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Hintergrund: Die klinische Wirksamkeit einer pharmakochirurgischen Kombinationstherapie zur Behandlung des diabetischen Makulaödems (DMÖ) bestehend aus einer posterioren Kernvitrektomie mit Entfernung von 1,5 ml liquefiziertem Glaskörper und zeitgleicher isovolumetrischer Injektion von 1,25 mg Bevacizumab und 8 mg Triamcinolon wurde in der vorliegenden Arbeit analysiert. Methodik: Daten von 73 Augen (60 Patienten; 65,4 ± 10,4 Jahre) mit einem DMÖ nach pharmakochirurgischer Kombinationstherapie wurden analysiert. Untersucht wurde neben dem Visus und der zentralen Makuladicke die Notwendigkeit von Re-Interventionen und dem Einsatz der konventionellen Verfahren (Laser, klassische 3port ppV). Wir unterschieden zwischen Gruppe I (n=38): nicht-proliferative DR (NPDR) ohne ischämische Makulopathie (I.M.); Gruppe II (n=17): NPDR mit I.M. und Gruppe III (n=18): proliferative DR mit oder ohne I.M. Die Kontrollintervalle betrugen im Median 9 Wochen (ca. 2 Monate, T1), 25 Wochen (ca. 6 Monate, T2) und 44 Wochen (ca.10 Monate, T3) nach Intervention. Ergebnisse: Die präoperativen Sehschärfen betrugen 0,52 ± 0,21 logMAR in Gruppe I, 0,99 ± 0,5 logMAR in Gruppe II, 0,77 ± 0,42 logMAR in Gruppe III. In Gruppe I verbesserte sich der Visus nach 2 Monaten zunächst auf 0,45 ± 0,21 logMAR (T1; p=0,7), nach 6 Monaten (T2) hochsignifikant auf 0,36 ± 0,16 logMAR (p<0,01) und blieb zum Zeitpunkt T3 stabil (0,36 ± 0,1 logMAR; p=1,0). Die Gruppe II zeigte zum Zeitpunkt T1 eine signifikante Visusbesserung auf 0,64 ± 0,18 logMAR (p<0,05) und war mit 0,77 ± 0,43 logMAR (T2; p>0,05) und 0,82 ± 0,4 logMAR (T3; p>0,05) leicht rückläufig. In der Gruppe III wurde zum Zeitpunkt T1 ein nicht-signifikante Visusverbesserung auf 0,53 ± 0,24 logMAR (p=0,08) erreicht, während nach 6 Monaten einen Visus von 0,62 ± 0,29 logMAR (p=0,6) und nach 10 Monaten mit 0,72 ± 0,34 logMAR (p=0,9) nahezu den Ausgangsvisus erreicht wurde. Die präoperativen Makuladicken betrugen 386,6 μm in Gruppe I, und 418,65 μm in Gruppe II und 385,17 μm in Gruppe III. Das Makulaödem konnte in allen 3 Gruppen bereits nach 2 Monaten hochsignifikant reduziert: -110μm (-28%; p<0,01) und im erreichten Niveau stabilisiert werden. 27,4 % der Augen (20/73) benötigten nach durchschnittlich 6,3 Monate eine Re-Intervention und 32,9 % benötigten im Verlauf eine Lasertherapie. Schlussfolgerung: Durch die pharmakochirurgische Kombinationstherapie konnte kurz- und mittelfristig eine Reduktion des Makulaödems mit Visusverbesserung in der Mehrzahl der Augen erreicht werden. Die Notwendigkeit von Re-Interventionen konnte zudem signifikant reduziert werden. Durch einen möglichen synergistischen Effekt kann diese Behandlungsmethode bestehende Therapieoptionen sinnvoll ergänzen und erweitern.
Patienten, die sich einer elektiven Operation unterziehen müssen und an einer Leberzirrhose als Vorerkrankung leiden, haben ein deutlich erhöhtes Risko für die Entwicklung postoperativer Komplikationen. Die Auswirkungen einer vorbestehenden Leberzirrhose und/oder eines Alkoholabusus (als typischer Riskofaktor für die Entwicklung einer Leberzirrhose) auf das Outcome schwerverletzter Patienten wurden in der folgenden Studie, unter Berücksichtigung der multizentrischen und anonymisierten Datenbank des Traumaregisters der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, untersucht. Dazu verglichen wir retrospektiv Polytraumapatienten (ISS ≥ 18) mit Alkoholabusus und Leberzirrhose mit einem gesunden Vergleichskollektiv. Letztlich erfüllten 13,527 Patienten die Einschlusskriterien, von 713 (5,3%) einen Alkoholabusus und 91 (0,7%) eine gesicherte Leberzirrhose aufwiesen. Die Gruppe der Leberzirrhotiker zeigte neben einer höheren Rate an Organ- und Multiorganversagen gegenüber der RISC-Prognose eine signifikant erhöhte Krankenhausmortalität (31% gegenüber prognostizierten 19%), wodurch dieser in seiner Verwendung als Prognosescore für verletzte leberzirrhotische Patienten deutlich limitiert wird. In der Matched Pair Analyse unterschieden sich die Patienten mit einer Leberzirrhose verglichen zum Kontrollkollektiv signifikant in Bezug auf Einzel- (Herz, Leber, Niere, Gerinnung) und