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Das Citizen Science-Projekt „Patient Science zur Erforschung Seltener Erkrankungen – eine bürgerwissenschaftliche Studie am Beispiel der Mukoviszidose“ wurde von 2017 bis 2020 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Es wollte dezidiert ein bürgerwissenschaftliches Format für die Gesundheits- und medizinische Forschung erproben, das ein höchstes Maß an Partizipation für Bürger:innen bzw. Patient:innen ermöglicht, und zwar in allen Phasen des Forschungsprozesses. Das Forschungsteam bestand aus zwölf Patient:innen mit der chronischen Erkrankung Mukoviszidose und Angehörigen einerseits (den Patient Scientists bzw. Patientenforscher:innen) sowie aus acht professionellen Forscher:innen aus Sozialwissenschaften, Psychologie und Medizin bzw. ärztlichen und psychologischen Behandler:innen andererseits (den Berufsforscher:innen). Dieses 20köpfige Ko-Forscher:innen-Team führte gemeinsam eine komplette wissenschaftliche Studie zu Alltagsproblemen im Leben mit Mukoviszidose durch, also von der Bestimmung des konkreten Forschungsthemas und -designs über die Datenerhebung und -auswertung bis hin zur Verwertung und Veröffentlichung
der Ergebnisse.
Zunächst wurde in einem diskursiven Prozess das Forschungsthema und -design entwickelt, mit folgendem Ergebnis: Ziel der gemeinsam konzipierten und durchgeführten patientenwissenschaftlichen Studie sollte es sein, erstmalig die typischen und wichtigsten Alltagsprobleme von Mukoviszidose-Betroffenen in Deutschland mittels einer Online-Befragung systematisch zu erfassen und im Hinblick auf ihre Bedeutung und den daraus entstehenden Unterstützungs- und Orientierungsbedarf zu analysieren. Die Ergebnisse dieser Online-Befragung, an der insgesamt 902 Betroffene (Patient:innen und Eltern betroffener Kinder) teilgenommen haben, werden in einem eigenen Berichtsband veröffentlicht und auf der oben verlinkten Projektseite zur Verfügung gestellt.
Im vorliegenden Dokument geht es um die „Lessons Learned“ aus dem Forschungsprozess, also um die Erfahrungen und Erkenntnisse aus der Praxis des Pilotprojekts und um die Empfehlungen, die sich daraus für zukünftige Patient Science-Projekte ableiten lassen. Das Dokument richtet sich damit explizit an Praktiker:innen, Wissenschaftler:innen und Bürger:innen, die ein ähnliches bürgerwissenschaftliches Forschungsprojekt im Bereich Medizin und Gesundheitsforschung angehen wollen bzw. bereits durchführen.
In den Bürgerwissenschaften, auch bekannt unter dem englischen Begriff Citizen Science, existiert eine Vielzahl an Forschungsansätzen und Methoden. Während diese in vielen wissenschaftlichen Disziplinen gut etabliert sind, finden sich augenscheinlich relativ wenige davon in der medizinischen und Gesundheitsforschung. Allerdings zeigt ein Blick in die Praxis, dass bürgerwissenschaftliche Ansätze in der Medizin und Gesundheitsforschung durchaus praktiziert werden, jedoch häufig unter anderen Namen. Der Artikel bietet aus interdisziplinärer Perspektive einen (selektiven) Überblick über Begriffe, reflektiert diese und die dahinterstehenden Methoden und diskutiert sie vergleichend. Im Fokus steht dabei der Grad der Beteiligung der Bürger*innen bzw. Patient*innen an wissenschaftlicher Forschung.
Hintergrund: Amblyopie ist nach Fehlsichtigkeit die häufigste Sehstörung bei Kindern. Sie ist eine wesentliche Ursache für eine lebenslange Minderung der bestkorrigierten Sehschärfe und ist meist unilateral. Eine Asymmetrie in der Qualität des visuellen Eindrucks während der sensiblen Phase führt in der Regel zu einer unzureichenden Entwicklung des binokularen Sehsystems. Die Standardtherapie der Amblyopie besteht aus optimaler optischer Korrektur vorhandener Brechungsfehler und der direkten Okklusion, wobei das funktionsbessere Auge zeitweise mit einem Augenpflaster abgedeckt wird. Bisherige Studien haben gezeigt, dass besonders bei Patienten mit tiefer Amblyopie, die Therapietreue oft mäßig ist. In einigen Fällen kann das amblyope Auge nicht mit der Foveola fixieren. Diese exzentrische Fixation beeinflusst den Therapieerfolg negativ. Unser Ziel war, bei dieser speziellen Patientengruppe die Okklusionsdauer objektiv zu registrieren und deren Auswirkung auf die Visusentwicklung und die Fixationsänderung in Abhängigkeit vom Alter über einen langen Zeitraum zu untersuchen.
Methoden: In unserer prospektiven multizentrischen Pilotstudie untersuchten wir amblyope Kinder mit exzentrischer Fixation im Alter von 3-16 Jahren während 12-monatiger Okklusionsbehandlung. Der Nahvisus wurde mittels Landoltringen und Lea-Symbolen (jeweils Reihenoptotypen) bestimmt. Die Okklusionsdauer wurde kontinuierlich mit einem TheraMon®-Mikrosensor aufgezeichnet, der am Augenpflaster angebracht wurde. Der Fixationsort am Augenhintergrund wurde mit einem direkten Ophthalmoskop bestimmt. Unsere Ziele waren: Evaluierung der Sehfunktion, Therapieadhärenz und Beurteilung des Fixationsortes des amblyopen Auges. Der Anteil des korrigierten Visusdefizits, die Dosis-Wirkungs-Beziehung und die Therapieeffizienz wurden berechnet.
Ergebnisse: In unserer Studie wurden 12 Patienten mit Schiel- und kombinierter Schiel- und Anisometropieamblyopie im Alter von 2,9-12,4 Jahren (im Mittel 6,5 ± 3,4 Jahre) untersucht. Der Anfangsvisus der amblyopen Augen nach 3 Monaten refraktiver Adaptationsphase lag im Mittel bei 1,4 ± 0,4 logMAR (Spannweite 0,9-2,0), und der 5 Führungsaugen bei 0,3 ± 0,3 logMAR (Spannweite -0,1-0,8). Die mittlere interokuläre Visusdifferenz (IOVAD, Visusunterschied zwischen dem amblyopen Auge und dem Führungsauge) zu Beginn betrug im Mittel 1,1 ± 0,4 log Einheiten (Spannweite 0,5-1,8). Die verschriebene Okklusionsdauer lag im Median bei 7,7 Stunden/Tag (Spannweite 6,6-9,9), die tatsächlich erreichte bei 5,2 Stunden/Tag (Spannweite 0,7-9,7). Nach 12 Monaten betrug die mediane Visusbesserung der amblyopen Augen 0,6 log Einheiten (Spannweite 0-1,6), die mediane IOVAD 0,3 log Einheiten (Spannweite 0-1,8). Multiple Regressionsanalyse mit Rückwärtselimination zeigte, dass sowohl das Alter (p=0,0002) als auch die Okklusionsdosis (p=0,046) signifikante Einflussfaktoren für den Visusanstieg waren. Kinder unter 4 Jahren zeigten das beste Ansprechen mit der niedrigsten Rest-IOVAD (Median 0,1 log Einheiten, Spannweite 0-0,3). Die Effizienzberechnung ergab eine Visusbesserung von etwa einer log Visusstufe pro 100 Stunden Okklusion in den ersten zwei Monaten und einer halben log Visusstufe nach 6 Monaten. Die Therapieeffizienz nahm mit zunehmendem Alter ab (p = 0,01). Trotz einer gewissen Visusbesserung auch bei Patienten im Alter von ≥8 Jahren (Median 0,4 log Einheiten), zeigten diese eine geringere Therapieadhärenz sowie -effizienz (mediane Rest-IOVAD 0,8 log Einheiten). Zentrale Fixation wurde von 9 Patienten nach im Median 3 Monaten erreicht (Spannweite 1-4 Monate). Drei Patienten (>6 Jahre) erreichten keine zentrale Fixation.
Schlussfolgerung: Amblyopie mit exzentrischer Fixation stellt auch bei guter Adhärenz eine Herausforderung für den Therapieerfolg dar. Unsere Studie zeigte erstmals prospektive quantitative Daten basierend auf elektronischer Erfassung der Okklusion bei dieser seltenen Patientengruppe. Es konnte die deutliche Abnahme der Therapieeffizienz mit zunehmendem Alter gezeigt werden. Die Visusbesserung wurde viel stärker vom Alter als von der Okklusionsdosis beeinflusst. Nur Kinder, die zum Okklusionsbeginn jünger als 4 Jahre waren, konnten im Studienzeitraum in ihren amblyopen Augen eine für ihr Alter annähernd normale Sehschärfe und eine IOVAD <0,2 log Einheiten erreichen. Demzufolge sind, trotz möglicher geringer Visusbesserung auch bei älteren Patienten, eine frühzeitige Diagnose und Therapie dieser Patientengruppe unerlässlich für den Therapieerfolg.
Förderung: bereitgestellt durch den Forschungspreis des Vereins „Augenstern e.V.“
UV-mikrospektrophotometrische Messungen der Nucleinsäuren- und Eiweißkörper-Konzentration sowie der Kern- und Nukleolengröße nach Virusinfektion und unspezifischer Reizung der Chorion-Allantoismembran zeigen, daß es in beiden Fällen zu einer gleich starken Stimulierung des nucleinsäuren- und eiweißkörperbildenden Systems der Zelle kommt. Bei der Infektion mit Vaccinevirus auf das Ektoderm setzt die Reaktion der Membranzellen in der Eklipse ein, nach Infektion mit Newcastle-Disease-Virus fällt der Titeranstieg mit der Zellreaktion zeitlich zusammen.
Serumkomplement (C′), welches nach dem heutigen Stand der Forschung aus mindestens vier Komponenten besteht, ist an zahlreichen immunologischen und nicht-immunologischen Vorgängen beteiligt. Am besten erforscht ist die Sequenz der C′-Reaktionsstufen bei der Hämolyse sensibilisierter Hammelerythrocyten, jedoch ist noch ungeklärt, welcher Mechanismus letztlich die Zellveränderung, die zum Austritt von Hämoglobin führt, bewirkt.
In der vorliegenden Arbeit wird über das Endprodukt der C′-Reaktion — eine cytolytisch wirkende Substanz — berichtet. Es wird gezeigt, daß sowohl beim Altern von Komplement, wie auch bei C′ fixierenden Antigen/Antikörperreaktionen im Serum eine Substanz entsteht, die zellschädigend und auflösend wirkt.
Seren, in denen durch mehr oder weniger spezifische Vorbehandlung C′ oder einzelne seiner Komponenten ausgeschaltet wurden, sind nicht mehr zur Cytolysinbildung befähigt.
Das cytolytische Prinzip konnte gereinigt und papierchromatographisch als Lysolecithin charakterisiert werden.
Wirkung von Glia-Maturationsfaktor (GMF) und Adhäsionsfaktor (ADF) auf Kulturen leukämischer Zellen
(1987)
GMF was isolated from the glia of different brain parts of calf. Its influence on the input of 3H-TdR was tested in leukaemic and non-malignant lymphocites. GMF isolated from the diencephalon proved to be the most effective one. The used substance of reference was DBcAMP. The cAMP contents of leukaemic cells were lower than those of non-malignant cells, whereas the level of cGMP was higher in the first ones. We found both in non-malignant cultures and in cultures of leukaemic cells that the impact of GMF and AdF elevated the cAMP value and reduced cGMP. The adhesion of cAMP to the nuclei of leukaemic was reduced in comparison with non-malignant cells. The nuclei of leukaemic cells showed increased adhesive capacity after pre-incubation with GMF and AdF. The adhesive capacity of non-malignant nuclei remained unchanged. The adenylcyclase activity (AC) was diminished in leukaemic cells. It could not be stimulated by means of catecholamines. GMF and AdF produced a slight increase of the basal Ac activity in cultures of leukaemic cells only. But isoproterenol led to a distinct increase of the Ac activity in leukaemic cells when incubation with those two factors preceded it.
A single procedure for the preparation of lactate dehydrogenase (EC 1.1.1.27), the mitochondrial and cytoplasmic forms of malate dehydrogenase (EC 1.1.1.37), adenylate kinase (EC 2.7.4.3) and pyruvate kinase (EC 2.7.1.40) from pig heart is described. The five enzymes are obtained in preparative amounts in homogenous form with specific activities equal to or higher than those pre viously reported. Some molecular properties of pig heart pyruvate kinase are determined.
Alkylating NAD-Analogs, Glyceraldehyde-3 Phosphate Dehydrogenase, Half-of-the-Sites Reactivity co-(3-Bromoacetylpyridinio)alkyldiphosphoadenosines with alkyl chain lengths of 2 -6 me thylene groups inactivate glyceraldehyde-3 phosphate dehydrogenase from rabbit muscle. Half-of-the-Sites reactivity is observed in each case: The analogs are covalently bound to highly reactive cysteine residues in two of the four subunits. The remaining two subunits still bind N AD and the reactive SH-groups, although modified by SH-reagents of low molecular weight are not labeled by any of the brominated coenzyme models. This behaviour may be explained by the assumption, that the modification of 2 subunits induces structural changes in the neighboured unoccupied subunits which prevent any attack on reactive cysteine residues caused by fixation and orientation of the bromoketo-coenzyme analog when bound to the active center. Structural similarities of the covalently bound coenzyme analogs in the active center and the native ternary GAPDH-NAD-substrate complex suggest that half-of-the-sites reactivity is a natural characteristic of the enzymes catalytic mechanism.
5-Acetyl-4-methyl-1-(β-D-ribofuranosyl) -imidazole-5′-phosphate reacts with diphenylphospho chloridate forming the asymmetrical pyrophosphate ester. This in turn reacts with tri-n-butylammonium phosphate yielding 5-acetyl-4-methyl-imidazole-riboside-5′-diphosphate and with tri-rcbutylammonium pyrophosphate to give the nucleotide triphosphate.
5-Acetyl-4-methyl-imidazole-riboside-5′-pyrophosphate shows in the test with pyruvate kinase a reaction rate three times slower than that of ADP; but the same Km as that of ADP. The ATP analogue is only about 10% as effective as ATP itself in the test with hexokinase, 3-phosphoglycerate kinase and gluconate kinase. Adenylate kinase and NAD+ kinase show no activity when ATP is replaced by the nucleotide-triphosphate-analogue. In presence of ATP the analogue strongly inhibits the reaction of adenylate kinase.
The NAD analogue [3-(3-acetylpyridinio)-propyl] adenosine pyrophosphate forms enzymically inactive complexes with glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase from yeast and rabbit skeletal muscle. In the latter enzyme four mol of the analogue are bound with equal affinity inhibiting the enzyme in a competitive way: KI = 0.3 mM as compared to the dissociation constant KD=O.6 mм.
