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Die NOD.α4-/- Maus ist eine auf hämatopoetische Zellen beschränkt α4-inkompetente Maus auf dem NOD Hintergrund. Die Maus ist vollständig gegen Diabetes gefeit, entwickelt keine Insulitis und keine Sialitis. Analysen der α- und ß-Diversität des Mikrobioms zeigen eine vergleichbare Zusammensetzung in NOD.α4-/- und NOD Kontrollmaus, während erkrankte Mäuse ein auffällig eingeschränktes Mikrobiom und atypische Spezies aufweisen. Inselzellantigen-spezifische CD8+ T-Zellen und anti-Insulin-Autoantikörper sind quantitativ stark vermindert im Vergleich zu NOD Kontrollen, jedoch sicher nachweisbar. Das 5-Linien-Differenzialblutbild ist absolut und relativ unauffällig. Die NOD.α4-/- Maus entwickelt nach adoptivem Transfer von CD3+ Zellen diabetischer NOD-Spender mit kurzer Latenz und 100%iger Penetranz Diabetes, ein isolierter Transfer diabetogener CD4+ Zellen ist hierzu nicht hinreichend. α4-kompetente CD8+ Zellen sind also unerlässlich für den adoptiven Transfer von Diabetes in die NOD.α4-/- Maus. Rekonstitution prädiabetischer wildtypischer NOD Empfänger mit NOD.α4-/- Hämatopoese schützt diese zuverlässig vor dem Progress der Insulitis zum Diabetes. Diese Arbeit unterstreicht und sichert die bisherigen α4-Antikörper Studien in der NOD Maus und korrigiert die Annahme, α4-Blockade schütze nicht vor dem Voranschreiten der Sialitis. NOD.a4-/- Lymphozyten werden regelrecht gegen Autoantigene sensibilisiert, in Ermangelung effektiver Infiltration der Zielorgane bleibt jedoch die Expansion antigenspezifischer T-zellen und das Boosten von humoralen Autoimmunantworten aus. α4-inkompetente Leukozyten migrieren auch nach Beginn einer Insulitis oder damit einhergehender Hochregulierung verschiedenster endothelialer Oberflächenproteine nicht in die entzündeten Langerhans-Inseln. Die sichere Prävention der Erkrankung durch Rekonstitution mit α4-/- Hämatopoese identifiziert die α4-Blockade als mögliche Therapie des Typ 1 Diabetes während der Phase des Prädiabetes.
Acne inversa ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung der Terminalhaarfollikel und Talgdrüsen, die sich zu schmerzhaften tiefsitzenden Knoten entwickelt, welche in Abszessen und Fistelgängen resultieren können und mit starken Schmerzen und psychischen Belastungen für die Patienten einhergehen. Die Pathophysiologie der AI ist bisher nur unzureichend verstanden. Es wird angenommen, dass die IL-23-TH17-IL-17-Achse eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AI spielt. Neben der Hyperkeratose im Bereich des Terminalhaarfollikels scheinen die entzündlichen Infiltrate im Bereich der Epidermis eine psoriasiforme Hyperplasie zu induzieren. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass der mTORC1-Signalweg (mammalian target of rapamycin complex 1), welcher durch Zytokine wie IL-1β, TNF-α und IL-17A aktiviert wird, in der Pathogenese der Psoriasis vulgaris von großer Bedeutung ist. Aufgrund immunologischer und histologischer Gemeinsamkeiten beider Erkrankungen ist es denkbar, dass der mTORC1-Signalweg ebenfalls bei der Pathogenese und Progression der AI eine Rolle spielt, was im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollte. Immunhistochemische Färbungen für phosphorylierte Komponenten des Signalwegs zeigten eine stark erhöhte mTORC1-Aktivität in den AI-Läsionen. Diese war abhängig vom Schweregrad der AI-Läsion sogar teilweise höher als in der Psoriasis vulgaris. Die starke Aktivierung der mTORC1-Kaskade korrelierte mit Stellen, die eine aberrante Expression von Differenzierungs-, Proliferations- und Entzündungsmarkern aufwiesen. Auffällig war ebenfalls die starke STAT3-Aktivierung, welche durch erhöhte Phosphorylierung an Y705 und S727 gemessen werden konnte und auch auf eine Beteiligung dieses Signalwegs an der Pathogenese hindeutet. Da es Hinweise auf Überschneidungen zwischen dem mTORC1-Signalweg und der ebenfalls in der Psoriasispathogenese involvierten STAT3- Kaskade gibt, wurde dieser Zusammenhang untersucht. Es konnte in vitro gezeigt werden, dass psoriasis-typische Zytokine eine Phosphorylierung von STAT3 an S727 induzieren, was durch die Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin gehemmt werden konnte.
Zusammenfassend deuten die hier gewonnenen Daten darauf hin, dass der PI3-K/Akt/mTOR-Signalweg, aber auch die JAK/STAT3-Kaskade eine entscheidende Rolle in der Acne inversa-Pathogenese spielen und damit potenziell neue Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Therapien darstellen können. Damit geben die gezeigten Ergebnisse vielversprechende Ansatzpunkte um pharmakologisch gut etablierte Medikamente wie z.B. Sirolimus oder Tofacitinib als neue Ansätze für die AI-Therapie weiter zu untersuchen.
Hintergrund: Ein adäquates Gerinnungsmanagement ist für antikoagulierte Patient*innen von zentraler Bedeutung. Gleichzeitig stellt dies sowohl für die Hausarztpraxis als auch für die Patient*innen eine große Herausforderung dar. Orale Antikoagulantien (OAK) werden zur Primär- und Sekundärprophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt. Häufigste Nebenwirkungen sind Blutungskomplikationen, von einer harmlosen Bagatellblutung bis hin zur gefürchteten vital bedrohlichen intrazerebralen Blutung reichend. Zur Optimierung des Gerinnungsmanagements in der hausärztlichen Versorgung und Reduktion gerinnungsassoziierter Komplikationen bei Betroffenen wurde im Rahmen der PICANT-Studie (Primary Care Management for Optimized Antithrombotic Treatment) ein hausarztpraxisbasiertes Case Management mit einem engmaschigen Monitoring von Patient*innen durch das Praxisteam – bestehend aus Medizinischer Fachangestellten (MFA) und Hausärzt*innen – untersucht. Die stärke Einbindung der MFA in die Betreuung von Patient*innen mit einer Langzeitindikation für eine gerinnungshemmende Medikation stellt eine Weiterentwicklung des Gerinnungsmanagements in der hausärztlichen Versorgung dar. Diese Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von MFA in ihrer neuen Rolle als Case Manager*innen (CM) für ein hausärztliches Gerinnungsmanagement. Zudem soll durch die zusätzliche Befragung beteiligter Hausärzt*innen und Patient*innen die Rolle der MFA aus den drei unterschiedlichen Perspektiven beleuchtet und miteinander verglichen werden. Durch die Erfahrungsberichte von MFA, Hausärzt*innen und Patient*innen zum hausarztpraxisbasiertem Case Management soll diese Arbeit einen wertvollen Beitrag zu den Diskussionen um neue Versorgungs- und Delegationskonzepte im Gerinnungsmanagement leisten.
Methoden: Im Anschluss an die cluster-randomisierte PICANT-Studie wurden leitfadengestützte Telefoninterviews mit 15 MFA, 15 Hausärzt*innen und 25 Patient*innen der Interventionsgruppe geführt. Nach Datenerhebung und wörtlicher Transkription erfolgte die Auswertung nach der Methode der inhaltlich strukturierenden Inhaltsanalyse nach Kuckartz mithilfe der Auswertungssoftware MAXQDA 12.
Ergebnisse: Die Mehrheit der MFA empfand die Erweiterung ihres Verantwortungsbereiches und die damit einhergehende stärkere Einbindung in die Patientenbetreuung als persönliche Bereicherung. Sie gaben an, dass sie neben vertieften Kenntnissen zum Gerinnungsmanagement v.a. auch an Selbstsicherheit im Umgang mit antikoagulierten Patient*innen dazugewinnen konnten. In der Rolle der CM betrachteten sie sich als federführende Studienorganisatorinnen, Vertrauenspersonen für Erkrankte, kompetente Ansprechpartnerinnen und Vermittlerinnen zwischen Hausärzt*innen und Patient*innen. Auch die beteiligten Hausärzt*innen sahen die MFA als treibende Kräfte der Studienorganisation und erkannten, dass sie einen Wissenszuwachs erzielen und damit die Rolle einer kompetenten Ansprechpartnerin für Patient*innen einnehmen konnten. Demgegenüber waren die MFA aus Patientensicht vorwiegend für die Studienorganisation verantwortlich und wurden eher weniger als kompetente Ansprechpartnerinnen bei Fragen zum Gerinnungsmanagement gesehen.
Schlussfolgerung: Unter den Befragten zeigte sich ein unterschiedliches Rollenverständnis. Während MFA bereit waren, ihren Kompetenzbereich zu erweitern und eine Aufwertung ihrer beruflichen Funktion beschrieben, wurden die neuen Rollen von der Ärzteschaft und den Patient*innen nur bedingt wahrgenommen. Insbesondere für den Großteil der Erkrankten blieb der Hausarzt / die Hausärztin die einzige Anlaufstelle bei wichtigen medizinischen Themen. Damit besteht weiterer Forschungsbedarf hinsichtlich teambasierter Interventionen, einschließlich der Frage, wie der Kompetenzgewinn der MFA und die damit verbundene Aufwertung ihrer beruflichen Rolle noch stärker ins Bewusstsein der Ärzteschaft und Patient*innen gelangen kann. Schließlich erfordert die erfolgreiche Implementierung eines Case Managements mit stärkerem Einbezug von MFA die Umgestaltung vorhandener Handlungs- und Rollenmuster und die enge Zusammenarbeit aller Beteiligten.
Die vorliegende Arbeit stellt eine auf datenwissenschaftlichen Methoden beruhende Analyse des aktuellen Wissens über mögliche kausale Zusammenhänge zwischen therapeutischen Morphinapplikationen mit Todesfällen dar, welche auf computergestützter Extraktion von Information aus frei verfügbaren Wissensdatenbanken und der Analyse der darin enthaltenen numerischen Information besteht. Die Relevanz der vorliegenden Analyse ergibt sich aus dem weltweit breiten Einsatz von Morphin zur Behandlung starker Schmerzen und der immer wieder vorkommenden Todesfälle während einer Morphintherapie, die regelmäßig zu Gerichtsverfahren mit den verschreibenden Ärzten als Angeklagte führen.
Morphin ist ein Opioid und zählt zu den starken Analgetika der WHO Stufe III. Bei der Applikation von Morphin kann es neben der gewünschten Analgesie auch zur Abflachung der Ventilation bis hin zum fatalen Atemstillstand kommen. In der Literatur wird die Inzidenz von Morphin-assoziierten Todesfällen mit 0,3 bis 4% angegeben. So kommt es in einigen Fällen auch zu strafrechtlichen Ermittlungen und Gerichtsverfahren mit dem Verdacht der vorsätzlichen Tötung oder sogar des Mordes. Die Frage, ob eine Morphinapplikation Ursache für den Tod eines Patienten war, ist nicht einfach zu beantworten, was mit einigen Besonderheiten von Opioid-Analgetika im Allgemeinen und von Morphin im Besonderen zusammenhängt. Für Morphin existieren z.B. keine genau definierten maximalen Dosen. Es wurden bisher lediglich Empfehlungen ausgesprochen, abhängig auch davon, ob ein Patient noch „opioid-naiv“ ist oder bereits Opioide einnimmt und damit ein Gewöhnungseffekt eingetreten ist, welcher neben der Analgesie die Gefahr des Atemstillstandes verringert. Grundsätzlich gilt immer, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu halten. Die Dosis wird an die Schmerzintensität adaptiert, wobei nach keine maximal erlaubte Dosis existiert. Besonders bei terminal kranken Patienten ist die Kausalität zwischen therapeutischer Morphinapplikation und dem Tode oft fraglich, und es werden regelmäßig Gutachten eingeholt, die meistens von Rechtsmedizinern, Anästhesisten und klinischen Pharmakologen erstellt werden.
In diesen Gutachten müssen viele Faktoren, die die Wirkungen von Morphin bis hin zum letalen Ausgang beeinflussen können, diskutiert wurden, und die daher Hauptinhalt der vorliegenden Arbeit sind. Dazu gehören die verabreichten Morphindosen und die Konzentrationen von Morphin und seiner Metabolite im Blut, aber auch Charakteristika des Patienten, wie Alter, Vorerkrankungen wie z.B. Leber- oder Niereninsuffizienz, Komedikationen, oder pharmakogenetische Faktoren. Darüber hinaus spielt für die zeitliche Zuordnung einer Morphingabe mit dem Tode die verzögerte Verteilung Morphins an seinen Wirkort (das zentrale Nervensystem) eine wichtige Rolle.
Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Morphin-assoziierten Toden darstellt, ist die oft zur Debatte stehende verabreichte Morphindosis, die nachträglich aus den gemessenen Konzentrationen im Blut des Verstorbenen rekonstruiert werden soll, was oft nicht sicher möglich ist. Die postmortal gemessenen Konzentrationen von Morphin unterliegen relevanten Veränderungen aufgrund postmortaler Flüssigkeitsumverteilung oder des Zerfalls von Morphin, aber auch als Folge von Veränderungen während der Lagerung der Proben.
In unserer Analyse und Auswertung der vorhandenen Literatur zu diesen Themen kamen wir zu dem Ergebnis, dass es gegenwärtig praktisch sehr schwer ist, eine Morphindosis oder -konzentration sicher mit dem Tod eines Patienten in Verbindung zu bringen. Somit bleibt jeder Todesfall individuell und kontext-abhängig und erfordert die Berücksichtigung weiterer Aspekte bei der der strafrechtlichen Aufarbeitung. Zudem kamen wir zu dem Entschluss, dass angesichts dieser bereits seit langen bekannten Problemen mit Morphin und aber auch anderen Opioiden (siehe “opioid crisis” in den USA), die Entwicklung von sichereren stark wirksamen Analgetika als Ersatz für Opioide dringlich ist.
Die kutane Wundheilung hat die funktionelle Wiederherstellung der Gewebeintegrität nach Schädigung zum Ziel. Sie erfolgt im Sinne einer gesteuerten Kaskade von sequentiellen Ereignissen. Diese umfassen die Hämostase, die Inflammation, die Granulation, die Reepithelialisierung und das Remodeling. Die zugrundeliegenden Prozesse werden von einer Vielzahl proinflammatorischer Zytokine und Wachstumsfaktoren reguliert. Neben diesen Proteinmediatoren ist eine Beteiligung löslicher Kleinmoleküle, wie dem Stickstoffmonoxid (NO), für die Regulation der Wundheilung bekannt.
NO ist ein flüchtiges Radikal, welches enzymatisch durch die Isoformen der Stickstoffmonoxidsynthasen (NOS) aus der Aminosäure L-Arginin synthetisiert wird. NO entfaltet ein breites Spektrum physiologischer und pathophysiologischer Effekte. Dabei ist für die induzierbare NOS (iNOS) eine relevante Beteiligung an epithelialen Prozessen hinreichend dokumentiert. FRANK et al. [1998] konnten eine starke Induktion der iNOS während der kutanen Wundheilung sowie einen funktionellen Zusammenhang zu den NO-Wirkungen auf Keratinozyten zeigen, die in Verbindung mit der enzymatischen Funktion der iNOS stehen.
Eine gestörte kutane Wundheilung wurde auch für Mäuse mit Defizienz der endothelialen NOS (eNOS) beschrieben. Die Beteiligung der eNOS an der Wundheilung war bislang jedoch weitgehend unklar. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Expressionsmuster der eNOS im Wundheilungsverlauf in gesunden und diabetischen Mäusen aufzuzeigen.
