von Henderson und Eleftheriou entwickelten in vitro
Export-Assays (Henderson, Eleftheriou 2000) zeigen, dass MutLα eine aktive
nukleäre Export-Sequenz im Bereich der Aminosäuren 578-595 von MLH1 besitzt.
Die gezielte Mutation von Leucinen in diesem Bereich veränderte die subzelluläre
Lokalisation von MutLα. Auch setzten solche Mutationen häufig die Stabilität und
die Mismatch-Reparatur-Aktivität des Proteins herab.
Die Untersuchung einer von Han et al. als pathogen beschriebenen Mutation in
diesem Bereich des MLH1-Gens, MLH1L582V (Han et al. 1995), zeigte, dass der
Defekt weder die Proteinstabilität noch die Reparatureigenschaft von MutLα
beeinträchtigte. Jedoch wies das veränderte Heterodimer eine eingeschränkte
Exportfähigkeit auf, sodass dieser Funktionsverlust ursächlich für die
Krebserkrankung des Mutationsträgers sein könnte.
Sowohl Menschen und Tiere als auch Pflanzen haben im Laufe der Evolution innere Uhren
entwickelt, die dem Körper auch in Abwesenheit äußerer Einflüsse Zeitinformationen liefern.
Unter diesen ist die endogene Tageszeitenuhr durch die Steuerung eines Rhythmus von Ruhe
und Aktivität, von Schlaf- und Wachzustand charakterisiert. Da diese Uhr unter konstanten
Bedingungen nicht einem exakten 24h-Rhythmus unterliegt, werden Zyklen, die unter der
Kontrolle dieser Uhr stehen, als circadiane Rhythmen bezeichnet; sie stellen eine
fundamentale Adaptation des Organismus an den physikalischenTag-Nacht-Wechsel dar, die
auch bei geringen diurnal-nocturalen Unterschieden persistiert.
Gesteuert werden diese Zyklen über eine übergeordnete circadiane „Master-Clock“, die sich
bei Säugern im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus befindet. Da die
Periodendauer des circadianen, endogen generierten Rhythmus von einem 24h-Rhythmus
abweicht, muss die endogene Uhr durch das Tageslicht nachgestellt werden, d.h. mit der
tatsächlichen Tageszeit synchronisiert werden. Neben dem Beleuchtungszyklus hat auch der
Schlaf einen stabilisierenden Einfluss auf den im SCN generierten circadianen Rhythmus. Für
die Funktion der inneren Uhr ist die rhythmische Expression sogenannter Uhrengene
verantwortlich. Die Uhrengenprodukte bilden interagierende transkriptionell-translationale
Rückkoppelungsschleifen, die eine Periodenlänge des Syntheseablaufs von 24 Stunden
besitzen. Ein heterodimerer Komplex, der aus den beiden Transkriptionsfaktoren CLOCK
und BMAL1 aus der bHLH-PAS-Familie besteht, aktiviert über ein hochspezifisches E-Box-
Promotorelement die Transkription der Uhrengene per1-3, cry1-2 und rev-erbα. Unter dieser
Aktivierung häufen sich die Uhrengenprodukte PER und CRY im SCN an, bis am Ende des
circadianen Tages der Gipfel erreicht wird. Eine negative Rückkoppelung kommt zum Zuge,
indem die Proteine CRY und PER zusammen mit der Caseinkinase Iε (CKIε) einen
heterotrimeren Komplex bilden, der im Zellkern die CLOCK-BMAL1-abhängige
Transkription blockiert.
Schlaf als prominenter rhythmischer Prozess, der vom SCN gesteuert wird, dient gleichzeitig
zur Erholung des gesamten Organismus (genaue Funktionen immer noch unbekannt). Insofern
ist es interessant zu erforschen, wie der SCN auf Schlafentzug reagiert. Bei Goldhamstern
wurde die Beeinflussung von Schlafentzug auf die Uhrengenprodukte im SCN untersucht.
Dabei wurden die Veränderungen der Proteine CLOCK, BMAL1, PER1-3 und CRY1-2
direkt nach dem Schlafentzug und während des Tagesganges analysiert.
Mit immuncytochemischer Technik wurde in einem ersten Schritt nachgewiesen, dass ein 2-
stündiger Schlafentzug direkte Auswirkungen auf CLOCK, BMAL1, PER1 und CRY1 im
SCN des Goldhamsters besitzt. Um diese Auswirkungen besser zu deuten, wurde der
Schlafentzug auf 3 Stunden erhöht, und die Proteinkonzentrationen im SCN in regelmäßigen
Abständen über den ganzen Tag beobachtet. Von allen untersuchten Uhrengenprodukten
wiesen BMAL1, PER1-2 und CRY1 die stärksten Unterschiede zu den Kontrolltieren auf. Die
BMAL1 Immunreaktitivtät war nach Schlafentzug gesenkt. PER1, PER2 und CRY1
reagierten über eine Hochregulierung ihrer Proteine im SCN direkt nach dem Schlafentzug,
die zu einer Phasenvorverschiebung führte. Dabei war der Gehalt von PER2 schneller erhöht
als der von PER1. Die Uhrengene per1 und per2 spielen eine prominente Rolle bei der
Anpassung des endogenen Rhythmus an die exogenen Beleuchtungsverhältnisse und
antworten auf synchronisierende Lichtimpulse durch eine Hochregulation ihrer Transkription,
weshalb sie zu den immediate early genes gehören. Daraus kann die Hypothese hergeleitet
werden, dass auch Schlafentzug, da die Hamster im Licht wach gehalten wurden, zu
demselben Synchronisationsverhalten des SCN führt, wie ein kurzer Lichtstimulus. Der
BMAL1-Gehalt verringerte sich direkt nach Schlafentzug, der den antiphasischen Verlauf des
Expressionsmusters von BMAL1 und PER2 widerspiegelt. Eine Hochregulation des BMAL1-
Gehaltes während des Tages spricht dafür, dass ein initial hoher Gehalt von PER2 über eine
Supprimierung von REV-ERBα zu einer Enthemmung der Inhibition von BMAL1 führte. Da
REV-ERBα die Expression von CRY1 hemmt, dieses wiederum durch PER2 in seiner
Expression gehemmt wird, hat ein erhöhter PER2-Gehalt auch einen erhöhten CRY1-Gehalt
zur Folge. Der CLOCK-Gehalt im SCN, der auch unter normalen Bedingungen stabil bleibt,
schwankte unwesentlich im Laufe des Tages nach Schlafentzug. Dies spiegelt seine nur
geringfügige Bedeutung in der Synchronisation des Hauptoszillators wider.
Zum letzten Messungszeitpunkt, d.h. in der Mitte der Dunkelphase, ähnelten sich die
Proteingehalte von Versuchstieren und Kontrolltieren, woraus man schließen kann, dass die
Auswirkungen des Schlafentzugs durch den SCN im Laufe einer Tagesperiode von 24 h
wieder kompensiert werden können.
In der vorliegenden Arbeit wurde der tageszeitkorrelierte Serotonin-Gehalt des SCO, sowie die Expression der 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren und die Synthese- bzw. Sekretionsleistung des SCO bei Goldhamstern untersucht. Serotonin entfaltet im SCO des Goldhamsters eine inhibitorische Wirkung und hemmt die Sezernierungsrate von Glykoproteinen, die den RF formen. Dies bestätigt die Tatsache, dass mit steigender Rezeptorausprägung die Immunreaktivität für AFRU abnimmt. Ob Serotonin beim Hamster auch auf die Synthese von Glykoproteinen wirkt, muss nachfolgend geklärt werden, da in unserem Versuchsaufbau lediglich die Glykoprotein-Sezernierung untersucht wurde. Aussagen bezüglich der Auswirkung von Serotonin auf die Synthese und Sezernierung von löslichen Komponenten des SCO konnten bei dem von uns verwendeten Versuchsaufbau nicht gemacht werden. Deren mögliche Funktionen bleiben noch fraglich und eröffnen neue Optionen. Geklärt ist nun auch die quantitative Relation von 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren im SCO. Es sind deutlich mehr 5-HT1A-Rezeptoren exprimiert. Dies lässt darauf schließen, dass Serotonin im SCO einen entscheidenden Einfluss auf die Glykoprotein-Synthese oder -Sekretion hat. Die tageszeitkorrelierte Rezeptorausprägung muss diskutiert werden. Sie ist tageszeitkorreliert relativ konstant, fraglich bleibt jedoch, wieso die Rezeptorausprägung im zweiten Abschnitt der Tiefschlafphase der Tiere abnimmt, obwohl hier der serotonerge Input weiterhin hoch sein müsste, um in der Aktivitätsphase wieder abzunehmen. Wahrscheinlich ist die Erklärung hierfür in den Expressionsmechanismen der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren selbst zu finden. Welche Proteine die geschwindigkeitsbestimmenden Faktoren der 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptorexpression sind, bleibt zu klären und auch ob sich der Verdacht bestätigt, dass die 5-HT1A-Rezeptorausprägung deutlich schneller voran geht als die der 5-HT2A-Rezeptoren und damit mehr 5-HT1A--Rezeptoren zur Prezeption von Serotonin zur Verfügung stehen. Mit dieser tageszeitkorrelierten Ausprägung schützt sich das SCO unter Umständen vor einer völligen Entleerung der Glykoprotein-Speicher unter erheblichem Serotonin-Einfluss während der Schlafphase. Dieser Aspekt und dessen mögliche Folgen müssen weiter untersucht werden. Weiterhin bleibt fraglich, wie die relative Konstanz in der Glykoprotein-Ausschüttung am Tag und in der Nacht etabliert werden kann, da die Serotonin-Ausschüttung der Raphe-Kerne am SCO nachweislich einer periodischen Rhythmik unterworfen ist. Neben dem Nucleus raphe dorsalis und dem Nucleus raphe medianus ist der Einfluss weiterer Aktivitätszentren auf das SCO denkbar. Auch eine Co-Stimulation der ependymalen und hypendymalen SCO-Zellen mit anderen Transmitterklassen ist möglich und teilweise auch bewiesen. Beide genannten Aspekte könnten Teil eines Feedback-Mechanismus sein, der das SCO vor vollständiger Entspeicherung schützt.
Der vorliegenden Arbeit liegt ein Kollektiv von 30 Patienten mit einer Humerusschaftfraktur zugrunde, die in der Unfallchirurgischen Klinik des Markus-Krankenhauses in Frankfurt in der Zeit von Januar 1990 bis Oktober 2000 durch eine Bündelnagelung operativ versorgt wurden. Die Krankenakten wurden nachträglich ausgewertet und die Patienten wurden retrospektiv zur Nachuntersuchung einbestellt. Die Bewertung der Ergebnisse erfolgte anhand des Bewertungsschlüssels nach Kwasny.
Anhand der Nachuntersuchungsergebnisse wurde die Leistungsfähigkeit des eigenen Therapiekonzeptes zur Versorgung der genannten Verletzung überprüft und die Ergebnisse wurden mit den Literaturangaben für die konservativen und operativen Therapieverfahren verglichen.
Im Vergleich mit den nach operativen Verfahren publizierten Resultaten fielen unsere Ergebnisse hinsichtlich der schweren Komplikationen wie Pseudarthrosenrate, tiefe Infekte, postoperative Radialisläsionen mit jeweils 0% deutlich besser aus. Hinsichtlich dieser Komplikationen konnten unsere Ergebnisse mit denen einer konservativen Behandlung gleichgesetzt werden. Die Frühkomplikationsrate fiel allerdings mit 39,6% sehr hoch aus. Die meisten Komplikationen betrafen die Lokomotion der Bündelnägel und die Perforation der Nägel durch die Humeruskopfkortikalis mit jeweils 13.3%. In keinem der Fälle führte dieses jedoch zu einer Beeinträchtigung des Gesamtergebnisses.
Insgesamt erreichten 86,7% (26 Patienten) ein gutes und sehr gutes Nachuntersuchungsergebnis, 6,6% (2 Patienten) erreichten befriedigende Ergebnisse. Ebenfalls 6,6% (2 Patienten) hatten ein schlechtes Endergebnis: Eine Patientin entwickelte ein komplexes regionales Schmerzsyndrom (Morbus Sudeck) und ein Patient wies eine Störung des sensiblen Astes des N. radialis auf, möglicherweise durch vermehrte Kallusbildung, allerdings erst 3 ½ Jahre postoperativ.
Es konnten alle Frakturen zeitgerecht (6-10Wo) zur Ausheilung gebracht werden. Hinsichtlich der Operationsindikation ist in den letzten Jahren ein Trendwechsel hin zur operativen Versorgung erfolgt, wobei die konservative Therapie nach Sarmiento immer noch eine gute Alternative darstellt. Begünstigt wird dies sicher zusätzlich durch die Entwicklung neuer Operationsverfahren mit speziell für den Humerus entwickelten Implantaten. Die intramedulläre Frakturstabilisierung weist einige Vorteile gegenüber der Plattenosteosynthese auf: Minimierung des Zugangstraumas, Übungsstabilität auch bei osteoporotischen Knochen erzielbar, durch die Entwicklung neuer Implantate auch Rotationsstabilität, antegrade oder retrograde Implantation und somit eine Erweiterung der Indikation bei weiter nach proximal und distal reichenden Frakturen möglich. Gute Indikationen für die Plattenosteosynthese sind immer noch die Versorgung der primären Radialisläsion, Frakturen mit Verdacht auf Weichteilinterponat, die Behandlung einer Pseudarthrose oder zur Defektüberbrückung. Im Wandel der Zeit mögen die neueren intramedullären Operationsverfahren Alternativen zur Bündelnagelung bieten und werden diese wahrscheinlich in Zukunft ablösen.
Die guten Ergebnisse und die geringe Rate an schweren postoperativen Komplikationen in der Unfallchirurgischen Klinik des Markus-Krankenhauses haben aber unserer Meinung nach zum damaligen Zeitpunkt den Einsatz der Bündelnagelung zur Versorgung von Oberarmschaftfrakturen als Alternative zu konservativen Verfahren gerechtfertigt. Wegen der hohen Rate an Perforationen durch die Humeruskopfkortikalis ist eine strengere Indikationsstellung bei Frakturen mit Gelenkbeteiligung bzw. mit bis in den Oberarmkopf reichenden Frakturen zu fordern. Ebenso sollte eine vermehrte Verwendung von Verkeilungsnägeln zur Verringerung der Lokomotionsrate erwogen werden.
Vorteile der Bündelnagelung gegenüber anderen intramedullären Verfahren sind:
- geringe Materialkosten und kein aufwendiges Zusatzinstrumentarium notwendig
- eine Anpassung durch Variieren der Nagelanzahl an sehr schmale und sehr weite Markhöhlen möglich
- geringe postoperative Komplikationsrate.
Wir betrachten die Bündelnagelung auch heute noch als gute Alternative bei der Versorgung von
- kurzen Quer- oder Schrägfrakturen des mittleren Drittels des Oberarmschaftes, wobei möglichst alle vier von Hackethal gestellten Forderungen erfüllt sein sollten: Fensterschnürung, Taillenschnürung, Spongiosanagelung und Verkeilungsnagelung.
- kombinierten subkapitalen Oberarmfrakturen mit langen Spiralfrakturen des Oberarmschaftes, die nach wie vor Problemfälle in der operativen und konservativen Versorgung darstellen.
Der Bewertungsschlüssel nach Kwasny hat sich bewährt und kann zur breiten Anwendung empfohlen werden, v.a. zum Vergleich verschiedener Therapiekonzepte. Er bietet eine gute Vergleichsmöglichkeit verschiedener Therapieverfahren und eine schnelle und einfache Auswertung.
Mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe bieten faszinierende Möglichkeiten hinsichtlich einer zukünftigen therapeutischen Anwendung. Um diese Möglichkeiten genauer zu erkunden, sind noch umfassende Experimente durchzuführen. Die wichtigste Vorraussetzung für diese Experimente ist die Etablierung einer verlässlichen Methode zur Isolierung von mesenchymalen Stammzellen aus murinem Fettgewebe (mASCs). Die isolierten Zellen müssen charakterisiert werden und es muss der Nachweis geführt werden, dass die isolierten Zellen in vitro in bestimmte Linien differenzieren können. Die Ziele dieser Arbeit waren somit die Etablierung dieser Methode und die Charakterisierung der Zellen. Außerdem wurde die Stabilität der GFP-Expression bei mASCs aus transgenen Mäusen untersucht.
Die Erarbeitung eines Standardprotokolls zur Isolierung und Kultur war erfolgreich. Die kultivierten Zellen zeigten die typische Morphologie von mesenchymalen Stammzellen. Die isolierten Zellen wurden durch ein Oberflächenmarkerprofil charakterisiert. Es wurden die in der Literatur beschriebenen charakteristischen CD-Marker untersucht. Durchflusscytometrisch wurde bei den primär isolierten mASC folgende Oberflächenantigene nachgewiesen: CD29+, CD34+, CD44+, CD45-, CD90+, Sca1+. Im Laufe der Kultivierung reduzierte sich die CD34-Expression stark. Dieses Ereignis ist in der Literatur gut beschrieben. Auch die GFP-Expression wurde im FACS untersucht und zeigte sich stabil bis in hohe Passagen.
Der Nachweis, dass die isolierten Stammzellen ihr beschriebenes in vitro-Differenzierungspotential besitzen, wurde durch eine Differenzierung in Adipozyten, Osteozyten und Chondrozyten belegt. Die mASCs wurden für 3 bzw. 4 Wochen in beschriebenen Medien mit adipogenen, osteogenen oder chondrogenen Supplementen kultiviert. Danach wurden die Zellen gefärbt, um histologisch intrazelluläre Lipidvakuolen bei den Adipozyten, extrazelluläre Knochensubstanz bei den Osteozyten und Glycosaminoglycane bei den Chondrozyten nachzuweisen. Durch revers transkribierte RNA und PCR der so erhaltenen cDNA wurde das Fehlen eines typischen „Stammzell-Genprodukts“, Wnt-4, bei den Adipozyten bzw. Osteozyten nachgewiesen, sowie die Expression von fettspezifischen Genprodukten bei den Adipozyten. Der molekularbiologische Nachweis von knochenspezifischen Genprodukten gelang nicht, die Differenzierung in Osteozyten wurde jedoch durch die histochemische Färbung klar bewiesen.
Ein weiteres Ergebnis ist die beobachtete spontane Immortalisierung bei einigen der isolierten Zellpopulationen. Ein mögliches tumorigenes Potential ist im Hinblick auf die zukünftige therapeutische Anwendung von mASCs von großer Bedeutung und bedarf weitere Untersuchungen in vitro und in vivo.
Ausblick: Die etablierten mASCs sollen in einem Tierversuch zur Nierenregeneration nach Cisplatin-induzierter akuter Tubulusschädigung zur Anwendung kommen. Es wäre der erste Versuch, in dem murine mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe zur Unterstützung der Nierenregeneration bei Mäusen untersucht werden. Eine Unterstützung der Reparaturvorgänge durch Applikation der optimalen Menge von mASCs zum richtigen Zeitpunkt sowie die Einwanderung von mASCs in die Niere sollen nachgewiesen werden.