The brominated derivative [3- (3-bromoacetylpyridinio) -propyl] adenosine pyrophosphate is covalently bound to both enzymes causing irreversible loss of enzymic activity. Complete inactivation of the enzyme from muscle requires two moles of the analogue per mol of tetramer. The remaining two sites are still able to bind two mol of NAD+ without regain of enzymic activity. In the case of the yeast enzyme four mol of the analogue are bound. Inactivation of the rabbit muscle enzyme is accompanied by the disappearance of two out of four highly reactive sulfhydryl groups; in the yeast enzyme the four active site cysteine residues are still able to react with DTNB1 the reactivity being diminished significantly.
Hybrid formation between the native enzymes from yeast and skeletal muscle is not affected by the modification of the enzyme. Similarly the sedimentation properties of the covalently modified enzyme are indistinguishable from those of the native molecule. This indicates that both the native and the irreversibly inhibited enzyme are identical regarding their quaternary structure.
Die Einführung von Patient Blood Management (PBM) führt zu einem Paradigmenwechsel bezüglich Erkennen und Therapie der Anämie und zeigt Maßnahmen auf um die Entstehung einer Anämie zu verhindern. PBM unterstützt den Arzt im Entscheidungsdilemma zwischen positiver Wirkung und nachteiligen Nebenwirkungen von Bluttransfusionen. Mit PBM wird der Blutverbrauch deutlich reduziert und die Nebenwirkungen gesenkt. Nicht nur die therapeutischen Maßnahmen, sondern auch die diagnostischen PBM Maßnahmen im Labor führen zu einer relevanten Verringerung des Blutvolumens. PBM Studienergebnisse zeigen eine signifikant Reduktion der Morbidität und Mortalität und die Verbesserung des Patienten- Outcome. Ein weiterer positiver Nebeneffekt ist Schonung von Ressourcen in allen beteiligten Bereichen, welches zu einer relevanten Kostenreduktion und Steigerung der Wirtschaftlichkeit führt. Zusätzlich sensibilisiert das PBM bezüglich des Vorliegens, der Entwicklung und der Therapie einer anämischen Situation sowie den Umgang mit der kostbaren Ressource Blut. Die Bedeutung des PBM wird mittlerweile von der Industrie auch für das Labor unterstützt; für den Bereich POCT ist das PBM jedoch bisher noch nicht adäquat technisch realisiert.
Hintergrund: Die Aortenklappenstenose stellt in Europa und Nordamerika das häufigste Klappenvitium dar und ist vor allem auf eine degenerative Genese zurückzuführen. Da das Auftreten erster Symptome mit einer schlechten Prognose assoziiert ist, ist die transfemorale Aortenklappenimplantation mittels Katheter (TAVI) als minimalinvasive Therapie schon seit längerem eine Alternative zum operativen Ersatz der Aortenklappe und aktuelles Thema der Forschung. Zwar existiert eine Vielzahl an Transkatheterklappen und es werden fortlaufend neue Generationen entwickelt, allerdings liegt bislang noch keine Studie vor, die einen direkten Vergleich der intraannularen Portico-Prothese (Abbott) mit der ebenfalls selbstexpandierbaren, aber supraannularen, Symetis-Prothese (Boston Scientific) präsentiert.
Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Analyse von 142 gematchten (nach Alter, BMI, NYHA-Klasse, EuroScore, insulinpflichtiger Diabetes Mellitus, arterielle Hypertonie, COPD, KHK, präinterventionelle eGFR, cAVK, Schlaganfall, TIA in der Vorgeschichte) Patienten je Klappenmodell im medianen Alter von 83 Jahren, die sich mit einer hochgradigen symptomatischen Aortenklappenstenose im Zeitraum vom 12.10.2015 bis zum 07.01.2020 einer transfemoralen TAVI im Universitätsklinikum in Frankfurt am Main unterzogen. Untersucht wurde als primärer Endpunkt die Gesamtmortalität nach 1 Jahr. Darüber hinaus wurden mittels multivariater Cox-Regression unabhängige Risikofaktoren identifiziert. Als sekundäre Endpunkte wurden Komplikationen innerhalb von 30 Tagen gemäß den Definitionen des Valve Academic Research Consortium (VARC) 2 gewählt wie die Implantationen neuer Schrittmacher, paravalvuläre Leckage, Gefäßkomplikationen und akutes Nierenversagen. Analysiert wurden außerdem prozedurale Faktoren, die Symptomatik anhand der NYHA-Klasse sowie einige Laborparameter vor und nach der TAVI.
Ergebnisse: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die 1-Jahres-Mortalität mit der Portico-Prothese signifikant höher ist als mit der Symetis-Prothese (25,2% vs. 12,2%; p=0,011). Dabei gelten neben der Portico-Prothese eine reduzierte linksventrikuläre Funktion und die NYHA-Klassen III/IV gemäß multivariater Cox-Regressionsanalyse als unabhängige Risikofaktoren. Postinterventionell war in der Portico-Kohorte ein neuer Linksschenkelblock (34,5% vs. 23,2%; p=0,036), die Implantation neuer Schrittmacher (22,6% vs. 11,8%; p=0,011) sowie ein akutes Nierenversagen (25,5% vs. 12,8%; p=0,006) signifikant häufiger. Hinsichtlich prozedurbezogener Faktoren hat sich herausgestellt, dass mit der Symetis-Prothese häufiger nachdilatiert (41,5% vs. 25,3%; p=0,004), mit der Portico-Prothese hingegen häufiger vordilatiert (92,2% vs. 82,3%; p=0,012) wurde. Außerdem wurde in der Portico-Kohorte signifikant mehr Kontrastmittel eingesetzt und das Verfahren mit der Durchleuchtung dauerte signifikant länger. Echokardiographisch resultierte post TAVI mit der Symetis-Prothese eine signifikant andere bzw. günstigere Verteilung der Aortenklappeninsuffizienzgrade. Laborchemisch war der Wert für NT-proBNP als biochemischer Marker für eine Herzinsuffizienz signifikant höher als in der Symetis-Gruppe.
Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigte eine signifikant höhere Mortalität nach 1 Jahr mit der Portico-Prothese im direkten Vergleich mit der Symetis-Prothese. Außerdem ergab der Vergleich signifikant höhere Komplikationsraten in der Portico-Kohorte hinsichtlich Schrittmacherimplantationen, neuem Linksschenkelblock und akutem Nierenversagen. Weitere Studien sollten die beiden Prothesen im längerfristigen Verlauf vergleichend analysieren. Die Ergebnisse dieser Studie können zur Optimierung neuer Klappengenerationen beitragen, indem sie auf potenziell prognosebestimmende Aspekte des Designs und der Implantationstechnik aufmerksam machen. Außerdem sensibilisert die Studie für eine individuell für jeden Patienten angepasste Prothesenauswahl. Möglicherweise sollte bei Vorerkrankungen der Niere oder bei vorbekannten Herzleitungsstörungen die Symetis- gegenüber der Portico-Prothese vorgezogen werden.
Resistenzen gegenüber Carbapenemen sind eine Bedrohung für die globale Gesundheit mit wenigen verbleibenden Therapieoptionen. Ceftazidim/Avibavtam (CZA) ist die Kombination aus einem Cephalosporin und einem Diazabicyclooctan, mit der Eigenschaft eine Vielzahl von Carbapenemasen der Ambler Klasse A und D zu inhibieren. Resistenzen gegenüber Carbapenemen in gramnegativen Bakterien sind in Kolumbien und anderen Ländern Lateinamerikas weit verbreitet. In den hier vorgestellten Arbeiten wurden 2.235 Enterobakterien und 492 P. aeruginosa Isolate aus fünf Lateinamerikanischen Ländern auf ihre Empfindlichkeit gegenüber CZA und anderen klinisch verfügbaren Antibiotika untersucht. Die CZA-resistenten Isolate wurden mittels PCR und Genomsequenzierung auf die zugrundeliegenden Resistenzmechanismen hin analysiert. CZA zeigte Aktivitäten gegenüber 99,2% (2.217/2.235) aller untersuchten Enterobacterales und 77,8% (383/492) aller P. aeruginosa Isolate. Als plausible Erklärung für die Resistenz gegen CZA konnte mittels qPCR bei allen Enterobakterien und bei 38,5% (42/109) der P. aeruginosa Isolate ein Metallo-β-Laktamase (MBL)-kodierendes Gen nachgewiesen werden. Die verbleibenden P. aeruginosa Isolate wurden einer Genomsequenzierung unterzogen, dabei zeigten sich Mutationen in Genen, die zuvor mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen CZA assoziiert wurden, wie z.B. Genen die mit der Überexpression von MexAB-OprM und AmpC (PDC) in Verbindung stehen, sowie Genen, die PoxB (blaOXA-50-like), FtsI (PBP3), DacB (PBP4) und OprD kodieren. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit von Therapieoptionen gegenüber MBL-produzierenden und anderen Carbapenem-resistenten Mikroorganismen. Des Weiteren sind diese Studien eine Momentaufnahme der Empfindlichkeit gegen CZA vor dessen Verfügbarkeit in Lateinamerika und dienen deswegen als Ausgangspunkt um die Entwicklung von Resistenzen in dieser Region zu verfolgen.
[ω- (3-Acetylpyridinio) -n-alkyl] adenosine pyrophosphates are coenzyme analogs of NAD⊕. The adenosine pyrophosphate moiety and the 3-acetylpyridine ring of the analogs are connected by n-alkyl chains of different lengths (ethyl -hexyl). The analogs form strong dissociating complexes with lactate dehydrogenase. The complex formation is predominantly achieved by interaction of the ADP moiety with its respective binding domain at the active site.
The redox potentials of the analogs and NAD are of similar magnitude. The coenzyme function of the analogs depends upon the length of the hydrocarbon chain. Lactate dehydrogenase and alcohol dehydrogenases from yeast and horse liver do not catalize hydrogen transfer from their substrates to any other alkyl analog but [4- (3-acetylpyridinio)-n-butyl] adenosine pyrophosphate, aldehyde dehydrogenase from horse liver catalizes hydrogen transfer from acetaldehyde to the pentyl derivative and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase catalizes hydrogen transfer to both analogs. In no case, hydrogen transfer from or to one of the 3-acetylpyridine-n-alkyl analogs proceeded with a velocity comparable to NAD or its 3-acetylpyridine analog. The results show that the nicotinamide bound ribose in NAD is involved in the binding and the activation of the coenzyme.
Hintergrund: Der Hypoparathyreoidismus (Hypopara) ist neben der Recurrensparese eine typische postoperative Komplikation nach Thyreoidektomie. Ziel dieser Arbeit soll die Prozessoptimierung des postoperativen Managements sein, um einen p.o. Hypopara frühzeitig zu erkennen und zu therapieren und somit die klinischen Symptome zu lindern oder zu vermeiden.
Methoden: Es wurden alle Patienten mit einer beidseitigen Schilddrüsenresektion eingeschlossen. Ausschlusskriterien waren simultane Nebenschilddrüsen- erkrankungen sowie fortgeschrittene Schilddrüsenmalignome mit geplantem Tumordebulking und/oder langem ITS-Aufenthalt. Postoperativ wurden Parathormon (EDTA) sowie Kalzium (Serum) bestimmt. Bei einem Parathormon (PTH) - Wert unter dem Referenzbereich (15,0-68,3 pg/ml) und/oder einer ausgeprägten Hypokalzämie mit einem Kalziumwert < 1,9 (Ref. 2,20-2,65 mmol/l) und/oder klinischen Zeichen wie Kribbelparästhesien oder Tetanie wurde Kalzium und Vitamin D mittels festem Schema verordnet. Die Symptombesserung wurde klinisch dokumentiert.
Ergebnisse: Am AGAPLESION Elisabethenstift gGmbH in Darmstadt wurden im Zeitraum zwischen Januar 2019 und Juni 2022 Schilddrüseneingriffe bei insgesamt 465 Patienten durchgeführt. Nach Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden 193 Patienten mit Thyreoidektomie in die Auswertung einbezogen. Ein p.o. Hypopara wurde bei 51 Patienten (26,4 %) festgestellt. Bei 40 Patienten (20,7 %) traten Symptome auf (39x Kribbelparästhesie, 1xTetanie). Von den 51 Patienten lag bei 26 (51 %) ein nur leicht erniedrigter Kalziumwert am 1. p.o. Tag vor (zwischen 2,00 und 2,20 mmol/l), bei 10 Patienten (19,6 %) war der Kalziumwert im Normbereich (2,20-2,65 mmol/l). Im Vergleich dazu lag bei 6 von 51 Patienten (11,8 %) ein normwertiger PTH-Wert vor. Bei 20 Patienten (10,4 %) erfolgte intraoperativ eine Nebenschilddrüsen-Replantation in den ipsilateralen M. sternocleidomastoideus. Davon trat bei 8 Patienten (40 %) ein Hypopara auf. Bei 29 Patienten (15 %) wurde in der Histologie ein akzidentiell mitentferntes Epithelkörperchen nachgewiesen. Davon trat bei 13 Patienten (44,8 %) ein Hypopara auf. Die mittlere Zeit nach OP zur PTH-Bestimmung lag bei 2,41 Tagen. Die mittlere Aufenthaltsdauer der Patienten mit Hypopara betrug 3,86 Tage (± 2,272), die der restlichen Patienten betrug 2,69 Tage (± 1,759), p < 0,001.
Schlussfolgerungen: Die PTH-Bestimmung ist neben der klinischen Visite essentiell zur Früherkennung eines p.o. Hypopara. Eine mehrtägige Kalziumbestimmung ist damit nicht zwingend erforderlich, sodass die Verweildauer verkürzt werden kann. Das verordnete Schema zur oralen Substitution von Kalzium und Vitamin D ist auch ambulant fortführbar. Die Replantation einer nicht erhaltbaren NSD hat bei 60 % einen Hypopara verhindert. Die gezielte Darstellung und Erhalt der NSD sollte bei jedem Eingriff eingehalten werden. Insgesamt zeigt diese Arbeit den höheren Stellenwert des postoperativen PTH-Wertes sowie der klinischen Zeichen als das Serumkalzium zur Erkennung und Therapie des Hypopara nach Thyreoidektomie.
Zielsetzung der vorliegenden Dissertation war die Validierung einer deutschsprachigen Version, der bereits für andere Sprachen validierten Repetitiven Verhaltensskala – Revidiert (RBS-R) für Kinder- und Jugendliche im Alter zwischen 4-17 Jahren. Die RBS-R ist ein aus 43 Items bestehendes, gut untersuchtes Screeninginstrument, welches restriktives, repetitives Verhalten (RRV) erfasst. RRV stellen einen heterogenen Symptomkomplex dar, welcher durch stereotype motorische, sprachliche und kognitive Verhaltensmuster gekennzeichnet ist.