Multiorganversagen, sowie in der Gesamtmortalität. Die Ergebnisse verdeutlichen die fatalen Auswirkungen einer Leberzirrhose auf das Outcome nach Polytrauma und fordern eine diesbezügliche Evaluierung der Trauma- und Prognosescores (wie z.B. RISC) zur besseren Risikoprofilabschätzung eines Schwerverletzten. Bei den Alkoholikern kam es zwar ebenfalls zu durchschnittlich mehr Organausfällen im Vergleich zur Kontrollgruppe, jedoch war die Krankenhausmortalität gleich. Überraschenderweise verstarben in der Alkoholgruppe innerhalb der ersten 24 Stunden nach Trauma die wenigsten Patienten. Inwieweit dabei Alkohol als möglicher Modulator der posttraumatischen Immunreaktion eine Rolle spielt, konnte bis dahin allerdings nicht beantwortet werden. In einer weiteren Studie wurden deshalb die Interleukin-6 und Interleukin-10 Serumkonzentrationen von 34 alkoholintoxikierten Polytraumapatienten (ISS ≥ 16) des Universitätsklinikums Frankfurt am Main von Aufnahme bis Tag 5 nach Trauma untersucht und mit einer gematchten Gruppe von 15 nüchternen Schwerverletzten verglichen. Während die Alkoholgruppe im Schockraum einen Trend zu erniedrigten IL-6 Konzentrationen aufwies, stiegen diese im posttraumatischen Verlauf immer weiter an und waren am Tag 4 und 5 signifikant gegenüber der nüchternen Gruppe erhöht. Das antiinflammatorische Zytokin IL-10 hingegen zeigte im Gruppenvergleich während des gesamten posttraumatischen Verlaufs keine signifikanten Unterschiede. Die Studie verdeutlicht, dass akute Alkoholintoxikation die Immunantwort des Körpers nach schwerem Trauma moduliert, hier nachgewiesen in einer veränderten Il-6 Antwort im zeitlichen Verlauf bis zum 5. posttraumatischen Tag. Dennoch sind weitere Untersuchung im komplexen Zusammenspiel des janusköpfigen Zytokins IL-6 und anderer hauptsächlich antiinflammatorischer Mediatoren wie z.B. IL-4, IL-11, TGF-β und IL-13 in zusätzlicher Korrelation zum klinischen Outcome notwendig, um die komplexe Immunantwort des Körpers nach Trauma zu verstehen. Letztlich gilt es noch herauszufinden, ob IL-6 als prognostischer Mediator oder Parameter im klinischen Verlauf nach Polyrauma verwendet werden kann.
Hintergrund: Untersuchungen bezüglich Tablettenlast, Sturzereignisse und unangemmessener Dosierung bei Niereninsuffizienz wurden bei Patienten in Pflege-und Altenheimen durchgeführt. Daten von Heimbewohnern im zunehmenden ambulanten Pflegebereich, speziell aus Deutschland wurden hier erörtert. Material und Methoden: Wir evaluierten Patienten, die täglich durch einen ambulanten Pflegedienst versorgt wurden (Kohorte 1, N=102, Alter: Median 80 Jahre) oder Pflege ausschließlich von Angehörigen erhielten (Kohorte 2, N=102, Alter: Median 76 Jahre) an V1 als Ausgangspunkt, nach 6 Monaten (V2) und 12 Monaten (V3). Ergebnisse: An Visite 1 wiesen die Patienten aus Kohorte 1 im Median 5 (range 3-15), an Visite 3 im Median 6 (range 3-17) Verordnungen auf. Es konnten keine Unterschiede bezüglich der Anzahl und des Verordnungsmusters zwischen beiden Kohorten beobachtet werden. An Visite 1 war bei 30/102 Patienten aus Kohorte 1 ein Kreatininwert vorhanden, welcher innerhalb der letzten 6 Monate erhoben wurde, 13/30 Patienten wiesen eine eGFR < 50 ml/min. auf. 6/34 Medikamenten, welche der Anpassung an die Nierenfunktion bedürfen, wurden nicht angemessen dosiert. Seltene Kontrollen der Nierenfunktion und nicht angemessene Dosierung wurden auch an anderen Visiten und ferner bei Kohorte 2 beobachtet. Innerhalb eines Jahres 29/75 mobilen Patienten aus Kohorte 1 hatten ein Sturzereignis, 18/29 dieser Patienten wiesen eine regelmäßige Verordnung von Benzodiazepinen auf, während ein Benzodiazepin bei 6/46 Patienten regelmäßig verordnet wurde, welche kein Sturzereignis aufwiesen (Chi-test p= 0.004). In Kohorte 2 war die Anzahl der gestürzten Patienten geringer (19/84 mobilen Patienten, p= 0.028). 11/19 Patienten hatten eine Benzodiazepinverordnung, im Gegensatz zu 5/65 Patienten, die nicht gestürzt sind (Chi-test p=0.001). Schlussfolgerung: Es muss geklärt werden, ob ein Pflegedienst zur Arzneimitteltherapiesicherheit der Patienten beitragen kann, z. B. durch Überprüfung der Medikamentenpläne und Organisation zusätzlicher Laborwertkontrollen.