Nach der induzierten Schädigung werden den Tieren mASCs appliziert, während die Kontrolltiere nur Pufferlösung ohne Stammzellen erhalten. Die Regeneration wird mithilfe der Serumkreatinin-Konzentration im Blut sowie mit histologischen Methoden an Nierenschnitten beurteilt werden. Auch das in vitro-Modell soll weitergeführt werden, um weitere Erkenntnisse zu den Mechanismen der Stammzelldifferenzierung zu erhalten. Vor allem soll eine mögliche Differenzierung von mASCs zu Nierenepithelzellen erforscht werden. Dazu werden die Effekte von renotrophen Faktoren, Wachstumsfaktoren und konditionierten Medien untersucht. Ein Artikel zur Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen in Richtung der epithelialen Linie wurde von unserer Arbeitsgruppe bereits publiziert (45).
Die gerüstlose aortale Bioprothese 3F nach 5 Jahren
Hintergrund: Die aortale Bioprothese 3F ist eine neue gerüstlose biologische Herzklappe, die aus drei gleichgroßen Segeln aus Pferdepericard besteht, welche in einer tubulären Form zusammengesetzt sind. Diese wird in die native Aortenwurzel implantiert, um somit die erkrankten Segel des Patienten zu ersetzen. Ziel dieser Studie ist es, die Leistungsfähigkeit dieser Erfindung zu beurteilen.
Methoden: In dem Zeitraum zwischen Januar 2002 und September 2004 wurden in der Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie der Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt 47 3F aortale Bioprothesen implantiert. Klinische Ergebnisse wie effektive Öffnungsfläche, Hauptgradienten und Auswurffraktion wurden bei der Entlassung der Patienten, nach 6 Monaten und danach jährlich beurteilt. Die Hauptnachuntersuchung war nach 5,2 ± 1,2 Jahren.
Ergebnisse: Die Nachuntersuchung wurde bei allen Patienten abgeschlossen. Die 30 Tages Sterblichkeit lag bei 2% (n=1). Die späte Sterblichkeit lag bei 22% (Herzbezogen n=4, nicht herzbezogen n= 8). 3 Patienten (6%) entwickelten eine Endokarditis, bei weiteren 2 war eine Reoperation nötig. 4 Patienten (8%) entwickelten ein paravalvuläres Leck, 6 Patienten (12%) hatten einen postoperativen Schlaganfall (4 mit Neueintritt von Vorhofflimmern), 5 Patienten (10%) benötigten eine Rethorakotomie aufgrund von Blutungen. In der Mitte der Laufzeit zeigte die 3F Bioprothese eine gute Hämodynamik mit einem signifikanten Fallen der Durchschnittsgradienten zu 14,5 ± 8,3 mmHg, eine durchschnittliche Öffnungsfläche von 1.4 ± 0,5 cm² und eine durchschnittliche Auswurffraktion von 65 ± 1,4 %. 4 Patienten waren in der NYHA Klasse II, alle anderen in NYHA I in der Mitte der Laufzeit.
Fazit: Die klinische Darbietung der neuen aortalen Bioprothese 3F ist vergleichbar mit regulären gerüstlosen Aortenklappen. Die einzigartigen Konstruktionsmerkmale machen die Implantation leichter und schneller im Vergleich zu konventionellen gerüstlosen Klappen.
Die Effekte von Vitamin D (VD) auf den Stoffwechsel wurden bisher meist bei
Nichtdiabetikern untersucht und erbrachten sehr kontroverse Ergebnisse. Das
Ziel unserer Studie war es, den Einfluss einer sechsmonatigen VD-Gabe von
1904 IU/d auf den Metabolismus bei Patienten mit nichtinsulinpflichtigem
Diabetes mellitus Typ 2 (DM Typ2) zu untersuchen. Dazu schlossen wir 86
Patienten mit DM Typ 2 in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Studie ein. Während der ersten sechs Monate nahmen die
Patienten 20 Tropfen (1904 IE/d) Vigantol-Öl bzw. Placebo-Öl (mittelkettige
Triglyceride) einmal pro Woche zu sich. Dem folgten 6 Monate der
Nachbeobachtung. Zu Beginn und in dreimonatigen Abständen wurden 25-
OHD, 1α, 25(OH)2-OHD, PTH, Calcium, Phosphat, Körpergewicht, Body mass
index (BMI), Blutdruck, Nüchternglucose, HbA1c, Insulin, Homeostasis Model
Assessment-Index (Homa-Index) und C-Peptid bestimmt. Zu Studienbeginn
wiesen alle Patienten (n=86) im Median ein 25-OHD von 13,60 ng/ml (34
nmol/l) und somit einen VD-Mangel auf. Nach 6 Monaten der Therapie stieg der
25-OHD-Spiegel der Verumgruppe (n=40) um den Faktor 2,14 auf einen
Median von 28,4 ng/ml (71 nmol/l) an. Der mittlere Anstieg von 11,85 ng/ml in
der Verumgruppe (p<0,001) war signifikant stärker als in der Placebogruppe.
Während der Interventionszeit befand sich das 25-OHD der Verumgruppe im
Normbereich, wohingegen die Placebogruppe stets einen VD-Mangel aufwies.
In beiden Gruppen korrelierte der 25-OHD-Verlauf mit der jahreszeitlichen
Zuordnung der Studienvisiten. Innerhalb der sechsmonatigen Interventionszeit
nahm das PTH in beiden Gruppen ab, tendenziell jedoch stärker in der
Verumgruppe (p=0,08). Es zeigte sich keinerlei Zusammenhang zwischen PTH
und den anderen erfassten Parametern. Körpergewicht, systolischer Blutdruck
und Nüchternblutzucker zeigten keine signifikanten Veränderungen. Zu
Studienbeginn und in der Nachbeobachtungszeit war eine signifikante negative
Korrelation zwischen 25-OHD und BMI bei allen Probanden festzustellen.
Während der Interventionszeit zeigte sich dieser Zusammenhang allerdings nur
bei Patienten der Placebogruppe. Der HbA1c aller Patienten mit 25-OHDSpiegeln
>20 ng/ml (52,5nmol/l) war bei Studienbeginn (n=14) um 0,35%
(p=0,06), nach VD-Therapie (n=39) um 0,43% (p=0,05) niedriger im Vergleich
80
zu Patienten mit 25-OHD >20 ng/ml. Eine signifikante negative Korrelation
zwischen 25-OHD und HbA1c war bei Studienbeginn (r= -0,33, p=0,002), sowie
nach sechsmonatiger VD-Therapie (r= -0,26, p=0,02) zu sehen. Des Weiteren
zeigten nach VD-Therapie alle Patienten mit 25-OHD-Serumspiegeln >20 ng/ml
(52,5 nmol/l) ein signifikant höheres C-Peptid (p=0,02), Insulin (p=0,03) und
einen höheren Homa-Index (p=0,09). Nach sechs Monaten der VD-Therapie
war eine signifikante positive Korrelation zwischen 25-OHD und C-Peptid
(r=0.27; p=0.02), Insulin (r=0.34; p=0.01) sowie Homa-Index (r=0.25; p=0.06) zu
sehen. Unsere Studie zeigt somit eine negative Korrelation zwischen 25-OHD
und BMI bei Patienten mit VD-Mangel, sowie einen negativen Zusammenhang
zwischen HbA1c und 25-OHD-Status. Ferner war bei Patienten mit einem 25-
OHD >20 ng/ml nach sechs Monaten der VD-Therapie ein signifikanter Anstieg
des C-Peptid, Insulin und Homa-Index festzustellen. Die VD-Therapie führte zu
einer signifikanten Verbesserung der Insulinsekretion, während die
Insulinresistenz weiterhin bestand. Interventionelle Studien mit größeren
Studienpopulationen und höheren VD-Dosen sind nötig, um unsere Ergebnisse
zu bestätigen.
Die vorliegende Studie untersucht elf PatientInnen mit manischen Episoden in der Vorgeschichte. Keiner war bisher wegen einer depressiven Episode stationär behandelt worden (ICD 10 F31.8). Der Untersuchungszeitpunkt liegt im krankheitsfreien Intervall. Dieser psychiatrischen Gruppe gegenübergestellt werden 11 bzw. 22 stationäre, somatisch erkrankte PatientInnen (gematcht nach Alter und Geschlecht). Als Meßinstrumente dienen das idiografische Verfahren der Repertory Grid-Technik und der standardisierte Gießen-Test, zusätzlich ein halbstandardisiertes Interview zur Erfassung der anamnestischen Daten.
Mit dem Gruppenvergleich und dem hypothesengenerierenden Ansatz aus den Kasuistiken werden für das Selbstkonzept und die interpersonelle Bewältigung der Erkrankung bedeutsame Persönlichkeitsdimensionen erfasst. In der Literatur ist der „Typus manicus“ (V. ZERSSEN, 1986, HECHT ET AL, 1997), die hypomanische Grundstimmung und der Bezug auf soziale Normen und Konventionen (KRÖBER, 1988) beschrieben.
SAUER, RICHTER ET AL (1997) erarbeiteten einen höheren Wert für Extraversion und geringere Rigidität bei manisch Erkrankten gegenüber unipolar Depressiven, aber mehr Rigidität und Isolationstendenz und weniger Normorientiertheit als bei Gesunden. Ebenso werden Bipolar I Erkrankten mehr Persönlichkeitsanteile, wie emotionale Stärke/Stabilität, Gelassenheit, Selbstvertrauen, Ich-Kontrolle, aber auch mehr hysterische Züge und Neurotizismus als psychisch Gesunden zugeschrieben (SOLOMON ET AL., 1996).
Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse aus der Literatur wird angenommen, dass sich die unipolar manischen PatientInnen durch verschiedene Persönlichkeitsdimensionen und auffällige interpersonelle Objektbeziehungen von der somatisch erkrankten Gruppe unterscheiden. Es werden prägnant mehr und häufiger Charakterzüge des „Typus manicus“ (höheres Selbstwertgefühl, unabhängig, unkonventionell, geringere Normorientiertheit, phantasievoll, leichtfertig, extravertiert) in der psychiatrischen Gruppe vermutet. Ebenso wird ein idealisiertes, hochambivalentes Vaterbild erwartet, als Zeichen des eher väterlichen Über-Ichs (MENTZOS, 1995). Darüber hinaus wird eine problematische Paarbeziehung zur Stabilisierung der eigenen intrapsychischen Anteile erwartet. Auf der Basis eines objektbeziehungstheoretischen Modells der Depression und Manie wird ein dynamischer Zusammenhang zwischen der Regulation des Selbstwertgefühls und den interpersonellen Beziehungsmustern postuliert.
Um das Selbstwertgefühl zu erfassen, werden in der Repertory Grid-Technik die Selbstelemente (Selbst, Ideal-Selbst, normatives Selbst) vorgegeben. Zur Beurteilung der Objektbeziehungen werden die Elemente Mutter, Vater und PartnerIn hinzugefügt. Die gleichen Selbst- und Fremdbilder werden mit dem Gießen-Test erfragt. Das Konstruktsystem der psychiatrischen PatientInnen ist weder eingeengt noch zeigt es eine Denkstörung. Der Aufbau, untersucht an der Verteilung auf die Hauptkomponenten, ist vergleichbar mit dem der Kontrollgruppe.
Deutlich wird ein höheres Selbstwertgefühl in der psychiatrischen Gruppe gegenüber der somatischen Kontrollgruppe durch eine geringere mittlere Distanz zwischen dem Selbst und Ideal-Selbst in der Repertory Grid-Technik. Es kann ein relativ hohes Selbstwertgefühl einer zum Befragungszeitpunkt symptomfreien Gruppe zugeordnet werden. Dies kann aber nicht durch die mittlere Distanz zwischen Selbst und normativem Selbst gestützt werden. In den Einzelfällen zeigt keine ProbandIn ein niedriges, neun ein normales und zwei ein hohes Selbstwertgefühl. Dieses zu den Charakterzügen des „Typus manicus“ passende höhere Selbstwertgefühl lässt sich durch den Gießen-Test nicht bestätigen. Die erwartete hypomanischere Grundstimmung der untersuchten Gruppe bestätigt sich nicht. Im Gegenteil, die psychiatrischen ProbandInnen schätzen sich depressiver ein als die Kontrollgruppe.
Die Eigenschaften „unkonventionell“ und „weniger Normorientiertheit“ lassen sich durch eine größere mittlere Distanz in der Repertory Grid-Technik zwischen Ideal-Selbst und normativem Selbst beweisen. Dies zeigt sich auch im Gießen-Test. Leider sind insgesamt im Mittel keine prägnanten Ergebnisse, sondern nur Tendenzen zu erkennen. Die Hypothesen zum Selbstwertgefühl lassen sich in der Repertory Grid-Technik lediglich durch Tendenzen bestätigen, die sich im Gießen-Test nicht zeigen. Aber es wird zum ersten Mal für ein zur Zeit symptomfreies Kollektiv ein relativ hohes Selbstwertgefühl im Repertory Grid nachgewiesen. Bei der Betrachtung der Objektbeziehungen fällt eine große Varianzaufklärung des phasenspezifischen Selbst unter den manisch Erkrankten in Repertory Grid-Technik auf. Andere Elemente werden dadurch schwer interpretierbar. Wichtige Bezugspersonen scheinen außer den Eltern FreundInnen und Bekannte zu sein. Die Mutter wird am häufigsten als Konfliktperson genannt.
Die mittleren Distanzen zwischen den Selbstelementen und den Eltern im Repertory Grid zeigen eine größere Nähe zum Vater. Dies deutet auf ein eher väterliches Introjekt, bei hochambivalenter Beziehung (Distanz Ideal-Selbst zum Vater entweder auffällig klein oder auffällig groß). Durch den Gießen-Test bestätigt sich die größere Nähe des Ideal-Selbst und des normativen Selbst zum Vater, leider nicht die erwartete Nähe des Selbst zum Vater.
Die Ergebnisse zu den Selbst-Objekt-Beziehungen sind deutlich und können meist durch den Gießen-Test bestätigt werden.
Die Repertory Grid-Technik eignet sich als individuumzentriertes, idiografisches Testinstrument, um individuelle Beziehungsstrukturen auf kognitiver Ebene zu erfassen. Dies wird anhand der Kasuistiken deutlich. Die Operationalisierung des Selbstwertgefühls und der Selbst-Objekt-Beziehungen über die Mittelwerte bleibt schwierig.
Einzelne, für die Studie wichtige Elemente, sind aufgrund der geringen Varianzverteilung schwer interpretierbar. Die zum Teil nicht übereinstimmenden Ergebnisse zum Selbstwertgefühl aus beiden Testinstrumenten könnten durch die unterschiedlichen für sie aktuellen Konstrukträume der Untersuchten bedingt sein. Eventuell ist der standardisierte Raum des Gießen-Testes für viele manisch Erkrankte für intrapersonale Strukturen nicht relevant. Sie haben sich, wie KRÖBER (1988) ausführt, im Verlauf ihrer Erkrankung zu weit von dem Normalen entfernt.
Leider konnte aufgrund der schwer erreichbaren und sehr seltenen Erkrankung keine größere Stichprobe untersucht werden. Es bietet sich an, die Ergebnisse auch mit Hilfe anderer Testinstrumente an größeren Stichproben zu validieren.
Durch die Kombination aus Gruppenauswertung und Einzelfallbetrachtung wird deutlich, dass auffällige Einzelbefunde oft nivelliert werden. Auch dies sollte an größeren Stichproben mit der Möglichkeit von Untergruppierungen überprüft werden.
In allen untersuchten Geweben findet sich eine perinukleäre cytoplasmatische NEUROD-Immunreaktion. Diese zeigt vor allem in den peripheren Geweben, die im Dienste des Metabolismus stehen, einen circadianen Rhythmus.
Die NEUROD-Ir untersteht in den Verdauungsorganen Pankreas und Duodenum einem circadianen Rhythmus. Das Maximum der NEUROD-Ir liegt in der frühen subjektiven Nacht, zum Zeitpunkt der gesteigerten Nahrungsaufnahme. Möglicherweise reguliert NEUROD als rhythmischer Transkriptionsfaktor die Expression von Genen, die im Dienste des Metabolismus stehen. In Pankreas und Duodenum ist die NEUROD-Ir in MT1-defizienten Mäusen deutlich schwächer ausgeprägt als im WT. Dies deutet darauf hin, dass Melatonin über Aktivierung des MT1-Rezeptors einen modulatorischen, stimulierenden Einfluss auf die Synthese von NEUROD im endokrinen Pankreas und in den Krypten des Duodenums ausübt. Dieser Effekt scheint jedoch indirekt zu sein, da nur eine geringe Kolokalisation der NEUROD- mit der MT1-Ir nachgewiesen werden konnte.
Mittels Mehrfachfluoreszenzmarkierung wurde die Identität der NEUROD-Ir Zellen in Pankreas und Duodenum charakterisiert. Es findet sich eine NEUROD-Ir in Glucagon--Zellen), Somatostatin-produzierenden Zellen (δ-Zellen), PP-produzierenden Zellen (γ-Zellen) und Ghrelin-produzierenden Zellen (ε-Zellen). Auch die vom Duodenum bekannten Hormone GIP, PYY und Serotonin sind im adulten endokrinen Pankreas präsent, Serotonin zeigt zudem weitgehende Kolokalisation mit NEUROD. Eine hundertprozentige Kolokalisation besteht in den Langerhans Inseln von Tyrosinhydroxylase und NEUROD. Einige Zellen in den Langerhans Inseln zeigen Koproduktion von PYY und Serotonin sowie PYY und VIP, nicht jedoch von PYY und Glucagon, PYY und Gastrin sowie Glucagon und PP. Des Weiteren ist auch NPY im adulten endokrinen Pankreas nachweisbar. Von den Melatonin-Rezeptoren kommt der MT2-Rezeptor besonders zahlreich in den Langerhans Inseln vor und zeigt teilweise Kolokalisation mit NEUROD, der MT1-Rezeptor ist in den Langerhans Inseln nur vereinzelt nachweisbar. Im exokrinen Pankreas konnten feine Fasern nachgewiesen werden, die eine NEUROD-Ir aufweisen. In den Krypten des adulten Duodenums von Mäusen ist die NEUROD-Ir ebenfalls perinukleär-cytoplasmatisch. Kolokalisation der entsprechenden Hormone mit NEUROD besteht in Gastrin-produzierenden Zellen (G-Zellen) in den Krypten und in der Lamina propria mucosae; in Secretin-produzierenden Zellen (S-Zellen) in den Krypten, in der Lamina propria mucosae sowie in den Zotten; in Substanz P-produzierenden Zellen (P-Zellen) in den
Krypten. Letztere Zellen zeigen auch in den Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas teilweise Kolokalisation mit NEUROD. Des Weiteren besteht Kolokalisation von GIP und NEUROD in den Inseln des Duodenums. Ghrelin und PP, bekannterweise in den Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas vorhanden, werden auch im Duodenum produziert. Ghrelin findet sich zwischen den Krypten wie auch in einzeln identifizierbaren Zellen in den Krypten, die bislang nicht beschrieben wurden und eine hundertprozentige Kolokalisation mit NEUROD aufweisen. PP findet sich im Duodenum in den Krypten, Zotten und Inseln, es besteht keine Kolokalisation mit NEUROD, während in den Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas Kolokalisation von PP mit NEUROD gegeben ist. Das deutet darauf hin, dass die Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas und die Inseln des Duodenums sich voneinander unterscheiden. Es besteht in den Krypten des adulten Duodenums keine Koproduktion von Substanz P und Serotonin, in den Inseln des adulten Duodenums keine Koproduktion von Serotonin und PYY. Tyrosinhydroxylase ist im adulten Duodenum auβerhalb der Krypten und in den Zotten vorhanden, zeigt aber im Gegensatz zum endokrinen Pankreas hier keine Kolokalisation mit NEUROD. Auch NPY ist im adulten Duodenum nachweisbar, und zwar in den Krypten wie auch in den Zotten. In der Lamina propria mucosae des adulten Duodenums liegen wie im adulten exokrinen Pankreas feine Fasern vor, die auch hier NEUROD-immunpositiv sind.