RRV sind neben Abweichungen sozialer Interaktion und Kommunikation eines der Hauptkriterien für eine Autismus-Spektrum-Störung (ASS). RRV sind jedoch nicht nur Teil des Symptomspektrums einer ASS, sondern treten häufig auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen (PE), einer Intelligenzminderung (IM) oder bei altersentsprechend entwickelten Kindern (AE), beispielsweise in bestimmten Phasen des Heranwachsens auf. Bisher wurde die RBS-R fast ausschließlich an ASS untersucht. Es besteht die Notwendigkeit für ein valides und zuverlässiges Messinstrument für den deutschen Sprachraum, welches RRV hinsichtlich ihrer Heterogenität transdiagnostisch erfassen und den Schweregrad der Ausprägung ermitteln kann. Das Ziel dieser Arbeit war, dies durch eine möglichst große und heterogene Stichprobe (n= 948) mit Inklusion von Probanden mit einer ASS (n= 218), IM (n= 120), PE (n= 166) und AE (n = 444) zu gewährleisten. Zur Überprüfung der psychometrischen Eignung erfolgte nach der Adaptation der RBS-R für den deutschen Sprachraum eine Evaluation gemäß den Prinzipien der klassischen Testtheorie, insbesondere hinsichtlich Validität und Reliabilität. Darüber hinaus erfolgte unter Einbeziehung der vier Stichproben eine explorative Faktoranalyse (EFA) um eine geeignete Faktorlösung zu finden. Diese sollte sowohl den Anspruch Klinisch-Tätiger als auch Forschender erfüllen und eine Anwendung der RBS-R auch außerhalb von ASS ermöglichen. Zudem sollten RRV in den unterschiedlichen Kohorten, sowie in Bezug auf Alters- und Geschlechtseffekte bei ASS untersucht werden.
Die Bedeutung der Ergebnisse dieser Arbeit ist, ob der schon breit erforschten Eigenschaften der RBS-R, vor allem im Kontext mit den vorliegenden Studien zu betrachten. Einzigartig für diese deutschsprachige Validierung der RBS-R ist die Diversität und große Anzahl der teilnehmenden Probanden.
Die vorliegende Validierung der RBS-R erbrachte gute Ergebnisse für die Reliabilität und konvergente Validität der Skalen, vergleichbar mit den Ergebnissen vorheriger Studien. Die untersuchte Itemschwierigkeit war relativ gering, was durch die geringe Antwortvarianz in der großen Kohorte der AE erklärbar ist. Die Itemgesamtkorrelation zeigte gute Werte. Auch Items mit niedrigen Ergebnissen für die Itemzustimmung wurden nicht exkludiert. Dies geschah konkordant zum Vorgehen vorheriger Studien und hatte den Hintergrund, eine internationale Vergleichbarkeit des RBS-R beizubehalten. Die EFA bestätigte die gute Anwendbarkeit einer Vielzahl von Faktorlösungen. Wir legten eine 4-Faktorlösung für die deutschsprachige Version der RBS-R fest. Grundlage hierfür war das Bestreben die ursprünglichen Subskalen für eine internationale Vergleichbarkeit so getreu wie möglich beizubehalten. Die 4 Faktoren bildeten treffend RRV niedriger und hoher Ordnung ab. Gegen eine 5- oder 6-Faktorlösung sprach hierbei, dass dies zu Subskalen mit wenig Items und schwachen psychometrischen Eigenschaften führte (Lam et al, kritisiert durch Georgiades et al). Gegen eine 2- oder 3-Faktorlösung sprach die eingeschränkte klinische Interpretierbarkeit durch Subskalen mit vielen kumulierten Items. Hinsichtlich der Kohortenzugehörigkeit kann der RBS-R übereinstimmend mit Fulceri et al valide zwischen RRV in ASS und AE unterscheiden. Eine valide Unterscheidung zwischen ASS, PE und IM konnten wir nicht verifizieren. Betreffend der untersuchten Alterseffekts bestätigte sich, dass RRV bei ASS mit dem Alter abnehmen. Im Gegensatz zu einigen vorherigen Studien, welche keinen Geschlechtsunterschied bezüglich RRV bei ASS fanden, zeigten die männlichen Probanden der ASS Kohorte bei uns häufiger und ausgeprägter RRV.
Das schnelle und unkontrollierte Wachstum von Tumorzellen bedingt beim Glioblastom ein heterogenes Tumormikromilieu, mit lokalem Sauerstoff- und Nährstoffmangel. Lokaler Selektionsdruck bedingt eine Evolution besonders anpassungsfähiger Klone. Die integrierte Stressantwort (integrated stress response, ISR) ist ein zelluläres Programm, das durch zahlreiche Stressoren, wie endoplasmatische Retikulum Stress (ER-Stress), durch die Akkumulation ungefalteter Proteine, Hypoxie, Glukose- oder Aminosäuremangel aktiviert wird. Ein zentraler Schritt zur Aktivierung der ISR ist die Phosphorylierung der alpha Untereinheit des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 2 (eIF2α) an Serin 51. Die Phosphorylierung von eIF2α führt zur Modulation der Translation mit Induktion des Transkriptionsfaktors ATF4 (Activating Transcription Factor 4), der dann zelluläre Anpassungsvorgänge einleitet.
Unsere Hypothese lautete, dass ATF4-vermittelte molekulare Anpassungsmechanismen menschlicher Glioblastom (GB)-Zellen an die Bedingungen der Tumormikroumgebung (wie z.B. Hypoxie und Nährstoffentzug) maßgeblich zur Therapieresistenz beitragen und auch die Empfindlichkeit gegen TMZ-Chemotherapie beeinflussen. Somit könnte eine Inhibition der integrierten Stressantwort über den zentralen Mediator ATF4 zu einem gesteigerten Ansprechen auf Therapiebedingungen führen.
Um die ISR und ATF4 als mögliche therapeutische Angriffspunkte im Glioblastom zu evaluieren, wurde die ATF4 Induktion in Glioblastomzellen pharmakologisch und genetisch moduliert und im Zusammenhang mit TMZ-Behandlung sowie Glukose- und Sauerstoffentzug untersucht. Unter Glutaminentzug, Hypoxie und TMZ-Behandlung, welche Aspekte der GB-Mikroumgebung widerspiegeln, zeigten sich erhöhte ATF4 Proteinspiegel. ATF4-gensupprimierte GB-Zellen (ATF4sh) exprimierten unter gleicher Behandlung wesentlich weniger ATF4.
Im Einklang mit der Hypothese, dass ATF4 zur Therapieresistenz humaner Glioblastomzellen beiträgt, waren ATF4-gensupprimierte GB-Zellen (ATF4sh) im Vergleich zur Kontrollzelllinie empfindlicher gegen Hypoxie-induzierten Zelltod und zeigten einen erhöhten Sauerstoffverbrauch. Umgekehrt zeigten GB-Zellen nach pharmakologischer ISR Induktion einen verminderten Sauerstoffverbrauch. Auch nach Behandlung mit TMZ war die Überlebensrate in ATF4sh Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe geringer. Zur Hemmung der ISR wurden verschiedenen Inhibitoren der Kinase PERK (Protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase) entwickelt. In unseren Untersuchungen war nach der Behandlung der GB-Zelllinien eine verminderte ATF4 Expression festzustellen. Dabei kam es allerdings gleichzeitig bei der Behandlung mit höheren Inhibitorkonzentrationen zu einer Induktion von ATF4. Für den PERK-Inhibitor GSK 414 wurde in der Literatur auch die Hemmung anderer Kinasen wie KIT und RIPK1 gezeigt. Daher konnte bei den Konzentrationen, die für eine vollständige PERK-Inhibition erforderlich waren, keine selektive Hemmung von PERK mehr gewährleistet werden. Besonders aufgrund ihrer Toxizität auf die Funktion des Pankreas eignen sich diese Inhibitoren nicht für eine in vivo Erprobung. Da aber durch die Inhibition der ISR eine neuroprotektive Wirkung beschrieben ist, besteht die Notwendigkeit, weitere Inhibitoren zur Hemmung der ISR zu entwickeln. ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor) ist ein partieller ISR Inhibitor, der eIF2B angreift, was als Guanidin-Nukleotid-Austauschfaktor im Translationsinitiationsprozess benötigt wird. Für ISRIB wurde bereits in vitro und in vivo eine neuroprotektive, aber keine toxische Wirkung beschrieben.
Zusammenfassend lieferten unsere Untersuchungen Hinweise auf die wichtige Rolle von ATF4 für die Anpassung humaner GB-Zellen an Bedingungen der Tumormikroumgebung und für die Entstehung von TMZ-Resistenzen. Die Hemmung der ISR in GB-Zellen könnte daher ein vielversprechender Therapieansatz sein.
Langzeitüberleben und Mortalitätsprädiktoren nach perkutanem
kathetergestütztem Aortenklappenersatz
(2022)
Ziel dieser Studie war die Evaluation von Patienten, die eine transfemorale oder eine transapikale TAVI erhalten haben, in Bezug auf ihre Mortalitätsprädiktoren und ihre Langzeit-Mortalität.
Methoden: Untersucht wurden Patienten mit einer minimalen FU-Zeit von sechs Jahren, welche im Zeitraum von 2006 – 2014 eine TAVI im Herzkatheterlabor des Universitätsklinikums in Frankfurt erhalten haben. Das Patientenkollektiv wurde basierend auf dem Zugangsweg (transfemoral oder transapikal) analysiert.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 679 Patienten in die Studie eingeschlossen. 408 Patienten (59,82 %) bekamen eine transfemorale TAVI und 271 Patienten (39,74 %) bekamen eine transapikale TAVI. Der durchschnittliche STS-Score betrug in der transfemoralen Gruppe 4,21 ± 2,4 % und in der transapikalen Gruppe 4,19 ± 2,7 %. Die Mortalität war nach 30 Tagen (15,8 % transapikal versus 8,2 % transfemoral, p = 0,00) sowie im Langzeit-FU (79,5 % transapikal versus 68,3 % transfemoral, p = 0,00) signifikant höher in der transapikalen Gruppe. Viele postinterventionelle Komplikationen waren häufiger in der transfemoralen Gruppe. Postinterventionelle Schrittmacherimplantationen (15,7 % versus 4,1 %, p = 0,00), große und kleine vaskuläre Komplikationen (5,1 % versus 1,1 %, p = 0,01) sowie große und kleine zerebrovaskuläre Insulte (31,8 % versus 9,1 %, p = 0,00) kamen in der transfemoralen Gruppe signifikant häufiger vor. Allerdings war der transfemorale Zugangsweg mit einer besseren Überlebensrate assoziiert (Log Rank Test p = 0,01 und HR 1,33 (1,04 – 1,71), p = 0,03). Patienten mit einem hohen STS-Score (HR 1,09 (1,03 – 1,15), p = 0,00), einem vorbestehenden Diabetes Mellitus (HR 0,75 (0,58 – 0,97), p = 0,03) sowie großen Gefäßkomplikationen (HR 0,60 (0,37 – 0,99), p = 0,04) korrelieren mit einem schlechteren Langzeit-Überleben.
Zusammenfassung: Für den kathetergestützten Aortenklappenersatz weisen beide Zugangswege spezifische Risiken auf, daher sollte die individuell beste Variante für jeden Patienten ausgewählt werden.
Untersuchung zur Sicherheit bei der simultan bilateralen Cochlea-Implantation bei Erwachsenen
(2023)
Schwerhörigkeit ist sowohl für die betroffenen Patienten als auch sozioökonomisch eine relevante Erkrankung. Sie stellt ein Hindernis für die soziale Teilhabe dar, reduziert die Lebensqualität und führt zu direkten und indirekten Gesundheitskosten.
Cochlea-Implantate sind vielkanalige Neuroprothesen, die über einen chirurgisch in die Hörschnecke eingebrachten Elektrodenträger das erste Neuron der Hörbahn direkt elektrisch stimulieren und so eine Hörwahrnehmung induzieren.
Dadurch kann ein Funktionsverlust der Haarzellen, welcher die häufigste Ursache für eine Schwerhörigkeit ist, ersetzt werden. Cochlea-Implantate stellen den Goldstandard der Hörrehabilitation bei hochgradig schwerhörigen oder postlingual ertaubten erwachsenen Patienten sowie in der Versorgung prälingual ertaubter Kinder dar.
Bei vielen schwerhörigen Patienten besteht die Indikation zur beidseitigen Versorgung mit einem Cochlea-Implantat. Prinzipiell besteht die Möglichkeit, diese chirurgische Versorgung beidseits einzeitig (simultan) oder zweizeitig (sequenziell) durchzuführen. Während die Sicherheit der bilateral-simultanen Operation für Kinder durch mehrere Studien belegt wurde, liegen für Erwachsene erst wenige Daten vor.
Die vorliegende Studie untersucht, ob die bilaterale simultane Implantation mit höheren Komplikationsraten als die sequenzielle Operation assoziiert ist und leistet damit einen Beitrag zur Entscheidungsfindung von Patienten und Behandlern.
Es konnten 169 zwischen 2008 und 2017 bilateral implantierte Patienten eingeschlossen werden. Davon wurden 34 simultan (Gruppe 1) und 135 (Gruppe 2) sequenziell versorgt. Es wurde die Dauer der Operation, das Auftreten von Minor- und Major-Komplikationen sowie die Dauer des stationären Aufenthalts erfasst und zwischen beiden Gruppen verglichen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Gesamtzeit der Patienten im Operationssaal in der simultan implantierten Gruppe deutlich kürzer war. Die Häufigkeit chirurgischer Major- und Minor-Komplikationen unterschied sich hingegen nicht signifikant. Bezüglich einer letalen nicht-chirurgischen Komplikation in der simultan implantierten Gruppe erfolgte eine umfangreiche Aufarbeitung, ohne dass ein kausaler Zusammenhang mit der gewählten Behandlungsmethode nachgewiesen werden konnte. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts war in der simultanen Gruppe 0,7 Tage länger als bei unilateraler Implantation, aber 2,8 Tage kürzer als bei beiden sequenziellen Operation zusammen.
In der Zusammenschau aller berücksichtigten Komplikationen und der komplikationsrelevanten Faktoren ist die Sicherheit der simultan bilateralen Operation gegenüber dem sequenziellen Vorgehen als gleichwertig zu bewerten.
Jedoch muss individuell auf mögliche Risikokonstellationen des Patienten eingegangen werden, die bei der längeren Operationszeit der simultanen Implantation relevant sein kann. Daher ist eine sorgfältige Auswahl der Patienten
unter besonderer Berücksichtigung bestehender Komorbiditäten unerlässlich.