Die arterielle Hypertonie stellt einen bedeutenden Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen dar, ihrer Therapie kommt daher ein hoher Stellenwert zu. Die Medikamentengruppe der Betablocker ist traditionell ein wichtiger Teil der medikamentösen Therapie, in dieser Arbeit wurde untersucht, inwiefern weiterhin ein Einfluss auf die diastolische Funktion, die Leistungsfähigkeit und die Sekretion der natriuretischen Peptide ANP und BNP besteht. Insgesamt wurden 102 Hypertoniepatienten mit zwischen 25 und 75 Jahren untersucht, alle Patienten hatten eine erhaltene systolische linksventrikuläre Pumpfunktion. Es erfolgte ein Gruppenvergleich zwischen den Patienten, die einen Betablocker einnahmen (n = 56) oder nicht (n = 46). Alle Patienten unterzogen sich eine Anamnese, einer Spiroergometrie, einer Echokardiographie samt Bestimmung der diastolischen Funktion und einer Lungenfunktionsprüfung. Laborchemisch wurden unter anderem die Hormone proANP und NT-proBNP erhoben. Zwischen den beiden Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Alter, Geschlecht, NYHA-Klasse oder den kardiovaskulären Risikofaktoren. Bei den Patienten ohne Betablocker bestand mit 21,4 % vs. 6,5 % (p = 0,034) signifikant häufiger die Diagnose einer koronaren Herzerkrankung. Bei der Begleitmedikation gab es keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Substanzen oder die Dosierung. Echokardiographisch ergab sich keine Gruppendifferenz für die diastolische Funktion. In der Spiroergometrie zeigte sich unter Betablockertherapie mit 118 vs.142 Watt (p = 0,019) ein Unterschied in der erreichten Leistung, die maximale Herzfrequenz war mit 128 vs. 142/Min (p < 0,001) ebenfalls erniedrigt. Die systolische Blutdrucksenkung war mit Betablockern sowohl in Ruhe (127 vs. 134 mmHg, p = 134) als auch unter Belastung effektiver. Mit 0,28 vs. 0,25 ml/kg (p = 0,002) war der Sauerstoffpuls pro Kg fettfreien Körpergewichts als Maß für das Schlagvolumen unter Betablockern erhöht. Bei den Patienten unter Betablocker-Medikation waren die Serum-Werte für sowohl proANP (2892 vs. 1839, p < 0,001) als auch NT-proBNP (107 vs. 39, p < 0,001) signifikant erhöht. In der multivariaten Analyse ergaben sich unter Betablockern für ANP das Alter und der HbA1c als unabhängige Prädiktoren, für BNP sind es die NYHA-Klasse und eine Mikroalbuminurie. Ohne Betablocker haben für ANP das Alter und die Belastbarkeit eine unabhängigen prädiktiven Wert, für BNP sind es das HDL, die Größe es linken Atriums und die Belastbarkeit. In Konklusion trägt die Einnahme von Betablockern zu einer effektiveren Blutdrucksenkung bei, vermindert die Belastbarkeit und senkt die Herzfrequenz. Einen Einfluss auf die diastolische Funktion konnten wir nicht zeigen. Die natriuretischen Peptide ANP und BNP sind unter Betablockade erhöht.
Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit betrifft die Rolle der spezifisch gegen Adenovirus Typ 5 und 7 sowie gegen das humane Herpesvirus 6 reagiblen CD4+ T-Lymphozyten als Surrogatmarker der virusspezifischen zellulären Immunität bei lungentransplantierten Patienten. Adenoviren und auch das humane Herpesvirus 6 sind wichtige Pathogene nach der Transplantation von soliden Organen und Knochenmark. Bei lungentransplantierten Patienten sind Adenovirusinfektionen mit einer hohen Mortalität verbunden. Die Reaktivierung des humanen Herpesvirus 6 ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von CMV-vermittelten Erkrankungen bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Bei nierentransplantierten Patienten kann die durchflusszytometrische Quantifizierung von spezifisch gegen Adenoviren und gegen CMV reagiblen CD4+ T-Zellen dazu beitragen, Patienten mit einem hohem Risiko für eine unkontrollierte Virusreplikation zu identifizieren. Die zelluläre Immunantwort bezüglich des humanen Herpesvirus 6 bei lungentransplantierten Patienten ist bisher kaum untersucht worden. Zur Klärung der Frage, inwieweit die durchflusszytometrische Analyse der de-novo-Zytokinsynthese von CD4+ T-Zellen Aussagen über die virusspezifische zelluläre Immunantwort zulässt, wurde bei 22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monaten regelmäßig venöses Blut mit Adenovirus Typ 5 (Ad5)- und 7 (Ad7)- sowie humanem Herpesvirus 6 (HHV-6 )-Antigen inkubiert und der Anteil [%] von CD4+ TLymphozyten welche eine de-novo-Synthese von Interferon (INF)-γ und CD69 durchführten durchflusszytometrisch bestimmt. Bei n=6 Ad5 positiven Patienten ohne Infekt im Beobachtungszeitraum reagierten im Median 0,31% (Spannweite: 0,09-1,47%), bei n=5 Ad7 positiven Patienten ohne Infektion (kein Nachweis von Adenovirus 5-DNA [copies/ml]) im Beobachtungszeitraum im Median 0,34% (Spannweite: 0,08-1,58%) der CD4+ Lymphozyten, bei n=16 Ad5 negativen Patienten reagierten im Median 0,06% (Spannweite: 0,01-0,25%), bei n=16 Ad7 negativen Patienten 0,05% (Spannweite: 0,01-0,28%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Stimulation mit dem entsprechenden Virus-Antigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Gegensatz dazu konnte nach Stimulation mit HHV-6-Antigen bei n=4 HHV-6 positiven Patienten ohne Infektion im Beobachtungszeitraum keine INF-γ- und CD69-Neusynthese nachgewiesen werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die durchflusszytometrische Untersuchung Adenovirus-spezifischer CD4+ T-Zellen bei lungentransplantierten Patienten möglich ist. Es hat sich im Verlauf dieser Studie gezeigt, dass die Ergebnisse Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen der virusspezifischen zellulären Immunantwort bei Transplantationspatienten sein können. In diesem Sinn ist die Untersuchung einer größeren Patientengruppe bei einer zentralen Durchführung der Methode sinnvoll. Im Bezug auf das humane Herpesvirus 6 bleibt es zu klären, ob auf der Basis von Modifikationen des von uns verwendeten durchflusszytometrischen Verfahrens Aussagen zur virusspezifischen Immunität von lungentransplantierten Patieten möglich sind.
Stammzellen aus dem Knochenmark werden seit Jahrzehnten gegen Blutkrebs eingesetzt. In der Zukunft sollen auch andere Krankheiten mit Stammzellen und therapeutischen Genen behandelt werden. Die an der Goethe-Universität geleisteten Vorarbeiten zeigen, dass der Standort wie kaum ein anderer geeignet ist, diese neuen und maßgeschneiderten Verfahren voran zubringen.