Auch in der hypophysären Pars tuberalis ist die NEUROD-Ir in MT1-defizienten Mäusen geringer ausgeprägt als in WT und nicht rhythmisch. Daher scheint auch in diesem Gewebe Melatonin einen (indirekten) stimulierenden Effekt auf die Synthese von NEUROD zu haben. Dies ist von besonderem Interesse, da die Pars tuberalis der einzige Anteil der Hypophyse ist, der Melatoninrezeptoren enthält und über parakrine Faktoren die jahreszeitliche Hormonsynthese der Pars distalis beeinflussen kann. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal das Vorkommen der Hormone Ghrelin, GIP und Secretin in der Pars tuberalis. GIP ist teilweise mit NEUROD kolokalisiert. Dieser Befund unterstreicht die Rolle der Pars tuberalis für die rhythmische Nahrungsaufnahme.
Im Hippocampus (Gyrus dentatus, CA1 und CA3 Region) zeigt die NEUROD-Ir in MT1-defizienten und WT Mäusen ein ähnliches Tagesprofil. Daher scheint das MT1-vermittelte Melatoninsignal keinen Effekt auf die Synthese von NEUROD zu haben. Auch im Neuropil der Eminentia mediana sowie in den Ependymzellen des dritten Ventrikels ist kein eindeutiger Effekt des MT1-Defizits auf die NEUROD-Ir festzustellen. Offenbar wird die Synthese von NEUROD in neuronalen Strukturen, anders als in peripheren Strukturen, nicht über Melatonin (MT1) beeinflusst.
Die Rolle des molekularen Uhrwerkes auf die Synthese von NEUROD wurde durch die vergleichende Analyse der NEUROD-Ir in WT und PER1-defizienten Mäusen untersucht. Dabei zeigte sich, dass der negative Regulator PER1 offenbar einen hemmenden Einfluss auf die Synthese von NEUROD in Pankreas und Hippocampus (Gyrus dentatus, CA1 und CA3 Region) ausübt. PER1 hemmt im molekularen Uhrwerk rhythmisch die CLOCK:BMAL1 vermittelte Genexpression. Fehlt PER1, wird auch die Inhibition der Expression von uhrenkontrollierten Genen, deren rhythmische Expression vom molekularen Uhrwerk gesteuert wird, geschwächt. Dadurch kommt es zur Enthemmung der Expression von uhrenkontrollierten Genen und zu einer Steigerung der entsprechenden Proteinsynthese. Die vergleichende Analyse von WT und PER1-defizienten Määusen deutet darauf hin, dass NeuroD ein uhrenkontrolliertes Gen sein könnte. Dies ist insbesonders interessant im Hinblick auf die wichtige Rolle von NEUROD bei der adulten Neurogenese.
Im Hippocampus (Gyrus dentatus, CA1 und CA3 Region) findet sich die NEUROD-Ir in Neuronen der Körnerschicht und in der polymorphen Schicht bzw. in Pyramidenzellen. Dabei scheinen besonders unreife Neuronen NEUROD-positiv zu sein. Es besteht teilweise Kolokalisation mit Ghrelin, nicht jedoch mit den Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2.
Im mediobasalen Hypothalamus findet sich die NEUROD-Ir im Neuropil von Tractus hypothalamohypophysealis, Zona externa infundibuli sowie in den Ependymzellen des dritten Ventrikels als auch in Neuronen des Nucleus arcuatus. Diese zeigen jedoch keine nukleäre NeuN-Ir. Die Ependymzellen des dritten Ventrikels zeigen nur eine schwache NEUROD-Ir, es besteht keine Kolokalisation von NEUROD mit GFAP. GIP ist, wie oben für die Pars tuberalis beschrieben, in Tractus hypothalamohypophysealis und Zona externa infundibuli vorhanden und zeigt teilweise Kolokalisation mit NEUROD. Secretin ist im mediobasalen Hypothalamus relativ homogen verteilt vorhanden. In Tractus hypothalamohypophysealis, Zona externa infundibuli und Nucleus arcuatus besteht eine starke Ir mit Vimentin, das Fibroblasten, Leukozyten und Endothel-Zellen der Blutgefäβe markiert. Auch die Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2 finden sich in Tractus hypothalamohypophysealis und Zona externa infundibuli. Es besteht jedoch keine Kolokalisation mit NEUROD.
Medizin gehört auch nach über 40 Jahren zu den zulassungsbeschränkten Fächern; die
Zulassung nach Leistung (Abiturnote) und Wartezeit befriedigt dabei nicht vollständig.
Die Eignung alternativer Kriterien für die Studienzulassung wurde bisher kaum
untersucht; angesichts der je nach Bundesland und Leistungsfächern heterogenen
Abituranforderungen wurden bisher auch keine Medizin-spezifischen Kriterien für die
Eignung als Zulassungskriterium untersucht, weder als Teilleistungen des Abiturs noch
als extracurriculare Aktivitäten.
Die vorliegende Studie untersucht die Bedeutung naturwissenschaftlicher Vorkenntnisse
für das Medizinstudium. Hierzu wurden das aktive Wissen in den Fächern Biologie,
Chemie, Physik und Mathematik in einer schriftlichen Klausur mit 40 offenen Fragen
an 3030 Studenten überprüft, was etwa 40% der Studienanfänger des Semesters an 14
Universitäten in Deutschland entsprach. Die Klausur wurde jeweils in den ersten vier
Wochen ihres ersten vorklinischen Semesters im Wintersemester 2004/2005
geschrieben; das Schwierigkeitsniveau der Fragen entsprach dem Lehrstoff der
Klassenstufen 10 bis 12 des Gymnasiums.
Im Durchschnitt beantworteten die Studienanfänger dabei 14,34 der 40 Fragen richtig
(36%). Aufgeteilt in die vier naturwissenschaftlichen Fächer zeigte sich, dass in den
Fächern Biologie und Mathematik jeweils über 40% der Fragen richtig beantwortet
wurden, während der Anteil der richtigen Antworten in den Fächern Chemie und Physik
mit 22% beziehungsweise 19% deutlich niedriger lag.
Die Studienanfänger in der Bundesrepublik Deutschland zeigten erhebliche
Wissenslücken auf. Im Weiteren wird in der vorliegenden Studie der Zusammenhang
zwischen den naturwissenschaftlichen Abiturnoten und -fächern der Studenten, den
naturwissenschaftlichen Kenntnissen (gemäß Klausur) und dem Studienerfolg,
gemessen an den Physikumsnoten, untersucht.
Anzustreben wäre eine bessere Vorbereitung der Studienanwärter in grundlegenden
naturwissenschaftlichen Kenntnissen, entweder in den Gymnasien oder in den ersten
vorklinischen Semestern. Dies könnte durch Medizin-spezifische Aufnahmetests vor Studienbeginn oder durch zusätzlich angebotene, freiwillige oder verpflichtende Kurse
in den naturwissenschaftlichen Fächern erfolgen, um den späteren Studienerfolg zu
gewährleisten beziehungsweise zu verbessern.
Behandlung adipöser Typ-2-Diabetiker mittels gastraler Stimulation über das Tantalus-1-System
(2011)
Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas führen im Rahmen des Metabolischen Syndroms zu einer starken Erhöhung von Mortalität und Morbidität. Neue Ansätze in der Therapie beschäftigen sich mit dem mangelnden Sättigungsgefühl als Ursache der Adipositas. Grundidee der gastralen Stimulation ist, durch eine elektrische Stimulation des Magens einen Sättigungsreiz auszulösen, in dessen Folge es zu einer verminderten Nahrungsaufnahme kommt. Neuere placebokontrollierte Studien konnten keinen Vorteil der kontinuierlichen gastralen Stimulation über das IGS – System gegenüber der konservativen Therapie nachweisen. Dennoch lassen frühere Erfolge in Studien an Mensch und Tier vermuten, dass die elektrische Stimulation des Magens zu einem Gewichtsverlust führen kann, die Technologie jedoch weiter entwickelt werden muss. Die Stimulation über das Tantalus – 1 – System unterscheidet sich in zahlreichen Punkten vom IGS – System. Die Abgabe elektrischer Reize erfolgt dabei nur nach dem Eintreffen von Nahrung im Magen. Durch eine Applikation während der Refraktärzeit des Aktionspotentials der Muskelzelle wird die Stärke der Magenkontraktionen erhöht. Dies soll über eine gesteigerte Aktivität der afferenten Bahnen zu einem früheren Einsetzen des Sättigungsgefühls und einer verminderten Nahrungsaufnahme führen. Bisher wurde das System klinisch nur in einer Studie an 12 Patienten getestet.
In der präsentierten wissenschaftlichen Arbeit wurde die Wirksamkeit des Tantalus – 1 – Systems im Rahmen einer offenen, nicht - randomisierten prospektiven klinischen Studie erstmalig bei Typ 2 Diabetikern mit einem BMI zwischen 30 und 50 kg/m² über einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten überprüft. 9 Männern und 15 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49,38 ± 6,67 Jahren wurde das System laparoskopisch implantiert. Auswertbare Daten lagen von 20 Patienten vor. Es erfolgte eine Einteilung der Patienten in eine Gruppe mit begleitender Insulintherapie (7 Patienten) und eine Gruppe ohne Insulintherapie (13 Patienten). Beide Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht signifikant im Alter, Taillenumfang, Gewicht, HbA1c - bzw. Nüchternblutglucose – Wert oder hinsichtlich der Geschlechteraufteilung, jedoch im Ausgangs – BMI.
Die Dauer der Operation betrug im Durchschnitt 128,2 ± 35,9 Minuten. Die Patienten mit begleitender Insulintherapie erreichten bis Monat 12 einen Gewichtsverlust von 1,32 ± 8,21 kg, einen EWL von 0,96 ± 16,83 % sowie eine Verminderung des BMI um 0,53 ± 3,00 kg/m², des Taillenumfangs um 1,15 ± 5,60 cm, des HbA1c um 0,55 ± 0,84 % und der Nüchternblutglucose um 50,67 ± 104,31 mg/dl. Die Patienten ohne begleitende Insulintherapie erzielten innerhalb des einjährigen Beobachtungszeitraums einen Gewichtsverlust von 5,68 ± 10,94 kg/m², einen EWL von 9,78 ± 17,01 % sowie eine Verminderung des BMI um 1,96 ± 3,29 kg/m², des Taillenumfangs um 4,65 ± 5,94 cm, des HbA1c um 0,96 ± 1,42 % und der Nüchternblutglucose um 37,58 ± 60,26 mg/dl.
Bezüglich des Körpergewichts liegen die erzielten Veränderungen damit unter denen in der Vorläuferstudie. Nur 5 von 20 Patienten erreichten innerhalb des einjährigen Beobachtungszeitraums eine Gewichtsabnahme > 5 %. Auffällig war vor allem, dass in beiden Gruppen der Grossteil des Gewichtsverlustes in den ersten 6 Wochen nach Implantation erreicht wurde, in welchen das Gerät noch nicht aktiviert war. Nach Woche 20 nahm in beiden Gruppen das durchschnittliche Körpergewicht wieder zu.
Vor allem zu Beginn der Therapie wurden deutliche Verbesserungen des Glucosestoffwechsels aufgezeigt. So lag der HbA1c - Wert bereits in Woche 10 in der Gruppe der Patienten ohne begleitende Insulintherapie 1,47 ± 1,11 % unter dem Ausgangswert. Die mittleren Werte stiegen im Folgenden wieder an, dennoch erzielten 1/3 der Patienten der Gruppe ohne Insulintherapie nach 12 Monaten einen HbA1c < 6,5 %, was den Zielvorgaben der Deutschen Diabetischen Gesellschaft für eine zufriedenstellende Blutglucose – Einstellung entspricht. Bei 6 der Patienten dieser Gruppe konnte die antidiabetische Medikation vermindert oder abgesetzt werden. Lediglich bei einem Patienten musste die Medikation erhöht werden. Ein statistischer Zusammenhang zwischen Körpergewichts – und HbA1c – Veränderung konnte nicht nachgewiesen werden.
Insgesamt ergab sich eine weite Streuung der Ergebnisse. Einzelne Patienten erzielten durchaus Erfolge. So waren es in der Gruppe der Patienten ohne Insulintherapie 4 Patienten, welche innerhalb eines Jahres einen Gewichtsverlust ≥ 5 kg und eine Verminderung des HbA1c von ≥ 1,0 % erzielten. Ein Patient verlor innerhalb eines Jahres 35,8 kg und verbesserte den HbA1c um 2,45 %. Bezüglich der Ausgangswerte konnte kein Charakteristikum gefunden werden, welches ein unterschiedliches Ansprechen der Patienten auf die Therapie erklärt. In weiteren placebokontrollierten Studien mit einer größeren Patientenanzahl und einem längeren Beobachtungszeitraum sollte das System weiter untersucht werden.
Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom (WBS, OMIM 130650) gehört zu den angeborenen
Übergrößensyndromen und tritt mit einer Häufigkeit von 1:8000 bis 1:14000 Neugeborene
auf. Das Syndrom wurde erstmals zwischen 1963 und 1964 von HR Wiedemann und JB
Beckwith beschrieben. In der vorliegenden Studie wurden 52 Betroffene (24 weibliche, 28
männliche) aus ganz Deutschland untersucht, welche größtenteils der WBS-Selbsthilfegruppe
angehörten, darunter auch Patienten aus dem Institut für Humangenetik der Universitätsklinik
Frankfurt am Main. Bisher basierte die Phänotypbeschreibung des Wiedemann-Beckwith-
Syndroms häufig auf Literaturbeschreibungen und Einzelfallanalysen. Diese Studie ist neben
den Studien von Pettenati et al. (1986) und Elliot et al. (1994) eine mit dem größten
Patientenkollektiv.
Die Makroglossie war mit 96,2% das häufigste Symptom, dem folgten mit 75% die
Bauchwanddefekte (darunter in 36,2% die Omphalozele) und mit 72,5% die Makrosomie.
Alle Patienten zeigten kraniofaziale Auffälligkeiten. Neben der Makroglossie waren dies:
Naevus flammeus im Gesicht (57,7%), Infraorbitalfalten (51,9%), Gesichtshemihypertrophie
(40,4%), antevertierte Nares (21,2%), Exophthalmus (15,4%), Gaumenspalte (9,8%),
Mittelgesichtshypoplasie (9,6%) und flache Wangenknochen (3,8%). 82,4% der Patienten
hatten Ohrauffälligkeiten wie Ohrkerben, Ohrgrübchen und Ohreindellungen.
45,1% der Betroffenen hatten eine postnatale Hypoglykämie, die nicht länger als 3 Monate
dauerte. Eine Viszeromegalie trat bei 73,9% der Patienten und eine Hemihypertrophie bei der
Hälfte der Patienten auf. 7 Patienten hatten einen Herzfehler.
In 48% der Fälle wurden bereits pränatal Ultraschallauffälligkeiten wie Makroglossie,
Gigantismus, Polyhydramnion und große Plazenta festgestellt. 53,8% der Kinder wurden vor
der 38. SSW geboren. Nach der Geburt mußten 78,8% der Neugeborenen wegen
Hyperbilirubinämie, Omphalozele, Hypoglykämie, Atemnotsyndrom durch Makroglossie
oder frühgeburtlichen Komplikationen intensivmedizinisch betreut werden. Die Omphalozele
wurde in den ersten Lebenstagen operativ behandelt. 78,8% der Betroffenen erhielten wegen
der Makroglossie eine Therapie, darunter 44,2% eine operative Zungenverkleinerung.
Die kraniofazialen Auffälligkeiten und die Hemihypertrophie verbesserten sich in 80% der
Fälle im Laufe der Kindheit. Die Wachstumsrate verlangsamte sich im Verlauf und die
Körperlänge näherte sich der 90. bzw. der 97. Perzentile bis zur Adoleszenz.
In unserer Studie wurden bei 9 Patienten 9 Tumoren diagnostiziert, wovon 6 Tumoren
bösartig (darunter 4 Wilm’s-Tumoren) und 3 Tumoren gutartig waren.
Aufgrund des erhöhten Risiko für embryonale Tumoren ist ein regelmässiges, engmaschiges
Tumorscreening indiziert.
Die geistige Entwicklung verläuft bei WBS-Patienten in der Regel normal. Es wurden aber
auch Entwicklungsverzögerungen beobachtet, die durch WBS-spezifische Komplikationen
wie z.B. unerkannte postpartale Hypoglykämie, Frühgeburtlichkeit, und Makroglossie
bedingte Apnoe-Anfälle entstehen können. In unserer Studie hatte ein Patient eine mentale
Retardierung, weitere 16 Patienten hatten mehr oder weniger ausgeprägte Sprachprobleme
und /oder eine motorische Entwicklungsverzögerung.
Die meisten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit waren vergleichbar mit anderen
Studienergebnissen (z.B. Pettenati et al., 1986, Elliot et al., 1994) über das Wiedemann-
Beckwith-Syndrom. Jedoch kamen maligne Tumoren, Hemihypertrophie,
Entwicklungsverzögerung und Gaumenspalte bei unseren Patienten häufiger vor.
Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom ist eine genetisch heterogene Störung, die durch
Mutationen, Epimutationen und veränderte Expression mehrerer benachbarter Gene auf
Chromosom 11p15 entsteht, die dem genomischen Imprinting unterliegen. Die an der
Ätiologie von WBS beteiligten Gene sind die väterlich exprimierten (wachstumsfördernden)
IGF2- und KCNQ1OT1-Gene und die mütterlich exprimierten (wachstumshemmenden) H19-,
CDKN1C- (P57KIP2) und KCNQ1-Gene.
Ca. 15% der WBS-Fälle treten familiär und ca. 85% der Fälle treten sporadisch auf. Bei
familiären Fällen erfolgt die Vererbung autosomal-dominant mit reduzierter Penetranz und
variabler Expressivität. Die familiären Fälle werden überwiegend mütterlich übertragen.
Chromosomenaberrationen sind nur für 1-2% der Patienten verantwortlich. Das individuelle
Wiederholungsrisiko hängt von der genetischen Ursache ab, so dass bei jedem Patienten eine
genetische Untersuchung und Beratung erfolgen sollte.
Die frühzeitige Diagnose (eventuell sogar pränatal) des Wiedemann-Beckwith-Syndroms ist
für das Management der Patienten und die Prognose sehr wichtig. Die primäre Diagnose
erfolgt anhand der klinischen Merkmale. Die genetische Diagnostik wird zur genaueren
Prognose für den zu erwartenden Krankheitsverlauf, Komplikationen (Tumorrisiko),
Möglichkeiten der Prävention und Einschätzung des Wiederholungsrisikos bei weiteren
Geschwistern bzw. eigenen Nachkommen durchgeführt.