Menschen mit Epilepsie (engl. PWE) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko, vorzeitig zu versterben. Der plötzliche, unerwartete Tod bei Epilepsie (engl. Sudden Unexpected Death in Epilepsy, kurz SUDEP) stellt die häufigste epilepsiebedingte Todesursache dar. Obwohl das Thema in Fachkreisen zunehmende Aufmerksamkeit erfährt, die Empfehlung zur SUDEP Aufklärung zunehmend in nationalen Leitlinien aufgenommen wird, und der Patientenwunsch nach einer generellen SUDEP Aufklärung in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte, besteht weiterhin ein Informationsdefizit unter PWE. Ursache hierfür scheint insbesondere die Sorge der behandelnden Neurolog*innen zu sein, Menschen mit Epilepsie übermäßig emotional zu belasten und ihre Lebensqualität zu mindern. Diese Studie untersucht sowohl das Vorwissen über SUDEP als auch unmittelbare sowie langfristige Auswirkungen einer SUDEP Aufklärung auf Erwachsene mit Epilepsie. Ziel ist mögliche negative Auswirkungen der Aufklärung sowie Auswirkungen auf das Verhalten aufzudecken. Aus diesem Zweck wählten wir ein prospektives, multizentrisches, longitudinales Studiendesign. Die Daten wurden in halbquantitativen Interviews vor (vor der Aufklärung), unmittelbar nach (nach der Aufklärung) und drei Monate nach (3-Monats Follow-up) der SUDEP Aufklärung erhoben. Um die direkte Vergleichbarkeit zwischen den Zeitpunkten zu ermöglichen wurden folgende validierte Instrumente verwendet: das Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E) zur Erfassung depressiver Symptome, der EuroQoL (EQ-5D) zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), eine visuelle Analogskala (VAS) zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitszustandes, die revised Epilepsy Stigma Scale (rESS) zur Erfassung der wahrgenommenen Stigmatisierung und die Seizure Worry Scale zur Erfassung anfallsbezogener Sorgen. Insgesamt wurden 236 Teilnehmende (Durchschnittsalter: 39,3 Jahre, Spannweite: 18-77 Jahre, 51,7 % Frauen) in die Studie eingeschlossen. 205 (86,9 %) der Teilnehmenden konnten erneut im Langzeit Follow-up nach drei Monaten befragt werden. Eine der Teilnehmenden verstarb im Zeitraum des Follow-ups an SUDEP. Keines der validierten Instrumente zeigte zwischen den Zeitpunkten vor der Aufklärung und dem 3-Monats Follow-up eine Verschlechterung. Vor der Aufklärung hatten nur 27,5 % der Teilnehmenden von SUDEP gehört, und nur 9,3 % gaben an, diese Informationen von ihrer bzw. ihrem Neurolog*in erhalten zu haben. Nach der Aufklärung gaben mehr als 85 % der Teilnehmenden an, mit der SUDEP Aufklärung zufrieden oder sehr zufrieden zu sein. Drei Viertel der Teilnehmenden gaben an, durch die Aufklärung nicht oder überhaupt nicht belastet zu sein. Mehr als 80 % der Teilnehmenden befürworteten eine generelle SUDEP Aufklärung für alle Menschen mit Epilepsie. Bei dem 3-Monats Follow-up gab die Mehrheit der Teilnehmenden an, keine Verhaltensänderung vorgenommen zu haben, 24,8 % berichteten jedoch von starken Verhaltensänderungen.
Unsere Studie zeigt, dass eine SUDEP Aufklärung keine negativen Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitszustand, die HRQoL, depressive Symptome, krankheitsbezogene Stigmatisierung oder Sorgen vor Anfällen hat. Insgesamt zeigte sich eine hohe Zustimmung zur SUDEP Aufklärung. Eine generelle SUDEP Aufklärung könnte sich zudem positiv auf die Compliance auswirken und das Mortalitätsrisiko senken. Eine SUDEP Aufklärung bietet allerdings keinen sicheren Schutz vor SUDEP.
Herz- und Lungenkrankheiten sind weltweit die häufigsten Todesursachen.
Das Cardio-Pulmonary Institute (CPI) besteht aus grundlagenorientierten, klinischen und translationalen Forscher*innen und Expert*innen, die sich zusammengeschlossen haben, um Herz- und Lungenerkrankungen zu verstehen und neue Therapieansätze zu finden. Das Konsortium der Universitäten Frankfurt (GU) und Gießen (JLU) sowie des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung (MPIHLR) wird im Rahmen der Exzellenzstrategie der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.
Hintergrund: Die staatlichen Maßnahmen zur Eindämmung des Coronavirus SARS-CoV‑2 im Jahr 2020 brachten den Trainings- und Wettkampfbetrieb im professionellen Fußball in vielen Ländern zum zeitweiligen Erliegen. In Folge des Lockdowns waren die Trainingsmöglichkeiten zumeist auf unspezifische heimbasierte Trainingsmethoden begrenzt. Es ist unklar, ob sich die fehlenden sportspezifischen Belastungsreize negativ auf die physische Leistungsfähigkeit der Fußballspielenden auswirkten.
Methodik: Im Rahmen eines narrativen Reviews wurde mittels einer selektiven Literaturrecherche in den Datenbanken PubMed, Google Scholar und BISp-Surf nach Studien gesucht, welche die Auswirkungen des Lockdowns auf physische Leistungsparameter bei erwachsenen professionellen Fußballspielenden untersuchten.
Ergebnisse: In die Übersichtsarbeit wurden sechs prospektive Längsschnittstudien eingeschlossen. In allen Studien kam während der Quarantäne ein heimbasiertes Ersatztraining zum Einsatz. Vier Studien verglichen die Leistungsfähigkeit der Fußballer/-innen mit Leistungsdaten aus vorherigen Spielzeiten. Zwei Studien ermittelten die Leistungsfähigkeit der Sportler/-innen unmittelbar vor und nach der Lockdownperiode.
Diskussion: Während die allgemeine Kraft- und Ausdauerleistung durch heimbasierte Ersatztrainingsprogramme erhalten werden kann, weisen die Studien darauf hin, dass sich die fehlenden spezifischen Belastungsreize vor allem negativ auf die Schnelligkeits- und Schnellkraftleistung der Fußballspielenden auswirken könnten. Bei Rückkehr in den regulären Trainingsbetrieb sollte daher auf eine progressive Belastungssteuerung insbesondere im Schnelligkeitstraining geachtet werden, um das Risiko für Verletzungen zu senken.
Die rechtsmedizinische Begutachtung von Knochenfunden : eine hessenweite retrospektive Studie
(2023)
Einleitung: Zufällige Funde von Knochen(fragmenten) können von großem Interesse für z. B. Strafverfolgungs- und Denkmalbehörden oder Bauträger sein. Zur Beurteilung einer etwaigen strafrechtlichen oder historischen Relevanz tragen forensisch-osteologische Untersuchungen in einem hohen Maße bei. Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick über die forensisch-osteologische Arbeit der beiden hessischen Institute für Rechtsmedizin geben und durch die Interpretation der Ergebnisse im (inter-)nationalen Vergleich regionale Besonderheiten und die Rolle der Rechtsmedizin bei der Begutachtung aufzeigen. Der daraus entstandene Erkenntnisgewinn soll ein Problembewusstsein schaffen sowie Fallarbeit und Lehre verbessern.
Material und Methoden: Zunächst wurden für den Zeitraum von 2005 bis 2019 die im Institut für Rechtsmedizin Gießen archivierten osteologischen Gutachten deskriptiv statistisch ausgewertet. Es wurden Daten zu Fundort, -umständen, Humanspezifität, postmortalem Intervall, Spuren von Gewalt und die Ergebnisse weiterführender Untersuchungen erhoben.
In einer zweiten Studie wurde die Auswertung auf archivierte forensisch- osteologische Gutachten des Instituts für Rechtsmedizin Frankfurt am Main ausgeweitet und der Auswertungszeitraum auf die Jahre 2011 bis einschließlich 2020 angepasst, um eine hessenweite Datengrundlage zu generieren.
Ergebnisse: In der ersten Studie wurden von den in dem 15-Jahres-Zeitraum begutachteten 172 Knochenfunden aus dem Institut für Rechtsmedizin Gießen 40 % in Wald- und Wiesengebieten aufgefunden. In 58 % enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 32 % eine forensisch relevante Liegezeit von 50 Jahren oder weniger nicht ausgeschlossen, und 6% wiesen Zeichen perimortaler Gewalteinwirkung auf. Bei den Fällen, in denen eine Humanspezifität ausgeschlossen wurde, handelte es sich am häufigsten um Knochen von Hirsch bzw. Reh (32 %), Schwein (29 %) und Rind (14 %). In 20 % aller Fälle wurden
ergänzende DNA-Untersuchungen durchgeführt; in 62 % verlief die Typisierung humaner STR-Systeme erfolgreich und davon gelang in 41 % die Zuordnung zu einem antemortalen Profil einer vermissten Person.
In der zweiten, hessenweiten Studie, wurden 288 Knochenfunde eines 10-Jahres-Zeitraums ausgewertet. Mit 38,2 % wurden die meisten Funde in Wäldern, Wiesen und großen Parks getätigt. In 50,7 % der Fälle enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 37,0 % eine forensisch relevante Liegezeit angenommen. Zeichen einer Gewalteinwirkung wurden in 77,4 % der Fälle mit menschlichen Knochen beschrieben, dabei handelte es sich mit 78,8 % am häufigsten um postmortale Beschädigungen, in 9,7 % um perimortale und in 11,5 % um antemortale Verletzungen. In 40,4 % der als human klassifizierten Knochenfunde wurden DNA-Untersuchungen durchgeführt. Dabei konnte in 81,3 % ein STR-Profil erstellt werden, das in 35,4% zu einer sicheren Identifizierung führte. Bei den zur Untersuchung überstellten nicht-menschlichen Knochen handelte es sich am häufigsten um Knochen vom Schwein (23,4 %), Hirsch (18,1 %), Rind (16,4 %), Reh (11,7 %) und Schaf (11,7 %).
Diskussion: Die Begutachtung von Knochen und Knochenfragmenten ist ein fester Bestandteil der rechtsmedizinischen Fallarbeit und zwingend erforderlich, um Fälle von forensischem Interesse zu identifizieren. Die makroskopische Befundung durch einen geschulten Untersucher erlaubt in der Regel bereits, Aussagen über die forensische Relevanz eines Fundes zu treffen und so die Weichen für das weitere Vorgehen zu stellen. Hilfreich bei der makroskopischen Beurteilung ist eine gute Kenntnis der regionalen Besonderheiten in dem Gebiet, in dem die Knochen gefunden wurden. Die makroskopische forensisch-osteologische Begutachtung stellt trotz der sich ständig weiterentwickelnden technischen Möglichkeiten ein unverzichtbares Werkzeug in der Bearbeitung von Knochenfunden dar. In Deutschland ist es Aufgabe der Rechtsmedizin, diese Expertise zu pflegen und vorzuhalten, mit dem Ziel, zur Aufklärung von Vermisstenfällen beizutragen und unentdeckte nichtnatürliche Todesfälle aufzuklären.
Einleitung: Die Bronchiolitis obliterans ist eine seltene Lungenerkrankung unterschiedlicher Ätiologie, die mit einer chronischen Entzündung der kleinen Atemwege einhergeht. Mit der Identifizierung von Kandidaten-miRNA sollen Biomarker evaluiert werden, die in der Diagnostik der postinfektiösen Bronchiolitis obliterans (PIBO) herangezogen werden sowie in Zukunft eine mögliche Therapieoption darstellen können.
Material und Methoden: 19 Patientinnen und Patienten mit PIBO sowie 18 gesunde Kontrollen wurden in die Studie eingeschlossen. Nach Komplettsequenzierung wurden die miRNA-Profile der Patienten mit den Profilen der alters- und geschlechtsadaptierten gesunden Kontrollgruppe verglichen. Als Nebenzielgrößen wurden die Lungenfunktion und Sputum-Biomarker erfasst.
Ergebnisse: Die Patientenkohorte wies signifikant niedrigere Werte in der Lungenfunktionsdiagnostik (Patienten, Median: FVC (%) 76,3***, FEV1 (%) 59,8***, FEV1/FVC 0,68***, FEF75 (%) 25,1***, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001) sowie eine signifikante Erhöhung der neutrophilen Granulozyten und der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und IL-8 in der Sputumanalyse auf (Patienten, Median: Neutrophile (%) 82,5***, IL-1β (pg/ml) 1453,0**, IL-6 (pg/ml) 825,6**, IL-8 (pg/ml) 35368,0***). Die Analyse der miRNA-Expression ergab insgesamt 40 unterschiedlich regulierte miRNAs (padj ≤ 0,05). 22 miRNAs waren in der Patientenkohorte vermehrt exprimiert, 18 miRNAs waren vermindert exprimiert. Die vier miRNAs mit pbonf < 0,05 wurden in der weiteren Analyse berücksichtigt. Die miRNAs hsa-let-7b-3p und hsa-miR-146a-3p waren signifikant vermehrt exprimiert, wohingegen die miRNAs hsa-miR-1287-5p und hsa-miR-27b-3p signifikant vermindert exprimiert waren. Die identifizierten miRNAs spielen unter anderem eine Rolle im TGF-β- und Hippo-Signalweg.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass das miRNA-Expressionsmuster bei Patienten, die an postinfektiöser Bronchiolitis obliterans erkrankt sind, alteriert ist. Die identifizierten miRNAs sind relevante Biomarker und können als potentielle Ziele von miRNA-Therapeutika in Betracht gezogen werden.
Hintergrund und Ziel: Lebenslimitierend erkrankte Kinder und Jugendliche mit komplexem Symptomgeschehen haben Anspruch auf eine spezialisierte ambulante Palliativversorgung (SAPV). In der Richtlinie zur SAPV heißt es lediglich: „Den besonderen Belangen von Kindern und Jugendlichen ist Rechnung zu tragen.“ Das Ziel der Studie ist es deshalb, diese besonderen Belange zu identifizieren und Empfehlungen zur Überarbeitung der SAPV-Richtlinie zu formulieren.
Methoden: Sequenzielles Mixed-Methods-Design mit Fragebogenerhebungen, qualitativen Interviews, teilnehmenden Beobachtungen und Fokusgruppendiskussionen mit Angehörigen, Patient*innen und Leistungserbringer*innen der SAPV in Hessen sowie der Auswertung von Dokumentationsdaten der hessischen SAPV-Teams.
Ergebnisse: Kinder und Jugendliche in der SAPV leiden an komplexen, oftmals seltenen Erkrankungen und bedürfen einer besonders aufwendigen Palliativversorgung durch ein Team mit pädiatrischer Expertise. Die SAPV muss die gesamte Familie einbeziehen und oftmals überregional verteilte Versorger*innen koordinieren. Zudem ist eine besonders aufwendige psychosoziale Versorgung von Patient*innen und Angehörigen notwendig. Die SAPV für Kinder und Jugendliche ist weniger bekannt als die SAPV für Erwachsene und der Zugang für die Familien deshalb oft schwierig. Für lebenslimitierend erkrankte Kinder und Jugendliche, die zwar einer aufsuchenden Palliativversorgung bedürfen, jedoch keinen Bedarf an einer so intensiven Betreuung wie in der SAPV haben, besteht eine Versorgungslücke.
Fazit: Die SAPV von Kindern und Jugendlichen sowie von volljährigen Patient*innen, die seit dem Kindes- und Jugendalter erkrankt sind, bedarf einer eigenständigen Versorgungsform mit Vergütungsmodalitäten, die den besonderen Versorgungsbedarf und -aufwand abbilden.
Einleitung: Im Jahr 2016 wurde eine neue, individuelle Lehrform, das „Lernzentrum für ein individualisiertes medizinisches Tätigkeitstraining und Entwicklung“ („Limette“), an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster entwickelt. Das Ziel dieser Lernform ist und war es, nicht nur die theoretische Lehre, sondern vor allem die praktische Lehre und praktische Szenarien in einem geschütztem Lernumfeld in der medizinischen Lehrdidaktik in den Vordergrund zu stellen.