Hintergrund: Geschlechtsunterschiede in der kardialen Repolarisation und der korrigierten QT-Zeit sind seit der Beschreibung von Bazett in den 1920er Jahren bekannt. Gesunde Frauen haben längere QT-Zeiten und werden öfter durch medikamenteninduzierte Arrhythmien betroffen als Männer. Patientinnen, die unter der erblichen Form des Langen QT-Syndroms (LQTS) leiden, weisen ein niedrigeres Risiko für kardiale Ereignisse während der Schwangerschaft auf. Dies ist nach einer Schwangerschaft deutlich erhöht. Weibliche Geschlechtshormone könnten eine wichtige Rolle spielen; ihr Einfluss ist aber noch unklar. Hypothese: Veränderungen von Östrogen, Progesteron und dem Östrogen/Progesteron Quotienten sind mit einer Veränderung der QTc-Zeit assoziiert. Methoden: Diese Studie gliedert sich in einen klinischen und einen experimentellen Teil. Im klinischen Teil wurden die Geschlechtshormone und die QTc-Zeiten von insgesamt 21 Frauen untersucht. Drei LQTS2-Patientinnen (heterozygote Trägerinnen der HERG-Mutante R752P) und zwei Genotyp negativen weiblichen Familienmitgliedern wurden während des Menstruationszyklus gemessen (inklusive Elektrolytbestimmung). Die zweite Gruppe bestand aus elf gesunden Frauen, die während einer hormonalen Stimulationstherapie gemessen wurden. Eine letzte Gruppe bestand aus fünf gesunden Frauen, die vor, während und nach einer Schwangerschaft untersucht wurden. Im experimentellen Teil wurde die Wirkung von Östradiol (E2) auf Zellkulturen, die mit HERG-DNA (Wildtyp oder R752P), Östrogenrezeptor-DNA (ERalpha oder ERbeta) oder beidem transfiziert waren, mittels konfokaler Mikroskopie untersucht. Ergebnisse: Im klinischen Teil der Studie zeigte sich, dass E2 mit steigender Serum-Konzentration (in allen drei Gruppen) die QTc-Zeit verkürzte (p <= 0,001). Dieser Effekt ist als elektrolyt-unabhängig zu werten. Einen signifikanten Effekt von Progesteron oder dem E2/Progesteron Quotienten konnten wir nicht nachweisen. Als zugrunde liegender zellulärer Mechanismus zeigte sich eine ERalpha-abhängige Zunahme von HERG-Kaliumkanälen an der Plasmamembran. Dieser Effekt war bei der Mutante (R752P) nicht nachweisbar und konnte für ERbeta oder ohne ER nicht gezeigt werden. Ob die Zunahme durch vermehrtes "Trafficking", eine vermehrte Transkription oder einen anderen Mechanismus bedingt ist, kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Schlussfolgerung: Eine Zunahme der E2-Serumkonzentration führt in Abhängigkeit von ERalpha zu vermehrter HERG-Lokalisation an der äußeren Zellmembran und erklärt so die Verkürzung der QTc-Zeit. Für die Zukunft könnte man erwägen, LQTS-Patientinnen in der Postpartal-Periode mit E2 zu behandeln, um so möglichen kardialen Ereignissen durch tachykarde Rhythmusstörungen vorzubeugen. Weiterhin wäre zu erwägen, Patientinnen mit erworbenem LQTS ebenso zu behandeln.
Der Typ 1 Diabetes ist eine klinisch heterogene Erkrankung. Sowohl die genetischen Faktoren als auch die Umwelt wirken bei der Entstehung der autoimmunologischen Prozesse dieser Erkrankung zusammen. Die Fragestellung der vorgestellten Untersuchung war, inwieweit sich ein Einfluss der exogenen Faktoren auf das Risiko des T1D der Betroffenen äußert und sich nachweisen lässt. Als Determinante der Veränderung der Umwelt diente die Migrationsbewegung der Bevölkerung. Die derzeitige Forschungslage bietet, trotz den seit Jahrzehnten geführten kontroversen Diskussionen dieser Frage, keine Klärung der Kausalitäten in der Pathogenese des T1D. Aus der vorliegenden Arbeit ergibt sich ein Hinweis auf einen möglichen Risikoanstieg von T1D bei Probanden mit einem Migrationshintergrund. Dabei wurden zum Einen die Überlegungen der Hygienehypothese berücksichtigt. Zum Anderen scheint ein Abfall der Vitamin D-Konzentration – aufgrund der geringeren Sonneneinstrahlung, die durch eine meist von Süd nach Nord verlaufende Migrationsbewegung bedingt ist – als ein möglicher Risikofaktor. Untersucht wurde eine Stichprobe von insgesamt 187 Typ 1 Diabetikern. Zur Erfassung der möglichen Maßparameter der gestellten Hypothese wurde ein Fragebogen verwendet und die Befragung fand in Form eines Telefoninterviews statt. Die klinischen Daten wurden den Krankenakten entnommen. Die rekrutierte Gesamtkohorte wurde entsprechend dem Migrationsstatus in Gruppen der Einheimischen aus der Bundesrepublik Deutschland (D), der Migranten (M) und der Kinder von Migranten (KM) getrennt. Für die definierten Teilkollektive konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Migrationsstatus und dem Erkrankungsalter gefunden werden: (D) mit 22 Jahren, (KM) mit 11 Jahren und (M) mit 35 Jahren; p < 0,001. Die beobachtete Verschiebung des Manifestationsalters bei Probanden mit einem Migrationshintergrund könnte auf den Einfluss der Umweltfaktoren bei gegebener genetischer Prädisposition hindeuten und somit die Hypothese dieser Studie bestätigen. Andererseits könnte dieses Phänomen durch die selektive Zuweisung von deutschen/migrierten