FTY720, ein synthetisches Sphingosin Analogon von Myriocin, ist ein neuartigerImmunomodulator, der in vivo Homing und Migration von Lymphozyten moduliertund hierbei die Immunantwort in verschiedenen Transplantations- undAutoimmunmodellen hemmt. Zudem konnte in aktuellen Untersuchungen einausgeprägter Anti-Tumor-Effekt von FTY720 in mehreren Krebszelllinien,einschließlich Leukämie-, Lymphoma- und Glioma-Zellen dargelegt werden. In vitroVersuche zeigten, dass FTY720 die Proliferation von malignen Zellen hemmtund/oder Apoptose in Krebszellen induziert. Im Rahmen dieser Dissertationuntersuchten wir zum ersten Mal die biologischen Wirkungen von FTY720 inhumanen Kolonkarzinomzellen.
Zunächst wurde die Auswirkung von FTY720 auf das Wachstumsverhalten von dreiverschiedenen Kolonkarzinomzelllinien (Caco-2, HT-29 und HCT-116) durch dieMessung der Zell-Proliferation mittels BrdU-Einbau und Kristallviolett-Assay sowiederStoffwechselaktivität im MTT-Test ermittelt. Die Behandlung dieser Zelllinienmit steigenden Konzentrationen von FTY720 (6-15 μM) führte zu einer dosis- undzeitabhängigen Verminderung der Zell-Überlebensrate. Zur Charakterisierung dieserHemmung der Proliferation untersuchten wir mit Hilfe von Western blot Analysen dieExpression wichtiger Faktoren der Zellzykluskontrolle in Caco-2-Zellen unterWirkung von FTY720. Dabei konnten wir zeigen, dass die Expression des Cdk-Inhibitor p27Kip1 hochreguliert wird, während die von Cyclin D1 und Cdk4 starkreduziert werden, was auf einen Zellzyklusarrest in der G1-Phase hindeutet. Dienachfolgende Untersuchung hinsichtlich einer Induktion von Apoptose zeigte eineSteigerung der DNA-Fragmentierung nach Behandlung mit FTY720, begleitet voneiner Zunahme der Bax/Bcl-2-Ratio als Zeichen einer Aktivierung desmitochondrialen (intrinsischen) Weges, und letztendlich einer Aktivierung vonCaspase-3. Ferner stellten wir fest, dass FTY720 zu einer signifikanten Steigerung derTRAIL-Protein-Expression führt und so möglicherweise Apoptose ebenfalls über denextrinsischen Signalweg vermittelt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass der Anti-Tumor-Effekt von FTY720 mit einer Hemmung der Phosphorylierung vonp44/42MAPK, terminalem Stellglied des Ras/MAPK-Signalweges, und einer Induktion der Expression von PTEN, einem negativem Regulator des PI3K/Akt-Signalweges,einhergeht.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass FTY720 in vitro im kolorektalen Karzinomeinen ausgeprägten Anti-Tumor-Effekt besitzt, welcher durch eine Inhibition desZellwachstums über einen G1-Zellzyklusarrest und eine Induktion der Apoptose überden extrinsischen und den intrinsischen Weg vermittelt wird.
Ziel: Experimentelle Optimierung der Kontrastmitteldichte und Evaluation des Einflusses der Kontrastmitteldichte auf die Strahlendosis in der Multidetektor Computertomographie (MDCT) beziehungsweise welchen Einfluss hat die Dosis (kV und mAs) auf das Kontrastverhalten.
Material und Methoden: 100 ml unverdünntes Kontrastmittel (Imeron 400 MCT, Nycomed, Konstanz, Germany) wurde in einer Verdünnungsreihe jeweils (um die Hälfte bis KM5) mit 0,9% NaCl verdünnt (KM 1 bis KM 31). KM 31 enthält demnach nur noch reines 0,9 % NaCl. Die Verdünnungsreihe wurde in einem 16 Zeilen-CT (Sensation 16, Siemens Medical System, Erlangen, Germany) mit 5 mm Schichtdicke und einem Inkrement von 0,75 mm gescannt (Scann-Protokoll: 80, 100, 120 und 140 kV jeweils mit 20, 50, 80, 110 und 140 mAs). Nach dem Scan erfolgten MIP Rekonstruktionen in coronarer Schichführung mit 2, 5 und 10 mm Schichtdicke. Die KM-Dichte (HE) wurde jeweils in 2, 5 und 10 mm Schichtdicke gemessen. Um die Dosiswerte zu bestimmen wurden das „Dose Length Product“ (DLP) und das „ Volumen-Computer-Tomographie-Dosis-Index“ (CTDIvol) für jedes Scann-Protokoll berechnet.
Ergebnisse: Die Verdünnungsreihe 10 (KM 10) zeigte bei 80kV den identischen Kontrast (im Mittel 543,00 HE) wie die Verdünnungsreihe 5 (KM 5) bei 140 kV (im Mittel 527,52 HE). KM 5 beinhaltete 6,25 ml Imeron 400 MCT mit 93,75 ml 0,9% NaCl, KM 10 beinhaltete 3 ml Imeron 400 MCT verdünnt mit 97 ml 0,9% NaCl. Dies bedeutet ein Einsparungspotential von mehr als 50% an Kontrastmittel. Die niedrigste Dosis bei bestem Kontrast und vertretbarem Rauschen ergab sich für die Verdünnungsreihe 14 (KM 14) bei 80 kV/140 mAs mit Dichtewerten von 197,00 HE und einem DLP von 128 μGym2 und für die Verdünnungsreihe 13 (KM13) bei 100 kv/80 mAs mit Dichtewerten von 222,03 (DLP von 149 μGym2).
Schlussfolgerung: Auch bei niedrigen Strahlendosen besteht weiterhin ein Einsparungspotential für Kontrastmittel mit der Möglichkeit einer weiteren Reduktion kontrastmittelinduzierter Nebenwirkungen. Der Röhrenstrom (mAs) hat keinen Einfluss auf das Kontrastverhalten. Die Dichte wird sehr stark von der Röhrenspannung (kV) beeinflusst - mit niedriger kV-Werte wird der Kontrast erhöht. Diese Tatsache können zur Strahlenreduktion genutzt werden.
Die Operation nach Ross ist ein sicherer und effektiver Weg zur Behandlung von Patienten mit bikuspiden Aortenklappen. Es handelt sich dabei um eine komplexe und technisch anspruchsvolle Operation, die einen potentiell lebenslang haltbaren Ersatz für eine erkrankte Aortenklappe ohne Notwendigkeit einer dauerhaften Antikoagulantientherapie bietet. Sie stellt daher für viele Patienten eine attraktive Alternative zu herkömmlichen Aortenklappenersatz-Operationen dar. Potentielle postoperative Risiken jedoch sind die Entwicklung von Insuffizienzen des pulmonalen Autografts bzw. Stenosen des pulmonalen Homografts. Anpassung der asymmetrischen Aortenwurzel an die Symmetrie des Autograft ist entscheidend für das Erreichen einer primär kompetenten und spannungsfreien Klappenaktion. Reoperation bei Entwicklung eines Pseudoaneurysmas ist eine Hauptkomplikation und unterstreicht die Bedeutung der Verstärkung der verbliebenen subaortalen Anuluswand durch z.B. ein Perikardpatch nach Ringdekalzifikation. In dieser retrospektiven Studie wurden deshalb die klinischen und echokardiographischen Ergebnisse der Anwendung des pulmonalen Autografts in Wurzelersatztechnik an 75 Patienten innerhalb eines Zeitraums von bis zu 10 Jahren dargestellt. Eine Aortenklappeninsuffizienz dritten bis vierten Grades zeigte sich bei zwei Patienten, die jedoch zu einem Klappenersatz mittels mechanischer Prothese führten. Der maximale transaortale Druckgradient befand sich bei den meisten Patienten im physiologischen Bereich. Im Spätverlauf wurden ein Homograft- und fünf Autograftwechsel vorgenommen. Die Freiheit von klappenbezogenen Todesfällen betrug 97,3 %, die Freiheit von klappenbedingten Reoperationen 86,7 %. Der Vergleich mit Untersuchungen anderer Operationsteams zeigte ähnlich gute Ergebnisse – auch wenn unterschiedliche Implantationstechniken verwendet wurden. In dieser Studie führte die Ross-Operation zu exzellenten Ergebnissen bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 10 Jahren.
Hintergrund: Die Thoraxsonographie ermöglicht in der Intensivmedizin die Diagnose von Pleuraerguss und Pneumothorax in Rückenlage mit ähnlicher Sensitivität und Spezifität wie ein Röntgenthorax. Bisher verfügbar war ein kombiniertes theoretisches und praktisches Training, um diese Diagnostik zu lehren, die vor allem von der Erkennung einer sich bewegenden Sonoanatomie abhängt. Die neuere Computertechnologie ermöglicht es nun, solche Sachverhalte zu zeigen, zu animieren und zu erklären.
Ziele: Entwicklung und Überprüfung eines E-Learning für die Thoraxsonographie in der Intensivmedizin.
Methoden: Ein animiertes interaktives, Internet-basiertes E-Learning wurde mit Flash und dem Web-Kit-Freiburg entwickelt. Das E-Learning wurde zur Vorbereitung eines DEGUM-zertifizierten Trainingsprogramms für Thoraxsonographie verwendet und danach von Ärzten mit visuellen Analogskalen (VAS) evaluiert (Studie A). Eine prospektive Lernerfolgsstudie wurde mit Medizinstudenten ohne praktisches Training unter Zuhilfenahme eines 20 Fragen umfassenden „Multiple-Choice“- Tests durchgeführt und nach 2 Wochen einer Nachhaltigkeitsüberprüfung unterzogen (Studie B). Alle Teilnehmer hatten kaum (A) oder keine (B) Vorkenntnisse in der Thoraxsonographie.
Ergebnisse: Das neu entwickelte E-Learning steht im Internet in Deutsch und Englisch zur Verfügung. Studie A: 34 Ärzte, die das E-Learning verwendeten, schätzten ihren Wissenszuwachs von Null auf 79,5% (Median, 95%-Konfidenzintervall 69%-88%, Min/Max 48/97).
Studie B: 29 Medizinstudenten erzielten eine Verbesserung von 11,7/20 auf 17/20 richtigen Antworten nach Anwendung des E-Learning (relative Steigerung 45%, p<0,0001 Wilcoxon's-matched-pairs-test). Nach 2 Wochen wurden noch 83% der Fragen richtig beantwortet (p<0,0001 vs. Pre-Test).
Schlussfolgerung: Die Grundlagen der Thoraxsonographie können mittels E-Learning mit einer hohen Effektivität vermittelt werden. Es eignet sich daher für ein „Blended- Learning“ Konzept.
Der durchflusszytometrische Nachweis antigenspezifischer T-Lymphozyten über die
Zytokinproduktion nach Kurzeitstimulation ermöglicht Aussagen über die zelluläre
Immunität, was in bestimmten Patientenkollektiven wie z. B. stammzelltransplantierten
Patienten von großem Wert sein kann. Infektionen mit Herpesviren wie z.B. dem
humanen Zytomegalievirus (CMV) oder den Herpes-Simplex-Viren (HSV) können in
diesem Kollektiv zu schweren, zum Teil auch letal verlaufenden Erkrankungen führen.
Zwar wurde diese Methode inzwischen durch die Entwicklung kommerzieller Testkits
zum Nachweis dieser Lymphozyten direkt aus Vollblut vereinfacht. Dennoch ist die
Durchführung dieses Tests nur wenig standardisiert und sehr aufwendig. In dieser
Arbeit wurde die Methode der Bestimmung antigenspezifischer T-Lymphozyten aus
Vollblut daher im Bezug auf die Durchführbarkeit optimiert sowie die Anwendbarkeit
dieser Methode bei Patienten mit bestehender Lymphopenie evaluiert.
Im Einzelnen wurde zunächst die Messung antigenspezifischer CD4+ T-Lymphozyten
anhand des Superantigens Staphylokokkenenterotoxin-B (SEB) sowie der Herpesviren
CMV und HSV-1 eingeführt. Hierzu wurde die Spezifität der Lymphozytenreaktionen
im Hinblick auf den Immunstatus von Probanden getestet und die Reproduzierbarkeit
der Messergebnisse ermittelt. Zur Vereinfachung der Stimulation wurde der
Thermoblock eingeführt, der die Inkubation der Proben automatisch nach einer
vorgegebenen Zeitspanne beendet. Vergleichende Ansätze nach der herkömmlichen
Methode mit einer Inkubation im Brutschrank ergaben keine Differenzen zwischen den
Inkubationsmethoden hinsichtlich der Resultate. Weiterhin wurde versucht, die Proben
zu konservieren, um so das Zeitfenster zwischen Blutentnahme und Verarbeitung der
Blutprobe zu vergrößern. Hierfür wurden die Proben mit dem Reagenz CytoChex®
behandelt, einem Zellstabilisator, der der Konservierung von Leukozyten dient. Trotz
mehrfacher Abwandlung des Protokolls gelang es nicht, die Blutproben für die
antigenspezifische Stimulation zu konservieren.
Ein zentraler Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Fragestellung nach der
Anwendbarkeit dieses Testes zum Nachweis CMV-spezifischer T-Lymphozyten im
Rahmen einer Lymphopenie. Dies wurde bei einem Kollektiv stammzelltransplantierter
Patienten untersucht. Es zeigte sich, dass in diesem Kollektiv der Test durchführbar ist,
wenn mindestens 1.000 CD8+ T-Lymphozyten bzw. 3.000 CD4+ T-Lymphozyten durchflusszytometrisch nachgewiesen werden konnten. Anhand dieses Kollektivs wurde
zuletzt die Effizienz dieser Methode durch Weglassen der Kontrollantigenmessungen in
bestimmten Fällen und Einführung eines Auswertungstemplates zur indirekten
Ermittlung CD4+ T-Lymphozyten aus der CD8+ T-Lymphozytenmessung gesteigert.
Zusammenfassend bringen die in dieser Arbeit vorgestellten Modifikationen der
Standardmethode eine deutliche Vereinfachung mit sich. Weiterhin wird es möglich,
auch im Rahmen einer Lymphopenie antigenspezifische T-Lymphozyten nachzuweisen.
Dies ermöglicht zumindest weitere Untersuchungen im Hinblick auf die Fragestellung
nach einer ausreichenden Immunantwort gegen CMV bei immunsupprimierten
Patienten. So können in Zukunft auch bei Patienten mit hohem Risiko für eine CMVReaktivierung
und Erkrankung Aussagen über die Immunsituation gemacht werden um
möglicherweise eine Verbesserung der diagnostischen und damit auch therapeutischen
Situation dieser Patienten zu erzielen.
Bei der chronisch venösen Insuffizienz (CVI) handelt es sich um einen im Bereich der unteren Extremität lokalisierten varikösen Symptomenkomplex bestehend aus Beschwerden wie Schmerzen, Schwere-, Spannungsgefühl, Juckreiz uvm. Dazu kommen stadienabhängig trophische Hautveränderungen, bedingt durch veränderte Kapillarmorphologie und -dichte. Diese Veränderungen können, je nach Ausprägungsgrad, von Hyperpigmentation über Dermatitis, Corona phlebectatica paraplantaris, Atrophie blanche bis hin zum floriden Ulcus cruris venosum reichen.
In der Bundesrepublik Deutschla nd leiden ca. 10-15 Millionen Menschen an einer manifesten CVI. Der CVI kommt aufgrund ihrer hohen Prävalenz eine hohe sozialmedizinische und sozialökonomische Bedeutung zu. Der pathophysiologische Mechanismus, der der CVI zugrunde liegt, ist bei Hinzukommen von begünstigenden Faktoren, z.B. Orthostasebelastung, in der Entwicklung von insuffizienten Venenabschnitten oder Insuffizienzpunkten im Bereich der Venenklappen oder anderen am Rücktransport des Blutes zum Herzen beteiligten Mechanismen zu suchen.
Eine Vielzahl von Therapieverfahren, wie etwa operative Eingriffe und Sklerosierungen, sind auf die Ausschaltung dieser Insuffizienzpunkte ausgerichtet. Diese Verfahren sind gründlich erforscht und durch klinische Studien wohldokumentiert. Ihre Grenzen liegen zum einen in möglichen Nebenwirkungen, zum anderen in der grundlegend chronisch degenerativen Natur der Erkrankung, deren Ursachen durch solche Therapieformen nicht erfasst werden.
Andere, nicht invasive und meist physikalische Therapieformen zielen auf eine Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität ab. So ist etwa die Wirksamkeit von kalten hydrotherapeutischen Anwendungen wie Knie- oder Beingüssen, Wassertreten, Lehm-Wadenwickeln oder wechselwarmen Anwendungen nach Kneipp auf die subjektiven Beschwerden mehrfach beschrieben und in evidenten Studien belegt worden.
Wie es sich in diesem Zusammenhang mit der Wirksamkeit kalter Lehmpackungen, so wie sie als ortsgebundenes Heilmittel in Kurbädern Anwendung finden, verhält, ist hingegen bis dato nicht systematisch ergründet worden. Um diesen Mangel zu beheben, wurde die vorliegende randomisierte, kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von kalten Lehmpackungen auf die Beine von CVI-Patienten entworfen. In dieser Studie wurden zum einen die Wirkungen dieser Behandlungsform auf die subjektiv erfassten Größen Lebensqualität, Schmerzen und Stauungsbeschwerden ermittelt, unter Anwendung des SF (short form) 36-Fragebogens und der visuellen Analogskala (VAS). Als Hauptzielgröße wurde die subjektiv empfundene Lebensqualität gewählt. Zum anderen wurden die objektiven Messparameter Knöchel-, Wadenumfang, transkutan gemessener Sauerstoffpartialdruck und die venöse Wiederauffüllzeit als Nebenzielgrößen erfasst.
Im direkten Anschluss an die Therapie lassen sich signifikante Verbesserungen der subjektiven Messparameter verzeichnen. Diese fallen bei den krankheitsspezifischen Faktoren und im körperlichen Lebensqualitätsprofil deutlicher aus als im psychischen Lebensqualitätsprofil. Innerhalb des körperlichen Lebensqualitätsprofils wiederum zeigen sich die deutlichsten Verbesserungen bei der körperlichen Rollenfunktion, gefolgt von den körperlichen Schmerzen. Das psychische Lebensqualitätsprofil weist die deutlichste Verbesserung bei der emotionalen Rollenfunktion auf. Diese Ergebnisse lassen sich in der vorliegenden Kombination vor dem Hintergrund der Beobachtungen erklären, dass zum einen die CVI eine chronisch degenerative körperliche Erkrankung ist, deren Effekte sich vornehmlich in körperlichen und psychischen Funktionalitätseinbußen manifestieren, und dass sich zum anderen das Patientenkollektiv der Studie durch fortgeschrittenes Alter und einen insgesamt unterdurchschnittlichen gesundheitlichen Allgemeinzustand auszeichnet. Alter und gesundheitlicher Allgemeinzustand wiederum gehen in erster Linie mit dauerhaft empfundenen Beeinträchtigungen der körperlichen und psychischen Rollenfunktionen einher. Durch die Lehmpackungen gelingt nun eine Reduktion der Schmerzen und anderer Beeinträchtigungen der körperlichen Befindlichkeit (Schweregefühl, Juckreiz). Diese Verbesserungen machen es dem Patienten möglich, seine an ihn gestellten Rollenerwartungen besser zu erfüllen.