In einem kutanen Wundheilungsmodell in Mäusen konnte die Expression von eNOS mRNA und Protein gezeigt werden. Die Expressionskinetik zeigte eine moderate Induktion der eNOS in den frühen Wundheilungsphasen. Diese ließ sich nicht mit einer endothelialen Expressionsänderung erklären, wie es Untersuchungen mit CD31 als pan-endothelialem Marker nahe legten.
Immunhistochemisch konnten Gefäßendothelien des Granulationsgewebes, Keratinozyten der Wundränder, das sich ausbildende Neo-Epithel und Haarfollikel als zusätzliche Quellen der eNOS Proteinexpression in Wunden identifiziert werden. Die eNOS Färbung zeigte sich dabei begrenzt auf die suprabasal gelegenen Keratinozyten der benannten Epithelien. Die Expression der eNOS in Keratinozyten konnte schließlich auch in kultivierten primären humanen Keratinozyten und HaCaT Keratinozyten auf mRNA-Ebene bestätigt werden.
Darüber hinaus zeigte sich ein funktioneller Zusammenhang zwischen eNOS Expression und epithelialer Proliferation: So bildeten eNOS-defiziente Mäuse deutlich reduzierte Wundrandepithelien aus, die durch eine verminderte Proliferation der Keratinozyten charakterisiert waren. Untersuchungen an diabetischen Mäusen (db/db) stützten diesen funktionellen Zusammenhang. In den Expressionskinetiken in diabetischen Tieren zeigte sich eine deutlich reduzierte Expression von eNOS mRNA und Protein vor allem in den späten Wundheilungsphasen.
In der vorliegenden Arbeit werden die zeitliche Expression der eNOS, die Detektion der eNOS in Wunden sowie deren Alteration in diabetischen Mäusen mit Bezug auf ihre funktionelle Bedeutung in der kutanen Wundheilung abschließend diskutiert.
Die rechtsmedizinische Begutachtung von Knochenfunden : eine hessenweite retrospektive Studie
(2023)
Einleitung: Zufällige Funde von Knochen(fragmenten) können von großem Interesse für z. B. Strafverfolgungs- und Denkmalbehörden oder Bauträger sein. Zur Beurteilung einer etwaigen strafrechtlichen oder historischen Relevanz tragen forensisch-osteologische Untersuchungen in einem hohen Maße bei. Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick über die forensisch-osteologische Arbeit der beiden hessischen Institute für Rechtsmedizin geben und durch die Interpretation der Ergebnisse im (inter-)nationalen Vergleich regionale Besonderheiten und die Rolle der Rechtsmedizin bei der Begutachtung aufzeigen. Der daraus entstandene Erkenntnisgewinn soll ein Problembewusstsein schaffen sowie Fallarbeit und Lehre verbessern.
Material und Methoden: Zunächst wurden für den Zeitraum von 2005 bis 2019 die im Institut für Rechtsmedizin Gießen archivierten osteologischen Gutachten deskriptiv statistisch ausgewertet. Es wurden Daten zu Fundort, -umständen, Humanspezifität, postmortalem Intervall, Spuren von Gewalt und die Ergebnisse weiterführender Untersuchungen erhoben.
In einer zweiten Studie wurde die Auswertung auf archivierte forensisch- osteologische Gutachten des Instituts für Rechtsmedizin Frankfurt am Main ausgeweitet und der Auswertungszeitraum auf die Jahre 2011 bis einschließlich 2020 angepasst, um eine hessenweite Datengrundlage zu generieren.
Ergebnisse: In der ersten Studie wurden von den in dem 15-Jahres-Zeitraum begutachteten 172 Knochenfunden aus dem Institut für Rechtsmedizin Gießen 40 % in Wald- und Wiesengebieten aufgefunden. In 58 % enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 32 % eine forensisch relevante Liegezeit von 50 Jahren oder weniger nicht ausgeschlossen, und 6% wiesen Zeichen perimortaler Gewalteinwirkung auf. Bei den Fällen, in denen eine Humanspezifität ausgeschlossen wurde, handelte es sich am häufigsten um Knochen von Hirsch bzw. Reh (32 %), Schwein (29 %) und Rind (14 %). In 20 % aller Fälle wurden
ergänzende DNA-Untersuchungen durchgeführt; in 62 % verlief die Typisierung humaner STR-Systeme erfolgreich und davon gelang in 41 % die Zuordnung zu einem antemortalen Profil einer vermissten Person.
In der zweiten, hessenweiten Studie, wurden 288 Knochenfunde eines 10-Jahres-Zeitraums ausgewertet. Mit 38,2 % wurden die meisten Funde in Wäldern, Wiesen und großen Parks getätigt. In 50,7 % der Fälle enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 37,0 % eine forensisch relevante Liegezeit angenommen. Zeichen einer Gewalteinwirkung wurden in 77,4 % der Fälle mit menschlichen Knochen beschrieben, dabei handelte es sich mit 78,8 % am häufigsten um postmortale Beschädigungen, in 9,7 % um perimortale und in 11,5 % um antemortale Verletzungen. In 40,4 % der als human klassifizierten Knochenfunde wurden DNA-Untersuchungen durchgeführt. Dabei konnte in 81,3 % ein STR-Profil erstellt werden, das in 35,4% zu einer sicheren Identifizierung führte. Bei den zur Untersuchung überstellten nicht-menschlichen Knochen handelte es sich am häufigsten um Knochen vom Schwein (23,4 %), Hirsch (18,1 %), Rind (16,4 %), Reh (11,7 %) und Schaf (11,7 %).
Diskussion: Die Begutachtung von Knochen und Knochenfragmenten ist ein fester Bestandteil der rechtsmedizinischen Fallarbeit und zwingend erforderlich, um Fälle von forensischem Interesse zu identifizieren. Die makroskopische Befundung durch einen geschulten Untersucher erlaubt in der Regel bereits, Aussagen über die forensische Relevanz eines Fundes zu treffen und so die Weichen für das weitere Vorgehen zu stellen. Hilfreich bei der makroskopischen Beurteilung ist eine gute Kenntnis der regionalen Besonderheiten in dem Gebiet, in dem die Knochen gefunden wurden. Die makroskopische forensisch-osteologische Begutachtung stellt trotz der sich ständig weiterentwickelnden technischen Möglichkeiten ein unverzichtbares Werkzeug in der Bearbeitung von Knochenfunden dar. In Deutschland ist es Aufgabe der Rechtsmedizin, diese Expertise zu pflegen und vorzuhalten, mit dem Ziel, zur Aufklärung von Vermisstenfällen beizutragen und unentdeckte nichtnatürliche Todesfälle aufzuklären.
Die Notwendigkeit der ipsilateralen Adrenalektomie als obligater Bestandteil einer Tumornephrektomie beim Nierenzellkarzinom wurde in der Literatur kontrovers diskutiert. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, durch einen Vergleich von tumornephrektomierten Patienten mit und ohne Nebennierenbefall Parameter zu ermitteln, die eine präoperative Abschätzung des Nebennierenbefalls erlauben, und somit als Entscheidungshilfe zur Durchführung der Adrenalektomie im Rahmen einer Tumornephrektomie dienen können. In unserer Studie wurden insgesamt 250 Patienten mit Nierenzellkarzinom erfasst, die zwischen 1992 und 2001 in der Klinik für Urologie und Kinderurologie Prof. Dr. med. Dietger Jonas, Johann Wolfgang Goethe – Universität Frankfurt am Main operiert wurden. Dabei wurde in allen Fällen die radikale Tumornephrektomie nach Robson inklusive ipsilateraler Adrenalektomie durchgeführt. Alle Operationspräparate wurden im Senckenbergischen Institut für Pathologie Prof. Dr. med. M.-L. Hansmann, Frankfurt am Main untersucht und nach der 6. Auflage der TNM-Klassifikation in der von der UICC empfohlenen Weise eingestuft. In 9 der 250 Fälle (3,6 %) wurde ein Nebennierenbefall festgestellt. Statistisch signifikante Ergebnisse konnten für folgende Parameter ermittelt werden: · Präoperativer CT-Befund In der präoperativ durchgeführten CT wurden von 235 als unauffällig eingestuften Fällen 5 pathologische Nebennierenbefunde nicht erkannt (2,13 %). Von 15 als auffällig eingestuften Fällen wurden jedoch 4 als richtig pathologisch erkannt (26,6 %). Es ergaben sich für den Nachweis eines Nebennierenbefalls im CT eine Sensitivität von 44 %, eine Spezifität von 95,4 %, ein positiver prädiktiver Wert von 26,6 %, und ein negativer prädiktiver Wert von 97,8 %. · Nierentumorgröße Es zeigte sich ein Nebennierenbefall erst ab einer Tumorgröße von > 5 cm mit einer Wahrscheinlichkeit von 5,8 % (p = 0,035). · pTNM-Stadium Ein Nebennierenbefall ließ sich erst ab Tumorstadium pT 3a erkennen. Bei pT1- oder pT2-Tumoren war kein Nebennierenbefall festgestellt worden. Bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung konnte ein Tumorbefall der Nebenniere in 2 von 224 Fällen (0,89 %) gefunden werden. Bei den Patienten mit Lymphknotenmetastasierung lag der Nebennierenbefall bei 3 von 12 Fällen (25 %) für die Nierentumoren mit pN1 und bei 4 von 14 Fällen (28,6 %) bei Nierentumoren mit pN2. Bei Patienten ohne Fernmetastasierung (230 Fälle) ließ sich in 3 Fällen (1,3 %) ein Nebennierenbefall aufweisen; bei vorliegender Fernmetastasierung (20 Fälle) lag der Anteil der befallenen Nebennieren mit 6 Fällen bei 30 %. · Tumorgrading Ein Nebennierenbefall war bei keinem der G1-Tumoren festgestellt worden. Bei 4,4 % der G2-Tumoren (6/136 Fällen) und bei 12,5 % der G3-Tumoren (3/24 Fällen) konnte ein Nebennierenbefall nachgewiesen werden. Da das Grading nur am Nephrektomiepräparat vorgenommen werden kann, spielt es als prädiktiver Parameter keine Rolle. · Infiltration benachbarter Strukturen 0,5 % (1/200 Fällen) der Patienten ohne und 16 % (8/50 Fällen) der Patienten mit einem Tumorthrombus in der V. renalis zeigten auch einen Nebennierenbefall (p = 0,000012). 2,9 % (7/240 Fällen) der Patienten ohne und 20 % (2/10 Fällen) der Patienten mit einer Infiltration in die V. cava zeigten einen Nebennierenbefall (p = 0,044). 14,5 % (9/62 Fällen) der Patienten mit Tumorinfiltration in die Nierenkapsel zeigten einen Nebennierenbefall; keiner der Patienten ohne Nierenkapselinfiltration zeigte einen Nebennierenbefall (p = 0,000002). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine ipsilaterale Adrenalektomie heutzutage keine obligate Komponente der Tumornephrektomie sein muß, sondern nur durchgeführt werden sollte, wenn folgende präoperative Bedingungen vorliegen: 1. auffällige präoperative bildgebende Beurteilung der Nebenniere durch Sonographie, Computertomographie oder ggf. Magnetresonanztomographie 2. Größe des Nierentumors > 5 cm unabhängig von der Pollokalisation 3. . Primärtumorstadium >= cT3a 4. CT-graphischer Nachweis von Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen 5. CT-graphischer Nachweis einer vaskulären Invasion 6. CT-graphischer Nachweis einer Nierenkapselinfiltration 7. auffälliger intraoperativer Befund
Unsicherheit gehört zum Leben. Sie weckt unsere Bereitschaft zum Lernen, fördert Flexibilität und wirkt sich produktiv auf unser Verhalten aus. Sie kann uns Glücksmomente bescheren, aber auch das Gefühl von Bedrohung und Angst. Neurophysiologen entdecken gerade erst, wie das Gehirn mit Unsicherheit umgeht.
Hintergrund: Das Vestibularisschwannom ist der dritthäufigste gutartige intrakranielle Tumor. Besonders die Entität des KOOS Grad IV Vestibularisschwannoms stellt auch in der heutigen Zeit eine große Herausforderung für die behandelnden Chirurgen dar. Hierbei gilt es, die Problematik zwischen hochgradiger Tumorresektion und gleichzeitig optimalem Funktionserhalt der beeinträchtigten Nerven zu erkennen und zu bewältigen. Unter diesen Aspekten haben wir in dieser Arbeit versucht, die aktuellen operativen Prinzipien zu bewerten, einzuordnen und eine ideale Grenze für das Resektionsausmaß zu definieren, bei dem sowohl das funktionelle Ergebnis als auch das residuale Tumorwachstum berücksichtigt werden und in einer guten Balance zueinanderstehen.
Methodik: Alle Patienten, die zwischen 2000 und 2019 in der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Frankfurt mit einem KOOS Grad IV Vestibularisschwannom operativ behandelt wurden, sind in die Studie eingeschlossen worden. Alle Patienten wurden über einen retrosigmoidalen Zugang und unter intraoperativem Neuromonitoring, mit dem Ziel der sub- bis annähernd totalen Tumorresektion und Funktionserhalt des N. facialis, operiert. Die zu untersuchenden Parameter umfassten, neben standardmäßigen Patienten- und Tumormerkmalen, das Resektionsausmaß, das funktionelle Ergebnis des N. facialis, N. trigeminus und der kaudalen Hirnnerven sowie die Hörfunktion. Weiterhin wurden Daten zum operativen Verlauf und zu Komplikationen erhoben und in der Nachsorge wurde regelmäßig das funktionelle Ergebnis anhand klinischer Untersuchungen, sowie das residuale Tumorwachstum durch eine Bildgebung mittels MRT bewertet.
Ergebnisse: In die finale Analyse konnten 58 Patienten eingeschlossen werden. Das mittlere Tumorvolumen betrug 17,1 ± 9,2cm3 und es konnte ein durchschnittliches Resektionsausmaß von 81,6 ± 16,8 % erreicht werden. In die Analyse der Nachsorge konnten aufgrund von fehlenden Daten nur noch 51 Patienten eingeschlossen werden. Die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug circa 3 Jahre. In Bezug auf das residuale Tumorwachstum konnte bei 11 Patienten (21,6 %) eine Progression und bei 12 Patienten (23,5 %) eine Regression festgestellt werden. Bei 15 Patienten (29,4 %) wurde postoperativ eine adjuvante Behandlung durchgeführt, entweder durch stereotaktische Bestrahlung oder erneute Operation. Die funktionellen Ergebnisse bei Entlassung zeigten bei 38 Patienten (74,5 %) einen Erhalt der Hörfunktion und bei 34 Patienten (66,7 %) eine gute Funktion des N. facialis. Im Verlauf der Nachsorge verbesserte sich das funktionelle Ergebnis signifikant und stieg bezüglich einer guten Funktion des N. facialis auf 82,4 % an. Außerdem konnte ein ideales Resektionsausmaß von ≤ 87 % (OR 11,1) als unabhängiger Prädiktor für ein residuales Tumorwachstum definiert werden. Dagegen zeigte sich bei einem Resektionsausmaß von > 87 % nur in 7,1 % der Fälle eine Resttumorprogression in der Nachsorge (p = 0,008).
Schlussfolgerung: Die sub- bis annähernd totale Resektion stellt ein angemessenes therapeutisches Verfahren für das KOOS Grad IV Vestibularisschwannom dar und ist besonders bei jeglicher Art von Hirnstammkompressionen die Methode der Wahl. Dieses Verfahren zeigt gute Ergebnisse, vor allem in Bezug auf den Erhalt der Hörfunktion und den Funktionserhalt des N. facialis bei gleichzeitig geringen Raten an Progression des Resttumors. Bei der operativen Versorgung sollte auf ein Resektionsausmaß von > 87 % geachtet werden, um die Wahrscheinlichkeit für einen Tumorprogress möglichst zu reduzieren.