Patienten in das Diabetestherapiezentrum bzw. die Ambulanz der Universitätsklinik bedingt sein. Der Tabakkonsum konnte als ein Risikofaktor nicht bestätigt werden. Desweiteren entwickelte die meist gefährdete Gruppe „Kinder von Migranten“ den Diabetes bevor ein Einstieg ins Raucherleben stattfand (Manifestationsalter bei (KM): 11 Jahre vs. durchschnittliches Einstiegsalter ins Rauchen 11,6 Jahre). Die Belastung durch das Passivrauchen im elterlichen Haushalt unterschied sich weder in Bezug auf den Gruppenvergleich, noch zur Allgemeinbevölkerung. Es wurde eine geringere Prävalenz von zusätzlichen Erkrankungen unter den Migranten in der zweiten Generation beobachtet, die wahrscheinlich auf dem allgemein jüngeren Alter der Probanden beruht. Im Gegensatz dazu ist die Verteilung der Autoimmunopathien zwischen den Gruppen gleich. Die autoimmune Thyreoiditis kommt am häufigsten vor und betrifft fast ausschließlich die Frauen. Aufgrund des höheren Alters bei der Manifestation des T1D unter den männlichen Probanden kann das männliche Geschlecht als ein Risikofaktor in dieser Studie nicht bestätigt werden. Das Alter der Eltern bei der Migration scheint ebenso, wie der Abstand zwischen der Migration und der Schwangerschaft bzw. der Geburt des Kindes, keinen Einfluss auf das Risiko einer früher einsetzenden Diabetesmanifestation bei den Kindern zu spielen. Ein Vitamin D-Mangel wurde bei den einheimischen Patienten mit T1D nicht so häufig wie bei solchen mit Migrationshintergrund beobachtet, was ein höheres Risiko in der letzteren Gruppe bedingen könnte. Dies muss jedoch an einer größeren Stichprobe untersucht werden. Die vorgelegte Untersuchung ist deshalb ein Pilotprojekt einer größer angelegten Folgestudie.
Die Ausbreitung von HIV stellt ein kontinuierlich wachsendes Problem dar [132]. Durch Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) konnte die Morbidität und Mortalität der HIV-Infektion deutlich gesenkt werden, jedoch limitieren Resistenzbildungen des Virus und Toxizität der Medikamente den Erfolg. Eine mögliche Therapiealternative bietet die HIV-Gentherapie. Hierbei werden Zellen eines Patienten genetisch modifiziert, so dass sie ein antivirales Genprodukt exprimieren. In der Arbeitsgruppe von Laer (Georg-Speyer-Haus, Frankfurt) wurde der retrovirale Vektor M87o entwickelt, der das antivirale, membranverankerte Peptid maC46 kodiert. Dieses hemmt als Fusionsinhibitor effizient den Viruseintritt von HIV. Als Zielzellen einer HIV-Gentherapie können neben TLymphozyten, den eigentlichen Zielzellen von HIV, auch deren Vorläufer, die hämatopoetischen Stammzellen, verwendet werden. Durch Generierung der gesamten Hämatopoese sollte dies zur Expression des antiviralen Transgens in allen Blutzelllinien führen. Besonders wichtig hierbei ist, dass die Funktion der hämatopoetischen Stammzellen durch die genetische Modifikation möglichst nicht gestört wird. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, toxische Effekte von M87o auf die Repopulierungsfähigkeit hämatopoetischer Stammzellen auszuschließen. Neben den Toxizitätsanalysen sollte auch die Langzeitexpression des retroviralen Vektors nach Transplantation genetisch modifizierter T- und Stammzellen untersucht werden. Eine stabile Expression des Transgens ist vor allem in T-Lymphozyten als Hauptzielzellen von HIV ausschlaggebend für den Erfolg der Gentherapie. Daher war ein weiteres Ziel dieser Arbeit, die Transgenexpression in vivo besonders in T-Lymphozyten im Verlauf zu untersuchen. Hierzu wurden in einem syngenen Mausmodell hämatopoetische Stammzellen mit dem retroviralen Vektor M87o transduziert und in bestrahlte Rag1-defiziente Mäuse transplantiert. Damit mögliche toxische Effekte von M87o auf die Hämatopoese nicht durch den Anteil untransduzierter Zellen im Transplantat maskiert werden, wurde in einer Versuchgruppe der Anteil transduzierter Stammzellen durch MACS-Sortierung auf über 95% angehoben. bAls Kontrollgruppen wurden untransduzierte, aber gleichermaßen kultivierte Stammzellen sowie mit dem Kontrollvektor M87c transduzierte Stammzellen transplantiert. Im folgenden Beobachtungszeitraum von 18-20 Wochen wurde regelmäßig das periphere Blut der Empfängertiere analysiert sowie nach Tötung der Tiere die einzelnen Zellpopulationen der hämatopoetischen Organe Blut, Lymphknoten und Milz charakterisiert. Hierbei konnte keine Toxizität durch M87o nachgewiesen werden. Zwar wurde für M87o-angereicherte Stammzelltransplantate eine verminderte bzw. verzögerte Lymphozytenrepopulierung beobachtet, dies war jedoch wahrscheinlich auf eine eingeschränkte „Fitness“ der Stammzellen durch den Sortierungsprozess und eine geringere Zellzahl im Transplantat zurückzuführen. M87o-transduzierte Stammzellen waren schließlich in der Lage, die komplette Lymphopoese zu generieren. Im Blut, Lymphknoten und Milz der Rezipienten konnten NK-, T- und B-Zellen nachgewiesen werden. Die lymphatische Differenzierung wurde also durch