Die Studierenden nehmen an verschiedenen Fächern der Limette teil. In dieser Promotionsarbeit liegt der Fokus auf der Limette Patient Blood Management (PBM) und Transfusionsmedizin.
Vor Kursbeginn wird den Studierenden Zugang zu verschiedenen Vorbereitungsvideos sowie weiteren theoretischen Materialien über PBM und Transfusionsmedizin zur Verfügung gestellt. Bei der Limette durchläuft jeder Studierende sechs verschiedene Stationen. Hierbei beobachten Dozenten die Fertigkeiten und die Umsetzung der Aufgabenlösung durch halbverspiegelte Scheiben, im Umgang mit echten Blutprodukten oder die Kommunikation mit Patienten, die von Schauspielern dargestellt werden. Die Beobachtungen werden den Dozenten des Seminars, welches im Anschluss zur Nachbesprechung stattfindet, mitgeteilt. Hier teilen die Studierenden untereinander ihr Wissen, können den Dozenten Fragen stellen und werden ihnen weitere theoretisch-praktische Kenntnisse vermittelt.
Ziel der Arbeit: Die Promotionsarbeit hat die Auswertung der Selbsteinschätzungsbögen vor und nach der Limette mit anschließender Interpretation der Ergebnisse zum Ziel. Es soll eruiert werden, ob diese neue Lehrmethodik effektiv in der Umsetzung des Lehrerfolgs ist.
Methodik: Die Selbsteinschätzungsbögen hinsichtlich medizinischer Fertigkeiten und Tätigkeiten werden vor und nach der Limette von den Studierenden ausgefüllt. Die Aufgabenstellungen fokussieren sich jeweils auf medizinische Tätigkeiten, bei denen aus 13 verschiedenen Entrustable Professional Activities (EPAs) diejenigen hinterlegt werden, die bei dieser Aufgabe gelehrt werden. Die Differenz von post- zu prä- Selbsteinschätzung zeigt den Lehrerfolg. Die EPAs werden alle analysiert und mit Hilfe der sogenannten Cohen-Zahl interpretiert. Die Cohen Zahl ist definiert als die Differenz zwischen den Mittelwerten zweier Gruppen dividiert durch die gemeinsame Standardabweichung der beiden Populationen. Nach dem Autor Hattie wurde die Skalierung von Cohen für die Lehre angepasst und dabei folgende Einteilung definiert: d = 0,2 (klein), d = 0,4 (mittel) und d = 0,6 (groß). Alle Methoden mit d > 0,4 wurden als „Zone der gewünschten Effekte“ eingestuft.
Ergebnisse: Im Wintersemester 2021/2022 nahmen n=122 Studierende teil, von welchen n=50 beide Fragebögen komplettierten. Eine signifikante Zahl der dargestellten EPAs (50%) hat gute Ergebnisse erzielt, weist mithin einen Cohen´s Wert von d > 0,40 auf. Im Sommersemester 2022 nahmen n=99 Studierende teil, wobei nur n=29 beide Selbsterhebungsbögen komplettierten. Aufgrund des niedrigen Rücklaufs war die Zahl der ausgefüllten Selbsteinschätzungsbögen deutlich geringer und zugleich die Ergebnisse geringer ausgeprägt. In jenem Semester weist die Mehrheit der Ergebnisse einen Cohen´s d-Wert zwischen 0,15 und 0,4 auf, was als durchschnittlicher Lehrerfolg beurteilt wird.
Schlussfolgerung: Die Lehrform der Limette ist eine neue Form der praktischen Lehrvermittlung, die kontinuierlichen Anpassungen unterliegt. Eine hohe Zahl an ausgefüllten Selbsteinschätzungsbögen ist erstrebenswert, um den Lehrerfolg positiv und statistisch signifikant interpretieren zu können. Hierbei ist es nötig, die Lehre in der Limette auszuwerten und gegebenenfalls weitere Anpassungen durchzuführen.
Die Limette ist eine neue Lehrmethode mit einem guten Lehrerfolg hinsichtlich der Vermittlung praktischer Fähigkeiten und sozialer Kompetenz, welche auch an anderen Institutionen angewandt und umgesetzt werden könnte.
Einleitung: Die stereotaktische Laserthermoablation (SLTA) stellt eine minimal-invasive Behandlung für therapierefraktäre Epilepsien auf dem Boden eines hypothalamischen Hamartoms (HH) dar. Durch die weitreichenden Folgen einer therapierefraktären Epilepsie können hohe direkte Kosten entstehen, die durch eine zu erzielende Anfallsfreiheit gesenkt werden können.
Methoden: Anhand einer Patientin mit einem HH sollen die Auswirkungen einer solchen Erkrankung beleuchtet und der Krankheitsverlauf nach erfolgter SLTA dargestellt werden. Zur Beurteilung der Kosteneffizienz der SLTA wurden die direkten Kosten, basierend auf den Krankenversicherungsdaten der Patientin, über die Versicherungsjahre 2017 bis 2020 analysiert.
Ergebnisse:
Bei der Patientin bestand eine hochaktive, medikamentenrefraktäre Epilepsie mit erhöhtem Verletzungsrisiko und zunehmender Verschlechterung der schulischen Leistung und der psychischen Verfassung. Begleitend bestand durch das HH eine Pubertas praecox. Nach SLTA entwickelte die Patientin mit einem Follow-up von 26 Monaten eine vollständige Anfallsfreiheit sowie eine endokrinologische Stabilisierung, sodass die antikonvulsive als auch die hormonelle Medikation im Verlauf beendet werden konnten. Relevante persistierende Komplikationen wurden nicht beobachtet. Die direkten jährlichen Kosten (stationär [ausschließlich der SLTA selbst]/ambulant/Medikamente) reduzierten sich von € 6603 in 2017 und € 12.903 in 2018 auf € 3609 in 2019 und zuletzt € 617 in 2020, was einer Reduktion von bis zu 95 % (2018 gegenüber 2020) entsprach. Zusätzlich konnten die Kosten einer geplanten Integrationsassistenz von schätzungsweise € 18.000/Jahr eingespart werden.
Schlussfolgerung: Die SLTA stellt eine effektive und risikoarme Behandlung von HH dar und führt bereits nach 2 Jahren zu einer relevanten Einsparung der direkten Kosten, was bei der Kosten-Nutzen-Abwägung der SLTA einzubeziehen ist.
Hintergrund: Mit dem Masterplan 2020 und den an mehreren Universitäten eingeführten Modellstudiengängen befindet sich das Medizinstudium aktuell im Umbruch. Sowohl im Regel- als auch im Modellstudiengang werden medizinrechtliche Aspekte überwiegend im Rahmen rechtsmedizinischer Ausbildungsabschnitte unterrichtet. Allerdings werden Studierende bereits während Famulaturen oder im praktischen Jahr mit juristischen Fragen konfrontiert.
Ziel der Studie war es herauszufinden, ob und in welchem Umfang Studierende der Humanmedizin insbesondere zur ärztlichen Aufklärung und zu den ärztlichen Informationspflichten bis zum Beginn des 4. bzw. 5. klinischen Semesters auf medizinrechtliche Aspekte vorbereitet wurden, und ob Verbesserungen bei der medizinrechtlichen Lehre gewünscht werden.
Material und Methoden: Zwischen den Sommersemestern 2017 und 2019 wurde zu Beginn des Kurses für Rechtsmedizin eine quantitative, standardisierte Umfrage mit insgesamt 373 Studierenden durchgeführt.
Ergebnisse: Wenngleich 98,8 % der Studierenden angaben, Aufklärungsgespräche bereits (mehrfach) praktisch ausgeübt zu haben, bestanden deutliche Defizite in Bezug auf die juristischen Anforderungen an das ärztliche Aufklärungsgespräch und dessen Delegation. So gaben lediglich 5,1 % der Studierenden an, die rechtlichen Grundlagen der ärztlichen Aufklärung sowie die entsprechende Norm aus dem Zivilrecht zu kennen. Über 80 % der Befragten fühlten sich unzureichend auf die rechtlichen Aspekte des praktischen Jahres vorbereitet. Über 90 % der Studierenden wünschten sich eine bessere medizinrechtliche Ausbildung.
Diskussion: Eine fächerübergreifende Etablierung sowie eine über das gesamte Studium verteilte Lehre von Medizinrecht könnte die Vorbereitung auf das praktische Jahr verbessern und das Verständnis für die rechtlichen Anforderungen an die ärztliche Berufstätigkeit fördern. Nach dem derzeitigen Stand der Umsetzung des Masterplans 2020 soll das Medizinrecht in der Learning Opportunities, Objectives and Outcomes Platform (LOOOP) als verbindlicher Ausbildungs- und Lehrinhalt etabliert werden.
Herzkreislauferkrankungen führen weltweit weiterhin die Liste der häufigsten Todesursachen an. Dem frühzeitigen Erkennen kardialer Veränderungen kommt daher eine besondere Bedeutung zu. Das Erkennen subklinischer Veränderungen des Myokards mit Hilfe des myokardialen T1 Mappings und der Strain Analyse in der kardialen MRT mit der Bestimmung der Korrelation von T1 Mapping und Veränderung des myokardialen Strains war das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit. Das native T1 Mapping sollte dabei diffuse kardiale Fibrose erkennen, während die Strainparameter zur Analyse der subtilen kardialen Funktion dienten. Wenn eine vermehrte diffuse Fibrose eine Einschränkung der myokardialen Funktion bedeutet, so müssten sich das native T1 Mapping und die Strainparameter gleichsinnig verändern.
Eingeschlossen in die Untersuchung wurden Patienten, die im Rahmen ihres Klinikaufenthaltes an der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim ein kardiales MRT erhielten und ihre Zustimmung zur Aufnahme in das geführte Register gaben. Alle durchgeführten MRT-Untersuchungen besaßen dabei eine medizinische Indikation. Die Untersuchung umfasste eine Blutentnahme sowie die Bildakquisition und das Ausfüllen eines Fragebogens. In der anschließenden Bildauswertung wurden das native T1 Mapping, eine Featuretrackinganalyse, sowie die reguläre diagnostische Beurteilung durch einen Facharzt durchgeführt. Die Patienten wurden anschließend nach ihren Diagnosen in Gruppen eingeteilt. Ein Jahr nach ihrer Untersuchung wurden die Patienten kontaktiert und erneut befragt, um den Anteil an „major adverse cerebro- and cardiovasculare events“ (MACCE) und der Gesamtsterblichkeit am Gesamtkollektiv festzustellen.
Es zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen nativem T1 Mapping und den Strainparametern, ebenso wie signifikante Zusammenhänge von schwächerer Effektstärke zwischen ECV und den Strainparametern. Das erhöhte native T1 Mapping ging mit verringerten Strainparametern einher, was auf eine vermehrte Fibrose schließen lässt. In der Überlebensanalyse bezüglich des allgemeinen Überlebens zeigte sich nur das native T1 Mapping als unabhängiger Prädiktor, während bei den MACCE zusätzlich auch die Anzahl der betroffenen Segmente im „late gardolinium enhancement“ (LGE) einen unabhängigen Prädiktor darstellten. Der globale longitudinale Strain (GLS) verfehlte bezüglich der MACCE knapp das Signifikanzniveau, zeigte aber eine Tendenz zur Signifikanz.
Natives T1 Mapping und, in begrenztem Maße, möglicherweise auch der Strain haben eine besondere Rolle in der Diagnostik und können bereits früh kardiale Veränderungen detektieren. Da die erhöhten T1 Zeiten als Marker für morphologische Veränderungen mit den Strains als funktionelle Parameter korrelierten, lässt sich spekulieren, dass Fibrose eine Einschränkung der Funktion bedingt.
Im 20. Jahrhundert entwickelte sich die Kinderchirurgie aus der Allgemeinchirurgie als eigenständiges Fachgebiet, da zunehmend klar wurde, dass Kinder einer anderen Behandlung bedürfen als Erwachsene und andere Rahmenbedingungen benötigen. Während sich die Erwachsenenchirurgie danach in immer mehr Subdisziplinen aufteilte, ist die Kinderchirurgie ein generalistisches chirurgisches Fach geblieben.
Die vorliegende Arbeit analysiert die Entwicklung der Kinderchirurgie in Deutschland im Hinblick auf medizinische und nicht-medizinische Aspekte und die aktuelle Versorgungssituation, letzteres mit einem Vergleich der Ergebnisqualität ausgewählter angeborener Fehlbildungen im internationalen Vergleich.
Für die Analyse wurden Methoden der Versorgungsforschung angewandt. Die beinhaltete insbesondere die Nutzung von öffentlichen Statistiken und Sekundärdaten, die Statistiken der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie sowie die Befragung von ausgewählten Gruppen. Die Analyse bezog sich im Detail auf die Anzahl der Einrichtungen, die akademische und nicht akademische Ausrichtung der Leistungserbringer, die regionale Verteilung, die Personalentwicklung, die Verteilung von Patientinnen und Patienten zwischen den Fachgebieten und innerhalb der Kinderchirurgie und die Netzwerkbildung. Weiterhin wurde die Ergebnisqualität ausgewählter angeborener Fehlbildungen im internationalen Kontext analysiert.
Die Kinderchirurgie ist in Deutschland die Hauptdisziplin für die chirurgische Behandlung von Kindern und Jugendlichen geworden. Sie hat eine weitgehende Flächendeckung erreicht. Die Entwicklung wurde dabei von politischen Entscheidungen beeinflusst, was am Beispiel der Stagnation der Niederlassungen und der Zunahme der kinderchirurgischen Einrichtungen nach Änderung der Perinatal-Versorgung gezeigt werden konnte. Das Spektrum der Kinderchirurgie umfasst die allgemeine Kinderchirurgie, die Neugeborenenchirurgie, Kinderurologie, Kindertraumatologie, Thoraxchirurgie, Teile der Kinderneurochirurgie, plastische Kinderchirurgie, operative Kinderonkologie und die Verbrennungsmedizin. Sie geht damit weit über die Versorgung von angeborenen Fehlbildungen hinaus, wenngleich diese im Zentrum der politischen Diskussionen stehen. Die Arbeitsbedingungen in der Kinderchirurgie haben sich in den letzten Jahren konstant geändert. Die Zahl der Kliniken hat kontinuierlich zugenommen, genauso wie die Zahl der Fachärztinnen und Fachärzte. Der Anteil an Frauen und an Teilzeitbeschäftigten stieg ebenfalls. Die Zahl der ausgeschriebenen Stellen nahm in den Jahren 2021 und 2022 deutlich zu. Die Patientenzahl in den Abteilungen nahm insbesondere seit 2017 ab.
Für die Analyse der Ergebnisqualität wurden die Krankheitsbilder Ösophagusatresie, Dünndarmatresie, Colonatresie, Bauchwanddefekte und Zwerchfellhernien gewählt. Für Kinder mit Ösophagusatresie und Bauchwanddefekten konnte aufgrund der spezifischen Prozeduren die dezentrale Versorgung für Deutschland aufgezeigt werden. Der Vergleich der Ergebnisqualität der Versorgung von angeborenen Fehlbildungen zeigte keine schlechteres Mortalität bei den operierten Kindern mit Ösophagusatresie, den Kindern mit Bauchwanddefekten, Zwerchfellhernie und Darmatresien. Die Verweildauer entsprach bei der Ösophagusatresie, den Bauchwanddefekten und Zwerchfellhernie dem internationalen Vergleich, bei den Darmatresien war sie länger. Weiterhin gab es eine vermehrte Anlage von Stomata bei den Darmatresien.