Die Kephalometrie stellt einen bedeutenden Diagnostikbestandteil der kieferorthopädischen Diagnostik und Behandlungsplanung dar, mit deren Hilfe es möglich ist, skelettale Ursachen dentaler Befunde zu evaluieren. Üblicherweise erfolgt die kephalometrische Analyse anhand eines Fernröntgenseitenbildes, das jedoch neben der unausweichlichen Strahlenbelastung des Patienten, der sich zumeist im jugendlichen Alter und im Wachstum befindet und damit besonders vulnerabel bezüglich ionisierender Strahlung ist, auch geometrische Verzerrungen und Verzeichnungen aufweist, die eine kephalometrische Analyse erschweren. Zudem erfolgt beim FRS eine dreidimensionale Analyse, die auf einer zweidimensionalen Ansicht basiert und daher nicht die Exaktheit einer 1:1 Analyse besitzen kann. Die Kephalometrie mittels Magnetinduktion stellt eine strahlenfreie Alternative zur Verfügung. Im Rahmen der vorliegenden Studie ist untersucht worden, inwieweit Untersucher mit dem auf einer elektromagnetischen Induktion basierenden noXrayCeph®- Gerätes in der Lage sind, genaue Messdaten zu generieren und zu reproduzieren. Beim noXrayCeph®-Gerät handelt es sich um eine Weiterentwicklung des 3-Space®-Isotrak®- Gerätes der Firma POLHEMUS. Im Rahmen der hier durchgeführten Studie konnte die Messgenauigkeit der kephalometrischen Messung auf Basis der Magnetinduktion sowie die Reproduzierbarkeit durch verschiedene Untersucher statistisch belegt werden. Weiterhin sollten mit der Durchführung einer Anwenderschulung die Anwenderfreundlichkeit des Gerätes und das einfache Erlernen der Handhabung eruiert werden. Hierfür wurden insgesamt drei differente Versuchsreihen aufgebaut. Die Messgenauigkeit des noXrayCeph®-Gerätes wurde anhand eines normierten Abstands von exakt 100 mm nachgewiesen. Außerdem konnten fünf unterschiedliche Untersucher jeweils 15mal eine kephalometrische Analyse mit dem noXrayCeph®-Gerät reproduzierbar durchführen. Dabei waren die Messergebnisse sowohl Untersucher sowie zeitunabhängig. Diese kephalometrischen Untersuchungen erfolgten hierbei an einem Kunststoffschädel, auf den 55 Messpunkte als kephalometrische Variablen übertragen worden waren. In einer nachfolgenden Anwenderschulung konnten sechs männliche und vier weibliche Probanden nachweisen, dass auch ohne eine Anwenderschulung eine hohe Reproduzierbarkeit der ermittelten Werte erreicht werden konnte. Ebenfalls wurde der Einfluss des Geschlechts, des Winkels des angesetzten 103 Messstiftes, der Handhabung dieses Messstiftes sowie des physiologischen Tremors auf die Messgenauigkeit und die Reproduzierbarkeit der Daten geprüft. Es ließ sich wiederholt zeigen, dass mit dem noXrayCeph®-System genaue und reproduzierbare Werte einer kephalometrischen Analyse gewonnen werden, die bei den unterschiedlichen Untersuchern in einem Rahmen tolerierbarer Schwankungen vergleichbar sind. Auch intraindividuell weisen die ermittelten Daten eine hohe Reproduzierbarkeit auf. In dieser Studie sind Einflüsse des Geschlechts, der Handhabung des Messstiftes sowie des Winkels dieses Stiftes ebenso wenig nachweisbar wie ein positiver Einfluss einer Vorab-Schulung der Probanden. Der bei den Probanden vorhandene, unterschiedlich ausgeprägte physiologische Tremor und die unterschiedliche Haltung der Messspitze hatten keinerlei Auswirkung auf die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse. Zusammenfassend lässt sich aus der durchgeführten Studie somit ableiten, dass das noXrayCeph®-Verfahren geeignet ist für eine exakte kephalometrische Analyse. Die Patienten sind keiner Strahlenexposition wie bei einer Röntgenaufnahme ausgesetzt. Die Anwenderschulung zeigte außerdem, dass das Verfahren und der Umgang mit dem noXrayCeph®-Gerät bei der Messung einfach erlernbar und gut durchführbar ist. Die aus dem Röntgenverfahren resultierenden Probleme wie Verzerrungen und Überlagerungsfehler sowie die Strahlenexposition gerade bei jungen Patienten können mit diesem Verfahren umgangen und eliminiert werden. Somit stellt die Kephalometrie mit dem noXrayCeph®-Gerät eine fundierte Alternative in der Kieferorthopädie dar.
Die Therapie von Skelettmetastasen sollte sich, in Anbetracht einer limitierten Überlebenszeit der betroffenen Patienten, an einem palliativen Konzept orientieren. Diesem Ansatz entspricht die intramedulläre Stabilisierung von Osteolysen und pathologischen Frakturen ohne Metastasenresektion an langen Röhrenknochen. Im Zeitraum von 01.10.1991 bis 31.03.04 wurden in der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie des Klinikums Darmstadt bei 68 Patienten in 79 stationären Verläufen und bei insgesamt 88 Operationen 27 stabilitätsgefährdete Osteolysen und 60 pathologische Frakturen aufgrund von Knochenmetastasen eines malignen Tumors oder aufgrund eines Multiplen Myeloms operativ versorgt. Die 41 Frauen und 27 Männer hatten ein Durchschnittsalter von 63,7 Jahren. Der häufigste Primärtumor war das Mammakarzinom, gefolgt vom Multiplen Myelom, Prostata- und Bronchialkarzinom. Die 48 Läsionen des Femurs wurden 19-mal mit einem proximalen Femurnagel, 11-mal mit einem Classic-Nail, 13-mal mit einem Femurmarknagel und 3-mal mit einem distalen Femurnagel versorgt. Zusätzlich wurde eine Versorgung mit Duocup-Prothese und mit 95°-Winkelplatte dokumentiert. Am Humerus wurden die 35 Läsionen 30-mal mit einem Russel-Taylor-Nagel, 4-mal mit Bündelnagelung, 1-mal mit einer LCDCPlatte und in einem Fall mit einem pneumatischen Humerusnagel versorgt. An der Tibia kam bei 3 Läsionen 3-mal ein Tibiamarknagel zur Anwendung. Am Radius wurde eine Verbundosteosynthese durchgeführt. Die durchschnittliche Operationszeit der intramedullären Stabilisierungen lag bei 74 Minuten. Intraoperativ kam es in vier Fällen zum Auftreten von Fissuren oder Frakturen, die alle ohne weitere Konsequenz für die postoperative Nachbehandlung blieben. Intraoperative pulmonale Komplikationen durch die intramedullären Implantate traten nicht auf. Postoperativ kam es zu einer passageren Radialisparese nach intramedullärer Osteosynthese und einer passageren Radialisparese nach Osteosynthese mit LCDC-Platte am Humerus, zwei größeren Nachblutungen, zwei Wundinfekten, sowie zu einer revisionsbedürftigen Lockerung der Verriegelungsbolzen eines Russel-Taylor-Nagels. 77,8 % der Patienten mit einer operativen Versorgung im Bereich der unteren Extremität waren bis zur Entlassung unter Vollbelastung gehfähig mobil. Nach durchschnittlich 15,9 Tagen konnten 42 % der Patienten direkt in die häusliche Umgebung entlassen werden. 77,9 % der Patienten erhielten eine prä- oder postoperative Bestrahlung der betroffenen Region. Die mittlere Überlebenszeit nach palliativer Operation lag bei 6,1 Monaten. Bereits 2 Monate postoperativ waren 50 % der Patienten verstorben. Die von uns durchgeführte intramedulläre Stabilisierung ohne Metastasenresektion bei stabilitätsgefährdeten Osteolysen und pathologischen Frakturen ist ein Therapiekonzept, das dem geforderten palliativen Ansatz der Patienten mit Skelettmetastasen sehr gut gerecht wird. Dadurch wird den Patienten in ihrer oft kurzen verbleibenden Restlebenszeit durch relativ einfache, wenig invasive Eingriffe mit kurzen Operationszeiten und geringen Komplikationsraten, eine rasche primär belastungsstabile und schmerzfreie postoperative frühfunktionelle Nachbehandlung ermöglicht, die ihnen ein Höchstmaß an Mobilität und Lebensqualität erhält. Ziel muss es sein, frakturgefährdete Metastasen rechtzeitig zu identifizieren und vor einer pathologischen Fraktur zu stabilisieren, dadurch können perioperative Mortalität und Morbidität weiter gesenkt werden. Eingeschlossen in das palliative Therapiekonzept ist eine supportive konservative Therapie mit lokaler Strahlentherapie und der Gabe von Bisphosphonaten. Dadurch wird das Fortschreiten der osteolytischen Destruktionen limitiert und eine zusätzliche Analgesie kann durchgeführt werden.
Ziel der Studie: ist es die Wirkung von drei Doppel-Proteaseinhibitor Regimen, bestehend aus Lopinavir (LOPSAQ), Atazanavir (ATSAQ) oder Fosamprenavir (FOSAQ) jeweils mit Saquinavir und einer Ritonavir Boosterung ohne NRTI Backbone, an HIV positiven Patienten, auf den Fettstoffwechsel zu untersuchen. Methode: Es handelt sich um eine vergleichende Kohorten-Analyse an 173 Patienten, welche jeweils eines der drei Regime als einzige antiretrovirale Therapie erhielten. Für alle Patienten wurde das Gesamt-Cholesterin und Triglyceride zur Baseline (dem Therapiebeginn) und dann über einen Beobachtungszeitraum von 48 Wochen in den Abständen von 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 Wochen und einen follow up Wert analysiert. High-density-lipoprotein (HDL) und low-density-lipoprotein (LDL) wurden nur bei nüchtern Abnahmen gemessen. Zusammenfassung der Ergebnisse: Das Alter der Patienten zur Baseline betrug im Median 42 Jahre, davon waren 139 (80,4%) männlich und der Zeitpunkt es Therapiebeginns lag 10,1 Jahre nach dem 1. HIV-positiven Test. 158 der Patienten war ART-erfahren und erhielten ein geboostertes Doppel-PI Regime aufgrund von Resistenzen und/oder Toxizität des vorhergegangenen Regimes. Unter diesen Patienten hatten 68 Patienten eine Therapiepause, 90 Patienten erhielten ein PI-sparendes Regime und 15 Patienten waren ART-naiv vor Therapiebeginn. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede des Fettstoffwechsel zwischen den drei Gruppen. 26 der 173 Patienten hatten einen Lipidsenker erhalten (LOPSAQ n=20, ATSAQ n=4, FOSAQ n=2) und 7 ( 4%) der Patienten mussten während des Therapieregimes auf einen Fettsenker eingestellt werden. Das Gesamt-Cholesterin stieg über den Beobachtungszeitraum von 48 Wochen in allen drei Gruppen vom Baseline Wert zur Woche 48 signifikant an. Die Werte betrugen für LOPSAQ einen Anstieg von 166 mg/dl auf 213 mg/dl, für ATSAQ von 168 mg/dl auf 216 mg/dl und für FOSAQ von 161 mg/dl auf 235 mg/dl (LOPSAQ und ATSAQ p<0.01; FOSAQ p< 0,05, ITT-Analyse), Die Triglyceridwerte stiegen nur in der LOPSAQGruppe signifikant an (von 195 mg/dl auf 283 mg/dl; p<0.01), jedoch nicht für die anderen beiden Gruppen (ATSAQ: von 161 mg/dl auf 202 mg/dl, p=0.2; FOSAQ: von 130 mg/dl auf 220 mg/dl, p=0.6). HDL und LDL stiegen ebenfalls nur in der LOPSAQ-Gruppe signifikant von 34 mg/dl auf 45 mg/dl für HDL (p< 0,001) und von 93 mg/dl auf 127 mg/dl für LDL (p<0,001) an. In der ATSAQGruppe stiegen die Werte von 36 mg/dl auf 49 mg/dl (p= 0,23) für HDL und von 98 mg/dl auf 135 mg/dl (p=0,46) für LDL an. Zwischen den Therapiegruppen konnten keine signifikanten Unterscheide in der Qualität dargestellt werden. Diskussion und Schlussfolgerung: Für alle drei Therapieregime konnte ein Anstieg der Fettwerte zur Woche 48 dargestellt werden. In der LOPSAQ- und ATSAQ-Gruppe zeigte sich bezüglich der Cholesterin-Werte kein deutlich größerer Anstieg, als bei einer Therapie mit nur einem PI. Für die FOSAQ-Gruppe war dagegen ein deutlich stärkerer Anstieg der Cholesterin-Werte bemerkbar. Für die Triglycerid-Werte konnte in allen drei Therapieregimen ein deutlich höherer Anstieg im Vergleich zu Einzel-PI-Regimen beobachtet werden. Die HDL-Werte unterschieden sich in den beiden Gruppen (LOPSAQ und ATSAQ) kaum von denen eines Therapieregimes mit nur einem PI. Die LDL-Werte dagegen stiegen in beiden Gruppen im Vergleich zu einem Therapieregime mit nur einem PI verstärkt an. 4% der Patienten mussten wären des Beobachtungszeitraum auf einen Lipidsenker eigestellt werden. Aufgrund der erhöhten Fettwerte stieg das kardiovaskuläre Risiko der Patienten leicht an, das absolute kardiovaskuläre Risiko scheint aufgrund der Doppel-PI Therapie jedoch für die meisten HIV-infizierten Patienten nur gering erhöht zu sein. Davon sind jedoch Patienten ausgenommen, die noch weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren vereinen.
Die Einteilung der Pneumonien richtet sich neben klinischen und pathologischen vor allem nach ätiologischen Gesichtspunkten. Es werden diesbezüglich die respirato- bzw. pneumotropen Viren vorgestellt, daneben differentialdiagnostisch wichtige andere Infektionserreger der "Viruspneumonie" (M. pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii) beschrieben und ihre klinischen Aspekte, labordiagnostischen Möglichkeiten sowie die Aussagekraft der verschiedenen Nachweisverfahren diskutiert. Die Letalität der primär virusbedingten Pneumonien ist zwar niedrig, der respiratotrope Virusbefall kann aber Schrittmacher für schwerebakterielle Superinfektionen sein.
In der vorliegenden prospektiven Studie in der neurochirurgischen Klinik an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main wurden Oktober 2001 bis August 2006 dreiunddreißig Patienten mit intraduralen Raumforderungen der zervikalen und thorakalen Wirbelsäule unter Betrachtung eines möglichen prädiktiven Wertes der Serumkonzentration des Gliaproteins S100B und des intraoperativen Monitorings untersucht.
Bei jedem Patienten erfolgte das intraoperative Monitoring mittels MEPs und SEPs, außerdem wurde prä- und mehrfach postoperativ die S100B-Serumkonzentration bestimmt. Anschließend wurden die Patienten mindestens 1 Jahr nach dem Eingriff in Bezug auf die noch bestehenden körperlichen Folgen sowie auch die Einschränkungen im alltäglichen Leben und im psychischen Wohlbefinden untersucht.
Der Zusammenhang zwischen dem neurologischen Langzeitoutcome, den Teilergebnissen im intraoperativen Monitoring und im postoperativen S100B-Verlauf zeigte sich deutlich und war statistisch signifikant. Die gemeinsame Betrachtung der Serumkonzentration des Gliaproteins und des IOM unterstrich diese Ergebnisse nochmals, die Spezifität für ein gutes Outcome bei unkompliziertem Monitoring und ausbleibenden Anstieg des S100B lag zum Beispiel bei 100%.