M87o nicht beeinträchtigt. Eine Aussage über die Toxizität von M87o auf die Myelopoese konnte leider nicht getroffen werden. Nach subletaler Bestrahlung der Empfängertiere und damit nur teilweisen Ablation des endogenen Knochenmarks wurden die meisten Zellen der myeloischen Linie durch die Wirts-Stammzellen generiert. Es müssen somit hinsichtlich der Unbedenklichkeit von M87o noch weitere präklinische Untersuchungen erfolgen, bei denen durch letale Bestrahlung der Empfängertiere lediglich die durch Spenderzellen differenzierte Myelopoese analysiert werden kann. Bei den Untersuchungen zur Transgenexpression nach Transplantation genetisch modifizierter Stammzellen konnte eine Langzeitexpression des maC46-Peptids auf allen lymphatischen Zelllinien (T-, B- und NK-Zellen) nachgewiesen werden. Dies zeigt also, dass eine stabile und effiziente Integration des Transgens und somit eine langfristige Expression in vivo möglich ist. Im Verlauf konnten jedoch bei nahezu allen Tieren fallende Anteile M87o-exprimierender Lymphozyten nachgewiesen werden. Dieser beobachtete Expressionsverlust war variabel hinsichtlich des zeitlichen Auftretens sowie zelltypabhängig. Die höchsten Anteile M87o-exprimierender Zellen zeigten sich innerhalb der B-Lymphozyten. Im Rahmen der M87o-Expressionsanalyse nach Transplantation genetisch modifizierter T-Lymphozyten wurden T-Lymphozyten mit unterschiedlicher Transduktionseffizienz in Rag1-defiziente Mäuse transplantiert. Unterschiede in der Langzeitexpression in Abhängigkeit von der ins Genom integrierten Kopienzahl des Vektors konnten hierbei nicht eindeutig gezeigt werden. Bei einigen Tieren konnte eine relativ langfristige in vivo Expression des maC46-Peptids nachgewiesen werden, bei anderen hingegen nachlassende Transgenexpressionen. Insgesamt war die Aussagekraft hier jedoch durch eine nach Transplantation auftretende schwere Kolitis bei den Versuchstieren und somit limitierte Beobachtungszeit stark eingeschränkt.
Hintergrund: Adipositas und die mit ihr assoziierten Komorbiditäten verursachen eine Verkürzung der Lebenserwartung und mindern die Lebensqualität in einer wachsenden Patienten Bevölkerung. Die bariatrische laparoskopische Chirurgie kann effizient zu einer Gewichtsreduktion beitragen und die damit verbundenen Komorbiditäten senken. In dieser Longitudinal-Studie untersuchten wir den Einfluss von präoperativem BMI, Geschlecht und operative Techniken auf den Verlauf von drei Komorbiditäten. Methodik: Alle Patienten (N=448) die sich einem bariatrischen Eingriff im Zeitraum von 2001 bis 2005 in unserem Krankenhaus unterzogen, erhielten einen Fragebogen, welcher unter anderem zur Evaluation der drei Komorbiditäten Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II und Gelenkbeschwerden präoperativ, sowie 6 und 12 Monate nach der Operation diente. Von insgesamt 191 Patienten erhielten wir alle Fragebögen zurück. Der Rückgang der Komorbiditäten im Verlauf wurde unter Zuhilfenahme des Chochrans Q-Test evaluiert. Für die Vorhersage für eine Verbesserung der Komorbiditäten nach 12 Monaten verwendeten wir eine Diskriminanzanalyse. Ergebnisse: Es fand sich ein signifikanter Rückgang bei der Hypertonie (Q=47,26, p<0,001) sowohl nach 6 Monaten (29,3%), als auch nach 12 Monaten (20,4%), verglichen mit den Baseline Erhebungen (40,3%). In einer detaillierten Untersuchung fand sich dieser Rückgang unabhängig vom präoperativen BMI, Geschlecht und der verwendeten operativen Technik. Alter, Anzahl der eingenommen Medikamente und der Excess-weight-loss konnten als Prädiktoren für einen signifikanten Rückgang der Hypertonie nach 12 Monaten identifiziert werden. Mittels der Diskriminanzanalyse konnte unter Verwendung dieser drei Variablen zu 69,5% eine Vorhersage für das Vorhandensein einer Hypertonie nach 12 Monaten vorgenommen werden. Auch für den Diabetes mellitus Typ II (Q=26.69, p<0,001) und die Gelenkbeschwerden (Q=22,68, p<0,001) wurde ein signifikanter Rückgang herausgearbeitet. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu dem primären Ziel der Gewichtsreduktion, war nach durchgeführtem laparoskopisch bariatrischem Eingriff ein signifikanter Rückgang der untersuchten Komorbiditäten Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II und Gelenkbeschwerden zu belegen. Diese könnte sowohl eine Steigerung der Lebenserwartung, als auch eine Kostenreduzierung im Gesundheitssystem bedeuten. Schlüsselwörter: Adipositas Chirurgie, Komorbiditäten, Hypertonie, Longitudinalstudie, Explorative Datenanalyse