Die Auswertung der Perinatalzentren Level 1 und 2 ergab eine konstant große Anzahl von Zentren ohne Kinderchirurgie am eigenen Standort. Im Bereich der seltenen Erkrankungen zeigte die Zuordnung der Kliniken zu den verschiedenen Zentren keine durchgehende Systematik. Das Gütesiegel „Ausgezeichnet für Kinder“ hatten 26 kinderchirurgische Kliniken, das Gütesiegel „Das schwerbrandverletzte Kind“ erhielten 16 Zentren für schwerbrandverletzte Kinder, 4 Erwachsenenzentren, die auch Kinder behandelten und 6 spezialisierte Kliniken für brandverletzte Kinder.
Zusammenfassend zeigt die Arbeit die erreichte Flächendeckung der Kinderchirurgie, die teilweise durch politische Entscheidungen geprägt ist. Das Spektrum ist weiterhin generalistisch geblieben, auch wenn nicht jede Abteilung alle Anteile des Spektrums abdeckt. Die Versorgung von angeborenen Fehlbildungen erfolgt grundsätzlich dezentral.
Der Einfluss von Trauma-aktiviertem platelet-rich fibrin auf mesenchymale Stammzellen in vitro
(2023)
Ziel dieser Arbeit war es, die Wechselwirkung zwischen MSC und PRF von Traumapatienten herauszuarbeiten und zu überprüfen, ob ein therapeutischer Einsatz der Kombination von MSC und Trauma-aktiviertem PRF in Frakturen sinnvoll erscheint.
Hierfür wurden MSC mit PRF über einen Zeitraum von 24 oder 120 Stunden co-inkubiert und die metabolische Aktivität, definierte Faktoren im Überstand (IL-6, CXCL10, VEGF und IDO-2) und die Genexpression ausgewählter Faktoren (MAPK8, MAPK14, IL-6, CXCL10,IDO-1, TNFAIP6, VEGFA, RUNX2 und COL1A) in bis zu drei Messzeitpunkten überprüft. Die Versuche erfolgten vergleichend mit Traumapatienten und gesunden Probanden.
Es konnte gezeigt werden, dass Trauma-aktiviertes PRF verglichen mit PRF von gesunden Probanden die metabolische Aktivität von MSC nach 120 Stunden erhöhen kann. Zudem stellten sich erhöhte Werte des inflammatorischen Faktors IL-6 im Überstand bei Traumapatienten nach 24 und 72 Stunden dar, welche bis zum dritten Messzeitpunkt nach 120 Stunden wieder abfielen. Ein ähnlicher Verlauf zeigte sich bei den Messwerten von VEGFA, einem Faktor, welcher eine große Rolle bei der Angiogenese spielt.
Über alle Messzeitpunkte hinweg konnten niedrigere Werte in der Genexpression von COL1A und RUNX2 im Vergleich zu den Kontrollmessungen erfasst werden.
Die Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zu PRF gesunder Probanden Trauma-aktiviertes PRF die Möglichkeit besitzt, die Proliferation von MSC zu stimulieren. Außerdem wurde beobachtet, dass Trauma-aktiviertes PRF ein inflammatorisches und angiogenetisches Potenzial nach 72 Stunden besitzt, welches nach 120 Stunden allerdings wieder abfällt. Möglicherweise kann durch den Einfluss von MSC der Inflammation entgegengewirkt werden. Ein signifikantes osteogenes Potenzial des Trauma-aktivierten PRFs konnte zu keinem Messzeitpunkt nachgewiesen werden.
Inwiefern der Einsatz von MSC in Kombination mit Trauma-aktiviertem PRF die Frakturheilung verbessern kann, konnte in der vorliegenden Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es kann allerdings davon ausgegangen werden, dass die Implantation von Trauma-aktiviertem PRF und MSC in den Defekt erst nach Verstreichen einer bestimmten Zeitperiode nach dem Trauma durchgeführt werden sollte. Die Gründe für diese Annahme sind das erhöhte proliferative und verringerte inflammatorische Potenzial im Verlauf. Eine Ursache für das Fehlen der osteogenen Differenzierung der MSC kann der kurze Messzeitraum sein.
Weitere Studien sollten folgen, um das Potenzial der Kombination von MSC und Trauma-aktiviertem PRF als therapeutisches Verfahren zu überprüfen.
Die Krebsstammzellforschung gelangte in den letzten Jahren vermehrt in den Fokus der Tumorforschung. Im Tumor bilden Krebsstammzellen eine kleine Population an Zellen mit Stammzelleigenschaften, wodurch sie eine große Rolle bei der Entstehung von Rezidiven, Metastasen, sowie der Entwicklung von Chemotherapieresistenzen spielen. Um eine gezielte Bekämpfung von Krebsstammzellen zu ermöglichen, müssen diese im
Tumor zunächst zuverlässig durch Krebsstammzellmarker detektiert werden können.
Gerade bei soliden pädiatrischen Tumoren, wie dem Hepatoblastom, ergeben sich hierbei Schwierigkeiten dadurch, dass im sehr heterogenen Tumorgewebe viele Zellen aufgrund der embryonalen Natur des Tumors bereits Stammzellmarker exprimieren, ohne dass es sich bei diesen Zellen um Krebsstammzellen handelt. Das Hepatoblastom ist mit 2/3 der Lebertumore des Kindes die häufigste maligne Leberneoplasie im Kindesalter.
Auch wenn es bereits Hinweise auf das Vorliegen von Krebsstammzellen im Hepatoblastom gibt, so konnten diese bisher nicht genauer durch fest definierte Krebsstammzellmarker identifiziert werden.
Um dies zu erreichen, wurden in dieser Arbeit die beiden Hepatoblastomzelllinien HuH6 und HepG2 auf die Expression der bereits bekannten Krebsstammzellmarker CD90, CD34 und CXCR4 überprüft. Zusätzlich wurde auf eine Bindung des „oval cell“ Antikörpers, OV-6, untersucht. Mittels Durchflusszytometrie-Analysen konnte eine Zellpopulation gefunden werden, welche die Oberflächenmarker CD34 und CD90 koexprimiert und gleichzeitig den OV-6 Antikörper bindet. Im nächsten Schritt wurden die Zellen auf einige Krebsstammzelleigenschaften überprüft. Zur weiteren Untersuchung dieser Subpopulation erfolgte mittels MACS (magnetic activated cell sorting) eine Anreicherung der CD90 exprimierenden Zellen. Diese wurde mittels qPCR auf die Expression der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog, sowie der Zytidindeaminase AID untersucht. Es konnte eine signifikant erhöhte Expression von AID und Oct4 detektiert werden. Im Gegensatz hierzu zeigte sich die Expression von EpCAM, c-myc und Albumin, welche als Kontrollgene untersucht wurden, nicht signifikant erhöht. Um auf das Metastasierungspotential der CD90 angereicherten Zellen rückzuschließen, wurde ein Migrationsassay mit angereicherten und depletierten Zellen durchgeführt. Hier wiesen die CD90 angereicherten Zellen, im Vergleich zu den depletierten Zellen eine erhöhte Migration auf. Im Tumorsphäroid-Assay war die HepG2 Zelllinie in der Lage Tumor-61 -sphäroide auszubilden. Nach der Passagierung zeigten diese eine erhöhte Expression der Krebsstammzellmarker CD90 und CD34, sowie der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog.
Zusammengefasst kann mit den Krebsstammzellmarkern CD90, CD34 und OV-6 eine Subpopulation im Hepatoblastom identifiziert werden, die nach unseren Analysen Krebsstammzelleigenschaften aufweisen. Mithilfe dieses Markersets können nun neue Therapieansätze auf ihre Effektivität, Krebsstammzellen gezielt zu eliminieren, getestet werden.
Unter Endometriose versteht man das Auftreten von endometrialen Zellen und Zellverbänden außerhalb des Cavum uteri, welche dem hormonellen Zyklus unterliegen und zu rezidivierenden Beschwerden führen können. Die Inzidenz wird je nach Quelle mit 2–15 % der Frauen im reproduktionsfähigen Alter angegeben. Schmerzen und Fertilitätseinschränkung sind die führenden Symptome. Unter Kinderwunschpatientinnen liegt die Inzidenz bei 20–48 %.
Aktivierende Mutationen der Fms-like tyrosine kinase (FLT3) treten bei 25 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf und begünstigen die unkontrollierte Proliferation maligner Blasten. Autophagie ist ein intrazellulärer Prozess, durch den zytoplasmatische Bestandteile lysosomal abgebaut werden und fungiert als intrazellulärer Homöostase-Mechanismus unter Stress-Bedingungen.
Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob FLT3-ITD+-AML-Zellen vulnerabel gegenüber Autophagie-Hemmung sind.
Hierzu wurde zunächst untersucht, wie sich FLT3-ITD-Signaling und Autophagie unter basalen Wachstumsbedingungen gegenseitig beeinflussen. In einem genetischen Modell zeigte sich, dass FLT3-ITD-transformierte wachstumsfaktorunabhängige Zellen während ihrer fortgesetzten Proliferation vermehrt Autophagie betreiben. Lysosomale Autophagie-Inhibitoren zeigten jedoch unter diesen Bedingungen keine erhöhte Wirksamkeit gegenüber FLT3-ITD-positiven Zellen. Humane FLT3-ITD-positive AML-Zellen zeigten nach genetischer Deletion von ULK1 ebenfalls nur transiente und milde Proliferationsdefizite. Unter basalen Wachstumsbedingungen zeigte sich also keine erhöhte Vulnerabilität FLT3-ITD-exprimierender Zellen gegenüber Autophagie-Inhibition.
Daraufhin wurde die Bedeutung von Autophagie während pharmakologischer Hemmung von FLT3 untersucht. FLT3-Inhibition mittels AC220, einem FLT3-spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor, induzierte bzw. steigerte die autophagische Aktivität ähnlich stark wie eine direkte mTOR-Inhibition. Dies ließ sich im Zellmodell therapeutisch ausnutzen: eine Kombinationsbehandlung mit AC220 und einem lysosomalen Autophagie-Inhibitor zeigte eine synergistische antiproliferative Wirkung. Dies stellt möglicherweise einen neuen rationalen Kombinationsbehandlungsansatz für die Therapie FLT3-ITD-positiver AML-Patienten dar.
Hintergrund: Anämie gehört zu den häufigsten Erkrankungen weltweit und stellt daher ein zentrales globales Gesundheitsproblem dar. Etwa ein Drittel aller chirurgischen Patienten weisen präoperativ eine Anämie auf. Dies wird als unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Morbidität und Mortalität sowie für das vermehrte Auftreten postoperativer Komplikationen angesehen. Vor diesem Hintergrund wurde von der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) ein patientenzentriertes Behandlungskonzept namens Patient Blood Management (PBM) gefordert, um unter anderem Anämien frühzeitig zu diagnostizieren und einen rationalen Einsatz von Fremdblutprodukten zu fördern. Trotz der Tatsache, dass PBM vor etwa 10 Jahren eingeführt wurde, scheint Deutschland im internationalen Vergleich eine überdurchschnittlich hohe Menge an Erythrozytenkonzentrat-(EK)Einheiten pro Kopf zu transfundieren. Die Ursachen dafür sind bislang unklar und könnten möglicherweise durch eine erhöhte Anämie- Prävalenz bei chirurgischen Patienten und dem damit verbundenen erhöhten Bedarf an Transfusionen einhergehen.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit ist die multizentrische Erfassung der präoperativen Anämie-Prävalenz innerhalb des Zeitraums 2007-2019 in Deutschland.
Methoden: In dieser retrospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie wurden alle Patienten jeden Alters, die im Monat März der Jahre 2007, 2012, 2015, 2017 und 2019 in acht teilnehmenden Krankenhäusern operiert wurden, erfasst. Patientencharakteristika und klinische Daten wurden aus den Krankenhausinformationssystemen der teilnehmenden Krankenhäuser entnommen. Primäres Ziel war die Prävalenz der Anämie bei Krankenhausaufnahme. Sekundäre Endpunkte waren der Zusammenhang zwischen Anämie und Anzahl der transfundierten EKs, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Sterblichkeit im Krankenhaus.
Ergebnisse: Von insgesamt 30.763 Patienten konnten 23.836 Patienten aus acht Krankenhäusern in die Analyse eingeschlossen werden. Im untersuchten Zeitraum zeigte sich eine Reduktion der präoperativen Anämie-Prävalenz erwachsener Patienten von 37% auf 32,2%. Die Zahl, der mit Erythrozytenkonzentraten -5- transfundierten Patienten, ging signifikant von 16,5 % im Jahr 2007 auf 7,8 % im Jahr 2019 zurück, wobei Patienten mit präoperativer Anämie im Vergleich zu Patienten ohne Anämie sechsmal mehr EKs erhielten. Insgesamt verkürzte sich die Krankenhausverweildauer seit 2007 deutlich, zeigte jedoch eine signifikante Verlängerung bei Vorliegen einer präoperativen Anämie. Die Sterblichkeitsrate war über die Jahre hinweg konstant, dennoch signifikant höher bei anämischen Patienten. Eine multivariate Regressionsanalyse mit festen Effekten ergab, dass präoperative Anämie und EK-Transfusion Prädiktoren für die Sterblichkeitsrate waren.
Diskussion: Die Prävalenz der präoperativen Anämie lag in unserer Studienpopulation im Jahr 2019 bei 32,2 %, was der weltweiten Prävalenz entspricht. Das Implementieren von PBM-Strategien, um präoperative Anämien frühzeitig zu identifizieren und zu therapieren sowie Blutprodukte rational einzusetzen, nimmt daher weiterhin einen großen Stellenwert ein. Diese perioperativen Maßnahmen sind für alle chirurgischen Patienten von zentraler Bedeutung, da eine präoperative Anämie den Bedarf an EK-Transfusionen erhöhen, die Liegezeit verlängern und mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate assoziiert sein kann.
Hintergrund: Epilepsie bezeichnet eine Erkrankung, welche durch eine anhaltende Prädisposition für Symptome, die im Zusammenhang mit einer ungewöhnlich starken oder synchronisierten elektrischen Aktivität des Gehirns auftreten (=epileptischer Anfall) charakterisiert ist. Mutationen in dem Gen DEPDC5 (Dishevelled, Egl-10 and Pleckstrin (DEP) domain-containing protein 5) sind mit fokalen Epilepsien assoziiert und führen in Tiermodellen und humanen Modellen zu einer Überaktivierung des mTOR-Signalweges. Auf neuromorphologischer Ebene zeigt sich die mTOR-Überaktivierung durch eine Vergrößerung des Zelldurchmessers und einer zunehmenden Verästelung der Neuriten. Ziel dieser Studie war es, die morphologischen Auswirkungen der DEPDC5-assoziierten mTOR-Überaktivierung in der SH-SY5Y-Neuroblastomzelllinie zu untersuchen. Dadurch soll eine Einschätzung getroffen werden, ob das im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen bereits gut etablierte SH-SY5Y-Zellmodell auch bei der Untersuchung epilepsieassoziierter Pathomechanismen zum Einsatz kommen kann.