Die erreichten positiven Effekte auf die subjektiven Parameter tendieren nach drei Monaten wieder in Richtung Ausgangswert, ohne diesen jedoch zu erreichen, so dass sich eine gewisse Nachhaltigkeit des Therapieeffektes zeigt. Die objektiven Messparameter tendieren in Richtung einer Verbesserung (Ausnahme: venöse Wiederauffüllzeit rechts), erreichen jedoch kein hinreichendes Signifikanzniveau. Um diesbezüglich ein aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten, wären ggf. eine Vergrößerung der Stichprobe und andere bzw. verfeinerte Messmethoden angebracht.
Hintergrund: In dieser prospektiven Studie wurden erstmals die Auswirkung der Lageveränderung von der Rücken- auf Bauchlagerung auf Hämodynamik und Säure-Basen-Haushalt unter Einlungenventilation bei Patienten untersucht, die sich einer elektiven endoskopischen Ösophagusresektion unterzogen.
Methodik: Insgesamt wurden 10 Patienten (Alter 63 ± 12 Jahre) der ASA-Klassen I-III eingeschlossen. Ausgeschlossen waren Patienten der ASA-Klasse IV-V und Patienten bei denen die Einlungenventilation aus technischen Gründen nicht durchführbar war. Aufgezeichnet wurden neben hämodynamischen Parametern (HF, MAD, ZVD, PAPmean, HI, SVRI) auch respiratorische Parameter (pH, BE, HCO3-, paCO2, paO2, SaO2, SgvO2).
Ergebnisse: Hämodynamik: Die Herzfrequenz stieg unter Einlungenventilation in Bauchlage signifikant gegenüber dem Ausgangswert an. Auch der ZVD stieg 30min nach Umlagerung vom Rücken in Bauchlage unter Einlungenventilation signifikant an. Der Herzindex lag unter Einlungenventilation in Bauchlage signifikant unter dem Endwert.
Säure-Basen-Haushalt: paCO2 und Standard-Bicarbonat (HCO3-) lagen sowohl vor als auch nach Umlagerung im Normbereich. Der pH und der base excess (BE) zeigten einen minimalen Abfall 15min. nach Lagerungsmanöver vom Rücken- in die Bauchlage. Der Sauerstoffpartialdruck (paO2) fiel signifikant um 50% im Vergleich zum Ausgangswert unter Einlungenventilation ab. Die gemischt-venöse Sättigung (SgvO2) fiel ebenfalls unter Einlungenventilation unter den Normbereich, während der Umlagerung vom Rücken auf den Bauch konnte ein Anstieg der SgvO2 um 1,5% verzeichnet werden. Nach Umlagerung traten keine signifikanten Veränderungen der Werte auf.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass laparoskopische Ösophagusresektionen mit Veränderungen der hämodynamischen und respiratorischen Parameter einhergehen, die klinische Relevanz war dabei in dem von uns untersuchten Kollektiv als gering anzusehen.
Real time 3D - Ultraschallsimulation in der Akutmedizin : Entwicklung einer neuen Technologie
(2011)
In der vorliegenden Arbeit wurde die real time 3D - Ultraschallsimulation für den Einsatz in der Akutmedizin untersucht und weiterentwickelt.
Hintergrund: Die Ultraschallsimulation stellt eine neue Lernmethode für die Ultraschalluntersuchung dar. Es kann die korrekte Anlotung, die Interpretation und die Durchführung der Untersuchung patientenunabhängig trainiert werden. Damit eignet sich die Ultraschallsimulation besonders für den Bereich der Notfallsonographie, da hier aufgrund der akuten Erkrankungen nur eingeschränkte Lehrmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Dieses Projekt setzt sich aus vier Teilen zusammen. Es sollten Module zum Training des fokussierten Assessments mit Sonographie bei Traumapatienten (FAST) und der Sonographie peripherer Nerven und Gefäße entwickelt werden. Der dritte Bereich bestand aus der technischen Integration des Ultraschallsimulators in eine herkömmliche ALS-Trainingspuppe, um dann im vierten Abschnitt die Auswirkungen der fokussierten echokardiographischen Evaluation während der Reanimation auf deren Qualität mit dem kombinierten Ultraschall-ALS-Simulator zu überprüfen.
Methodik: Zur Entwicklung der Module für die fokussierte abdominelle Sonographie bei Traumapatienten wurde das Freihandaufnahmesystem des Ultraschallsimulators mit einem high-end Ultraschallgerät gekoppelt. Die 3D-Ultraschallvolumen wurden durch Transversalanlotungen an gesunden Probanden und Patienten mit kontinuierlicher Peritonealdialyse aufgenommen und Multivolumina in einen Schaumstofftorso mithilfe eines elektromagnetischen Trackingsystems positioniert. Die Anwendbarkeit des Ultraschallsimulators wurde jeweils während eines studentischen Ultraschallseminares und eines Ultraschallkurses für Postgraduierte überprüft. Für die Module zum Training der Sonographie peripherer Nerven und Gefäße wurde mit dem oben genannten System Volumen von verschiedenen Körperregionen gesunder Patienten aufgenommen, innerhalb des Torsos positioniert und durch einen erfahrenen Ultraschallanwender mit Originalultraschallaufnahmen verglichen. Zur Integration des Ultraschallsimulators in einen ALS-Simulator musste die elektromagnetische Lokalisationseinheit des Ultraschallsimulators innerhalb des ALS Simulators so positioniert werden, dass Thoraxkompressionen weiterhin problemlos möglich sind und die Funktion des Ultraschallsimulators nicht gestört wird. Für die Überprüfung der Auswirkungen einer fokussierten Echokardiographie auf die Qualität der Reanimation führten in der Studie Rettungsassistenten, Rettungssanitäter und Studenten in 2er Teams jeweils zwei Reanimationsabläufe durch. Der FEEL Algorithmus wurde von einem in FEEL eingewiesenen Notarzt unangekündigt während der CPR angewendet. Die Variablen Eindringtiefe der Thoraxkompressionen, Frequenz der Thoraxkompressionen und das Volumen pro Maskenbeatmung wurden als Güte der CPR angesehen und ausgewertet.
Ergebnisse: Für das Training der FAST Untersuchung konnten mehrere Module mit pathologischen und normalen Sonographiebefunden des Abdomens erstellt und von Studenten sowie Ärzten am Simulator richtig interpretiert werden. Die Entwicklung von nahezu originalgetreuen Aufnahmen peripherer Nerven und Gefäße stellt eine vollkommen neue Methode zum Training der ultraschallgestützten Regionalanästhesie dar. Erstmals wurde ein Ultraschallsimulator in einen ALS-Simulator integriert und evaluiert. Beide Geräte können als Einheit komplikationslos genutzt werden. Bei der Untersuchung der Auswirkungen des FEEL Algorithmus auf die Qualität der Reanimation zeigten sich keine Unterschiede bei den analysierten Variablen.
Schlussfolgerung: Durch das Projekt konnte der Ultraschallsimulator als neue Lernmethode im Bereich der Notfallsonographie weiterentwickelt und etabliert werden. Der Simulator wird nun regelmäßig in Ultraschallkursen für Studenten und Ärzte eingesetzt, ohne das Training am realen Patienten zu ersetzen. Neben der Ausbildung kann der Ultraschallsimulator auch zur Überprüfung der Kenntnisse von Notfallsonographieanwendern im Sinne einer Qualitätssicherung und Re-Zertifizierung genutzt werden. Die Kombination aus ALS- und Ultraschallsimulator eignet sich, um eine ALS-konforme Echokardiographie zu trainieren.
Eine erfolgreiche Implementierung medizindidaktischer Qualifizierungsmaßnahmen setzt zwingend voraus, dass die Fakultäten nicht nur für entsprechende Angebote, sondern mittelfristig auch für lehrförderliche Rahmenbedingungen sorgen. Dabei müssen sowohl institutionelle Aspekte, die sich aus der Struktur und Funktion der Fakultät als Organisation ergeben als auch individuelle Aspekte der Zielgruppe der Lehrenden berücksichtigt werden. Von institutioneller Seitemuss vor allem Dermatologie und Deutschland die für alle sichtbare Unterstützung des Programms sichergestellt werden. Ebenfalls von zentraler Bedeutung ist die Bereitschaft, die medizindidaktische Qualifikation als einen wesentlichen Baustein der akademischen Laufbahn zu bewerten. Im Hinblick auf die Lehrenden geht es vor allem darum, das Angebot bekannt zu machen und seinen Nutzen herauszustellen, was mit Hilfe karrierebezogener Anreize naturgemäß leichter ist.
In der vorliegenden Dissertation wird eine Zusammenfassung über den aktuellen Wissensstand zu Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörungen sowie bestehenden Therapieoptionen gegeben. Anschließend wird eine eigene Pilotstudie vorgestellt, in welcher zwei nicht-pharmakolgische Interventionen, Neurofeedback (NF, EEG-Biofeedback) und Marburger Konzentrationstraining (MKT), miteinander verglichen werden. In den letzten Jahren hat der Evidenzgrad des Neurofeedbacks kontinuierlich zugenommen. Neurofeedback ist ein verhaltenstherapeutisches Verfahren mit dem Ziel, abhängig vom angewandten Trainings-Protokoll eine entsprechende Veränderung des EEG-Frequenzspektrums oder der ereigniskorrelierten Potentiale bei Patienten zu bewirken. Mittels dieser Modifikationen soll eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik bedingt werden. Das Marburger Konzentrationstraining stellt eine kognitiv-behaviorale Gruppentherapie dar, deren Durchführung an das Manual von Krowatschek und Mitarbeiter (2004a) angelehnt wurde. Aus dem natürlichen Patientenzulauf der kinder- und jugendpsychiatrischen Ambulanz der Johann Wolfgang Goethe-Universität wurden 47 Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren mit der Diagnose einer einfachen Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung (F90.0) zufällig auf die Interventionen verteilt. Unter gleichen Rahmenbedingungen erhielten 22 Probanden 10 Einzelsitzungen à 45 Minuten NF-Training mit einem Theta/Beta-Protokoll und 25 Probanden 6 Gruppensitzungen des Marburger Konzentrationstrainings à 60 Minuten. Parallel wurde ein Elterntraining mit insgesamt 5 Sitzungen angeboten. Zur Erfassung und Evaluation der ADHS-Kernsymptomatik sowie begleitender Psychopathologien wurden zu zwei Messzeitpunkten T1 (= direkt vor) und T2 (= direkt nach) dem Training sowohl neuropsychologische Testungen (objektive Ebene) durchgeführt als auch Fragebögen an Kinder, Eltern und Lehrer (subjektive Ebenen) verteilt. Die Analysen ergaben für beide Interventionen eine Reduktion der Kernsymptomatik. Wider Erwarten kam es in der NF-Gruppe lediglich zu einer tendenziellen Verminderung impulsiver und hyperaktiver Verhaltensweisen, während die MKT-Gruppe signifikante Ergebnisse für alle Verhaltensbereiche aufwies. Dementsprechend bestätigte eine Vergleichsevaluation, entgegen der ursprünglichen Annahmen eine Überlegenheit der MKT-Bedingung bezüglich der Kernsymptomatik. 125 von 189 Vergleichsanalysen zur Begleitproblematik erbrachten für beide Interventionen signifikante Verbesserungen im schulischen und sozialen Bereich sowie in Bezug auf begleitende Psychopathologien und die Gesamtproblematik. Hier wiederum erwies sich das Neurofeedback im familiären Bereich als überlegen. Auf der Suche nach Prädiktoren zeigten die Variablen „Alter“, „Erziehungsstil“ und „Teilnahme am Elterntraining“ bedeutsame Effekte. So scheinen ältere Kinder eher vom NF, die jüngeren Kinder hingegen vor allem vom MKT zu profitieren. Die Einbeziehung der Eltern ins Training scheint auf jeden Fall sinnvoll zu sein, wobei sich hier keine eindeutigen Rückschlüsse ziehen lassen. Des Weiteren ließ sich bei den Teilnehmern des Marburger Konzentrationstrainings ein prädiktiver Einfluss von Geschlecht und Intelligenzquotient erahnen. In der Zusammenschau konnte für beide Interventionen der Evidenzgrad als Therapie einer Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung erhöht werden. Beide Behandlungen vermindern die Kernsymptomatik, wobei das Neurofeedback scheinbar speziell die Impulskontrolle erhöht während das Marburger Konzentrationstraining einen besonders großen Einfluss auf die Unaufmerksamkeit ausübt. Auch bezüglich der Begleitsymptomatik werden jeweils signifikante Effekte erzielt. Diesbezüglich zeigte sich hier das Neurofeedback im familiären Bereich überlegen. Zum Teil lassen sich die Veränderungen auf spezifische Trainingseffekte zurückführen. Es ergaben sich erstmalig Hinweise auf Prädiktoren. In jedem Fall ist weitere Forschungsarbeit mit größeren Stichproben, angemessenen Kontrollbedingungen und Veränderungsmaßen notwendig. So bleiben noch viele Fragen offen, wie beispielsweise die spezifischen Wirkungsweisen beider Interventionen, entsprechende Rahmenbedingungen, Prädiktoren und die Langfristigkeit der Behandlungsmethoden.
Das Junior Temperament und Charakter Inventar (JTCI) ist ein auf C. R. Cloningers (Cloninger et al., 1993) psychobiologischem Persönlichkeitskonzept basierender Persönlichkeitsfragebogen für Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren. Er ist aus der Erwachsenenversion TCI (Temperament and Character Inventory) hervorgegangen und trennt „Persönlichkeit“ in die Konstrukte „Temperament“ (automatische emotionale Reaktionen beim Erleben, Verhaltensstil) und „Charakter“ (Selbstkonzepte und individuelle Unterschiede in Zielen und Werten, welche die Entscheidungsfreiheit, die Intentionen und die Bedeutung dessen, was im Leben erfahren wird, beeinflussen), welche sich wiederum aus insgesamt sieben Dimensionen zusammensetzen. In den letzten Jahren ist das internationale Interesse an Cloningers Konzept insbesondere in der Psychiatrie stark gestiegen, was sich in stetig zunehmenden Veröffentlichungen (insbesondere für das Erwachsenenalter) zeigt. Besonders ist an diesem rein theoriebasierten Inventar, dass in Abgrenzung zu den meisten gängigen Inventaren sowohl „normale“ als auch pathologische Persönlichkeitsvarianten gleichermaßen beschrieben werden können, wobei das Temperament den spezifischen Stil auffälligen Verhaltens aufklären soll, während anhand der Charakterausprägung eine Aussage darüber möglich sein soll, ob überhaupt eine psychische Auffälligkeit vorliegt. Da sich für die erste Jugendversion des Inventars JTCI 80 (Schmeck et al., 1995) trotz guter Konstruktvalidität eine nur geringe Skalenreliabilität zeigte, wurde eine grundlegende Revision zum in dieser Arbeit zentralen JTCI 12-18 (Goth, Schmeck, Meyenburg & Poustka, 2000) durchgeführt. Zur Überprüfung der inhaltlichen und diagnostischen Validität im Sinne einer inhaltlichen Lokalisation der erfassten Konstrukte sowie der Einflüsse sozio-demographischer Variablen (Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, Nationalität, sozialer Status) auf die Persönlichkeit wurde neben einer umfangreichen Felduntersuchung an 715 Frankfurter Schülern eine klinisch / ambulante Stichprobe (N = 92) erhoben. Es ergab sich eine sehr gute Konstruktvalidität sowie eine überzeugende Kriteriumsvalidität. Der geringe Einfluß sozio-demographischer Faktoren insbesondere auf das Temperament konnte sich ebenfalls bestätigen. Sofern gleiche Außenkriterien vorhanden waren, wurde durch einen deskriptiven Vergleich mit den Ergebnissen der Vorgänger- und der mittlerweile erschienenen NachSeite 129 folgeversion des JTCI ein Versuch einer „differenzierten Nachuntersuchung“ der Äquivalenz der drei „Inventar-Generationen“ unternommen, um daraus wichtige Rückschlüsse zur weiteren Verwendbarkeit der einzelnen Versionen zu ziehen. Besonders wichtig ist dies, da auch heute noch aktuelle Forschungen mit den verschiedenen Versionen des Jugendfragebogens durchgeführt werden und eine ausreichende Äquivalenz für eine inhaltliche Übertragbarkeit der Ergebnisse unabdingbar ist. Es zeigten sich dabei zwischen den beiden jüngeren Versionen durchweg in Richtung und Höhe übereinstimmende Korrelationen im Vergleich mit verwandten und diagnostischen Inventaren. Ähnliche Ergebnisse erbrachte der Vergleich mit der ursprünglichen JTCI-Version, wobei hier die „Schadensvermeidung“ entgegen der Erwartung keine Beziehung zur IVE-Waghalsigkeit aufwies. Insgesamt sprechen die Ergebnisse jedoch für eine „generationsübergreifende“ stabile inhaltliche und klinische Validität, was die von Cloninger aufgestellte Theorie bekräftigt. Dennoch konnten die Skalenreliabilitäten des JTCI 12-18 nicht ausreichend verbessert werden, um den gängigen Kriterien zu genügen (Goth, 2008), weshalb in den letzten Jahren eine nochmalige Revision durchgeführt wurde, die sich speziell an Cloningers revidierter Operationalisierung im Erwachsenenbereich anlehnt. Heute existiert das JTCI / 12-18 R sowie eine komplette „JTCI-Familie“ (Goth & Schmeck, 2009), deren Verwendung ohne Einschränkung auch im Rahmen längsschnittlicher Erforschungen der Entwicklung von Persönlichkeit und Psychopathologie empfohlen werden kann, da hiermit erstmals eine fundierte Erfassung „der gleichen“ Persönlichkeitseigenschaften bei Kindern und Erwachsenen ohne Konzeptwechsel möglich ist (Goth, 2008). Aufgrund der verbesserten Skalenreliabilitäten und der Aktualität der Skalenoperationalisierung sollte heute ausschließlich die aktuellste Version JTCI/ 12-18 R Anwendung finden. Ergebnisse der Vorgängerversion JTCI 12-18 können in Anbetracht der durchweg guten Inhaltsäquivalenz jedoch durchaus berichtet werden, während die erste Version JTCI 80 insbesondere wegen der o.g. fehlenden Beziehungen nicht mehr verwendet werden sollte.
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Versorgung ist die Einbindung von Arzthelferinnen in der Betreuung depressiver Patienten ein innovatives Vorgehen. Jedoch ist wenig darüber bekannt, wie Arzthelferinnen ihre neue Aufgabe erleben. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von Arzthelferinnen, die ein Case Management für depressive Patienten in deutschen Hausarztpraxen durchgeführt haben. Methodik: Es handelt sich um eine qualitative Studie, die im Rahmen der PRoMPT-Studie (Primary Care Monitoring for Depressive Patients Trial) durchgeführt wurde. Mithilfe eines semistrukturierten Interviewleitfadens wurden 26 Arzthelferinnen interviewt und anschließend eine Inhaltsanalyse durchgeführt. Der Fokus lag dabei auf drei Schlüsselthemen: Rollenverständnis, Belastungsfaktoren und Krankheitskonzept. Ergebnisse: Die meisten Arzthelferinnen empfanden ihre neue Rolle als Bereicherung auf einer persönlichen und beruflichen Ebene. Sie sahen Ihre Hauptaufgabe in der direkten Interaktion mit den Patienten, während die Unterstützung der Hausärzte für sie von untergeordneter Bedeutung war. Belastende Faktoren durch die neue Arbeitsaufgabe betrafen die Arbeitsbelastung, die Arbeitsbedingungen und die Interaktion mit depressiven Patienten. Es zeigte sich ein sehr heterogenes Krankheitsverständnis bezüglich der Erkrankung Depression. Schlussfolgerung: Arzthelferinnen sind bereit, ihren Aufgabenbereich von Verwaltungsarbeiten auf mehr patientenzentrierte Tätigkeiten auszudehnen. Auch wenn Arzthelferinnen dabei verstärkt protokollierende Aufgaben übernehmen, ist die sich daraus ergebende Mehrbelastung nicht zu unterschätzen.