Hintergrund: Bisher gibt es nur wenige Daten bezüglich des Neuauftretens von Vorhofflimmern nach dem Verschluss des persistierenden Foramen ovale (PFO). Methodik: In der Zeit von 1994 bis Januar 2007 wurde bei 1349 Patienten, im Alter von 17 bis 85 Jahren (mittleres Alter 50 Jahre), ein PFO kathetertechnisch verschlossen. Vor der Intervention erlitten 696 einen ischämischen Schlaganfall, 610 eine transitorisch Ischämische Attacke (TIA), 22 eine periphere Embolie, 8 Migräneattacken und 13 Patienten eine Dekompressionskrankheit. Es wurden 535 Amplatzer-, 379 Helex-, 270 STARFlex-, 131 Premere-, 9 SIDERIS-, 9 ASDOS-, 7 CardioSEAL-, 5 AngelWings- und 4 PFO-Star-Okkluder implantiert. Die Nachuntersuchungen beinhalteten ein EKG nach einem, drei und sechs Monaten. Jedes Jahr wurde ein EKG wiederholt und Fragebögen an die Patienten verschickt. Ergebnisse: Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 38,1 ± 28 Monate. 1324 von 1334 (99.3%) nahmen an der 6-Monats-Nachuntersuchung, 1198 von 1220 (98.2%) an der 1-Jahres-Nachuntersuchung -, 747 von 778 (96%) an der 3-, 374 von 393 (95.2%) an der 5- und 21 von 21 (100%) an der 10-Jahres-Nachuntersuchung teil. Vorhofflimmern trat bei 50 Patienten, kombiniert mit Vorhofflattern bei zwei weiteren, nur Vorhofflattern bei einem Patient auf (insgesamt 53 von 1349, 3,9%). Bei 33 Patienten wurde das Vorhofflimmern innerhalb der ersten vier Wochen diagnostiziert, bei 8 Patienten innerhalb sechs Monaten, bei 12 Patienten noch später. 23 Patienten entwickelten paroxysmales, 4 von ihnen rezidivierend, 28 persistierendes und 2 permanentes Vorhofflimmern. Die Inzidenz beim Amplatzer-Okkluder betrug 3% (16/535), 1,8% (7/379) beim Helex-, 10% (27/270) beim STARFlex-, 1,5% (2/131) beim Premere-, 11% (1/9) beim SIDERIS-, 0/9 beim ASDOS-, 0/7 beim CardioSEAL-, 0/5 beim AngelWings- und 0/4 beim PFO-Star-Okkluder. Der Unterschied zwischen dem STARFlex- versus Premere- (+), Amplatzer- (+) und Helex- (+) Okkluder war statistisch signifikant (jedes p<0,05). Bei 13 Patienten wurde Vorhofflimmern während einer Routinenachuntersuchung entdeckt, die anderen 40 Patienten waren symptomatisch. Bei 22 Patienten wurde der Sinusrhythmus mittels medikamentöser Konversion erreicht, bei 7 Patienten mittels elektrischer Kardioversion. 20 Patienten erhielten eine medikamentöse Prophylaxe, 22 zusätzlich Marcumar. 1 Patient erlitt eine TIA, 2 Patienten einen Schlaganfall (1 während einer Episode von Vorhofflimmern). Das Alter war ein positiver Prädiktor für Vorhofflimmern (p=0,0009). Bei 3 Patienten wurde ein Thrombus auf dem Okkluder diagnostiziert. Bei 1 von 3 Patienten wurde Vorhofflimmern eine Woche vor Diagnosestellung des Thrombus entdeckt, bei 2 von 3 Patienten wurde Vorhofflimmern und Thrombus zeitgleich diagnostiziert. Patienten mit Vorhofflimmern (3/53) haben eine signifikant höhere Inzidenz (p=0,02) Thromben zu entwickeln, verglichen mit Patienten ohne Vorhofflimmern (13/1296). Schlussfolgerung: Permanentes oder symptomatisches Vorhofflimmern ist eine seltene Komplikation nach PFO-Verschluss. Es trat häufiger beim STARFlex-Okkluder auf. Für gewöhnlich war es vorübergehend, es kann jedoch zur Thrombusbildung auf dem Okkluder führen. Eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung sind wichtig.
Die positive Wirkung einer psychoonkologischen Versorgung onkologischer Patienten, die über ein kritisches Maß hinaus belastet sind, ist heute unbestritten. Krebspatienten sind sowohl mit der Krebsdiagnose selbst, als auch mit der medizinischen Behandlung hohen Belastungen ausgesetzt. Unbehandelte psychosoziale Belastungen wirken sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten aus, erschweren die Krankheitsverarbeitung, beeinflussen medizinische Behandlungsergebnisse und können chronifizieren. Die psychoonkologische Behandlung in der akutstationären Versorgung weist jedoch große Lücken auf. Ausgangspunkt dieser Untersuchung war deshalb der Blick auf zwei Desiderate der Psychoonkologie: Zum einen besteht der Wunsch nach empirischen Untersuchungen zum psychoonkologischen Behandlungsbedarf an Akutkrankenhäusern. Zum anderen mangelt es am Einsatz valider, praktikabler und krebsspezifischer Messinstrumente. Diese Studie untersuchte deshalb den psychoonkologischen Behandlungsbedarf von Krebspatienten in der akutstationären Versorgung mit krebsspezifischen diagnostischen Instrumenten. Insgesamt 478 stationäre Krebspatienten wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten an den Frankfurter Diakoniekliniken (Markus-Krankenhaus) in Frankfurt am Main mit Hilfe der neuen Kurzform der „Psychoonkologischen Basisdokumentation“ (Po-Bado-KF) sowie der spezifischen Version für Brustkrebspatienten (PO-Bado-BK) im Rahmen eines psychoonkologischen Anamnesegespräches (Fremdeinschätzung) untersucht. Da Fremd- und Selbsteinschätzung der Patienten häufig nicht übereinstimmen, wurde darüber hinaus die revidierte Fassung des Fragebogens zur Belastung von Krebspatienten (FBK-R23) als Selbsteinschätzungsinstrument eingesetzt. Des Weiteren wurde der mögliche Einfluss soziodemografischer und krankheitsbezogener Variablen auf den psychoonkologischen Behandlungsbedarf überprüft. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass ein Routine-Screening der psychosozialen Belastung von Krebspatienten – vorausgesetzt, es wird ein entsprechendes Behandlungsangebot bereit gehalten – sehr sinnvoll ist: Über die Hälfte (56%) der 478 Patienten in der vorliegenden Studie waren psychoonkologisch behandlungsbedürftig. In der Selbsteinschätzung durch den FBK-R23 lagen 31% der Patienten über einem kritischen Wert. Fremd- und Selbsteinschätzung stimmten in dieser Untersuchung signifikant überein. Für die psychoonkologische Behandlungsindikation waren ein fortgeschrittener Krankheitsstatus, der körperliche Funktionsstatus, psychische Probleme vor Ausbruch der Erkrankung, die Einnahme von psychotropen Substanzen (Antidepressiva, Anxiolytica, Schlafmittel) sowie krankheitsunabhängige Belastungen wie Probleme im familiären, sozialen oder finanziellen Bereich entscheidend. Die PO-Bado-KF hat sich in dieser Untersuchung als ein praktikables und ökonomisches Fremdeinschätzungsinstrument bewährt und kann, nach entsprechender Schulung, unproblematisch in die medizinische Anamnese integriert werden. Ist dies aus verschiedenen Gründen nicht möglich, können die in dieser Studie extrahierten Parameter, die signifikant mit dem Behandlungsbedarf in Zusammenhang standen, als Indikatoren für Interventionen herangezogen werden. Auch die Selbsteinschätzung der Patienten lieferte in dieser Studie valide Daten des psychoonkologischen Betreuungsbedarfs. Das Erfassen der Daten, die Auswertung des Fragebogens und die Weiterleitung an die Psychoonkologie scheint jedoch weniger praktikabel und ökonomisch als die Erfassung mit der PO-Bado-KF. Wie in jeder Untersuchung bleiben auch nach Abschluss dieser Studie Fragen offen. Insbesondere wird genauer zu erforschen sein, inwieweit die psychosoziale Belastung der Patienten mit dem Zeitpunkt des psychoonkologischen Interviews zusammenhängt. Die Hypothese liegt nahe, dass Patienten, die auf eine Operation oder auf die Mitteilung der histologischen Befunde warten, höher belastet sind als Patienten, die diese spezifische Belastung zum Zeitpunkt des Interviews nicht haben. In der vorliegenden Untersuchung wurde dieser Frage nicht nachgegangen. Ferner bleibt zu untersuchen, ob sich Patienten, die sich selbst als nicht belastet wahrnehmen, vom Interviewer hingegen als belastet eingestuft werden, voneinander unterscheiden und ob Patienten mit einer psychoonkologischen Behandlungsindikation eine entsprechende Behandlung möchten bzw. diese in Anspruch nehmen. Auch die Überprüfung von Interventionseffekten durch die psychoonkologische Anamnese mittels PO-Bado-KF könnte wertvolle Hinweise liefern, ob dieses neu vorgelegte Screeninginstrument über ein größeres Potenzial verfügt, als bisher angenommen.
Die Wirkungen von Acrylamid beschäftigen seit Jahrzehnten Mediziner, Toxikologen, Biologen und Analytiker. Zwar konnte eine kanzerogene Wirkung beim Tier eindeutig nachgewiesen werden, der Nachweis dieser Wirkung beim Menschen ist aber bis heute nicht erbracht. Bis 2000 wurde angenommen, dass Acrylamid ausschließlich technisch erzeugt vorkommt und der Mensch Acrylamid nur aus dieser Quelle aufnimmt. Hierauf beruhen Grenz- und Richtwerte auf nationaler und internationaler Ebene, sowohl am Arbeitsplatz als auch für Trinkwasser und Verpackungsmaterialien. Neben dem Acrylamidgehalt in technischen Produkten, Wasser und Luft gelang der Nachweis der aufgenommenen Acrylamidmenge über Acrylamid-Hämoglobin-Addukte im Blut erst 1995, nachdem der Acrylamid-Metabolismus aufgeklärt worden war und die analytischen Methoden verfeinert waren. Die Annahme, dass Acrylamid ausschließlich in technischen Prozessen gebildet wird, war jedoch nicht vereinbar mit Erkenntnissen, dass auch Probanden einen erhöhten Acrylamidspiegel im Blut aufzeigten, die nicht mit Acrylamid am Arbeitsplatz in Kontakt gekommen waren. Im Jahr 2002 gelang es eindeutig nachzuweisen, dass Acrylamid in vielen, meist alltäglich verzehrten Lebensmitteln abhängig von der Zubereitungsart zu finden ist. Mit Hilfe einer verbesserten Analytik konnten schließlich hohe Acrylamidmengen in zahlreichen, vor allem frittierten Lebensmitteln, belegt werden, die die Belastung aus technischen Quellen oft weit überschritten. Die Tatsache, dass die Nahrung der allgemeinen Bevölkerung deutlich Acrylamid-belastet ist, hat die Bewertung der Acrylamid-Toxizität und die Maßnahmen zum Gesundheitsschutz nachhaltig verändert. Durch den späten Nachweis der Acrylamid-Aufnahme mit Lebensmitteln sind viele frühere Annahmen für die Gesundheitsbewertung irrig, die hieraus gezogenen Schlußfolgerungen nicht haltbar. Seit 2002 ist die Reduktion der Lebensmittelbelastung in den Mittelpunkt gerückt, die Arbeitsplatzbelastung hat - mit Ausnahme der Schleimhautreizung - keine weitere Berücksichtigung erhalten. Die hohe Belastung von Lebensmitteln stellt bisherige Richtlinien und Expositionsauflagen in Frage, der fehlende bisherige epidemiologische Nachweis, der aus Tierversuchen eindeutig nachweisbaren Karzinogenität stellt für Acrylamid auch die bisherigen Modell-Annahmen der Krebsentstehung durch Umweltschadstoffe in der „one hit-Hypothese“ in Frage.