Auch in der Befragung zum alltäglichen Leben anhand des SF-36 zeigte sich ein klarer Zusammenhang zwischen dem klinischen Outcome und den subjektiv aus Patientensicht geschilderten Problemen in der Bewältigung des Alltags. Interessanterweise korrelierte aber die psychische Summenskala des Scores nicht mit dem körperlichen Befund. Die Gruppe des schlechten Outcomes zeigte ein besseres psychisches Wohlbefinden als die Gruppe des guten Outcomes, die aber mit der Normstichprobe vergleichbare Ergebnisse erzielte.
Eines der übergeordneten Ziele neurowissenschaftlicher Grundlagenforschung ist es, die Pathomechanismen neuropsychiatrischer Erkrankungsbilder besser zu verstehen. Als Erklärungsmodell für einige dieser Erkrankungen dient unter anderem ein gestörtes Verhältnis zwischen Exzitation und Inhibition im Gehirn. Synaptische Strukturproteine sind wichtige Modulatoren dieses Verhältnisses. Für eine unbeeinträchtigte inhibitorische synaptische Transmission spielt das postsynaptische Zelladhäsionsprotein Neuroligin 2 eine maßgebliche Rolle, um das Gleichgewicht zwischen Exzitation und Inhibition aufrechtzuerhalten. Neuroligin 2 ist an der inhibitorischen Synapse lokalisiert und beeinflusst die Entwicklung, Reifung und Funktion dieser Synapse. Die klinische Relevanz von Neuroligin 2 wurde bereits bei zahlreichen Erkrankungsbildern wie Schizophrenie, Depression oder Epilepsie im Rahmen von Studien nachgewiesen. Um das Verhältnis zwischen Exzitation und Inhibition in vivo sowie Mechanismen der synaptischen Übertragung und Plastizität zu untersuchen, hat sich die Ableitung von Feldpotentialen im Gyrus Dentatus des Hippocampus etabliert. Im Neuroligin 2 Knockout Mausmodell konnte bereits gezeigt werden, dass eine pränatale Deletion dieses Proteins eine stark erhöhte Erregbarkeit der Körnerzellen und eine verminderte GABAerge Netzwerkinhibition im Gyrus Dentatus in vivo zur Folge hat.
Unklar blieb bisher, ob diese durch den konventionellen Neuroligin 2 Knockout (pränatal) hervorgerufenen Netzwerkveränderungen alleine auf das Fehlen dieses Proteins zurückzuführen sind oder durch eine zusätzliche Beeinträchtigung der Hirnentwicklung hervorgerufen werden. Ziel dieser Dissertation ist es deshalb, die Rolle von Neuroligin 2 im Gyrus Dentatus durch einen induzierten Knockout in adulten Mäusen (postnatal) unabhängig von einem möglichen Entwicklungseffekt zu klären.
Dazu wurde im ersten methodischen Schritt dieser Dissertation durch orale Tamoxifen-Gabe eine zeitspezifische konditionale Eliminierung von Neuroligin 2 in genetisch modifizierten, adulten Mäusen erzielt. Im Anschluss an diese konditionale Eliminierung wurde die synaptische Transmission, Plastizität sowie neuronale Erregbarkeit von Körnerzellen im Gyrus Dentatus mittels elektrophysiologischer Experimente untersucht. Hierzu wurde zunächst der Tractus Perforans und die Körnerzellschicht durch stereotaktische Chirurgie in anästhesierten Mäusen lokalisiert. Anschließend wurde eine Stimulation des Tractus Perforans sowie eine Ableitung von Feldpotentialen im Gyrus Dentatus durchgeführt. Um die Erregbarkeit der Körnerzellen, die synaptische Transmission, Kurz- und Langzeitplastizität sowie Netzwerkinhibition im Gyrus Dentatus zu analysieren, wurden unterschiedliche Stimulationsprotokolle verwendet. Im Anschluss an die elektrophysiologischen Experimente wurden die Hippocampi beidseitig entnommen, konserviert und später einer Proteinquantifizierung von Neuroligin 2 mittels Western-Blotting unterzogen.
Die Ergebnisse zeigten ein signifikant verringertes Proteinlevel von Neuroligin 2 auf 41,07% im Hippocampus von konditionalen Neuroligin 2 Knockout Mäusen. Unter dieser Reduktion von Neuroligin 2 in adulten Mäusen war die in vivo Erregbarkeit der Körnerzellen des Gyrus Dentatus sowie GABAerge Netzwerkinhibition weitgehend unbeeinträchtigt und die signifikanten Beobachtungen des konventionellen Knockout Modells ließen sich nicht reproduzieren. Aufgrund der unvollständigen Proteinreduktion lässt sich jedoch nicht abschließend beurteilen, ob die Restmenge den elektrophysiologischen Effekt kompensiert oder ob die im konventionellen Neuroligin 2 Knockout Modell beobachteten Effekte auf eine ausschließliche Rolle von Neuroligin 2 in der Hirnentwicklungsperiode zurückzuführen sind. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigten allerdings, dass die postnatale Deletion von Neuroligin 2 in anderen Hirnregionen zu einer verminderten Netzwerkinhibition führt.
Neben der hier verwendeten in vivo Methodik ist eine Ergänzung von Untersuchungen in nicht-anästhesierten Tieren sowie Messungen einzelner Zellen durch whole-cell patch-clamp Untersuchungen in vitro oder in vivo zu erwägen. Es sollte dabei auf eine konditionale Proteineliminierung geachtet werden, damit mögliche Kompensationsmechanismen weitgehend ausgeschlossen werden können. Eine weiterführende immunhistochemische Bildgebung der Hippocampuspräparate, wie sie im konventionellen Knockout durchgeführt wurde, könnte sich hierbei ebenso als aufschlussreich für die Funktion von Neuroligin 2 im Hippocampus des adulten Tieres erweisen.
Die vorliegende Übersicht zu den Knochenmarkern Knochen-Sialoprotein (BSP), carboxyterminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid (CTX) und N‑aminoterminales Typ-I-Kollagen-Telopeptid (NTX) wird im Rahmen der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert, die sich mit dem immer häufigeren Gebrauch der Bestimmung von spezifischen Markern bei sog. Manager-Vorsorgen und Check-up-Untersuchungen beschäftigt. BSP, CTX und NTX eignen sich grundsätzlich nicht für solche Vorsorgen, sondern sind Marker zur Therapie‑, Verlaufs- und Rezidivkontrolle von Knochenmetastasen. Unabhängig davon ist über diese Marker vielfach publiziert worden, wobei sich zudem eine hohe Sensitivität und Spezifität zeigt. Die Marker eignen sich aber auf keinen Fall als Screening-Parameter zur Frühdiagnostik und sollten hier nicht eingesetzt werden.
Der Nucleus suprachiasmaticus (SCN) ist ein Kerngebiet des Hypothalamus mit der Funktion des zentralen Taktgebers für die Generierung der circadianen Rhythmik. Zahlreiche petale Verbindungen zum SCN dienen der Synchronisierung der circadianen Uhr mit der tatsächlichen Tagesphase. Fugale Verbindungen des SCN dienen der Verteilung der Tageszeiteninformation über das Gehirn, insbesondere in vegetativen Zentren. So werden beispielsweise die physiologischen Vorgänge des Kreislaufsystems, Hormonausschüttung, der Schlaf-Wach-Zyklus etc. kontrolliert und mit Tag-Nacht-Wechsel synchronisiert. Obwohl viele dieser Verbindungen verstanden und beschrieben sind, sind die nahen Verbindungen in der unmittelbaren Nähe des SCN und des-sen intrinsische Verbindung nicht genau untersucht. Zur Darstellung dieser nahen Verbindungen wurden DiI-Tracer-Studien an Gehirnschnitten von Mäusen durchgeführt. Untersucht wurde parallel zu der DiI-Färbung das Neuropeptid Vasopressin innerhalb und außerhalb des SCN bei Mäusen von zwei verschiedenen Mäusestämmen (C3H und C57BL); C57BL ist defizient für das photoperiodische sezernierte Epiphysenhormon Melatonin, C3H-Mäuse er-blinden im frühen Lebensalter. Die immunzytochemische Untersuchung des Vasopressin-Systems belegte einen Unterschied in der Zytoarchitektur des SCN zwischen den C3H und C57BL Mäusen. Obwohl einige Elemente ähnliche Lokalisations- und Reaktivitätscharakteristika aufwiesen z.B. die dorsomediale Verteilung der Vasopressin-Perikaryen im Kerngebiet, so zeigte sich bei den C57BL-Mäusen eine deutlich schwächere Reaktivität des Neuropeptids AVP in diesem Bereich und ferner eine deutliche inhomogenere Verteilung der Vasopressin-Elemente im gesamten Kerngebiet. Die Tracing Untersuchung zeigte bei beiden Mäuse-Stämmen die gleichen Verbindungswege des SCN mit der nahen Periphere. Zum einen zeigen die Ergebnisse, dass der Hauptpassage des SCN im dorsomedialen, also im periventrikulären Bereich lokalisiert ist und das der SCN multiple Zugänge an seiner dorsalen und lateralen Grenze zur subparaventrikulären Zone besitzt. Ferner konnte auch gezeigt werden, dass beide bilateralen SCN-Kerne direkt über ausgeprägte Kommissurfaserverbindungen miteinander kommunizieren. Diese Kommissuren dürften dafür verantwortlich sein, den SCN einer Seite mit dem SCN der kontralateralen Seite zu synchronisieren. Obwohl in der vorliegenden Arbeit der Tracer nur einseitig appliziert wurde, ist dennoch von einer gekreuzten kontralateralen Verbindung auszugehen. Hier liegen Ansätze für weitere Un-tersuchungen. Ein weiterer Aspekt der Untersuchungen zeigen Faserverbin-dungen in die Area hypothalamica lateralis (AHL), die eine wichtige Rolle in der Kontrolle der zentralen Nahrungsaufnahme besitzt. Diese Faserverbin-dungen haben ihren Ursprung im SCN bzw. Nucl. paraventricularis und dem Nucl. arcuatus. Diese Verbindungen dienen am ehesten der Modulation der zentralen Regulation der Nahrungsaufnahme und spielen daher eine besondere Rolle in der Krankheitsentstehung wie Adipositas, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankung bei gestörter circadianen Rhythmik. Neu ist der Befund einer beachtlichen Anzahl von suprachiasmaticopetalen Fasern aus der sub-paraventrikulären Zone. Diese könnten die Einbindung des limbischen Systems in die Modulation der inneren Uhr erklären, die darüber hinaus ursächlich für zahlreiche Pathologien sein könnten.
In Europa zählen Viren zu den häufigsten Verursachern einer Myokarditis. Im Unterschied zur Perikarditis ist die Symptomatik der Myokarditis oft uncharakteristisch und erfordert den Einsatz von Laboruntersuchungen. Die Abklärung der Virusätiologie begnügt sich meist mit dem Nachweis einer zeitgleich ablaufenden Infektionskrankheit (Plausibilitätsdiagnose). Zur direkten Virusdetektion ist die Entnahme einer Herzbiopsie erforderlich. An diesem Material kann das Virus mittels immunhistologischer und molekularbiologischer Methoden unter gleichzeitiger Beurteilung des inflammatorischen Prozesses nachgewiesen werden. Der Einsatz der verschiedenen Untersuchungsmethoden richtet sich nach dem Kosten-Nutzen-Verhältnis.
Entzündliche Herzerkrankungen betreffen kombiniert oder isoliert den Herzmuskel und dessen Hülle. Endo-, Myo- und/oder Perikarditiden haben viele verschiedene Ursachen. Sie verlaufen als akute oder chronische Erkrankung. Neben Viren, die gegenwärtig als auslösende Agentien dominieren, sind weiterhin Bakterien, Pilze und Parasiten anzuführen. Autoimmunologische Prozesse sowie bestimmte Therapeutika, z.B. Cocain, gelten als Auslöser nicht infektiöser Myokarditiden. In 25% der Fälle findet sich bei bestehender Myokarditis eine Perikardbeteiligung. Nachfolgend sollen wichtige mikrobiologische Erreger und deren Nachweismöglichkeiten vorgestellt werden, die im Zusammenhang mit einer Myo- und/oder Perikarditis stehen.
Rückschläge werfen eine neue Technologie um Jahrzehnte zurück – besonders, wenn Menschenleben zu beklagen sind. Bei der Gentherapie wird aber oft vergessen, dass sie nur bei Patienten angewendet wird, für die es keine konventionelle Therapie mehr gibt. Nach der Euphorie und den Rückschlägen der Anfangsjahre können Forscher nun die ersten Erfolge vorweisen.
Die Gamma-Glutamyl-Carboxylase spielt eine Schlüsselrolle im menschlichen Organismus, da sie für die posttranslationale Modifikation sämtlicher Vitamin-K-abhängiger Proteine verantwortlich ist. Ein hereditärer Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Faktoren aufgrund eines Defekts in der Gamma-Glutamyl-Carboxylase (VKCFD1) ist sehr selten und geht mit einer gesteigerten Blutungsneigung einher. Aktuelle Arbeiten zeigen eine weitere Manifestation von Mutationen im Gamma-Glutamyl-Carboxylase-Gen, die ein dermatologisches Krankheitsbild, ähnlich der Pseudoxanthoma elasticum, darstellt. In diesen Fällen zeigen die Patienten sowohl dermatologische Effloreszenzen im Sinne der PXE als auch eine Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Faktoren. Es wird vermutet, dass die PXE-ähnlichen Hautveränderungen auf eine Funktionsstörung des Matrix-Gla-Proteins zurückzuführen sein könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Mutationsdiagnostik bei vier Patienten mit kongenitalem Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren durchgeführt. Insgesamt wurden dabei fünf Mutationen nachgewiesen, davon vier Missense-Mutationen und eine Stopp-Mutation. Zwei der Patienten wiesen eine „compound Heterozygotie“ auf. Bei den gefunden Mutationen wurden drei im Rahmen dieser Arbeit erstmals aufgezeigt, die anderen zwei waren in der Literatur bereits beschrieben. Bei einer der Mutationen konnte ein „Founder“-Effekt in Bezug auf einen anderen Patienten aus der Literatur nachgewiesen werden. Sollte zukünftig diese Mutation in Deutschland vorkommen und sich auch auf die „Founder“-Mutation zurückführen lassen, böte sich dieser Mechanismus als eine Erklärung für das gehäufte Vorkommen der VKCFD Typ 1 in Deutschland an. Ein Hinweis auf eine PXE-like Disorder konnte bei keinem der Patienten nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde die genetische Variabilität des Gamma-Glutamyl-Carboxylase-Gens in der Normalbevölkerung untersucht. Für die Untersuchungen wurde zunächst die DNA einer phänotypisch unauffälligen Kontrollgruppe, bestehend aus 200 gesunden Blutspendern, auf Genvariationen im GGCX-Gen analysiert. Nach der Isolierung und der Amplifikation der DNA wurde mit sämtlichen Proben zunächst ein Mutations-Screening mittels dHPLC durchgeführt. Auffällige Abschnitte und solche, bei denen häufige und/oder mehrere Polymorphismen bereits bekannt waren, wurden sequenziert. Auf diese Weise wurden acht Polymorphismen in den codierenden bzw. die Exone flankierenden Genabschnitten nachgewiesen. Davon wurden zwei erstmals beschrieben (c.43+33T>A; c.1288-38T>C). Schließlich sollte mit dieser Arbeit versucht werden zu klären, wie eine möglichst effiziente Diagnostik von Mutationen bzw. Polymorphismen des GGCX-Gens möglich ist. In unseren Untersuchungen wurde sowohl mit der dHPLC (Wave-System) als Screening-Methode gearbeitet als auch Genabschnitte sequenziert. Mittels der dHPLC kann ein hohes Probenaufkommen in kurzer Zeit mit vergleichsweise geringem Aufwand und vergleichsweise geringeren Kosten (ca. 30 € pro Genuntersuchung vs. Komplettsequenzierung ca. 300 €) bewältigt werden. Bei Genabschnitten mit vielen oder häufigen Polymorphismen ist dies ineffektiv, weil es nur das Vorhandensein einer Veränderung, nicht jedoch die Veränderung selbst beschreiben kann. Daher empfiehlt es sich, beide Methoden zu kombinieren, welches sich als die effizienteste und rationalste Methode für die Mutationsdiagnostik darstellt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind von grundsätzlichem Interesse für die biomedizinische Forschung. Eventuell wird es damit dann möglich sein, Krankheitsentstehungen und ihre Verläufe bei Mutationen der Gamma-Glutamyl-Carboxylase besser zu verstehen und damit eine noch effektivere und nebenwirkungsärmere Therapie einzusetzen.