Knochenszintigraphie beim Mammakarzinom - nur bei Knochenschmerzen und erhöhten Tumormarkern?
(2010)
Im Rahmen dieser retrospektiv angelegten Dissertation wird die Wertigkeit der beiden Indikatoren „Tumormarker“ und „Knochenschmerzen“ als Entscheidungsbasis zur Durchführung einer Knochenszintigraphie beim Mammakarzinom untersucht. Des Weiteren geht es um die Frage, ob es diesbezüglich Unterschiede in den einzelnen UICC-Stadien gibt. Zur Überprüfung des Indikators „Knochenschmerzen“ wurden die Daten von insgesamt 474 Patientinnen (Grundkollektiv) erfasst und ausgewertet. Auf dieser Basis wurde der Indikator „Tumormarker“ für ein weiteres Kollektiv von 253 Patientinnen untersucht. In beiden vergleichbaren Kollektiven wurden die Ergebnisse der Indikatoren mit denen der Knochenszintigraphie im Rahmen des Primärstagings (PS) und von Follow up-Untersuchungen (KO) in den einzelnen UICC-Stadien verglichen und Vierfeldertafeln angelegt, deren Auswertung mittels Fisher-Test erfolgte. Im Rahmen des Grundkollektivs wurden zwei Varianten getestet, wobei bei der Ersten eine örtliche Korrelation zwischen dem Schmerz der Patientin und dem Szintigraphiebefund bestehen musste, um das Gesamtergebnis als pathologisch zu werten. Bei der zweiten Variante war dies unbedeutend. Die erste Variante zeigte im PS und in den KO allseits unsignifikante Ergebnisse (p>0,05), wobei im PS eine Gesamtindikatorensensitivität von 21% erzielt wurde bei einer Indikatorenspezifität von 91%. Im Rahmen der KO betrugen diese 39% und 55%, wobei hier ein Anstieg der Indikatorenspezifität proportional zum UICC-Stadium von 50% auf 65% beobachtet wurde. Des Weiteren konnten keine Stadienunterschiede festgestellt werden. In der zweiten Variante zeigte sich eine deutliche Signifikanz des Gesamtkollektivs im Rahmen des PS (p<0,01), bei einer Indikatorensensitivität von nur 30% und einer Spezifität von 92%. Die Ergebnisse bei den KO waren unsignifikant (p> 0, 05), mit einer Indikatorensensitivität von 46% und einer Indikatorenspezifität von 60%, wobei auch hier ein Spezifitätsanstieg proportional zum Stadium von 60% auf 100% verzeichnet wurde ohne sonstige stadienspezifische Unterschiede. Im Rahmen der KO wurden zur Deckung der Fallzahl Mehrfachuntersuchungen miteinbezogen, die zu einer Verfälschung des Ergebnisses geführt haben könnten. Zur Untersuchung der Tumormarker wurden CEA und CA 15.3 als Indikatoren erfasst und mit den Ergebnissen des Skelettszintigramms ebenfalls in zwei Varianten verglichen. Im Rahmen der ersten Variante wurde der Gesamtindikator lediglich als „positiv“ gewertet, wenn beide Werte positiv waren. Bei der zweiten Variante wurde der Gesamtindikator auch als positiv gewertet, wenn lediglich einer der Werte oder beide positiv waren. Die Ergebnisse des PS im Rahmen der ersten Variante erwiesen sich als unsignifikant (p>0,1), bei einer Indikatorensensitivität des Gesamtkollektivs von 8% und einer Spezifität von 86%. Die Ergebnisse der KO waren deutlich signifikant (p<0,001), bei einer Indikatorensensitivität von 68% und einer Indikatorenspezifität von 83% ohne Unterschiede der Variante in den Einzelstadien. In der zweiten Variante konnten im Rahmen des PS ebenfalls keine signifikanten Ergebnisse erzielt werden (p>0,1). Die Gesamtindikatorensensitivität lag hier bei 25%, bei einer Indikatorenspezifität von 63%. Auch bei dieser Variante waren die Ergebnisse der KO allseits signifikant (p<0,001). Lediglich das UICC IV-Kollektiv wies eine verminderte Signifikanz auf (p=0,095), was auf die kleine Fallzahl von 35 Patientinnen zurückzuführen sein könnte, da sich auch die Indikatorensensitivität und - spezifität nicht von den Werten der anderen UICC-Stadien unterschieden. Die Gesamtindikatorensensitivität lag bei 90%, die Spezifität bei 50% ohne Unterschiede im Bezug auf die Einzelstadien. Im Rahmen einer logistischen Regression mit Abbau wurden folgende Indikatoren mit eingeschlossen: Schmerzen, Tumormarker einzeln (CEA und CA 15.3), Lymphknotenstatus, Hormonrezeptorstatus und UICC-Stadium. Der Vorteil lag darin, dass Mehrfachuntersuchungen vermieden wurden. Im Gesamtassay wurde der höchste Vorhersagewert mit 76,6% erreicht. Dieser unterscheidet sich im Wesentlichen nur marginal von der Aussagekraft der reinen CA 15.3-Bestimmung (75,0%), wobei hier die Indikatorensensitivitäten beide bei 76,8% liegen, bei leicht verminderter Indikatorenspezifität in der CA 15.3-Gruppe. Dasselbe gilt allerdings auch für den Assay aus Schmerzen, CEA und CA 15.3, da Schmerzen und CEA praktisch keinen Einfluss auf die Modellgüte haben. Ein Assay aus Lymphknotenstatus und CA 15.3 verbessert die Indikatorensensitivität auf bis zu 78,6%, wobei die Gesamtvorhersagegüte auf Grund einer deutlich verminderten Indikatorenspezifität von 69,4% allgemein niedriger ist (73,4%). In der Praxis wäre der Lymphknotenstatus als Indikaton jedoch schwer umzusetzen. Im Allgemeinen kann man aus den Ergebnissen schließen, dass der Indikator „Schmerzen“ in keinem Fall ein geeignetes Kriterium zur Entscheidungsfindung für eine Knochenszintigraphie ist. Auch hat sich gezeigt, dass der Tumormarker CEA von minderer Relevanz bei dieser Entscheidung ist. Es konnten des Weiteren keine relevanten Unterschiede im Bezug auf die einzelnen UICC-Stadien festgestellt werden. Der am besten geeignete Assay besteht aus CA 15-3 als Einzelindikator mit einer Indikatorensensitivität von 76,8%. Da jede vierte Patientin mit Skelettmetastasen im Rahmen dieses Assays jedoch übersehen würde, ist es nicht vertretbar, sich in jedem Fall nur auf diesen Indikator zu stützen, weil vorangehende Arbeiten gezeigt haben, dass eine frühzeitige Erkennung und Therapie von Skelettmetastasen zu einer deutlichen Verminderung der Morbidität führt.
Elektronische Gesundheitsnetzwerke entwickeln sich zunehmend zu einer wichtigen Sparte im Bereich der Gesundheitsinformation. Mittlerweile stehen zahlreiche Online-Foren und -Expertenräte für den Austausch von Patienten untereinander oder zur Ratsuche in Gesundheitsfragen zur Verfügung. Besonders chronisch kranken Patienten kann so der Kontakt zur Außenwelt erleichtert und einer psychosozialen und medizinischen Unterversorgung entgegen gewirkt werden. Während es unstrittig ist, dass virtuelle Foren und Expertenräte bedeutende Chancen eröffnen, gibt es bisher kaum wissenschaftlich begleitete Projekte, die die Qualität und Effizienz der verfügbaren Dienste evaluieren. In der vorliegenden Arbeit wird der Nutzen elektronischer Gesundheitsnetzwerke am Beispiel des Online- Expertenrats muko.info analysiert. Das Modellprojekt wurde 2003 in Kooperation zwischen der Johann- Wolfgang- Goethe- Universität Frankfurt und dem Mukoviszidose e.V. zum Schwerpunktthema „Mukoviszidose“ initiiert. Hierbei wird die Hypothese geprüft, dass professionelle Beratungsangebote im Internet geeignet sind, einen relevanten Beitrag in dem vielschichtigen Versorgungskonzept chronisch kranker Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Im Rahmen einer 4- jährigen Projektphase wurden insgesamt 1.035 Kontaktaufnahmen mit 2.045 gestellten Fragen registriert. Davon verteilten sich 1.922 der Fragen auf das Patientenforum, während 123 Fragen aus dem Fachforum stammten. Die Fragen wurden unter Berücksichtigung quantitativer, qualitativer sowie emotionaler und psychosozialer Parameter untersucht. Als quantitative Parameter fanden in unserer Analyse die Gesamtzahlen der Kontakte und Fragestellungen, der Ratsuchenden und Ratgeber sowie eine Auswahl von 15 thematischen Kategorien Berücksichtigung. Ebenso ging die Unterscheidung zwischen Fragestellern und Patienten sowie die jeweilige Geschlechter- und Altersverteilung, aber auch die Berufsparten und Fachrichtungen sowohl der berufsbedingten Fragesteller als auch der Experten mit ein. Hinsichtlich der qualitativen Parameter wurden die Gründe der Ratsuchenden für ihre Teilnahme am jeweiligen Forum, die professionellen Rahmenbedingungen des Projekts und die Patientenzufriedenheit in die Auswertung miteinbezogen. Hierfür war ebenfalls die Betrachtung sowohl der inhaltlichen und haftungsrechtlichen Richtlinien als auch der organisatorischen, ethischen und prozeduralen Prinzipien erforderlich. Ferner fand eine Analyse der verbalisierten Emotionen in den Fragetexten statt. Es wurde eine Einteilung in 10 Emotionen gewählt und diese quantitativ der Anzahl der rein sachlich formulierten Antworten gegenübergestellt. Die daraus gewonnenen Ergebnisse wurden in Korrelation mit speziellen Rubriken, Altersklassen und Personengruppen gesetzt. Die Ergebnisse unserer Analyse belegen eine ausgeglichene Frequentierung des Expertenrats während der Projektzeit, wobei sich ein deutlicher Überhang weiblicher Fragesteller in beiden Foren zeigte. Die Gründe für die Teilnahme der Patienten beruhten in beiden Foren primär auf dem Wunsch nach Beantwortung fachlichmedizinischer Fragen, relevant häufig auch in den Bemühungen um eine Zweitmeinung. Qualitativ herrschte im Expertenrat eine grundsätzlich freundliche und spannungsarme Atmosphäre, welche von dem professionellen Verhalten der Experten sowohl in fachlicher als auch in psychosozialer Hinsicht gestützt wurde. Der sensible und ermutigende Umgang mit den Patienten sowie die meist zeitnahe, ausführliche und fundierte Bearbeitung der Anliegen wurde von den Fragestellern hoch geschätzt und wiederholt positiv bewertet. Im Zusammenhang der emotionalen und psychosozialen Situation der Betroffenen spiegelten sich im Patientenforum die enormen Belastungen und der starke emotionale Druck der Menschen im Umgang mit der chronischen Erkrankung in einer Vielzahl der Fragen wider. Demgegenüber wies sich das Fachforum durch fachlich- distanzierte, meist sachlich formulierte Anliegen aus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Qualität der Antworten und die Patientenzufriedenheit wesentlich davon abhängen, ob es dem Experten gelingt, sich von der rein fachlichen Problematik zu lösen und seinen Blick für die emotionalen Bedürfnisse der Patienten zu öffnen. Ein respektvoller, ermutigender Umgang mit den Fragestellern sowie die Berücksichtigung ihrer emotionalen Bedürfnisse konnten neben der medizinisch- fundierten Beratung als wichtigste Aufgaben der Experten registriert werden. Finden diese Basisvariablen ihre Anwendung, hat ein professioneller Expertenrat im Internet nicht nur das Potential, einen ergänzenden Beitrag zum bestehenden Versorgungssystem für Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Vielmehr zeigte sich der Expertenrat vor dem Hintergrund der spezifischen Vorteile des Mediums Internet in einem geschützten, professionellen Rahmen als geeignetes Angebot für chronisch kranke Menschen, um diese zeitlich, geographisch, fachlich sowie emotional zu entlasten und zu stabilisieren. Die komplexen Anforderungen des Online- Expertenrats stellen die aktiven Mitglieder vor besondere Belastungen. Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass neben medizinisch- fachlicher Expertise auch psychosoziale Kompetenz notwendig ist, welche ggfs. im Rahmen projektbegleitender Schulungen vermittelt und gepflegt werden sollte.
Die Bindung von regulatorischen Proteinen an die Zelloberfläche ist eine wirkungsvolle Strategie, die sich humanpathogene Bakterien, insbesondere B. burgdorferi, dem Erreger der Lyme-Borreliose, zu eigen gemacht haben, um der bakteriolytischen Wirkung von Komplement zu entgehen. Die Grundlage der Serumresistenz bei B. burgdorferi besteht vornehmlich in der Interaktion der Komplementregulatoren Faktor H und FHL-1 mit fünf verschiedenen Borrelienproteinen, die als Complement Regulator-Acquiring Surface Proteins bezeichnet werden. Bei der Genospezies B. burgdorferi s.s. nimmt das BbCRASP-2 Protein aufgrund seines spezifischen Bindungsverhaltens gegenüber Faktor H und FHL-1 eine Sonderstellung ein. In früheren Untersuchungen konnten vier potenzielle Bindungsregionen von Faktor H und FHL-1 im BbCRASP-2 Protein lokalisiert werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der detaillierten Charakterisierung der an der Bindung mit Faktor H und FHL-1 beteiligten Aminosäuren von BbCRASP-2 innerhalb der putativen Bindungsregionen 2, 3 und 4 sowie in einer Region, die eine coiled-coil Struktur aufweist. Dazu wurden selektiv Aminosäuren mittels gerichteter Mutagenese durch die neutrale Aminosäure Alanin ausgetauscht und das Bindungsverhalten der mutierten BbCRASP-2 Proteine untersucht. Mittels Ligandenaffinitätsblot-Analyse und ELISA konnten insgesamt 17 Aminosäuren – geladen, neutral polar, neutral unpolar - identifiziert werden, die nach Mutagenese eine erniedrigte Bindungskapazität oder keine Bindung gegenüber Faktor H und FHL-1 in mindestens einem der beiden Testmethoden aufwiesen. Von diesen Mutanten zeigen 6 Proteine (BbCRASP-2S72A, BbCRASP-2D84A, BbCRASP-2F91A, BbCRASP-2R139A, BbCRASP-2Y207A, BbCRASP-2Y211A) in beiden Testsystemen ein deutlich verändertes Bindungsverhalten. 12 weitere BbCRASP-2 Mutanten fielen im ELISA durch ihre reduzierte Bindungskapazität auf, verhielten sich jedoch im Ligandenaffinitätsblot im Vergleich zu BbCRASP-2 in ihrer Bindungseigenschaft unverändert. Die für die Faktor H/FHL-1 Bindung relevanten Aminosäuren verteilten sich in allen der drei untersuchten Bindungsregionen, wobei Austausche in der C-terminal gelegenen Region 4 den größten Effekt auf die Bindung zeigten. Dies deutet darauf hin, dass dem C-Terminus eine essentielle Rolle bei der Interaktion zugeordnet werden kann. In Bezug auf die Ladungseigenschaften der identifizierten Aminosäuren ergab sich ebenfalls ein sehr heterogenes Bild. Da sowohl geladene als auch polare und unpolare Aminosäuren an der Bindung von Faktor H und FHL-1 partizipieren, ist davon auszugehen, dass gleichermaßen elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen an der Bindung beteiligt sind. Zusätzlich konnte in der putativen coiled-coil Region eine Aminosäure (Phe91) identifiziert werden, die direkt oder indirekt an der Bindung von BbCRASP-2 und Faktor H/FHL-1 beteiligt ist. Für die Hypothese einer an der Interaktion beteiligten coiled-coil Struktur spricht, dass Aminosäuresubstitutionen an drei weiteren Positionen (Leu-94, Ile-98 und Tyr-101) eine reduzierte Bindung bewirkten. Die räumlich weit auseinander liegenden Positionen der als bindungsrelevant identifizierten Aminosäuren deuten darauf hin, dass sich der Bindungsmechanismus von BbCRASP-2 an Faktor H und FHL-1 komplexer darstellt, als zunächst vermutet. Es ist ferner zu erwarten, dass noch weitere Aminosäuren außerhalb der putativen Bindungsregionen die Interaktion von BbCRASP-2 mit den Regulatorproteine beeinflussen, da in dieser Studie gezeigt werden konnte, dass die Substitution von Phenylalanin an Position 91 einen deutlichen Einfluss auf die Bindung von Faktor H und FHL-1 aufwies, obwohl sie außerhalb der ermittelten Bindungsregionen lokalisiert ist. Mit großer Wahrscheinlichkeit stellt die genaue Topologie des BbCRASP-2 Proteins ebenfalls einen entscheidenden Faktor für die Bindung dar. Deshalb sollte mit Kenntnis der dreidimensionalen Struktur des BbCRASP-2 Moleküls eine genauere Beschreibung des molekularen Bindungsmechanismus möglich sein. Die vorliegenden Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der Serumresistenz von B. burgdorferi tragen wesentlich zum Verständnis der komplexen Interaktion zwischen BbCRASP-2 mit Faktor H und FHL-1, den beiden Komplementregulatoren des alternativen Weges bei. Diese Erkenntnisse könnten langfristig gesehen für die Entwicklung eines Impfstoffs genutzt werden.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob Schmerzschwellen für unterschiedliche Stimuli voneinander unabhängige Aspekte des Schmerzes oder ein gemeinsames Phänomen messen. In ersterem Fall würden unterschiedliche Reize benötigt, um die Schmerzempfindlichkeit eines Individuums vollständig zu charakterisieren. In letzterem Fall wären verschiedene Reize hierzu überflüssig, wobei sie allerdings dafür verwendet werden könnten, Summen-Scores aus den verschiedenen Schmerzmodalitäten zu errechnen. Für diese Arbeit wurden bei 45 gesunden Männern und 32 gesunden Frauen (im Alter von 20-44 Jahren) Schmerzschwellen für mehrere Reize (Wärme, Wärme / Capsaicin, Kälte, Kälte / Menthol, stumpfer Druck, 5-Hz Wechselstrom (0-20 mA), spitzer Druck (von Frey-Haare), und von Frey-Haare / Capsaicin) gemessen. Diese Schmerzschwellen waren signifikant miteinander korreliert. Eine daraufhin durchgeführte Hauptkomponentenanalyse ergab, dass die Varianz der Schmerzschwellen mehr auf die Unterschiede zwischen den Subjekten zurückzuführen ist (variance estimate: 0,393), als auf die Unterschiede der Schmerzreize bei jeweils einem Subjekt (variance estimate: -0,008). Unter den drei wichtigsten Hauptkomponenten der Korrelationsmatrix mit Eigenwerten > 1, erklärte die größte 48% der Varianz der Schmerzschwellen, wobei sie starke Ladungen von allen Schmerzreizen erhielt, was für eine starke gemeinsame Varianzquelle spricht. Nur zwei kleinere Hauptkomponenten, die jeweils weniger als 14% der gesamten Varianz erklären, deuten auf eine weitere Differenzierung der Schmerzarten hin. Das Muster von Ähnlichkeiten und Unterschieden innerhalb dieser Komponenten stimmt jedoch mit bereits bekannten molekularen Mechanismen der Nozizeption überein. Dies führt zu dem Schluss, dass die Charakterisierung einer Person als allgemein schmerzempfindlich oder schmerzunempfindlich, zumindest auf Schmerzschwellen-Ebene, gerechtfertigt erscheint. Außerdem befasst sich diese Arbeit mit der Frage, ob Sensibilisierungsverfahren, wie sie in der experimentellen Schmerzforschung zum Einsatz kommen, zusätzliche qualitative Komponenten bei der Schmerzmessung hinzufügen, sodass eine andere Art von Schmerz entsteht, oder ob die Sensibilisierung sich auf quantitative Veränderungen beschränkt, die sich ausschließlich in einer höheren Intensität der gleichen Schmerzart äußert. Hierfür wurde das Probandenkollektiv vergrößert (insgesamt 69 Männer und 56 Frauen im Alter von 18 bis 46 Jahren), indem die o. g. Schmerzmessungen bei weiteren Testpersonen durchgeführt wurden. Für die nachfolgende Analyse wurden nur Daten von den Schmerzmodellen Hitze, Kälte und von Frey-Haare, jeweils mit und ohne Capsaicin- bzw. Menthol-Sensibilisierung verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Sensibilisierung den Anteil derjenigen Werte in den Daten verringert, an denen die Schmerzschwelle das technische Limit des Modellversuchs von 52,5°C bzw. 0°C bzw. 300 g von Frey, erreicht. Die Anzahl der Probanden, die diese Werte erreichten, wurde von 38 auf 21 Patienten beim von Frey-Haar-Versuch und von 30 auf 19 Patienten mit Kälte-Versuch (χ exp 2 -Tests: P < 0,001) verringert, während die Schmerzschwellen beim Hitze-Versuch nie das technische Maximum erreichten. Bei den 75 Patienten ohne Werte am technischen Limit senkte die Capsaicin-Sensibilisierung die Hitze-Schmerzschwelle von 44,7 ± 2,1°C auf 36,8 ± 3,3°C und die von Frey-Schmerzschwelle von 78,2 ± 74g auf 33,9 ± 37,8g. Die Menthol-Sensibilisierung senkte die Kälte-Schmerzschwelle von 13 ± 8,4°C auf 19,3 ± 9,2°C (Paarvergleiche: alle P < 0,001). Für jedes Schmerzmodell konnte durch eine Hauptkomponentenanalyse nur je eine einzige Hauptkomponente mit einem Eigenwert > 1 identifiziert werden, die jeweils 64,8%, 84,8% und 94,4% der gesamten Varianz für Hitzeschmerz, von Frey-Haar-Schmerz bzw. Kälteschmerz erklärt, was darauf hinweist, dass die Schwellen für nicht sensibilisierten und sensibilisierten Schmerz eine gemeinsame Varianzquelle haben. Daraus kann geschlossen werden, dass die Hauptwirkung der Sensibilisierung in einer quantitativen Abnahme der thermischen und mechanischen Schmerzschwelle besteht, wodurch die technisch mögliche maximale Reizintensität weniger oft erreicht wird. In der vorliegenden statistischen Analyse findet sich kein Anhalt für eine qualitative Änderung des Schmerzes durch die Sensibilisierung auf Ebene der primären Hyperalgesie.