Methoden: Unter Einsatz der CRISPR/Cas9-Methode wurden Knockout(KO)-Mutationen in Exon 2 und Exon 3 des DEPDC5-Gens erzeugt und diese mittels Sanger-Sequenzierung bestätigt. Danach wurden die Knockouts auf RNA- und Proteinebene, durch Real-time-RT-PCR und Western Blot validiert. Die bestätigten homozygoten DEPDC5-KO-Zelllinen wurden anschließend mittels Western Blot auf eine mTOR-Überaktivierung untersucht. Zuletzt erfolgte die neuromorphologische Validierung des DEPDC5-KO. Die Zellgröße proliferierender SH-SY5Y wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) untersucht. Zudem bestimmten wir die neuronale Architektur differenzierter SH-SY5Y unter Einsatz der Sholl-Analyse.
Ergebnisse: Es konnten vier unabhängige DEPDC5-KO-SH-SY5Y-Zelllinien mit homozygoten Indel-Mutationen und vorzeitigem Stoppcodon in Exon 3 generiert werden. Die erwartete Reduktion an DEPDC5-mRNA konnte mittels Real-time 10 RT-PCR nicht festgestellt werden. Die Abwesenheit des Proteins konnte durch Western Blot aber gezeigt werden. Funktionell konnte für alle Zelllinien eine mTOR-Überaktivierung mittels Western Blot nachgewiesen werden. Dabei konnte phosphoryliertes AKT (AKT serine/threonine kinase 1) als stabilster Marker etabliert werden. Auf neuromorphologischer Ebene ließ sich ein Trend in Richtung vergrößertem Zelldurchmesser bei verlängertem Auswachsen der Neuriten feststellen, wobei sich für das Modell Unterschiede zwischen den einzelnen Klonen ergaben.
Diskussion: In dieser Studie gelang es erstmals, den Zusammenhang zwischen DEPDC5-KO und einer mTOR-Überaktivierung in der onkogenen SH-SY5Y-Zelllinie zu replizieren. Das verlängerte Auswachsen der Neuriten, bei jedoch gleichbleibender Anzahl peripherer Verästelungen, stellt dabei einen neuen Befund dar und könnte durch die frühe neuronale Entwicklungsstufe des SH-SY5Y-Zellmodells erklärt werden. Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit lässt sich sagen, dass das robuste und kostengünstige SH-SY5Y-Zellmodell insbesondere für high-throughput Methoden und Screeningassays ein geeignetes Modell ist. Durch die Kombination mit reiferen Zellmodellen, wie beispielsweise iPSCs (induced pluripotent stem cells), könnte der Phänotyp eines DEPDC5-KO und anderer mTOR-assoziierter Epilepsien, möglichst umfassend in-vitro dargestellt werden.
Radon ist ein ubiquitär im Erdmantel sowie in der Luft und im Wasser vorkommendes radioaktives Edelgas. Obwohl die mit der Exposition assoziierten Erkrankungen seit dem Mittelalter bekannt waren, ist eine kausale Zuordnung von Agens und Krankheit erst in der Mitte des letzten Jahrhunderts gelungen. Durch die physikalischen Eigenschaften des Gases ist die Prävention darauf ausgerichtet, die Exposition zu minimieren. Eine koordinierte Bemühung der EU, durch einheitliche Regeln die Bevölkerung zu schützen, stellt die Richtlinie 2013/59/EURATOM vom 5. Dezember 2013 dar. Umgesetzt in nationales Recht, sah die deutsche Strahlenschutzgesetzgebung vor, dass am 01.01.2021 die verantwortlichen Bundesländer basierend auf einer Expositionskarte die Gebiete festlegen, in denen der Grenzwert der Aktivitätskonzentration von Radon in der Luft im Jahresmittel 300 Bq/m3 überschreitet. In dieser Arbeit sollen die Fortschritte auf dem Weg zu einem umfassenderen Schutz vor den Gefahren durch Radon für die Bevölkerung in Deutschland dargestellt werden.
Trauma ist in Deutschland und weltweit eine der häufigsten Todesursache bei Personen unter 55 Jahren. Eine traumatische Verletzung von Gewebe führt zur Freisetzung von sogenannten damage-associated molecular patterns (DAMPs), die eine Entzündungskaskade auslösen, welche die Organfunktion negativ beeinträchtigt. Dies führt bei anhaltender Entzündung zunächst zu Organdysfunktion, was im weiteren Verlauf zu Organversagen führt und im Spätstadium im multiplen Organversagen (MOF) enden kann. In den meisten Fällen ist die inflammatorische Antwort des Immunsystems auf das Trauma adäquat und entspricht einem gut koordinierten Netzwerk von Immunzellen, Zytokinen und Chemokinen, welches zur Wiederherstellung des geschädigten Gewebes führt. Wenn dieses Netzwerk jedoch nicht im Gleichgewicht ist, kann die Entzündungsreaktion durch eine sogenannte feed-forward-loop von Inflammation und Gewebeschäden verstärkt werden. Wenn dieser Prozess systemisch wird, spricht man vom systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Auf der anderen Seite gibt es ein Gegenstück zu SIRS, nämlich das sogenannte compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). Auch ein Überschießen von CARS kann den Verlauf der posttraumatischen Inflammation negativ beeinträchtigen. Sowohl eine Verschiebung in Richtung von SIRS als auch in Richtung von CARS kann zu Organfunktionsstörungen, nosokomialen Infektionen und letztendlich zum Tod führen. Daher ist eine ausgeglichene, frühe posttraumatische Immunantwort für ein gutes Outcome von entscheidender Bedeutung.
Monozyten nehmen eine kritische Stellung sowohl in der primären Immunantwort nach Trauma als auch nach Infektion ein. Durch die Oberflächenexpression von diversen sogenannten pattern-recocnition receptors (PRRs), insbesondere Toll-Like-Rezeptoren (TLRs), können Monozyten Pathogene und sogenannte pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) erkennen und neutralisieren. Darüber hinaus können Monozyten PAMPs über major histocompatibility complex class II -Moleküle (MHC-II) dem adaptiven Immunsystem präsentieren und somit als zelluläre Verbindung zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem fungieren. TLR2, eine Untergruppe der TLRs, ist einer der Hauptrezeptoren für PAMPs von grampositiven Bakterien wie S. aureus, dem Hauptkeim für posttraumatische Wundinfektionen und nosokomiale Infektionen.
Es gibt immer noch keinen Konsens über den Einfluss von Trauma auf die Funktion von Monozyten und deren Expressionsprofil von PRRs und MHC-II-Molekülen nach einem Trauma. Verschiedene Studien berichten von einer beeinträchtigten TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma, während sich in anderen Studien eine konstante oder sogar erhöhte TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma gezeigt hat. Die Daten sind auch in Bezug auf die posttraumatische Phagozytoseleistung von Monozyten unbeständig. Während in einigen Studien im frühen posttraumatischen Verlauf im Vergleich zu gesunden Probanden von einer erhöhten Anzahl zirkulierender Monozyten mit erhaltener Phagozytoseleistung berichtet wird, zeigten andere Studien eine verminderte Phagozytoseleistung von Monozyten nach Trauma. Darüber hinaus gibt es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Fähigkeit von Monozyten, proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-1β oder Tumor necrosis factor (TNF)-α freizusetzen.
Zusammengefasst ist die derzeitige Studienlage widersprüchlich. Zusätzlich wurde es in bisherigen Studien verpasst, die Kombination verschiedener Aspekte wie die Funktionalität der Monozyten in Bezug auf Phänotypisierung oder funktioneller Assays und deren Beobachtung über einen längeren Zeitraum miteinzubeziehen.
Die unterschiedlichen Ergebnisse der bisherigen Studien könnte durch die Natur des Polytraumas bedingt sein, beispielsweise durch verschiedene Verletzungsmuster und Verletzungsschwere, die unterschiedliche Erstversorgung am Unfallort, die Zeit bis zur Ankunft in der Notaufnahme oder die unterschiedliche primäre und definitive Versorgung der Verletzungen. All das kann zu einer unterschiedlichen Antwort des Immunsystems und somit zu unterschiedlichen Outcomes führen.
Daher war es Ziel unserer Studie, die oben genannten Variablen zu eliminieren, und eine kontrollierte Polytraumastudie am Schweinemodell durchzuführen, um die Funktionalität von Schweinemonozyten über einen Zeitraum von 72 Stunden nach Trauma zu untersuchen.
Zusätzlich und im Gegensatz zu früheren Studien haben wir die Phänotypisierung von Monozyten (TLR2 und MHC-II [SLA-DR]) mit einem funktionellen Phagozytose-Assay kombiniert und deren direkte Assoziation in einem unabhängigen Assay analysiert.
Peripheres Blut wurde vor (-1h) und direkt nach der Induktion des Polytraumas (PT) (0h) entnommen, sowie 3,5h, 5,5h, 24h und 72h später. Die Expression von H(S)LA-DR und TLR2 auf Schweine-Monozyten wurde untersucht. Außerdem wurde die Phagozytierungsaktivität von Schweinemonozyten gemessen.
Darüber hinaus wurden aus mechanistischen Gründen Blutproben von 10 gesunden Schweinen zunächst einem TLR2-neutralisierenden Antikörper und anschließend S. aureus-Partikeln ausgesetzt, bevor die Phagozytoseleistung der Monozyten untersucht wurde.
Die Anzahl der CD14 + -Monozyten aller zirkulierenden Leukozyten blieb während des Beobachtungszeitraums konstant, während der Prozentsatz der CD14 + H(S)LA-DR + -Monozyten direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant abnahm. Der Prozentsatz von TLR2 + exprimierenden Zellen aus allen Monozyten verringerte sich direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant. Der Prozentsatz der phagozytierenden Monozyten nahm direkt nach Trauma ab und blieb in den ersten 3,5 Stunden nach dem Trauma niedriger, stieg jedoch nach 24 Stunden an. Die Antagonisierung von TLR2 verringerte signifikant die Phagozytoseleistung der Monozyten.
Sowohl der verringerte Prozentsatz der aktivierten als auch der TLR2-exprimierenden Monozyten blieb bestehen, solange die verringerte Phagozytoseleistung beobachtet wurde.
Darüber hinaus führte auch die Neutralisation von TLR2 zu einer verminderten Phagozytoseleistung. Daher nehmen wir an, dass eine verringerte TLR2-Expression für die verringerte Phagozytoseleistung verantwortlich ist.
Summer School Emergency Medicine : wichtige Praxiserfahrungen für ukrainische Medizinstudierende
(2023)
Mit viel Engagement und dank finanzieller Mittel des Goethe-Ukraine-Fonds haben Prof. Miriam Rüsseler und ihr Team vom Frankfurter Institut für Notfallmedizin und Simulationstraining (FIneST) eine Summer School Emergency Medicine ins Leben gerufen. Das Ziel: Ukrainischen Medizinstudierenden wichtige Praxiserfahrungen zu ermöglichen, die sie aufgrund des russischen Angriffskriegs nicht an ihrer Universität in der Ukraine sammeln können. Die Beteiligten vom Fachbereich Medizin begeistert vor allem die außergewöhnliche Einsatz- und Lernbereitschaft der Studierenden.
Dermatologische Lehre für Medizinstudierende: ein Scoping Review publizierter Interventionsstudien
(2022)
Es ist unklar, wie Medizinstudierenden Dermatologie optimal vermittelt werden sollte. Daher wurde der vorliegende Scoping Review mit folgender Fragestellung durchgeführt: „Welche dermatologischen Lehransätze für Medizinstudierende wurden in publizierten Interventionsstudien untersucht?“. Ziele waren die Identifikation und strukturierte Darstellung aller relevanten Studien. Die Methodik dieses Scoping Reviews folgte der PRISMA Extension for Scoping Reviews. Die Datenbanken Medline und Embase wurden ohne Einschränkungen bis zum 30.06.2020 durchsucht. Eingeschlossen wurden veröffentlichte Interventionsstudien, die dermatologische Lehransätze mit Medizinstudierenden untersuchten. Es erfolgten eine Kategorisierung sowie eine deskriptive Analyse der als vollständige Artikel publizierten Studien. Die Datenbanksuche ergab 36 627 Treffer. 114 Studien erfüllten alle Einschlusskriterien. Diese stammten aus 19 Ländern, wurden überwiegend seit 2010 publiziert und verteilten sich auf 64 verschiedene Journale. 32 randomisierte kontrollierte Studien wurden identifiziert. Es fanden sich verschiedenste Lehransätze, welche sowohl E-Learning als auch konventionelle Lehrformate umfassten. Die Resultate der Studien sind in strukturierten Tabellen aufgeführt. Dieser Scoping Review belegt eine hohe Zahl an weltweit publizierten Studien zur dermatologischen Lehre für Medizinstudierende. Die Vermittlung dermatologischer Inhalte scheint mit zahlreichen Lehransätzen zu gelingen, wobei Interventionen mit Berücksichtigung didaktischer Prinzipien nachweisbar erfolgreicher waren. Diese Literaturübersicht kann Lehrenden als Hilfestellung für eine evidenzbasierte Unterrichtsgestaltung dienen sowie eine Grundlage für künftige Forschungsansätze schaffen.
Einleitung: Das Pseudoaneurysma (PSA) stellt eine der häufigsten Komplikationen nach arteriellen Punktionen dar. Dabei unterscheiden sich die Komplikationsraten kathetergestützter Verfahren bei diagnostischen Eingriffen deutlich von jenen bei therapeutischen Eingriffen. Zur Behandlung des Pseudoaneurysmas steht eine große Bandbreite an Therapieoptionen zur Verfügung, unter anderem die ultraschallgestützte Thrombininjektion (TI) sowie die Therapie mittels konventionellem Druckverband (DV). Jedoch werden venöse Thrombosen nach der Behandlung des Pseudoaneurysmas beschrieben. Der Einfluss von Antikoagulantien (AK) und Thrombozytenaggregationshemmern (TAH) sowohl auf die Erfolgsraten der Pseudoaneurysmatherapie als auch die anschließende Entstehung venöser Thrombosen wurde bisher noch nicht analysiert.
Fragestellung: Die Effektivität des Druckverbands und der Thrombininjektion bei Patienten mit Pseudoaneurysma und damit assoziierten venösen Thrombosen wurde geprüft. Außerdem wurden die Auswirkungen von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern auf die Erfolgsraten der Pseudoaneurysmatherapie und die damit assoziierten venösen Thrombosen untersucht.
Methoden: Es wurden von Januar 2010 bis Dezember 2018 insgesamt 468 Patienten mit Pseudoaneurysma untersucht, wovon 238 Patienten in die retrospektive Studie eingeschlossen wurden. Die Behandlung des Pseudoaneurysmas erfolgte mittels Thrombininjektion oder Druckverband. Nach Ablauf von 24 Stunden wurde der Therapieerfolg sonographisch kontrolliert, wobei auch auf das Neuauftreten venöser Beinvenenthrombosen geachtet wurde. Bei allen Patienten wurde die Medikation mit Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern zum Zeitpunkt der Pseudoaneurysmatherapie erhoben.