Das Buch ist in vier größere Teile aufgeteilt: Zunächst werden die wichtigsten Entwicklungen in der Frankfurter Universitätsmedizin bis zum Kriegsbeginn verfolgt (Allgemeines, Entrechtungen/Entlassungen, Berufungen, Kliniken und Institute). Anschließend wird die Universitätsmedizin im Krieg beschrieben (Allgemeines, Berufungen, Kliniken und Institute). Schließlich werden separat die schlimmsten Schandtaten und Verbrechen Frankfurter Universitätsmediziner (unter besonderer Berücksichtigung von Berner, Mengele und Hirt) und abschließend die (bescheidenen) oppositionellen Aktivitäten dargelegt
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression der zytokininduzierbaren Zelladhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1 und E-Selectin in der fetomaternalen Einheit zu untersuchen. Außerdem sollte examiniert werden, ob sich die Expression dieser Zelladhäsionsmoleküle im zeitlichen Verlauf der Schwangerschaft ändert. Weiterhin sollte geprüft werden ob die termingerechte und auch die vorzeitige Wehentätigkeit mit einer geänderten Adhäsionsmolekülexpression in gestationsspezifischen Geweben verbunden ist. Hierbei sollte zwischen infektionsbedingter vorzeitiger Aktivierung bei Chorioamnionitis und vorzeitiger Aktivierung ohne Vorhandensein einer Infektion differenziert werden. Zu diesem Zweck wurden Kryostatschnitte von Plazenten und fetalen Membranen von 71 Patientinnen der Universitätsfrauenklinik Frankfurt angefertigt und mit mAk gegen die gesuchten Moleküle immunhistologisch untersucht. Unter Berücksichtigung des Schwangerschaftsalters, des Geburtsmodus sowie des Vorhandenseins einer klinisch und histologisch nachweisbaren Chorioamnionitis konnten die Patientinnen fünf verschiedenen Kollektiven zugeordnet werden. Um die Adhäsionsmolekülexpression im ersten Trimenon zu überprüfen, wurde Plazentagewebe gewonnen nach Abruptio (n=10) untersucht. Der Einfluß der Wehentätigkeit wurde durch die Gegenüberstellung von Plazenta und Eihäuten, welche nach Sectio gewonnen wurden (n=12) mit gestationsspezifischen Geweben, welche nach vaginaler Geburt am Termin (n=19) gewonnen wurden, determiniert. Bei Frühgeburt wurde die infektionsbedingte vorzeitige Aktivierung bei klinisch und histologisch nachweisbarer Chorioamnionitis (n=10) und die vorzeitige Aktivierung ohne Nachweis einer Infektion (n=17) unterschieden. Um die Lokalisation von Zelladhäsionsmolekülen in der fetomaternalen Einheit festzustellen, wurden als Positivkontrollen Cytokeratin, HLA-ABC und PECAM (CD31) eingesetzt. Cytokeratin war auf allen Zellen epithelialer Herkunft ( Trophoblastzellen, Amnionepithel ) zu finden. Die MHC-Klasse-I-Antigene wurden auf kernhaltigen Zellen der gestationsspezifischen Gewebe exprimiert: auf Mesenchym- und Endothelzellen der plazentaren Villi, auf Deziduazellen, sowie gelegentlich auf Zellen im Amnionmesenchym der Eihäute. Erwartungsgemäß war der villöse Trophoblast HLA-ABC negativ, ebenso das Amnionepithel und Chorion der Eihäute. Mit mAk gegen PECAM, das an interzellulären Junktionen von Endothelzellen exprimiert wird, konnten alle Gefäßendothelien der fetomaternalen Einheit intensiv angefärbt werden. Die zytokininduzierbaren Adhäsionsmoleküle VCAM-1 und E-Selectin konnten immunhistologisch generell nicht in gestationsspezifischen Geweben nachgewiesen werden. Das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1 dagegen konnte auf maternalen und fetalen Endothelzellen sowie auf fetalen Makrophagen im Amnionmesenchym lokalisiert werden. Seine Expression änderte sich im Verlauf der Schwangerschaft. Ab der 12. SSW zeigte sich eine beginnende ICAM-1-Expression durch die plazentare Dezidua. Im ersten Trimenon konnte es nur in einem Fall auf Zellen, vermutlich LGL, und Endothelien der plazentaren Dezidua nachgewiesen werden. Wehenloses Gewebe, gewonnen nach Sectio exprimierte in der 37. SSW ICAM-I auf fetalem Stammzottenendothel und in der 38. SSW ICAM-I auf fetalem Terminalzottenendothel. Das Deziduaendothel der Eihäute kann in der 38. SSW mit mAk gegen ICAM-I angefärbt werden. Eine Expression auf fetalem Endothel erfolgte hier gegen Ende des letzten Trimenons.Bei vorzeitiger Aktivierung, sei es bei Chorioamnionitis oder ohne Vorliegen einer Infektion, war bereits im zweiten Trimenon (ab SSW 18) eine ICAM-I-Expression auf fetalen Endothelzellen vorhanden. Die ICAM-1-Expression durch plazentare Deziduaendothelien, gewonnen nach Sectio, ist stets signifikant niedriger als die Expression durch entsprechende Gewebe, die nach vaginaler Spontangeburt am Termin gewonnen wurden. Die stärkste ICAM-I-Expression durch Endothelzellen der fetomaternalen Einheit lag bei vaginaler Spontangeburt am Termin und bei vorzeitiger Aktivierung ohne Vorliegen einer Infektion vor. Bei physiologischen Wehen am Termin waren v. a. die maternalen Blutgefäße in der Dezidua von Plazenta und Eihäuten hochgradig ICAM-I-positiv, aber auch fetale Stammzottengefäße exprimierten intensiv ICAM-1. Bei vorzeitiger Aktivierung ohne Infektion trat noch eine starke ICAM-I-Expression durch die fetalen Endothelien der Terminalzotten hinzu, so daß in diesem Fall eine umfassende Endothelaktivierung in allen Kompartimenten vorlag. Bei infektionsbedingter Frühgeburt mit Vorliegen einer Chorioamnionitis fand die Endothelexpression von ICAM-I v.a. in dezidualen Gefäßen der Eihäute statt. Plazentare Gefäße exprimierten ICAM-1 nur relativ gering, ohne sich hierbei signifikant von wehenlosem Gewebe, gewonnen nach Sectio, zu unterscheiden. Hierbei wurden zusätzlich zahlreiche ICAM-I-positive Zellen im Amnionmesenchym nachgewiesen, wohl bedingt durch ein zelluläres Infiltrat und die Aktivierung ortsständiger fetaler Makrophagen. Ausgehend von diesen Ergebnissen scheint das Zelladhäsionsmolekül ICAM-1 in der fetomaternalen Einheit sowohl zum Einsetzen von termingerechten Wehen als auch zur vorzeitigen Beendigung der Schwangerschaft beitragen zu können. Durch eine vermehrte Leukozytenextravasation in die gestationsspezifischen Gewebe, sowie durch eine verbesserte Antigenpräsentation und effektivere antigenspezifische Reaktionen könnte ICAM-I am Th2-Th1-Shift, der zur Beendigung der Schwangerschaft führt, beteiligt sein. Hierbei führt eine vermehrte Produktion von inflammatorischen Th1- Zytokinen über eine gesteigerte Prostaglandinproduktion in der fetomaternalen Einheit zur Zervixreifung und Wehenauslösung. Das zytokininduzierbare ICAM-1 kann möglicherweise auch regulativ in die Produktion von Zytokinen und deren Rezeptoren eingreifen. Auch durch endokrine (Östradiol) und parakrine (Prostaglandin E2) Substanzen ist die Expression von ICAM-1 auf Endothelzellen induzierbar. Möglicherweise könnten, neben der Induktion durch inflammatorische Zytokine, derartige Signalstoffe im Blut die bei Wehentätigkeit verstärkte ICAM-I-Expression auf fetalen und maternalen Endothelien der gestationsspezifischen Gewebe auslösen.
Die Evaluation der studentischen Lehre - Basis für eine leistungsorientierte Mittelvergabe (LOM)?
(2008)
Die Evaluation der medizinischen Ausbildung wird am Fachbereich Medizin der J.W. Goethe – Universität Frankfurt seit 1998 systematisch durchgeführt. Damit ist diese Implementierung deutlich vor den bindenden Bestimmungen der Ärztlichen Approbationsordnung (in Kraft getreten am 01.10.2003) installiert worden. Die Evaluation der studentischen Lehre beinhaltet die Evaluierung sämtlicher Pflichtveranstaltungen (Kurse, Seminare, Praktika) durch einen standardisierten Fragebogen, der am Ende der Lehrpflichtveranstaltung (in jedem Semester) ausgeteilt und nach dem Ausfüllen durch die Studierenden wieder eingesammelt wird.
In dieser Kommunikation belegen wir anhand ausgewählter Beispiele (vom Wintersemester 2003/2004 bis zum Wintersemester 2005/2006), dass die anderen Orts oft vorgetragenen negativen studentischen Bewertungen der vorklinischen Fächer an der J.W. Goethe – Universität nicht zutreffen (Bsp.:Kursus Anatomie I, Makroskopischer Teil, WS 2005/2006: M=1,8, SD=0,86). Die Bewertung der didaktischen Qualität („Lehrstoff wurde gut verständlich präsentiert“) ist bei den meisten vorklinischen Pflichtveranstaltungen zufriedenstellend (Bsp.: Kursus Anatomie I, Makroskopischer Teil, WS 2005/2006: M=2,06, SD=0,94). Aus diesen Ergebnissen schließen wir auf eine positive Rückwirkung des curricularen und didaktischen Umbaus des Medizinstudiums an der Goethe – Universität.
Die Veröffentlichung der Ergebnisse der studentischen Evaluation („Zusammenfassende Beurteilung“) muss dem Umstand Rechnung tragen, dass praxisferne Fächer vielen Studierenden nur schwer zu vermitteln sind. Deswegen wird auf ein Ranking verzichtet. Nach diesen Ergebnissen wird ein Teil der Mittel leistungsorientiert vergeben (im jährlichen Zyklus). Diese leistungsorientierte Mittelvergabe (LOM) (davon 45 Prozent nach der studentischen Evaluation) beträgt 4 Prozent des jeweiligen Grundetats für Forschung und Lehre (Landeszuführung). Eine positive Lehrevaluation kann für eine Klinik/ein Institut einen wesentlich größeren Betrag bedeuten. Das Verfahren ist am Fachbereich akzeptiert.
Die Einstellung von onkologisch tätigen Ärzten zur psychoonkologischen Versorgung von Krebspatienten
(2015)
Eine Krebserkrankung stellt für die Betroffenen und deren Angehörige eine große körperliche und psychische Belastung dar. Obwohl die psychoonkologische Betreuung den Patienten nachweislich hilft und die Belastung vieler Patienten sehr hoch ist, erhält nur cirka jeder fünfte therapiebedürftig belastete Krebspatient eine psychoonkologische Behandlung. Für die Umsetzung einer flächendeckenden psychoonkologischen Betreuung der Patienten nehmen die onkologisch tätigen Ärzte eine Schlüsselrolle ein. Deshalb ist für die Implementierung und das Gelingen eines Screenings bzw. der psychoonkologischen Versorgung der Patienten das Engagement und die psychosoziale Kompetenz der behandelnden Ärzte eine entscheidende Größe.
Um die Einstellung von onkologisch tätigen Ärzten zur psychoonkologischen Versorgung zu erfassen, wurde ein Fragebogen als Erhebungsinstrument konstruiert. Die Konstruktion des Fragebogens erfolgte auf Grundlage der Theorie des geplanten Handelns nach Ajzen (2002). Zusätzlich zu der Einstellung der behandelten Ärzte erfasst der Fragebogen die Selbstwirksamkeit der Ärzte in Bezug auf psychosoziale Kompetenzen, sowie die organisatorischen Rahmenbedingungen in der Klinik.
Zwischen September und Dezember 2013 wurden an der Universitätsklinik Frankfurt am Main insgesamt 120 Fragebögen an onkologisch tätige Ärzte ausgeteilt von denen 102 beantwortet wurden (Rücklaufquote von ca. 85%). Zur Validierung des Fragebogens wurde die Korrelation einzelner Skalen mit der Skala „Interaktion und Verhalten“ nach Spearman berechnet. Insgesamt korrelierten die Skalen in die zu erwartende Richtung, jedoch waren die Korrelationskoeffizienten geringer ausgeprägt als erhofft (zwischen 0,26 und 0,36). Die interne Konsistenz (nach Cronbachs Alpha) der Skalen erreichte bis auf eine Ausnahme ein akzeptables bis gutes Niveau.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen keinen Hinweis darauf, dass die Diskrepanz zwischen der hohen Anzahl an belasteten Krebspatienten und der seltenen Inanspruchnahme von psychoonkologischen Behandlungen durch die Einstellung der Ärzte zur Psychoonkologie erklärt werden kann. Im Gegenteil, in dieser Studie wird der psychoonkologischen Versorgung von Patienten eine hohe Wertigkeit zugeschrieben: 76 % der Ärzte sind der Meinung, sie würden, wenn sie selbst erkranken, davon profitieren mit einem Psychoonkologen zu sprechen. Auch empfehlen 79 % der Befragten ihren Freunden oder Angehörigen im Falle einer Krebserkrankung eine psychoonkologische Beratung. Trotz der über die Stichprobe insgesamt sehr positiven Einstellung gegenüber der psychoonkologischen Versorgung, divergieren die Aussagen hinsichtlich der Häufigkeit, in der Skala „Umsetzung und Interaktion“, die erfasst wie häufig psychoonkologische Aspekte in die Behandlung von onkologischen Patienten integriert werden, immens.
Die individuelle Handhabung der Weitergabe von Informationen von Seiten der Ärzte in dieser Studie kann teilweise durch mangelhafte organisatorische Rahmenbedingungen erklärt werden: So gibt fast die Hälfte der Befragten (45 %) an, in ihrer Abteilung gebe es kein standardisiertes Screeningverfahren, um psychisch belastete Patienten zu identifizieren. Ebenso sind bei ca. der Hälfte der Ärzte (45 %) keine klaren Richtlinien vorhanden, wann eine psychoonkologische Beratung indiziert ist.
Die Erkenntnisse dieser Studie geben Hinweise darauf, dass für die Verbesserung der psychoonkologischen Versorgung von Patienten die organisatorischen Rahmenbedingungen an den Kliniken optimiert werden müssen.