Einleitung: Die vorliegende Studie beschreibt unser Online-Lehrmaterial Humangenetik im Zusammenhang mit dem k-MED-Projekt (Knowledge in Medical Education) an der Philipps-Universität Marburg. Es besteht aus fünf E-Learning-Modulen: Zytogenetik, Chromosomenstörungen, Formalgenetik, Grundlagen der molekularen Diagnostik sowie Kongenitale Abnormitäten und Fehlbildungssyndrome. Diese E-Module sollen ein einheitliches Wissensniveau der Studierenden gewährleisten und die Dozenten in der Präsenzlehre entlasten. Methoden: Die fünf E-Learning-Module Humangenetik wurden auf freiwilliger Basis einer großen Personengruppe von ca. 3300 Studierenden am Fachbereich Humanmedizin der Universität Marburg über eine Dauer von vier Jahren angeboten. Die Teilnehmer bestanden aus Naturwissenschaftlern (Humanbiologie) im 5. Fachsemester und Studierenden der Humanmedizin, die sich entweder in der Vorklinik (1. Semester) oder im klinischen Studienabschnitt (7./8. Semester) befanden. Von diesen wurden Daten zur Akzeptanz in Form von Usertrackingdaten und klausur-begleitenden Fragebögen erhoben. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Evaluation zeigte eine breite Akzeptanz unserer Lehrmodule über einen Zeitraum von acht Semestern. Obwohl das Angebot freiwillig ist, werden die Online-Kurse Humangenetik konstant oder sogar in zunehmendem Maße zwischen Wintersemester 2005/06 und Sommersemester 2009 genutzt. Fazit: Unser E-Learning-Modell Humangenetik wird von Studierenden aus unterschiedlichen Semestern und Studiengängen am Fachbereich Humanmedizin gut angenommen und genutzt. Bei sorgfältiger Pflege der Online-Kurse steigern moderate Anpassungen sowohl Akzeptanz als auch Benutzungshäufigkeit in signifikanter Weise. Die Anwendung der E-Learning Module erscheint uns auch in der Ausbildung von MTAs oder Pflegekräften sinnvoll, um ein ausreichendes Grundwissen in Humangenetik zu gewährleisten. Schlüsselwörter: Humangenetik, Evaluation, Multimedia, E-Learning
Die primär – und sekundärprophylaktische Versorgung durch einen plötzlichen Herztod bedrohter Patienten mittels Implantierbarer Cardioverter Defibrillatoren hat sich in mehreren groß angelegten Studien einer rein konservativ-medikamentösen Behandlung gegenüber als überlegen erwiesen. Ein Hauptproblem dieser Therapieform ist jedoch die mit 25 – 40% berichtete hohe Inzidenz inadäquater Therapieabgaben. Bisher weitgehend ungeklärt blieben die prognostische Bedeutung, eventuelle Risikofaktoren sowie die daraus abzuleitenden therapeutischen Implikationen des Auftretens inadäquater Therapieabgaben. Die vorliegende Arbeit analysiert die Daten 783 (630 Männer, 153 Frauen. Medianes Alter 65 Jahre) konsekutiv im Zeitraum von 1993 bis 2005 in der Medizinischen Klinik III – Kardiologie und Angiologie – Abteilung für Elektrophysiologie der Universitätsklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität implantierter Patienten über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 37 Monaten. Implantiert wurden nach allgemein anerkannter Indikationsstellung Cardioverter Defibrillatoren der Firmen CPI/Guidant, Ela-Medical, Medtronic Inc. und St. Jude Medical. Zum Einsatz kamen hierbei Ein – Zwei – und Dreikammergeräte (Einkammer = 511, Zweikammer = 239, Dreikammer = 33). Die Sachkontrolluntersuchungen fanden im ersten Jahr nach Implantation dreimonatig, danach halbjährlich sowie bei Notwendigkeit außerplanmäßig statt. Hierbei wurden jeweils alle stattgehabten, von den Implantierbaren Cardioverter Defibrillatoren registrierten Ereignisse ausgedruckt und auf Speichermedien gesichert. Die archivierten Elektrogramme der in diesem Zeitraum aufgetretenen 11.942 tachykarden Ereignisse bilden die Grundlage der Analyse der vorliegenden Arbeit. Hierbei wurden alle aufgetreten inadäquaten Therapiegaben an Hand der Elektrogramme einer von neun ätiologischen Kategorien zugeordnet. Der aktuelle Status aller 783 Patienten wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit, soweit unbekannt und somit notwendig, telefonisch oder per Briefkontakt mit den weiterbehandelnden Ärzten und Zentren eruiert. Im Rahmen der Untersuchung wurden Parameter betreffend der Erkrankungen der Patienten (Herzinsuffizienz, Koronare Herzerkrankung, Dilatative Cardiomyopathie, Klappenvitien und vorbekannte atriale Tachykardien) sowie zu ihrer zum jeweiligen Untersuchungszeitpunkt aktuellen Medikation (Klasse-I-Antiarrhythmika, Sotalol, Amiodaron, Beta-Blocker, Klasse-IV-Antiarrhythmika, Digitalisglykoside, ACE-Inhibitoren/AT1-Antagonisten, Aldosteronantagonisten, Diuretika und CSE-Inhibitoren ) erfasst. Die statistische Auswertung bezüglich des Auftretens inadäquater Therapien sowie ihrer Ätiologie, der Versterbenshäufigkeit, der Überlebensdauer, des gefährdeten Auftretenszeitraums inadäquater Therapien, eines eventuellen prädilektiven Risikoalters, des Einflusses der verschieden Ätiologien und der Anzahl inadäquater Therapiegaben auf Überlebensdauer und Versterbenshäufigkeit, des Einflusses der Begleitmedikation, des Einflusses der Begleiterkrankungen, der Differenzen zwischen Ein – Zwei – und Dreikammergeräten, der Differenzen der Geräte der verschiedenen Hersteller sowie der erfolgten Programmierung der Implantierbaren Cardioverter Defibrillatoren erfolgte mittels des Leevene-Tests, des Kolmogoroff-Smirnoff-Tests, des Zweistichproben-t-Tests sowie Fisher’s exaktem Test. Im nachbeobachteten Zeitraum wurden 11.942 tachykarde Ereignisse registriert, deren Auswertung 2806 (23,5%) inadäquate Therapien ergab. Davon waren 27,9% Defibrillationen, 72,1% antitachykarde Überstimulationen. 200 der 783 Patienten (25,5%) erlitten inadäquate Therapieabgaben während der Nachbeobachtungsperiode. 29,1% der implantierten CPI/Guidant-Geräte waren von inadäquaten Therapien betroffen, 40,8% der Ela90 Geräte, 21,2% der Medtronic-Geräte und 25% der St. Jude-Geräte. Tachykard übergeleitetes Vorhofflimmern machte 45,6% der inadäquaten Therapien aus, Sinustachykardien 11,3%, Vorhofflattern 9,1%, supraventrikuläre Tachykardien 16,1%, Sondendefekte 14,1%, Muskelpotentialfehlwahrnehmungen 0,8%, T-Wellen-Fehlwahrnehmungen 1,6%, R-Wellen-Doppelwahrnehmungen 0,4% und nicht anhaltende Ventrikuläre Tachykardien 0,9%. Die Analyse der Differenzen der Patienten, welche inadäquate Therapien erlitten und der Patienten, welche keine inadäquaten Therapien erlitten, ergab signifikante Unterschiede. Die Nachbeobachtungsperiode der Patienten mit inadäquaten Therapien war mit 54,2 Monaten im Median länger als die der Patienten ohne inadäquate Therapien (Median hier 30 Monate, p<0,000001). Gleiches gilt für die Überlebensdauer der Patienten mit inadäquaten Therapien (mediane Überlebenszeit 56,9 Monate versus 33,4 Monate, p<0,0001). Weder das generelle Auftreten inadäquater Therapien noch die Zahl der erlittenen inadäquaten Therapien reduzierten die Überlebensdauer. Auch konnte keine Form von inadäquater Therapie identifiziert werden, die mit einer Übersterblichkeit einherging. Das Auftreten inadäquater Therapien an sich jedoch ging in einer Subgruppenanalyse der Patienten mit inadäquaten Therapien, der Patienten mit nur adäquaten Therapien und der Patienten ohne jegliche Therapien mit einer erhöhten Versterbenswahrscheinlichkeit einher (p<0,000003 bzw. p<0,01). Insofern kann an dieser Stelle ein negativer Einfluss inadäquater Therapien in der Zusammenschau der Befunde nur gemutmaßt, nicht aber eindeutig nachgewiesen werden. Bezüglich der Risikofaktoren für das Auftreten inadäquater Therapien ergab sich ein gefährdeter Zeitraum innerhalb der ersten sechs Monate nach Implantation, was auf die zu diesem Zeitpunkt noch nicht individuell optimierte Programmierung zurückzuführen ist. Patienten jeden Alters wiesen ein vergleichbares Risiko auf, inadäquate Therapien zu erleiden. Insofern konnte kein Risikoalter identifiziert werden. Mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung inadäquater Therapien gingen eine insuffiziente Versorgung mit Betablockern oder Amiodaron (p<0,000001 bzw. p<0,04) sowie vor der Implantation bekannte atriale Tachykardien (p<0,001) einher. Beide Umstände erklären sich mit der Dominanz atrialer Rhythmusstörungen als auslösende Ursache inadäquater Therapien (82,1% aller inadäquaten Therapien wurden durch atriale Rhythmusstörungen ausgelöst) sowie durch den reduzierenden Effekt der beiden Antiarrhythmika auf die Inzidenz dieser atrialen Rhythmusstörungen. Die restlichen Begleiterkrankungen blieben ohne nachweisbaren Einfluss auf das Auftreten inadäquater Therapieabgaben. Zwei- und Dreikammergeräte konnten, entgegen der Erwartungen, die Inzidenz inadäquater Therapieabgaben gegenüber den Einkammergeräten nicht signifikant reduzieren (p<0,1). Am ehesten zu erklären ist dies mit den bei Zwei- und Dreikammergeräten vermehrt auftretenden Wahrnehmungsproblemen sowie den zusätzlich benötigten, defektanfälligen Sonden. Die vorliegende Arbeit konnte die berichtete hohe Inzidenz inadäquater Therapiegaben sowie deren dominierende Ätiologien in einem breiten, den klinischen Routinebedingungen entsprechenden Patientenkollektiv innerhalb eines langen Zeitverlaufes bestätigen und eventuelle Risikofaktoren identifizieren. Weiterhin konnten Erkenntnisse bezüglich der prognostischen Bedeutung inadäquater Therapieabgaben gewonnen werden. Die Kenntnis der Risikofaktoren könnte dazu beitragen helfen, gefährdete Patienten frühzeitig zu identifizieren sowie durch prophylaktische Maßnahmen die Inzidenz inadäquater Therapiegaben zu mindern. Weiterhin können die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse als Grundlage der Hypothesengenerierung und Planung weiterer klinischer Studien dienen.
Die vorliegende Promotionsarbeit fokussiert auf das transfusionsbedingte Infektionsrisiko bezüglich Hepatitis B-Virus Infektionen. Da das Restinfektionsrisiko bezüglich Hepatitis B deutlich höher als das Restinfektionsrisiko bezüglich Hepatitis C oder HIV-Virus Infektionen anzusehen ist, konzentriert sich die vorliegende Arbeit auf den Stellenwert von Anti-HBc Antikörper für das Blutspenderscreening. In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst unterschiedliche Anti-HBs Screening Assays synoptisch bezüglich der Sensitivität und Spezifität sowie anderer Test-Parameter miteinander verglichen und die Prävalenz und Infektiosität Anti-HBc-Ak positiver Blutspenden des Blutspendedienstes Hessen / Baden-Württemberg untersucht. Anschließend erfolgte eine Screening an fünf unterschiedlichen Standorten in Deutschland zur Prävalenz von Anti-HBc sowie zum Prozentsatz von chronisch infizierten Hepatitis B positiven Spendern. Anhand von Lookback Untersuchungen von chronisch infizierten Anti-HBc positiven und HBV DNA positiven Spendern konnte untersucht werden, inwieweit die Transfusion dieser niedrig virämischen Spender zu einer Übertragung von Hepatitis B in der Vergangenheit geführt hat. Darüber hinaus wurde eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, mit der Fragestellung, inwieweit allein das Vorhandensein von Hepatitis B Antikörper (Anti-HBc Antikörper und Anti-HBe Antikörper) ohne Nachweis von HBV DNA, bereits ein erhöhtes Transfusionsrisiko darstellt. Zusätzlich wurden Daten bezüglich der heutigen Relevanz der HBs-Ag Testung im Blutspendewesen erhoben. Anschließend wurden alle drei für die Doktorarbeit relevanten Screeningparameter bezüglich Hepatitis B für das Blutspenderscreening (HBV Minipool PCR, HBs-Ag Test und Anti-HBc Test) bezüglich der Kosten pro gewonnenen QALY (Quality Adjusted Life Years) berechnet und wieder synoptisch miteinander verglichen. In der abschließenden Diskussion wurden unterschiedliche Screening Szenarien auf ihre Wertigkeit bezüglich der Sicherheit der Blutprodukte sowie auf ihre Kosten-Nutzen-Analyse hin betrachtet. Festgestellt wurde, dass durch die Anti-HBc-Ak Diagnostik im Blutspendewesen eine erhöhte Sicherheit bezüglich einer transfusionsbedingten HBV Transmission erzielt werden kann. Unter ca. 1,4 Millionen untersuchten Spendern konnten 21 HBV DNA positive Spender (alle niedrige HBV DNA Konzentrationen) ermittelt werden. Bei keinem der jeweiligen Empfänger konnte eine Infektion bestätigt werden, bei einem wäre sie möglich gewesen. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich das PRISM® HBcore™ Testsystem wegen guter Sensitivität aber auch gleichzeitig guter Spezifität (signifikant besser als PRISM® HBc™) am besten zur Anti-HBc-Ak Routinetestung im Blutspendedienst eignet und selbst bei sehr hohem Probenaufkommen bewährt hat. Im Vergleich unterschiedlicher Testsysteme hatte der AxSym® CORE™ die höchste analytische Sensitivität, im weiteren Vergleich schnitten die untersuchten Assays annähernd gleich ab, zwischen dem PRISM® HBcore™ und PRISM® HBc™ konnte kein weiterer signifikanter Unterschied festgestellt werden. Des weiteren konnte gezeigt werden, dass Anti-HBc-Ak einen guten und sinnvollen Parameter zur HBV Diagnostik darstellt, der, in Verbindung mit der Pool-PCR, eventuell sogar die HBs-Ag Testung abzulösen in der Lage ist. Anhand der im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten wären alle HBs-Ag positiven Blutprodukte auch mittels der Pool-PCR und Anti-HBc-Ak Diagnostik identifiziert worden. Darüber hinaus wurden einige HBV positive Blutprodukte mit diesen Verfahren erkannt, die mittels der klassischen HBs-Ag Testung übersehen worden wären. Bestätigt Anti-HBc-Ak positive Spender lassen sich anhand zusätzlicher serologischer Parameter (Anti-HBe-Ak und Anti-HBs-Ak) und wiederholter Testung bestimmen und so auch bestätigen; Die gemessenen S/CO-Werte der einzelnen untersuchten Testsysteme sind in der Lage einen Hinweis auf eine mögliche unspezifische Anti-HBc-Ak Reaktivität geben, so dass in Verbindung mit zusätzlichen HBV Parametern (z.B. Anti-HBe-Ak), die Richtigkeit des Ergebnisses besser eingeschätzt werden kann. Mittels Testung auf weitere HBV Marker (Einzelproben-PCR, Anti-HBs-Ak) können, wie es bereits gesetzlich geregelt wurde, Anti-HBc-Ak positive Blutprodukte durch ein „Re-Entry“ Verfahren wieder der Patientenverwendung zugeführt werden, ohne das HBV Transmissionsrisiko zu erhöhen. Die vorliegende Studie bestätigt diese Annnahme: Es konnte keine einzige HBV Transmission durch Anti-HBc-Ak positives Blut bewiesen werden, welches HBV PCR negativ (Sens. < 5,6 IU/ml) war. Die Prävalenz der Anti-HBc-Ak positiven Blutspender betrug vor Einführung der Anti-HBc-Ak Testung ca. 1,61%, im Spenderkollektiv wird sie aber wegen Selektionierung in den nächsten Jahren stark rückläufig sein.