Ergebnisse: Die Thrombininjektion war dem Druckverband sowohl hinsichtlich des größeren Therapieerfolgs (TI 86% vs. DV 52%, p<0,001) als auch der geringeren Thromboseinzidenz (TI 7,7% vs. DV 21,3%, p=0,039) signifikant überlegen.
Insgesamt erlitten 40 der 238 Patienten eine neu aufgetretene venöse Thrombose der unteren Extremität. Auch bei Betrachtung des Einflusses von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern erwies sich die 5 Thrombininjektion als dem Druckverband signifikant überlegen. Jedoch wurde bei der Thrombininjektion eine um 18% niedrigere Erfolgsrate unter Antikoagulation festgestellt (TIoAK 97% vs. TImAK 79%, p=0,22), wohingegen bei Druckverbandanlage unter Antikoagulation die Erfolgsrate nur um 6% geringer war (DVoAK 57% vs. DVmAK 51%, p=0,38). In Bezug auf die Thromboseraten nach Thrombininjektion bzw. Druckverband unter Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmern konnten keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden.
Fazit: Es konnte nachgewiesen werden, dass die Thrombininjektion eine sichere Methode zur Behandlung des Pseudoaneurysmas darstellt und nach Ansicht der Autoren, bei vorhandener Expertise, primär angewandt werden sollte.
Denn die Thrombininjektion ist dem Druckverband in Bezug auf Erfolgs- und Thromboseraten signifikant überlegen. Antikoagulantien beeinträchtigen den Erfolg der Thrombininjektion stärker als den des Druckverbands, weshalb bei Notwendigkeit einer Pseudoaneurysmatherapie die Pausierung der Antikoagulantien im Rahmen einer patientenspezifischen Risiko-Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden sollte.
Das Prostatakarzinom ist in Europa die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Im metastasierten, kastrationsresistenten Zustand gibt es wenige Therapieoptionen. Als neuere Therapiemöglichkeit hat sich in den letzten Jahren die Radioligandentherapie (RLT) mit 177Lu-PSMA-617 hervorgetan. Die Myelosuppression ist allerdings ein potentiell dosis-limitierender Faktor bei der Radioligandentherapie.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Auftreten, den Schweregrad und die Reversibilität von hämatotoxischen Nebenwirkungen in einer großen Patientenkohorte zu unter-suchen, die sich einer RLT mit 177Lu-PSMA-617 bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) unterzogen. Nach deskriptiver Analyse des behandelten Patientenkollektivs erfolgte die Identifikation von prädisponierenden Faktoren für das Eintreten von hämatologischen Nebenwirkungen. Dabei wurden insbesondere der Beitrag von Vortherapien, Behandlungsaktivität, Ausmaß der Knochentumorlast sowie eine prätherapeutisch bestehende Zytopenie berücksichtigt.
Die RLT wurde bei 140 Patienten durchgeführt, die insgesamt 497 Zyklen erhielten. Eine mittlere Aktivität von 6.9±1.3 GBq 177Lu-PSMA-617 pro Zyklus wurde in einem Median von 3 Behandlungszyklen verabreicht. Die mittlere kumulative Aktivität betrug 24.6±15.9 GBq. Hämatologische Parameter wurden bei Studienbeginn, vor jeder Behandlung, 2 bis 4 Wochen danach und während der gesamten Nachbeobachtung gemessen. Die Toxizität wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 eingestuft.
Dabei zeigten sich signifikante (Grad ≥3) hämatologische unerwünschte Ereignisse bei 13 Patienten (9.3%). Davon 10 mit Anämie (7.1%), 5 mit Leukopenie (3.6%) und 6 mit Thrombozytopenie (4.3%). Die Hämatotoxizität war bis zu einem medianen Follow-up von 8 Monaten bei allen bis auf zwei Patienten, die innerhalb von weniger als 3 Monaten nach der RLT an einer Krankheitsprogression starben, reversibel auf Grad ≤2. Die Myelosuppression war signifikant häufiger bei Patienten mit vorbestehender Zytopenie Grad ≥2 oder hoher Knochentumorlast (disseminiert oder diffus). Eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie war ebenfalls mit einer erhöhten Inzidenz signifikanter Hämatotoxizität assoziiert, während die Behandlung mit 223Ra-Dichlorid, die kumulative RLT-Behandlungsaktivität und die Aktivität pro Zyklus nicht signifikant korreliert waren.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen somit, dass hämatologische Nebenwirkungen nach RLT eine akzeptable Gesamtinzidenz besitzen und häufig reversibel sind. Eine hohe Knochentumorlast, eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie und eine Zyto-penie vor der Behandlung vom Grad ≥2 können als Risikofaktoren für die Entwicklung einer klinisch relevanten Myelosuppression angesehen werden, während die kumulative RLT-Aktivität und eine vorangegangene 223Ra-Dichlorid-Behandlung keinen signifikanten Beitrag zur Inzidenzrate zeigen. Die Fragestellung ist von unmittelbarer Relevanz, da die Erkenntnisse entscheidend für die individuelle Risikoeinschätzung von Patienten mit mCRPC bezüglich der 177Lu-PSMA-617 beitragen.
Fallzahlaufkommen und Qualitätsindikatoren bei der Versorgung des abdominellen Bauchaortenaneurysmas
(2020)
Hintergrund: Der MTL30 (Mortalität, Transfer, Liegezeit) wurde als Surrogatparameter zur Evaluation der Qualität potenziell komplikationsträchtiger viszeralchirurgischer Eingriffe vorgeschlagen.
Zielsetzung: Es wurde überprüft, inwieweit sich der MTL30 zu den Ergebnissen des Bauchaortenaneurysma(AAA)-Registers des Deutschen Instituts für Gefäßmedizinische Gesundheitsforschung (DIGG) der Deutschen Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin (DGG) und zum Fallaufkommen der Kliniken korrelieren lässt.
Material und Methoden: Insgesamt 14.282 Patienten wurden endovaskulär (EVAR) und 3923 Patienten offen (OAR) elektiv wegen eines AAA versorgt. Bestimmt wurden Fallaufkommen der behandelnden Kliniken, Klinikletalität, Liegezeit und Verlegung in ein anderes Akutkrankenhaus 30 Tage nach dem Indexeingriff.
Ergebnisse: Die Klinikletalität machte bei EVAR 1,3 %, bei OAR 4,9 % aus (p = 0,000), der MTL30 5,0 % vs. 14,4 % (p = 0,000). Für EVAR ließ sich keine Beziehung zwischen Fallaufkommen und Klinikletalität (Quintile 1: 1,0 %; Quintile 5: 1,3 %) sowie Fallaufkommen und MTL30 (Quintile 1: 5,3 %; Quintile 5: 5,3 %) nachweisen. Auch bei OAR bestand keine signifikante Beziehung zwischen Fallaufkommen und Klinikletalität (Quintile 1: 5,8 %, Quintile 5: 3,5 %; p = 0,505) und Fallaufkommen und MTL30 (Quintile 1: 16,4 %, Quintile 5: 12,2 %, p = 0,110). Bei einer Klinikletalität von 7,2 (5–10) % betrug der MTL30 bei OAR 17,6 %. Sowohl bei EVAR als auch bei OAR korrelierte die stationäre Aufenthaltsdauer signifikant mit Klinikletalität und MTL30.
Diskussion: Eine eindeutige Beziehung zwischen Krankenhausfallaufkommen und Klinikletalität ließ sich im AAA-Register des DIGG nicht aufzeigen. Das gleiche galt für den MTL30. Ob demnach der MTL30 gegenüber der Erfassung von Klinikletalität und stationärer Liegezeit als Qualitätsparameter einen Zusatznutzen bietet, muss offenbleiben.
Hintergrund: Die stationäre Aufnahme von Patienten mit Prellungen wird in Kliniken der Akutversorgung regelhaft praktiziert. Dabei stehen die pathophysiologischen Unfallfolgen oft im Hintergrund. Ziel dieser retrospektiven monozentrischen Untersuchung war die Untersuchung der Ätiologie sowie der kostenverursachenden Faktoren und Refinanzierung bei Aufnahmen durch Prellungen.
Methodik: Es erfolgte die Abfrage der Patienten entsprechend den Entlassdiagnosen aus dem krankenhausinternen Informationssystem (KIS). Eingeschlossen wurden 117 Patienten in einem Zeitraum von 2 Jahren. Es erfolgten hier die Klassifizierung nach Unfallmechanismus sowie die Einteilung in Altersgruppen. Des Weiteren erfolgte die Kostenkalkulation anhand von abteilungs- und klinikspezifischen Tagessätzen.
Ergebnisse: Bezüglich der Ätiologie war der häusliche Sturz die häufigste Ursache (48,7 %), gefolgt von dem Hochrasanztrauma (22,8 %). Innerhalb der Gruppe des häuslichen Sturzes lag das Durchschnittsalter im Mittel bei 77,8 Jahre. Diese Gruppe zeigte die längste Verweildauer (VWD) mit 5,2 Tagen. Im Rahmen der kalkulierten Kosten zeigte die Gruppe nach häuslichem Sturz die höchsten Kosten mit 2596,24 € bei einem mittleren DRG-Erlös von 1464,51 €.
Diskussion: Die Auswertung der klinikinternen Daten bestätigte die subjektive Wahrnehmung, dass ein Großteil der nach Prellung aufgenommenen Patienten aus der Altersgruppe >65 Jahre stammt. Die Aufnahme erfolgt hier vor dem Hintergrund der in dieser Altersgruppe zunehmenden Komorbiditäten sowie zur Abwendung von Folgeerkrankungen und Folgen der Immobilisierung. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass die Versorgungskosten gesundheitsökomisch relevant sind und die Behandlung in diesen Fällen nicht kostendeckend ist.
Hintergrund: Die Ophthalmoskopie ist Bestandteil des medizinischen Curriculums, jedoch das Vermitteln der Inhalte oft unbefriedigend, da ein systematisches Lernen von Pathologien und deren Behandlungen dadurch erschwert ist, dass oftmals das passende Patientengut nicht zur Verfügung steht und dadurch gesunde Studenten einander untersuchen müssen. Aus diesem Grund haben wir eine Online-Plattform entwickelt, die in Kombination mit simulationsgestütztem Training sowohl das eigenständige als auch das angeleitete Lernen von Untersuchungsmethoden und Pathologien ermöglicht.
Ziel der Arbeit: Ziel der vorliegenden Arbeit war, ein Format für die Verbesserung der Lehre der direkten und indirekten Ophthalmoskopie im Studierendenunterricht zu evaluieren. Dabei wurden praktische Übungen an Virtual-Reality-basierten Simulatoren mit neu entwickelten und an den Lehrkatalog angepassten theoretischen Inhalten in der Online-Plattform EyesiNet verschränkt.
Material und Methoden: Die Studierenden bearbeiteten am ersten sowie am letzten Praktikumstag zufällig ausgewählte Fälle, die ihnen von den Eyesi Direct- und Eyesi Indirect-Simulatoren präsentiert wurden. Zwischen diesen beiden Einheiten konnten sie sich auf freiwilliger Basis mit den theoretischen Grundlagen typischer ophthalmologischer Krankheitsbilder im EyesiNet beschäftigen.
Ergebnisse: Eyesi Direct: Die Bewertung des Simulators ergab am ersten Praktikumstag für beide Gruppen keinen signifikant unterschiedlichen Wissensstand (p = 0,29). In der Gruppe OHNE Training (n = 54) ergab sich am letzten Praktikumstag mit p = 0,02 eine signifikante Verbesserung dieser Bewertung, jedoch mit einer geringen Effektgröße von 0,1. In der Gruppe MIT Training (n = 32) konnte mit p = 0,0004 eine hoch signifikante Verbesserung mit einer Effektgröße von 0,3 nach Rosenthal festgestellt werden. Eyesi Indirect: Die simulatorgestützte Bewertung ergab am ersten Praktikumstag keinen signifikanten Unterschied im Wissensstand der beiden Gruppen (p = 0,1). Nach dem Training schnitten zwar beide Gruppen etwas besser ab, jedoch ohne signifikanten Unterschied (OHNE Training p = 0,41/MIT Training p = 0,17).
Diskussion: Die Online-Plattform EyesiNet unterstützt beim Erlernen der wichtigsten Erkrankungsbilder. Lerninhalte werden reproduzierbar und auf für alle Lernenden standardisierte Weise zur Verfügung gestellt. Die Fertigkeiten der direkten Ophthalmoskopie sind hierbei deutlich schneller als die der indirekten Ophthalmoskopie zu erlernen.
In dieser retrospektiven Studie wurden 47 Patienten mit einem histologisch nachgewiesenen Analkarzinom und im Anschluss aufgetretenen Rezidiv nach Beendigung der Radiochemotherapie und hinsichtlich der Risikofaktoren für das tumorfreie, sowie das Gesamtüberleben ausgewertet.
Auffällig in dieser Patientenkohorte war der hohe Anteil an männlichen Patienten (68,1 %), an HIV-positiven (36,2 %) sowie an Patienten mit nachgewiesenem Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose (72,3 %).
Als signifikante Risikofaktoren für das tumorfreie Überleben wurden ein Primärtumor ab ≥ T3-Kategorie (Hazard-Ratio 1,87), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % vor Beginn der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 3,25), sowie das initiale fehlende therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 5,9) festgestellt. Auffällig war, dass kein signifikanter Einfluss bzgl. des biologischen Geschlechts, des Gradings, der N Kategorie oder des Alters ermittelt werden konnte.
In Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten ergaben sich folgende signifikante Risikofaktoren: eine T-Kategorie ≥ T3 (Hazard-Ratio 4,091), ein hohes UICC-Stadium (Hazard Ratio 2,89 für Stadium IIIC), das fehlende initiale therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 9,59), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % (Hazard-Ratio 12,23). Ein protektiver Faktor stellte ein längeres tumorfreies Überleben (Hazard-Ratio 0,935) dar.
Die Auswertung des gesamten und des tumorfreien Überlebens hinsichtlich des Befallsmusters der Rezidive ergab, dass mit zusätzlich zum lokalen Rezidiv nachgewiesenem lokoregionären Rezidiv und Fernmetastasen sich sowohl das tumorfreie Überleben (Ein-Jahres-tumorfreies Überleben 52,9 ± 12,1 % vs. 15,0 ± 8,0 %) als auch das Gesamtüberleben (5-Jahres-Gesamtüberleben 75,0 ± 12,5 % vs. 0,0 %) signifikant verringerten.
Im Vergleich der Merkmale der Patienten mit und ohne nachgewiesenen Fernmetastasen ergab sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf den Anteil der Tumore ≥ T3 (75 %).
In der Untergruppe, die mittels abdominoperinealer Rektumexstirpation therapiert wurde, konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die rpT-Kategorie, R-Klassikfikation, Pn-, V- und L-Klassifikation festgestellt werden.