Zusammenfassung der Diskussion Die Ergebnisse der vorliegenden prospektiven Studie präsentierten die Daten zweier relativ homogener Populationen. Trotz der geringen Fallzahl in beiden Gruppen (Gruppe A mit 28, Gruppe B mit 33 Patienten) konnte durch die Methodik eine Evidenzgraduierung Typ IIa erreicht werden. Gemäß unserem Behandlungsalgorithmus und den Empfehlungen einiger Autoren sollte bei unterschiedlichen Verletzungsmustern mit Einschluß relevanter Begleitverletzungen eine differenzierte Versorgung der distalen Radiusfraktur durchgeführt werden. Speziell die hochenergetischen Traumen mit wesentlichen Begleitverletzungen profitieren nach den Erkenntnissen der vorliegenden Studie und den aktuellen Veröffentlichungen von einem zweizeitigen Vorgehen mit primärer Anlage eines Fixateurs externe. Eine in zweiter Sitzung begleitende Arthroskopie gestattet anschließend eine zeitnahe und suffiziente Behandlung der relevanten Begleitverletzungen. Für die Stabilisierung hat sich in dieser Studie wie auch in der Literatur das Verfahren nach dem Drei-Säulen-Prinzip von Rikli etabliert mit einer dem Verletzungsmuster entsprechenden Versorgung durch eine palmare, dorsale oder kombinierte Plattenosteosynthese. Die osteoporotisch assoziierten Typ A3- oder Typ C1-Frakturen ohne Begleitverletzung benötigen in der Regel nur ein einzeitiges Vorgehen mit palmarer oder dorsaler Plattenosteosynthese. Ein möglicher Vorzug eines Zuganges konnte in der Studie nicht bewiesen werden, auch wenn in der Literatur allgemein eine Tendenz nach palmar zu verzeichnen ist. Als vorteilhaft erwies sich die kleindimensionierte 2,4 mm winkelstabile Formplatte, mit insgesamt geringer Morbidität und Komplikationsrate im Vergleich zu alternativen Plattensystemen oder minimalinvasiven Verfahren. Anhand der vorliegenden Resultate konnte gezeigt werden, dass einer guten anatomischradiologischen Rekonstruktion unter Berücksichtigung biomechanischer Aspekte bedingt durch die Begleitverletzungen, eine gute Funktion folgt. Hervorzuheben ist, dass die Rate der sehr guten bis guten Ergebnisse in allen Scores trotz der komplexen Verletzungsmuster mit hoher Beteiligung relevanter Begleitverletzungen und hochenergetischen Traumen in Gruppe A über 75 Prozent lag, wie auch in Gruppe B mit ausschließlich osteoporotisch assoziierten instabilen distalen Radiusfrakturen. In der gegenwärtigen Literatur beschreiben nur sehr wenige Arbeiten ähnliche Verletzungsmuster, weitere Kriterien zum Erreichen einer homogenen Population fehlen in der Regel. Insgesamt wird deutlich, dass ein direkter Vergleich unserer Ergebnisse mit denen der aktuellen Literatur nicht möglich ist. Es fehlen analoge Studien mit identischer Evidenzgraduierung, Population und Definitionen bezüglich der Komplikationen und Begleitverletzungen. Wird dennoch ein Vergleich mit konventionellen Plattensystemen und dem Fixateur externe angestrebt, zeigen unsere Resultate sehr gute radiologische, funktionelle und subjektive Ergebnisse mit relativ geringen Komplikationsraten und einer frühzeitigen, schmerzfreien Mobilisation obwohl in der Regel in der Literatur weniger komplexe Verletzungsmuster behandelt werden. Auch im Hinblick auf alternative winkelstabile Plattensysteme mit unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen zeigen sich trotz komplexer Verletzungen in unserer Population gute und sehr gute Resultate und bestätigen die Erfahrungen aktueller Publikationen. Welchen Einfluss Begleitverletzungen, Komplikationen, Alter und Verletzungsmechanismus auf die Ergebnisse haben, kann nur durch langfristige, kontrollierte und randomisierte Studien ermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit beeinflussten vorwiegend Läsionen des TFCC Komplexes, des CRSS, der Sinterung und die Läsion des Ramus superficialis des Nervus radialis die Scores. Damit bekräftigen unsere Untersuchungen, dass ein differenziertes Behandlungsvorgehen bei Verletzungen des TFCC Komplexes, der ligamentären Strukturen und der distalen Ulna angezeigt ist. Als wesentliche Ursache für die Komplikationen waren die kombinierten Zugänge und der Fixateur externe verantwortlich. Jedoch erwiesen sich nur wenige Komplikationen als behandlungsbedürftig und eine operative Revision kam nicht vor. Die Knocheninterponate konnten in den zwei Jahren der Studiendauer mit zunehmender Erfahrung reduziert werden, was den Erfahrungen anderer Autoren entspricht. Um eine Behandlungsrichtlinie aufstellen zu können, bedarf es kontrollierter Studien, die zeigen, welche Verfahren langfristig die besseren Resultate erbringen. Als notwendige Bedingung sind zuvor eine einheitliche Methodik, Behandlungsziel und eine Bewertung der Ergebnisse zu definieren. Zusammenfassung der Studie Zusammenfassung Das Prinzip der Plattenosteosynthese zeigte in der Vergangenheit überwiegend gute Resultate und gilt als etabliertes und sicheres Verfahren bei der Behandlung distaler Radiusfrakturen. Trotzdem wurde über Probleme und Komplikationen bei konventionellen Plattensystemen, abhängig vom Zugangsweg, der Knochenqualität und der Häufigkeit einer vorzeitigen Materialentfernung berichtet. Ziel der vorliegenden prospektiven Studie war es, die Anwendbarkeit einer kleindimensionierten 2,4 mm anatomisch angepassten winkelstabilen Formplatten zur Versorgung komplexer distaler Radiusfrakturen mit osteoporotischen Knochen und mit gelenknahen intraartikulären multiplen Fragmenten zu beurteilen sowie die Ergebnisse unseres Behandlungskonzeptes vorzustellen. Gruppe A (n=28) bestand aus dislozierten, intraartikulären distalen Radiusfrakturen (Typ C ohne Osteoporose) und in Gruppe B (n=33) befanden sich osteoporotisch assoziierte Frakturen (Typ A3 und Typ C). Die Frakturen wurden mit einer 2,4mm winkelstabilen Formplatte (Synthes®) nach dem 3-Säulen-Prinzip entweder palmar, dorsal oder kombiniert versorgt. Je nach Verletzungsmuster erfolgte zunächst eine primäre Stabilisierung mit einem Fixateur extern und späterer Plattenosteosynthese sowie gegebenenfalls Arthroskopie. Die Analyse unserer Daten zeigte für Gruppe A bei 78 Prozent der Patienten ein gutes bis sehr gutes Resultat beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 13,9 Punkten. Der radiologische Score nach Lidström zählte 89 Prozent gute bis sehr gute Resultate. In Gruppe B hatten ebenfalls 78 Prozent der Patienten gute bis sehr gute Resultate beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH Score von 20,3 Punkten und 75 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Ergebnissen nach dem Score nach Lidström. Die arthroskopisch assistierten distalen Radiusfrakturen mit versorgten relevanten Begleitverletzungen wiesen 73 Prozent gute bis sehr gute Ergebnisse beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 19,1 Punkten und 77 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Resultaten nach Lidström auf. Es bleibt das „goldene Ziel“ eine stabile, anatomiegerechte Fixation der Fraktur zu erreichen, die eine frühzeitig Bewegung und Rehabilitation ermöglicht. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen bei allen Patienten eine stabile Retention dislozierter, intraartikulärer und osteoporotisch assoziierter distaler Radiusfrakturen höherer Verletzungsgrade. Damit sind die Resultate mit denen der gegenwärtigen Literatur bei winkelstabilen Plattensystemen vergleichbar, auch wenn diese häufig weniger komplexe Verletzungsmuster des distalen Radius aufwiesen. Unser Behandlungsalgorithmus bei intraartikulären Mehrfragmentfrakturen besonders nach Hochrasanztraumen und relevanten Begleitverletzungen mit zweizeitigem Vorgehen und primärer Stabilisierung durch den Fixateur externe hat sich im Vergleich zu den Daten aus der Literatur bewährt. Unter Beachtung der biomechanischen Stabilität sollten Begleitschäden einer zeitigen Behandlung zugeführt werden. Das vorgestellte Verfahren inklusive der assistierten Arthroskopie ist eine adäquate Option bei der Diagnostik und Behandlung von Begleitverletzungen. Weitere prospektive, randomisierte Studien sind zu fordern, um klare Leitlinien zur Behandlung komplexer, distaler Radiusfrakturen zu erstellen. Die im Rahmen der DRG82 Abrechnungsmodalitäten eingeführten Klinikinformationssysteme könnten für eine entsprechende Qualitäts- und Datenerfassung die notwendige Grundlage bilden.
Der Plexus tympanicus ist ein komplex aufgebautes Nervengeflecht in der Mukosa des Mittelohrs. Aus anatomischen Studien ist bekannt, dass zuführende und wegführende Verbindungen unterschiedlichen Hirnnerven und sympathischen Bahnen angehören. Insbesondere werden parasympathische und sympathische Innervationssysteme beschrieben und damit stellt der Plexus tympanicus einen Plexus des vegetativen Nervensystems dar.
Bisher fehlen detaillierte Analysen über die Chemoarchitektur dieses Plexus. In der vorliegenden Studie soll das Vorhandensein unterschiedlicher Neurotransmitter und -peptide untersucht werden, um Vorstellungen über die Funktion dieses komplexen Geflechts zu entwickeln.
Es wurden immuncytochemische Färbungen an sechs Parallelserien von Kryostatschnitten durchgeführt. Dabei wurden Primärantikörper benutzt, die gegen Cholinacetyltransferase (ChAT), Dopamin-β-Hydroxylase (DBH), Substanz P (SP), Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Neuropeptid Y (NPY) gerichtet waren. Dadurch konnten sympathische Nervenfasern durch den Nachweis von DBH als Leitenzym für die Noradrenalinsynthese analysiert werden; parasympathische Strukturen konnten durch Anti-ChAT-AK, das Leitenzym für die Acetylcholinsynthese, differenziert werden.
Alle genannten Neurotransmitter und -peptide konnten in den Mittelohrschnitten nachgewiesen werden. Dabei wurden sie in folgenden Lokalisationen gefunden: VIP wurde vor allem in perikapillären Boutons und Gefäßwänden im gesamten Ohrbereich sowie basal im Drüsenbereich des Meatus acusticus externus nachgewiesen. In der Mittelohrschleimhaut war VIP weit verbreitet und gerade im Bereich des Promotoriums waren einzelne Zellen intensiv angefärbt, die Zeichen sekretorischer Aktivität trugen. SP wurde vor allem in netzartigen um Gefäße gelagerten Fasern und in beaded Nervenfasern in der Mittelohrschleimhaut gefunden. Auch im Bereich der Drüsen, vor allem an Talgdrüsen des äußeren Gehörgangs, wurde SP nachgewiesen. NPY-IR zeigte sich in Geflechten um große Gefäße, an motorischen Endplatten der benachbarten Muskulatur, in der Mittelohrschleimhaut, in Nervenstämmen, Ganglien des Mittelohrbereichs und weniger dicht an Drüsen. ChAT-ir Strukturen sind direkt auf dem Knochen aufliegend in der Mittelohrschleimhaut, gefäßbegleitend an motorischen Endplatten und basal an Drüsenzellen vorhanden. ChAT-ir Nervenzellperikaryen wurden in großer Zahl in Ganglien gefunden, außerdem waren die Nerven allgemein leicht positiv. DBH-ir Strukturen wurden zwischen den Drüsen, in den Gefäßwänden der Arterien im Mittelohrbereich und in Nervenstämmen nachgewiesen. Einige DBH-ir Nervenzellperikaryen befanden sich in den Ganglien innerhalb des Mittelohrbereichs und der zuführenden Hirnnerven. Auch in der Mittelohrschleimhaut wurden Perikaryen, teilweise ganglienartig organisiert, gefunden. In verschiedenen Strukturen im Innenohrbereich konnten alle Neurotransmitter und -peptide in unterschiedlich starker Tingierung nachgewiesen werden.
Anhand des Verteilungsmuster lassen sich Kolokalisationen der Neuropeptide mit noradrenergen und cholinergen Neuronen vermuten, die bereits in anderen Studien für verschiedene Komponenten des vegetativen Nervensystems beschrieben wurden. Anhand der vorliegenden Analysen wurden Lokalisationsübereinstimmungen von ChAT und VIP, ChAT und SP und DBH und NPY gefunden.
Diese Studie soll als Grundlage für weitere Untersuchungen dienen. Insbesondere für das Verständnis von Funktionen und Pathologien des Nervengeflechts bedarf es weiterer Forschung. Die vorliegende Arbeit weist eindeutig nach, dass der Plexus tympanicus ein integratives System darstellt, das im Gegensatz zu früheren Vorstellungen einer reinen Durchgangsorganisation alle Voraussetzungen für ein Kontrollsystem erfüllt.
Das Schilddrüsenkarzinom (SK) ist die häufigste bösartige endokrine Tumorerkrankung. Während das nicht-metastasierte und nicht-mutierte papilläre Schilddrüsenkarzinom (PSK) und das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FSK) eine gute Heilungschance aufweisen, zeigen die mutierten und metastasierten Varianten des PSK und FSK sowie das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ASK) weiterhin eine schlechte Prognose. Die Entwicklung von Therapieresistenzen stellen hierbei ein Hauptproblem in der Behandlung des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms dar.
In den letzten Jahren wurden in Studien zunehmend Tumor-initiierende Zellen (TIZ) beschrieben, welche eine kleine Subpopulation von Zellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung, Tumorinitiierung und Entwicklung von Therapieresistenzen von Tumoren darstellen. Die Existenz von TIZ wurde auch im SK nachgewiesen. Ein entscheidender Faktor für die Persistenz von TIZ ist die Hypoxie, welche über eine Veränderung des Tumormikromilieus und des Zellmetabolismus zur Entstehung von Therapieresistenzen beiträgt. Ein durch Hypoxie hochreguliertes Enzym ist die Carboanhydrase IX (CAIX). CAIX wird hauptsächlich von Tumorzellen exprimiert und katalysiert die Reaktion von Kohlendioxid zu Bicarbonat und einem Proton und trägt damit zur Säurepufferung der Tumorzelle bei. CAIX stellt somit einen entscheidenden Faktor für das Überleben von Tumorzellen in einem hypoxischen Milieu dar. Des Weiteren ist eine erhöhte Expression von CAIX mit einem schlechten Patienten-Outcome assoziiert, wie z.B. im Brustkrebs. Diese Eigenschaften machen CAIX zu einem attraktiven Angriffspunkt einer zielgerichteten Tumortherapie. Die vorliegende Studie hat zum Ziel, die Expression von CAIX sowie dessen biologische Rolle im Schilddrüsenkarzinom näher zu untersuchen.
Hierzu wurden Proben von 114 SK-Patienten immunhistochemisch auf eine CAIX-Expression untersucht und mit tumorfreiem Schilddrüsengewebe verglichen. Hierbei waren unterschiedliche SK-Subtypen vertreten. Für eine weitere Validierung der Expressionsdaten erfolgte die Auswertung eines Datasets von „The Cancer Genome Atlas“ (TCGA) mithilfe von cBioportal. Da die Hypoxie ein wichtiger Faktor für die Persistenz von TIZ ist, wurde die CAIX-Expression in Tumorsphären, ein in vitro Nachweis von TIZ-Aktivität, mittels der Durchflusszytometrie bestimmt und mit der CAIX-Expression von Monolayern verglichen. Als SK-Zelllinien wurden BCPAP (PSK), FTC 133 (FSK) und 8505 C (ASK) verwendet. Anschließend wurde mithilfe der Polymerasekettenreaktion und Immunofluoreszenzfärbung untersucht, ob eine CAIX-Expression in den Tumorsphären mit der Expression von bereits bekannten Stammzellmarkern, u.a. NANOG, assoziiert ist. Die Unterschiede der CAIX-Expression, nach Inkubation der Monolayer jeweils in Normoxie und Hypoxie, wurden mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Mithilfe eines genetischen CAIX-Knockdowns sowie einer pharmakologischen Inhibition mit dem CAIX-Inhibitor Methazolamid (MZM) wurde die Tumorzellproliferation und -Sphärenbildung unter Normoxie und Hypoxie bestimmt. Zusätzlich wurde der Einfluss von MZM auf die Apoptose und den Zellzyklus untersucht.