Das visuelle Arbeitsgedächtnis (AG) kann visuelle Information enkodieren, über eine kurze Zeitperiode aktiv halten und mit neu wahrgenommener Information vergleichen. Dadurch ermöglicht es eine Reihe höherer kognitiver Funktionen ( z.B. Kopfrechnen). Störungen des visuellen AGs sind ein relevantes Symptom neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Die funktionellen und neuronalen Prozesse, die dem visuellen AG unterliegen, stellen eine fundamentale Frage der kognitiven Neurowissenschaft dar. Bisherige Forschung hat bereits einen großen Beitrag zum Verständnis der Vorgänge während der Enkodierungs- und Halte-Phase des AGs geleistet. Die neuronalen Korrelate der Wiedererkennung (WE) hingegen sind relativ unbekannt. Ziel der vorliegenden Studie war es, die neuronalen Mechanismen der WE anhand zweier Modulationen (Gedächtnisbelastung und Ähnlichkeit zwischen Merk- und Test-Stimulus) zu erforschen. Den neuronalen Grundlagen von Ähnlichkeit zwischen wurde bislang nahezu keine Beachtung geschenkt, ihre Untersuchung stellte deshalb eine wesentliche Motivation der Arbeit dar. Da erhöhte Gedächtnislast bei einer endlichen Anzahl an Stimuli zu einer erhöhten Anzahl an möglichen ähnlichen Test-Stimuli und auf diese Weise zu einer erhöhten Ähnlichkeit zwischen Merk- und Test-Stimulus führen kann, sind die Effekte beider Modulationen konfundiert. Es sollte deshalb zusätzlich der Nachweis für einen ähnlichkeitsunabhängigen Lasteffekt erbracht werden. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation stand der zeitliche Ablauf der zu erwartenden kortikalen Aktivationen im Mittelpunkt des Interesses. Aus diesem Grund kam die Magnetenzephalographie (MEG) mit ihrem hervorragenden zeitlichen und guten räumlichen Auflösungsvermögen zum Einsatz. Die neuronale Aktivität von 17 Probanden wurde mittels MEG erfasst. Zusätzlich wurden Verhaltensdaten (VD) in Form von Reaktionszeit (RZ) und Korrektheit (KH) der Antworten aufgezeichnet. Als Stimuli dienten 15 verschiedene Farben, die einmal den gesamten Farbkreis abbildeten. 1 oder 3 verschiedenfarbige Quadrate dienten als Merk-Stimuli und ein farbiges Quadrat, das einem der vorher gezeigten glich (G), ihm ähnlich (Ä) oder unähnlich (U) war, folgte als Test-Stimulus. Die Probanden antworteten per Fingerheben aus einer Lichtschranke, ob der Test-Stimulus dem Merk-Stimulus glich (G) oder nicht glich (Ä, U). Insgesamt führten die 2 Belastungsmodulationen und die 3 Ähnlichkeitsmodulationen zu einem 2 x 3 Design, das eine Untersuchung der Haupteffekte und Interaktionen von Ähnlichkeit und Last ermöglichte. Die Ergebnisse der VD decken sich mit früheren Erkenntnissen, die mit ansteigender Gedächtnislast und Ähnlichkeit von einer signifikanten Verminderung der KH der Antworten sowie einer signifikanten Zunahme der RZ berichteten. Zusätzlich konnte eine signifikante Interaktion beider Modulationen beobachtet werden. Mit zunehmender Gedächtnislast verlängerte sich die RZ, bzw. verminderte sich die KH der Antworten für gleiche Testreize stärker als für ungleiche (Ä, U). Es konnten wesentliche neue Erkenntnisse über die neuronalen Korrelate der WE im visuellen AG gewonnen werden. Für die Ähnlichkeits-Modulation konnten drei zeitlich, räumlich und funktionell distinkte Ereigniskorrelierte-Felder (EKF)-Komponenten detektiert werden: eine frühe Komponente, die stärker auf U im Vergleich zu Ä und G Stimuli ansprach, eine mittlere, die mit der Schwierigkeit der Aufgabe assoziiert war sowie eine späte Komponente, die als Korrelat einer kategorialen Entscheidung interpretiert wurde. Diese Ergebnisse replizieren Befunde von Studien über die Entscheidungsfindung und die summierte Ähnlichkeit im Langzeitgedächtnis (LZG) und liefern gleichzeitig neue Hinweise für eine funktionelle Dissoziation verschiedener Komponenten der WE im visuellen AG. Die WE scheint aus der Berechnung der summierten Ähnlichkeit, der Entscheidungsfindung sowie der Evidenzevaluation unter schwierigeren Bedingungen zu bestehen. Es gelang außerdem der Nachweis eines ähnlichkeitsunabhängigen Effektes der Lastmodulation. Es konnte eine bilateral parieto-okzipitale sowie eine linksseitig fronto-temporale Aktivierung erfasst werden, die wahrscheinlich allgemeinen Schwierigkeitseffekten entsprechen. Unter ansteigender Gedächtnisbelastung kam es zu einer Zunahme der Amplitude beider Aktivitäten. Diese Ergebnisse bestätigen Befunde über die Amplitudenentwicklung während der Halte-Phase, die als Heranziehung zusätzlicher Ressourcen unter schwierigeren Bedingungen gedeutet wurden. Die EKF-Daten konnten jedoch keine Bestätigung des in den VD nachgewiesenen Interaktionseffektes bringen. Vielversprechende Ansätze für zukünftige Studien bieten eine präzisere Bestimmung der räumlichen Verteilung sowie eine weitere Evaluation der kognitiven Funktion der neuronalen Aktivität der Ähnlichkeit, da die Ähnlichkeit zwischen Merk- und Test-Stimulus eine entscheidende Rolle bei der Beschränkung der WE-Leistung einzunehmen scheint.
Im Juli 2000 wurde die Arbeitsgruppe Evidenzbasierte Medizin Frankfurt von einer Gruppe Studierender an der Goethe-Universität gegründet, um die Anwendung der klinisch-wissenschaftlichen Medizin und deren Lehre mit Hilfe der Methoden der Evidenzbasierten Medizin zu verbessern. Aus den mittlerweile 21 freiwilligen zunächst studentischen Kursen in Evidenzbasierter Medizin sind deutschlandweit die ersten verpflichtenden Seminare in Evidenzbasierter Medizin entstanden. Aufgrund des Einsatzes neuer Lehrmethoden von Beginn an und der kontinuierlichen Verbesserung des Seminars sind sowohl formative als auch summative Evaluationen sehr gut. Die im Rahmen der Lehrforschung erhobenen Evaluationsdaten konnten hochrangig publiziert werden. ...
Das Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit ist die durchflusszytometrische Bestimmung Cytomegalievirus-spezifisch aktivierbarer CD4+T-Lymphozyten bei Patienten nach Lungentransplantation. Virusinfekte, insbesondere mit dem Cytomegalievirus (CMV), sind häufige Komplikationen nach Lungentransplantation. Bei Untersuchungen zu knochenmark-, leber-und nierentransplantierten Patienten konnte gezeigt werden, dass eine enge Korrelation zwischen der virusspezifischen, zellvermittelten T-Zellreaktion und der viralen Replikation besteht [Sesters, M. et. al., 2001 Transplantation 71, 1287-1294]. Zur Klärung der Frage, inwieweit ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer CMVInfektion und dem Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von Interferon-γ (INF-γ) und CD69 bei Patienten nach einer Lungentransplantation existiert, wurde bei n=22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monate der Anteil [%] virusspezifisch aktivierbarer CD4+ Lymphozyten mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD69 gemessen. Dazu wurde peripheres venöses Blut mit CMV-KBR-Antigen inkubiert und der Anteil virusspezifisch stimulierbarer CD4+ Lymphozyten durchflusszytrometrisch quantifiziert. Bei n=7 CMV-positiven Patienten ohne akuten CMV-Infekt während des Beobachtungszeitraums (kein Nachweis von CMV-DNA und CMV-pp65) reagierten 6,13 % (median; Spannweite: 0,86-45,15%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Simulation mit dem Virusantigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Vergleich dazu zeigte sich bei n=5 CMV-positiven Patienten mit akuter CMV-Infektion im Beobachtungszeitraum ein deutlich verringerter Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD69 (0,99%; 0,01-3,20%). CMV-negative Patienten (n=10) wiesen im Vergleich zu den CMV-positiven Patienten mit und ohne CMV-Infekt im Untersuchungszeitraum einen geringeren Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD 69 (0,04%; 0,02-0,41%) auf. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung spezifisch aktivierbarer CD4+ T-Lymphozyten im peripheren Blut lungentransplantierter Patienten konnte ein Zusammenhang zwischen dem Anteil der virusspezifisch aktivierbaren T-Zellen und der viralen Replikation gezeigt werden. Die Methode ermöglicht eine Eingrenzung von Risikopatienten im Hinblick auf eine CMVReaktivation und kann das bestehende CMV-Monitoring sinnvoll ergänzen. Die gewonnenen Ergebnisse können Ausgangspunkt für weitere Studien zu virusspezifisch aktivierbaren T-Lymphozyten bei lungentransplantierten Patienten sein.
Ziel der vorliegenden experimentellen Untersuchung war die Erfassung und vergleichende Beurteilung der mechanischen Belastbarkeit sowie des Frakturverhaltens von karbonfaserverstärkten, keramischen und palladiumfreien Wurzelstiftsystemen. Des Weiteren galt es, die Ergebnisse im Vergleich zum Permador®-Stift, dessen Bewährung in einer vorangegangenen klinischen Untersuchung nachgewiesen wurde, und zu wurzelgefüllten Zähnen zu überprüfen. Gegenstand der Untersuchung waren der palladiumhaltige Permador®-Stift, die palladiumfreien Stiftaufbausysteme AF1, ER® Pt-IR, die keramischen Stifte Cerapost®, Celay® Alumina und Celay® Zirkonia sowie der Karbonfaserstift Composipost®. Als Kontrollgruppe dienten wurzelgefüllte, nicht stiftversorgte Wurzeln. Um die Streuung der Messwerte, die durch die individuell unterschiedliche Dimensionierung und Morphologie von extrahierten natürlichen Frontzähnen beeinflusst werden, zu minimieren, fanden künstliche Zähne aus dem lichthärtenden BisGMAKomposit Estilux hybrid VS posterior (Heraeus Kulzer, Wehrheim/Ts.), Verwendung. Dessen Elastizitätsmodul beträgt nach Aushärtung 19.000 MPa und entspricht somit dem Wert des natürlichen Dentins. Die Herstellung der Wurzeln, Aufbauten und Kronen fand mit sogenannten Modeln statt, wodurch die Herstellung identischer Prüfkörper gewährleistet wurde. Als Aufbaumaterial fand für die metallischen Stiftsysteme ein Phantom-Metall, für das Cerapost®- und Composipost®-System ein Komposit und für die kopiergefrästen Systeme Celay® Alumina und Celay® Zirkonia-Keramik Verwendung. Sämtliche Stiftverankerungen wurden, nach Konditionierung mit dem Rocatec®-Verfahren, mit Panavia® 21 in den Wurzeln zementiert. Im Anschluss erfolgte die Zementierung standardisierter Kronen aus Phantommetall auf allen Wurzeln. Die zyklische Wechselbelastung (1,2x106 Zyklen; 1,4 Hz und 30 N) wurde im Willytec-Kausimulator Version 3.1. (Fa. Willytec, München) vorgenommen. Die Simulation der Wurzelhaut für die Wechsel- und die Bruchbelastung wurde durch Einbettung der Wurzeln in einem Elastomer (Permadyne® Garant; Espe, Seefeld) vorgenommen. In einer Universal-Prüfmaschine (Zwicki 1120; Zwick, Ulm) (Vorschubgeschwindigkeit 0,5 mm/min) wurden die Versuchszähne palatinal, 2 Millimeter unterhalb der Inzisalkante, unter einem Winkel von 135° bis zum Bruch der Wurzel belastet. Hinsichtlich der Bruchlast ergaben die Medianwerte folgende Resultate: Metallstifte: Permador®: 475,4 N; AF1: 444,7 N; ER Pt-Ir: 422,4 N. Der KRUSKAL-WALLIS-Test mit BONFERRONI-Korrektur (p ≤ 0,05) zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen drei Stiftsystemen einerseits und der Kontrollgruppe andererseits. Für die keramischen Stifte wurden 432,2 N [Celay® Alumina], 488,8 N [Celay® Zirkonia] bzw. 416,4 N [Cerapost®] und für den Karbonfaserstift [Composipost®] 515,7 N ermittelt. Bei der Kontrollgruppe trat eine Bruchlast von 363,4 N auf. Bezüglich der Bruchlastwerte lagen unter Berücksichtigung des BONFERRONI-Tests bei der statistischen Datenanalyse zwischen dem kopiergefrästen Keramikstiftaufbau Celay® Zirkonia aus zirkoniumoxidverstärkten Al2O3 einerseits bzw. dem Karbonfaserstift Composipost® und der Kontrollgruppe andererseits signifikante Unterschiede vor (p ≤ 0,05). Die ermittelten Distanzen zwischen Kraftangriffspunkt und den oberen Bruchspaltenden ergaben Medianwerte von 8,0 mm bis 11,1 mm auf der vestibulären Seite und 7,6 mm bis 14,7 mm auf der palatinalen Seite der Wurzeloberfläche. Bezüglich der Distanzen der Frakturverläufe lagen unter Berücksichtigung des BONFERRONI-Tests bei der statistischen Datenanalyse nur palatinal zwischen dem Cerapost®-Stift einerseits und dem Celay® Alumina-Stift und der Kontrollgruppe andererseits signifikante Unterschiede vor. Die vorliegende Studie zeigt, dass hinsichtlich der Bruchlastwerte nach dynamischer Belastung der Karbonfaserstift Composipost® und, bei hohen ästhetischen Ansprüchen, der kopiergefräste Keramikstift Celay® Zirkonia als interessante Alternative zum klinisch bewährten Permador®-Stift zu sehen sind. Des Weiteren zeigt die Untersuchung, dass sich die Verwendung palladiumfreier Stiftsysteme nicht nachteilig auf das Bruchverhalten nach dynamischer Belastung auswirkt.
Bei gesunden Menschen verläuft die Infektion mit Bartonella henselae als vergleichsweise harmlose "Katzenkratzkrankheit". Erst mit Beginn der AIDS-Pandemie zeigte sich, dass das Bakterium bei immungeschwächten Patienten auch die pathologische Neubildung von Blutgefäßen auslösen kann. Diese Pathogenitätsstrategie unterscheidet die Spezies der Bartonellen von allen anderen bakteriellen Infektionserregern des Menschen. Für Mikrobiologen ist Bartonella henselae deshalb ein interessanter Modellorganismus, weil Blutgefäßwachstum in erster Linie eine Domäne der Tumorforschung ist.
Die Fettleibigkeit nimmt in Europa in alarmierender Weise zu und ist deshalb von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eine weltweite Epidemie eingestuft worden. Für die europäische Vereinigung zur Untersuchung der Obesitas (European Association for the Study of Obesity, EASO), in der Grundlagenforscher, Kliniker und Epidemiologen zusammenarbeiten, gilt die Fettsucht als "wichtigste Barriere zur Prävention chronischer, nicht-übertragbarer Krankheiten". In vielen europäischen Ländern ist mehr als die Hälfte der Bevölkerung übergewichtig und bis zu 30 Prozent der Bevölkerung sind fettleibig. Die Prävalenz bei Kindern ist deutlich ansteigend, so dass in einigen Regionen nahezu jedes vierte Kind betroffen ist.
Heute erkranken in Deutschland etwa 750 Kinder und Jugendliche Jahr für Jahr an Leukämien und anderen bösartigen Bluterkrankungen, davon rund 600 an einer Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) und 150 an einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Seit der Einführung moderner Chemotherapieprotokolle im Jahr 1970 ist aus dieser einst tödlichen eine jetzt heilbare Erkrankung geworden. Allerdings erleiden immer noch zirka 20 Prozent der Kinder mit einer ALL einen Rückfall. Die meisten der Kinder benötigen eine Stammzelltransplantation. In Deutschland sind dies pro Jahr etwa 100; in Frankfurt werden im Jahr gegenwärtig 20 Patienten mit Stammzelltransplantationen behandelt, davon rund 55 Prozent mit akuten Leukämien. Eine Stammzell-transplantation kostet bei Kindern gegenwärtig etwa 120000 Euro.
Die Häufigkeitsrate atopischer Erkrankungen bei Kindern, wie Heuschnupfen, Asthma, Neurodermitis (atopische Dermatitis), nimmt weltweit zu. Die Gründe sind vielschichtig. Gesichert ist der Zusammenhang zwischen der erblichen Überempfindlichkeit gegenüber natürlichen Substanzen (Atopie) und vermehrter Allergen- und Passivrauch-Exposition sowie Zunahme der Ein-Kind-Familien, Veränderung der mikrobiologischen Besiedlung des Darmes und Infektexposition. Besonders gut untersucht wurden diese Zusammenhänge von Erika von Mutius in einer Studie, in der sie von 1991 bis 1992 die Häufigkeit von Asthma in München (5030 Kinder) und Leipzig/Bitterfeld (2623 Kinder) verglichen hat.
Die Frankfurter Universitätsklinik hat mit der Eröffnung des interdisziplinären Brustkrebszentrums 1997 im Rhein-Main-Gebiet neue Maßstäbe bei der Behandlung von Brustkrebs gesetzt. Ziel ist es, die diagnostischen und therapeutischen Abläufe in der Brustkrebsbehandlung zu optimieren sowie die ökonomischen und fachlichen Ressourcen besser zu nutzen. Doch eine gute Therapie ist nur ein Werkzeug bei der Bekämpfung der seit Jahren zunehmenden Brustkrebserkrankungen. Nach Kaufmanns Ansicht ist es wichtig, "zweigleisig zu fahren: Früherkennungsmaßnahmen tragen dazu bei, Tumoren früh zu erkennen. Darüber hinaus gilt es, durch mehr Information mehr Körper- und Gesundheitsbewusstsein zu entwickeln. Denn wer gut informiert ist, hat die besseren Chancen."
Neueren Schätzungen zufolge leiden bis zu 15 Prozent der bundesdeutschen Bevölkerung unter klinisch bedeutsamen Schlafstörungen. Die "Internationale Klassifikation der Schlafstörungen" (ICSD-R) umfasst insgesamt 88 Störungen, die sich vier Oberkategorien zuordnen lassen: "Dyssomnien" (Schlafstörungen, die entweder durch Ein- oder Durchschlafstörungen oder übermäßige Schläfrigkeit gekennzeichnet sind), "Parasomnien" (zum Beispiel Schlafwandeln oder Sprechen im Schlaf), "Schlafstörungen bei körperlichen oder psychiatrischen Erkrankungen" sowie "Vorgeschlagene Schlafstörungen" (diagnostische Kategorien, die derzeit noch näher erforscht werden).