Immunhistochemische Färbungen der Gewebeproben von SK-Patienten zeigten, dass die CAIX-Expression sowohl im PSK und FSK als auch im ASK im Vergleich zum tumorfreien Schilddrüsengewebe erhöht war. Des Weiteren zeigte die klinisch-pathologische Datenanalyse, dass eine erhöhte CAIX-Expression mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen im differenzierten SK assoziiert war. Auch die Analyse des TCGA-Datasets bestätigte, dass eine erhöhte Expression der CAIX-mRNA mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium, Fernmetastasen und mit einem kürzeren Gesamt-Überleben von SK-Patienten korrelierte. Die weiteren funktionellen in vitro Untersuchungen ergaben, dass die CAIX-Expression in den Tumorsphären im Vergleich zu Monolayern erhöht und mit einer erhöhten Expression von Stammzellmarkern assoziiert war. Ein genetischer CAIX-Knockdown und eine CAIX-Inhibition mit MZM führten über eine Induktion der Apoptose und eines Zellzyklusarrests zu einer verminderten Tumorzellproliferation und Sphärenbildung.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass CAIX ein vielversprechendes Zielmolekül für eine gezielte Tumortherapie des fortgeschrittenen SK ist. Um diese Hypothese bestätigen zu können, sind jedoch weitere prospektive Analysen von Patientenproben sowie funktionelle in vivo Untersuchungen am SK nötig.
Einleitung: Die pathologische Stimulierbarkeit von Serum-Calcitonin (CT) im relativ niedrigen Bereich (über 100 bis 300 pg/ml) trennt nicht hinreichend zwischen C-Zell-Hyperplasie (CCH) und C-Zell-(Mikro-)Karzinom (CCC), bei Überwiegen der Fälle mit CCH. Der Schilddrüsenisthmus ist frei von C-Zellen (Lit. mult., eigene Studie). Dies führte zur Methode der ITBL , welche nun an einer größeren prospektiv dokumentierten Serie von Patienten evaluiert wird.
Material und Methoden: 102 Patienten mit präoperativ gering bis mäßig erhöhtem CT (stim.≥100 ≤400 pg/ml) wurden mit der Intention zur ITBL operiert. Bei 30 erfolgte die Komplettierung zur totalen Thyreoidektomie (TTX), davon 27 in gleicher Sitzung, im Fall von Malignität unter Einschluss der systematischen Lymphknotendissektion (LNX). Gründe zur Komplettierung waren Mikrokarzinome (12 medulläre, 7 differenzierte) oder benigne Isthmusknoten (n=11).
Ergebnisse: Bei allen 72 Patienten mit definitiver ITBL (darunter 2 Mikro-CCC, übrige CCH) lag, ebenso wie bei den 30 Patienten mit TTX, das postoperative CT unter der Messgrenze (unter 2 pg/ml), mit einer Ausnahme (3 pg/ml, nicht stimulierbar); maximal stim. CT war bei 5 der 72 Patienten im unteren Normbereich messbar (3 – 4,6 pg/ml), bei den übrigen ebenfalls unter der Messgrenze. Alle 102 Patienten waren "biochemisch geheilt".
Schlussfolgerung: Die ITBL hat sich mit hinreichender Sicherheit als optimale Operationsmethode für Fälle mit CCH erwiesen und ist bzgl. ihrer Radikalität der TTX gleichwertig, unter Belassung eines gesunden Schilddrüsenrestes (Isthmus) von funktioneller Relevanz (2 – 5 g).
Bei einer fortgeschrittenen oro-vestibulären Alveolarfortsatzatrophie, die durch einen länger zurückliegenden Zahnverlust, Zahntrauma oder Entzündung bedingt ist, ist die Indikation zu einer Implantation häufig ohne zusätzliche Aufbaumaßnahmen des Alveolarkammes nicht möglich. Osteoplastische Verfahren, die der transversalen Kieferkammerweiterung dienen, können in diesen anatomisch schwierigen Ausgangsbedingungen zur Anwendung kommen.
Die vorliegende Studie sollte die Ergebnisse nach Anwendung eines minimal invasiven chirurgischen Verfahrens (Bone-spreading) mit Hilfe eines speziellen Instrumentensystems bewerten.
Über einen Zeitraum von 8 Jahren wurden bei 53 Patienten (24 Männern, 29 Frauen), die ein primär unzureichendes transversales Knochenangebot aufwiesen, 129 Implantate simultan mit der Bone-spreading-Technik inseriert. Die mittlere Liegedauer der Implantate betrug 3,81 Jahre. Zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung standen die Implantate durchschnittlich 3,39 Jahre unter funktioneller Belastung. Die Verteilung der inserierten Implantate erstreckte sich sowohl auf den Oberkiefer (57,36 % der Implantate) als auch den Unterkiefer (42,64 % der Implantate). Die prothetischen Versorgungen der 129 Implantate wurden mit 71 Implantaten als Krone, mit 44 als Brücke und mit jeweils 7 Implantaten als Konus- und Resilienzteleskope zementiert.
Die klinischen Daten (modifizierter Plaque-Index, modifizierter Sulcus-Blutungs-Index, Sondierungstiefe mesial und vestibulär, periimplantäre Mucosa, Breite der Gingiva propria, klinische Mobilität, Periotestwert) und die radiologischen Befunde (horizontaler und vertikaler Knochenabbau) wurden im Rahmen von jährlichen Recalluntersuchungen erhoben und analysiert.
Die Werte der Entzündungs-Indizes waren im allgemeinem stabil. So konnte bei 88 % der Patienten bei der letzten Nachuntersuchung kein höherer Wert von Plaqueindex als 1 (= nicht sichtbar, hauchdünner Belag) beobachtet werden. Auch der Sulcus-Blutungs-Index war zufriedenstellend. Hier wiesen 91 % der Patienten bei der letzten Nachuntersuchung keine Blutung bzw. nur einen Blutungspunkt, aber keine Farbveränderung oder Schwellung der Gingiva auf. Ähnlich verhielten sich die Werte der Sondierungstiefen. Diese Ergebnisse
spiegelten sich in den stabilen periimplantären Verhältnisse wider, die bei 93,81 % der Probanden bei der letzten Nachuntersuchung vorgefunden wurden. Die gemessenen Periotestwerte entsprachen denen eines osseointegrierten Implantates. Sie lagen bei der letzten Nachuntersuchung im Schnitt bei –2,7. Der radiologisch ermittelte periimplantäre Knochenabbau war bei den hier inserierten Implantaten nicht größer als 0,2 mm pro Jahr. So konnte bei 85,27 % der unter Funktion stehenden Implantate kein bzw. nur ein minimaler horizontaler Knochenabbau vorgefunden werden, bei weiteren 13,95 % ging der horizontale Knochenabbau nicht über ein Viertel der Implantatlänge hinaus. Ähnlich verhielt sich der vertikale Knochenabbau. Kein bzw. nur ein minimaler Knochenabbau war bei 59,06 % der Patienten, ein bis zu einem Viertel bei 39,09 % vorzufinden. Ein Implantatverlust ist während der gesamten Beobachtungszeit nicht eingetreten. Das entsprach einer Überlebensrate von 100%.
Die bisherige Untersuchung über 8 Jahre zeigte, daß die orale Rehabilitation mit osseointegrierten Implantaten unter Anwendung der Bone-spreading-Methode sowohl bei einem transversalen Knochenangebot ab einer Alveolarfortsatzbreite von 3 mm als auch in den Knochenklassen D1 und D2, die vornehmlich im Unterkiefer vorzufinden sind, erfolgreich ist.
Die vorliegende Übersicht über die Biomarkern TIMP‑2 („tissue inhibitor of metalloprokinase 2“) und IGFBP7 („insulin-like growth factor binding protein 7“) wird im Rahmen der Serie „Biomarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert. Die Marker TIMP‑2 und IGFBP7 eignen sich zur Abschätzung der Nierenschädigung und zur frühen Diagnostik der akuten Niereninsuffizienz. Hier zeigen diese eine hohe Sensitivität und Spezifität.
Die Biologie der Onkogene
(1991)
Onkogene wurden zuerst als dominante, maligne transformierende Gene in den Genomen von Retroviren identifiziert. In normalen Zellen existieren eng verwandte Gene, die phylogenetisch hochkonserviert sind und wichtige regulatorische Funktionen bei Differenzierung und Wachstum haben. Diese Gene werden als Proto-Onkogene bezeichnet. Onkogene haben häufig ähnliche, Jedoch aberrante enzymatische oder regulatorische Aktivitäten wie die normalen Gene. Sie werden in verschiedene Klassen eingeteilt (Proteinkinasen, GTP-bindende Proteine, Wachstumsfaktor-Analoga, nukleare Proteine, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Analoga). Die normalen Funktionen der Proto-Onkogene werden schon ansatzweise verstanden. So regeln beispielsweise die Analoga der Tyrosinkinase-Onkogene unter anderem die Hämatopoese. Ein neuer Vertreter dieser Gruppe wurde von uns isoliert und als c-tkl bezeichnet.
Onkogene treten in malignen Geweben auch unabhängig von Retroviren auf. Mit DNA aus Tumoren gelang es in Transfektionsexperimenten, normale Zellen zu transformieren. Die Analyse zeigte, daß ein Onkogen in die Zellen eingeschleust worden war, das man schon von Experimenten mit Retroviren kannte. Gene, die das Transformations-Potential der Onkogene inhibieren, werden als Tumor-Suppressor-Gene bezeichnet und stellen einen neuen Zweig der Krebsforschung dar.
Insgesamt ist die Entstehung einer Krebszelle immer an eine oder mehrere genetische Veränderungen gebunden, die ein regulatorisch wichtiges normales Gen funktionell ändern oder es zur falschen Zeit, in der falschen Zelle oder in der falschen Menge exprimieren. Diese genetische Änderung kann angeboren sein, sie kann durch die Infektion mit Viren, durch Strahlen, durch chemische Karzinogenese oder durch spontane Mutation erfolgen. Die Tatsache, daß heute eine Vielzahl von Genen bekannt ist, deren Veränderung Krebs induziert, läßt für die Zukunft eine wesentlich verbesserte Tumor-Diagnostik und eine spezifischere Therapie erwarten. Die systematische Aufklärung der Genome höherer Organismen dürfte für das Studium der Tumor-Suppressorgene und der Onkogene neue Erkenntnisse liefern.
Körpersymmetrie gilt unter Evolutionswissenschaftlern als Hinweis auf eine stabile Entwicklungsgeschichte von der Eizelle bis hin zum erwachsenen Lebewesen mit daraus resultierender Gesundheit. Symmetrie steht für gute Abwehrmechanismen trotz einflussnehmender Störfaktoren, die allgegenwärtig sind. Symmetrische Körper und Gesichter werden vom anderen Geschlecht bevorzugt und als attraktiver bewertet. Das Gegenstück der Symmetrie bildet die fluktuierende Asymmetrie als Abweichung von perfekter, bilateraler Symmetrie an verschiedenen Stellen des Körpers. Symmetrie kann somit als Fitnessindikator angesehen werden, also als ein Merkmal des erfolgreichen Umwerbens in der Partnerwahl. Dies geschieht typischerweise durch die Entwicklung eines Merkmals oder durch aufwändigeres Verhalten, dessen Ausbildung für ein weniger „fittes“ Individuum zu kostspielig wäre. Die Kernfragen der vorliegenden Studie waren, ob sich diese Anforderung des Fitnessindikators Symmetrie auf die verborgene Struktur des Kehlkopfes übertragen lässt und ob die Asymmetrie des Kehlkopfes mit der Attraktivität der Stimme assoziiert ist. Die fluktuierende Asymmetrie des Larynx wurde bisher noch nicht untersucht. An der Untersuchung nahmen 80 Versuchspersonen im Alter von 20 bis 70 Jahren teil. Hauptzielgrößen waren Larynxasymmetrie und Stimmattraktivität. Die Larynxasymmetrie wurde mittels Videolaryngostroboskopie und anschließender Asymmetriebewertung auf einer 7-stufigen Skala durch Experten erfasst. Die Attraktivität der Stimme wurde auf Basis eines vorgelesenen phonetischen Standardtexts durch Dritte bewertetet. Weitere Variablen waren die Gesichtsasymmetrie, die durch Vermessung von Fotografien bestimmt wurde, und die durch Dritte bewertete Gesichtsattraktivität. Mit Hilfe eines Fragebogens, der abgesehen von Alter, Geschlecht, Anzahl bisheriger Sexualpartner, Erkältungskrankheiten im vorherigen Jahr sowie eingenommener Medikamente und das Rauchverhalten die Beschwerdenliste nach Zerssen (1976) und die Kurzfassung des Voice Handicap Index (VHI-12) enthielt, wurde versucht, die Gesundheit zu registrieren. Darüber hinaus erbat der Fragebogen bei weiblichen Probanden Angaben zum Menstruationszyklus, um die Fertilität zum Messzeitpunkt zu erfassen. Der Erfassung der Körperkonstitution dienten die Messungen von Größe und Gewicht, des Körperfettanteils und der Muskelmasse sowie die Umfangsbestimmung von Hals, Schulter, Brust, Taille, Hüfte und Bizeps. Das 2D:4D-Längenverhältnis wurde mit Hilfe einer Fotokopie der palmaren Handseite als Indikator für pränatales Testosteron ermittelt. Der zentrale Zusammenhang zwischen Stimmattraktivität und Larynxasymmetrie bestätigte sich nur für Männer. Für diese bestand außerdem eine positive Relation der Stimmattraktivität mit dem Schulter-Hüft-Verhältnis und dem Verhältnis von Brust zu Taille, d. h. Stimmen von Männern mit verhältnismäßig breiter Schulter und breiter Brust wurden attraktiver bewertet. Umgekehrt galt: Je niedriger der BMI, Körperfettanteil, Halsumfang, das Alter und die Anzahl eingenommener rezeptpflichtiger Medikamente, umso höher war die Attraktivitätsbewertung ihrer Stimme. Weibliche Stimmen wurden umso attraktiver bewertet, je jünger die Frauen waren, je größer das Brust-Taille- Verhältnis, je niedriger das Taille Hüft-Verhältnis, je geringen der Halsumfang, je niedriger der Stimmstörungsindex (VHI-12) und je weniger Zigaretten sie geraucht haben. Erwartungsgemäß korrelierte die Larynxasymmetrie bei Männern signifikant negativ mit der Gesichtsattraktivität sowie beinahe signifikant mit dem Schulter-Hüft-Verhältnis. Männliche Larynges wurden außerdem asymmetrischer bewertet, je älter die Person, je höher der BMI, der Körperfettanteil, der Halsumfang und die Anzahl eingenommener Medikamente war. Für Frauen einzig (positiv) signifikant wurde der Zusammenhang zwischen Larynxasymmetrie und Nikotinabusus. Die zusätzlich erfolgten Regressionsanalysen erzielten ein signifikantes Ergebnis für den Zusammenhang zwischen der Stimmattraktivität mit der Muskelmasse für beide Geschlechter, außerdem gelang es, einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Larynxasymmetrie und der SHR bei Männern darzustellen. Die (negativen) Korrelationen zwischen der Larynxasymmetrie für Männer mit Stimm- und Gesichtsattraktivität deuten darauf hin, dass Larynxasymmetrie als Fitnessindikator dienen kann. Darüber hinaus lieferte die vorliegende Studie keine einfach interpretierbaren Ergebisse; häufig waren sie geschlechtsspezifisch. Die Dissertation unterstrich damit die Komplexität der Zusammenhänge und wies auf den Stellenwert von Geschlechterunterschieden hin. Weiterführende Untersuchungen sind nötig, um die Ergebnisse zu bestätigen und um den Stellenwert der Larynxasymmetrie für Frauen zu klären.
Die Hämodialyse ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz. Sowohl in Deutschland, als auch international, ist eine Zunahme der Erkrankungshäufigkeit für die terminale Niereninsuffizienz festzustellen, in erster Linie aufgrund einer diabetischen oder hypertonen Nephropathie. Die arteriovenöse Fistel (AVF) hat sich als beste Form des Gefäßzuganges für die Hämodialyse erwiesen. Eine mögliche Komplikation der AVF ist das Dialyseshunt assoziierte Steal-Syndroms (DASS). Die Inzidenz des DASS wird in der Literatur mit 1-8% angegeben, als Risikofaktoren gelten unter anderem Alter und Diabetes mellitus- gerade die Faktoren, die auch für die Zunahme der Nierenerkrankungen verantwortlich sind. Daher ist für die Zukunft mit einem Anstieg der Inzidenz für das DASS unter den über einen Shunt dialysierten, terminal niereninsuffizienten Patienten zu rechnen. Die einzig erfolgsversprechende Behandlung des DASS erfordert ein chirurgisches Vorgehen, andernfalls drohen irreversible trophische Störungen. Ziel der Therapie ist die Beseitigung der Ischämie unter Erhalt der Shuntfunktion. In der vorgestellten Bi-Centerstudie konnten 76 DRIL- Prozeduren ausgewertet werden, die zwischen Mai 1996 und Januar 2008 in der Klinik für Gefäß- und Endovascularchirurgie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt und in der Chirurgischen/Gefäßchirurgischen Klinik des St. Martinus- Hospitals Olpe an 69 Patienten durchgeführt worden sind. Dabei konnte gezeigt werden, dass die erstmals von Schanzer et al. 1988 beschriebene DRIL- Prozedur geeignet ist, dieses Therapieziel auch langfristig zu erfüllen. Die kombinierte Offenheitsrate sowohl des DRIL- Bypasses als auch des Shunts post DRIL-Prozedur mit Regression oder Beseitigung der Ischämiesymptomatik betrug nach 6 Monaten 89,5%, nach 12 Monaten 80,2% und nach 5 Jahren 60,8%. Die theoretischen Überlegungen zum Verständnis der beim DASS vorliegenden hämodynamischen Verhältnisse erklären die Effektivität der Prozedur und die Überlegenheit gegenüber anderen Verfahren. Schlussfolgerung: Trotz des überwiegend betroffenen multimorbiden Patientenguts ist die technische Durchführbarkeit der DRIL-Prozedur erprobt, sicher und führt zum prompten und nachhaltigen Verschwinden der Ischämiebeschwerden, ohne die Shuntfunktion zu kompromittieren. Aus diesem Grund gehört die DRIL- Prozedur in das Portfolio jedes Shuntchirurgen.
1. Deoxyribonuclease activity has been determined by viscosimetry in the serum of the Ehrlich Ascites in the mouse to be equivalent to 2,3 ± 0,7·10-6 g/ml of crystalline beef pancreas DNase.
2. Injections of heterologous deoxyribonucleic acid into the Ehrlich Ascites tumor under specified conditions does not alter tumor development.
3. The same DNA however becomes strongly inhibitory for tumor growth after UV irradiation.
4. Possible implications are discussed.
Das TumorSuppressorGen wt1 (Wilms Tumor Gen) kodiert ein ZinkFinger DNA bindendes Protein mit vorwiegend Transkriptionshemmenden Eigenschaften. Da wt1 Expression auch in leukämischen Blasten von Patienten mit akuten Leukämien nachgewiesen werden konnte, war das Ziel der Arbeit, das Expressionsmuster von wt1 mRNA in Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mittels der PolymeraseKettenreaktion (PCR) zu untersuchen. Dabei war die Expressionsstärke visuell in negativ (), schwach positiv ( ), mittelgradig positiv ( ) und stark positiv ( ) zu unterteilen. Die Ergebnisse, in ausgesuchten Fällen durch eine kompetitive PCR validiert, sollten mit FABKlassifikation, Karyotyp, OberflächenmarkerExpression, Alter, Geschlecht und klinischem Verlauf verglichen werden, um eine Aussage über die Bedeutung der wt1 Expression für Prognose, Verlaufskontrolle und das Erkennen von Minimal Residual Disease (MRD) zu treffen. Es wurden insgesamt mehr als 500 Proben von Patienten (mononukleäre Zellen (MC) aus Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)) untersucht. Davon wurden insgesamt 129 Patienten bei Erstdiagnose und 32 Patienten bei 1. Rezidiv untersucht. Bei 77 Patienten konnte die wt1 Expression im Verlauf untersucht werden. wt1 mRNA fand sich bei 124 von 161 (77%) der Patienten bei Erstdiagnose und 1.Rezidiv. Die wt1 Expression war unabhängig vom Alter, vorhergehendem myelodysplastischem Syndrom (MDS), Geschlecht und FABSubtyp mit Ausnahme einer signifikant niedrigeren wt1 Expressionshäufigkeit in FAB M5 Leukämien von nur 40% (P=0,0025). Es fand sich keine Korrelation zwischen wt1 mRNA Expressionsstärke und den durch den Karyotyp definierten prognostischen Gruppen. Die Ansprechrate auf Therapie war zwar umso höher, je niedriger die wt1 Expression lag; es fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den ExpressionsGruppen. Patienten mit hoher wt1 mRNA Expression ( , ) zeigten eine deutlich schlechtere Gesamt Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) als solche mit niedriger Expression (, ). Das 3Jahres OS für alle neu diagnostizierten AMLPatienten lag bei 13% bei starker und 38% bei schwacher wt1 Expression (P=0,038); bei Patienten mit de novo AML bei 12% und 43% (P=0,014). Der Unterschied war bei der Patientengruppe unter 60 Jahren noch stärker ausgeprägt. Im Verlauf ließ sich bei allen Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, keine wt1 Transkripte mehr nachweisen. Bei Rezidiv trat in den meisten Fällen erneut erhöhte wt1 Expression auf. In einigen Fällen ging dies dem klinischen Befund eines Rezidivs voraus. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, daß wt1 von der Mehrzahl der AMLPatienten exprimiert wird und mittels PCR nachgewiesen werden kann, ein von Karyotyp und Alter unabhängiger prognostischer Faktor ist und sich mit Einschränkung zur Verlaufskontrolle und Detektion von MRD anbietet.
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Trotz intensiver Forschungsbemühungen inklusive zahlreicher Therapiestudien liegt die mediane Gesamtüberlebenszeit selbst von Patienten in gutem Allgemeinzustand noch immer unter zwei Jahren. Deshalb ist die Erforschung möglicher Resistenzmechanismen sowie neuer therapeutischer Angriffspunkte dringend erforderlich, um effizientere Therapien zu entwickeln.
Insbesondere der Tumormetabolismus hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung in der Krebsforschung gewonnen. Hier zeigte sich in anderen Tumorentitäten, dass der Metabolismus der Aminosäure Serin, insbesondere des Schlüsselenzyms der Serin-Biosynthese, der 3-Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH), ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein kann. Wir stellten uns die Frage, ob auch im Glioblastom der Serinstoffwechsel von Bedeutung für Wachstum und Überleben der Tumorzellen ist und ob dieser somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen kann.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurden initial verschiedene Tumorzelllinien hinsichtlich ihrer basalen Expression von PHGDH und weiterer Schlüsselenzyme des Serinstoffwechsels auf mRNA- und Protein-Ebene analysiert. Anschließend wurde untersucht, ob sich die Expression dieser Enzyme durch Zellstress verändert. Zur weiteren Evaluierung der PHGDH als möglichem Ansatz für neue Therapien wurde deren Aktivität pharmakologisch und genetisch inhibiert. In Wachstumsanalysen wurde ferner die Abhängigkeit der Zellen von verschiedenen Serinquellen untersucht. Unter Bedingungen des Tumormikromilieus wurden Zelltod- und Redox-Stress-Parameter untersucht. Abschließend wurden die Ergebnisse durch eine PHGDH-Überexpression validiert.
Die basalen Expressionsniveaus der PHGDH unterschieden sich in den fünf analysierten Gliomzelllinien. Es zeigte sich keine Korrelation mit der Expression der
Serinhydroxymethyltransferase 1 und 2 (SHMT 1 und 2, zytoplasmatische bzw. mitochondriale Isoform), welche ebenfalls Schlüsselenzyme im Serinstoffwechsel sind. Unter Zellstress, welcher mittels Hypoxie oder Aktivierung des Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) induziert wurde, zeigte sich ein Anstieg der Expression von PHGDH und SHMT2. Im nächsten Schritt erfolgten Versuche mit CBR-5884, einem pharmakologischen Inhibitor der PHGDH. CBR-5884 reduzierte signifikant die intrazellulären Serin- und Glycin-Spiegel. Parallel zeigte sich eine dosisabhängige, signifikante Reduktion des Zellwachstums in allen getesteten Linien, ohne eine Induktion von Zelltod. Zelllinien mit niedriger PHGDH-Expression wurden zusätzlich bereits durch Entzug von Serin aus dem Kulturmedium signifikant in ihrem Wachstum gehemmt. Unter realistischen Bedingungen des Tumormikromilieus mit Sauerstoff- und Nährstoffmangel zeigte sich unter zusätzlicher PHGDH-Inhibition mittels CBR-5884 ein signifikanter Anstieg von Zelltod-Parametern und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) einhergehend mit einer reduzierten NADPH/NADP+-Ratio. Die Ergebnisse der pharmakologischen PHGDHInhibition konnten durch eine PHGDH-Gensuppression reproduziert werden.
Umgekehrt bestätigte eine genetische PHGDH-Überexpression den protektiven Effekt eines aktiven Serinmetabolismus für die Tumorzellen.
Zusammenfassend zeigte sich in unseren Versuchen, dass unter Bedingungen des Tumormikromilieus einige Gliomzell-Linien den Serinmetabolismus induzieren, was einen protektiven Effekt für das Überleben unter widrigen Mikromilieusbedingungen zu haben scheint. Umgekehrt reduzierte eine Inhibition der PHGDH als Schlüsselenzym der Serinsynthese unter diesen Bedingungen das Wachstum von Glioblastom-Zellen und induzierte gleichzeitig Zelltod und Redoxstress. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine weitere präklinische Testung in in vivo Modellen. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass der Serinmetabolismus einen vielversprechenden Angriffspunkt für neue Therapiestrategien im Glioblastom darstellen könnte.
Hypoxie und Stickstoffmonoxid (NO) sind wichtige Mediatoren von akuten und chronischen Erkrankungen sowie auch von Tumoren. Makrophagen spielen eine zentrale Rolle bei der Eliminierung von Pathogenen aber auch bei der Induktion, Entwicklung und Metastasierung von Tumoren. Wenn Makrophagen in verletztes Gewebe, einen Entzündungsherd oder in einen Tumor einwandern, sind sie einem Umfeld ausgesetzt, das durch Hypoxie und die Produktion von NO und ROS erheblichen Stress auf die Zellen ausübt. Dieser Zellstress wirkt sich auf das Redoxgleichgewicht und damit auf die Signaltransduktion der Zellen aus. Im ersten Teil meiner Arbeit wurde mittels einer Micoarray-Analyse die Interaktion von hypoxischen und NO-vermittelten Signalen in Makrophagen und deren Bedeutung für die Zellen im entzündlichen Umfeld ermittelt. In RAW 264.7 Makrophagen wurden 196 Gene als Hypoxie-reguliert 85 Gene als DETA-NO-reguliert identifiziert. Die Mehrzahl der Gene (292) wurde jedoch von einer Kombination aus Hypoxie und DETA-NO reguliert und lediglich 14 Gene wurden in allen drei Ansätzen identifiziert. Aus der Gruppe der durch Hypoxie-und DETA-NO-regulierten Transkripte zeigte Sesn2 als Peroxiredoxin (Prdx) Reparatur-Protein eine signifikant höhere Induktion durch DETA-NO im Vergleich zur Hypoxie. Mit Hilfe von HIF-1α-/- Maus-Peritonealmakrophagen wurde Sesn2 als sowohl Hypoxie- und NO-reguliertes HIF-1α Zielgen identifiziert. Eine Vorinkubation der RAW 264.7 Zellen mit DETA-NO reduzierte die Bildung von überoxidiertem, inaktivem Prdx durch H2O2. Die Reduktion an überoxidiertem Prdx durch eine Vorinkubation mit DETA-NO konnte mittels eines siRNA knockdowns auf Sesn2 zurückgeführt und Sesn2 als Prdx-Reduktase etabliert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Vorinkubation von Makrophagen mit NO die Akkumulation von Sesn2 HIF-1α-abhängig induziert und somit Prdxs vor einer Überoxidierung durch ROS schützt. Die Aktivierung von HIF-1α durch Hypoxie oder NO kann somit die Vitalität von Zellen in einem entzündlichen Mikroumfeld verbessern. Im zweiten Teil meiner Arbeit wurde mittels konditioneller knockouts von HIF-2α und HIF-2α in myeloiden Zellen deren Auswirkung auf die Tumorentwicklung im PyMT Tumormodell untersucht. Die Tumorbelastung der Tiere zeigte in Folge der myeloiden knockouts von 1α und HIF-2α nur eine leichte Tendenz zu geringerer Tumorbelastung. Im Gegensatz zum myeloiden HIF-2α knockout beschleunigte der knockout von HIF-1α die Tumorinzidenz in PyMT Mäusen verlangsamte jedoch die Tumorentwicklung. Zusätzlich führte der myeloide knockout von HIF-1α und HIF-2α zu verstärkter Tumorhypoxie. Dies konnte auf eine Beeinträchtigung der Tumorangiogenese in den Tumorkernzonen zurückgeführt werden, wobei die Angiogenese durch das Fehlen von myeloidem HIF-1α am stärksten beeinträchtigt wurde. Während der Entstehung eines Tumors und dessen Progression werden die Tumorumgebung, das sogenannte Stroma, und der Tumor selbst von unterschiedlichen Immunzellen infiltriert. Der myeloide knockout von HIF-1α hatte erheblichen Einfluss auf die Immunzellverteilung im Tumorgewebe. Es wanderten weniger Makrophagen und B Zellen in den Tumor ein, wohingegen die Zahl von CD4+ T Helfer Zellen signifikant erhöht war. Zusätzlich wurde die Reifung der Dendritischen Zellen (DCs) durch den myeloiden knockout von HIF-1α erheblich beeinträchtigt. Der myeloide knockout von HIF-2α resultierte lediglich in einer verminderten Zahl an B Zellen und T Zellen im Tumorgewebe. Wildtyp und HIF-2α-/- Makrophagen, die hypoxische Tumorareale infiltrierten wiesen eine erhöhte Akkumulation von HIF-1α Protein auf. Makrophagen mit einem knockout von HIF-1α zeigten daraus folgend keine Akkumulation des HIF-1α Proteins in hypoxischen Tumorarealen. Darüber hinaus wurde Ym1 in allen Makrophagen-Genotypen im Tumorgewebe gleichstark exprimiert, wohingegen die Expression von iNOS im Tumorgewebe durch den myeloiden knockout von HIF-1α und HIF-2α verringert war. Die kolokalisierte Expression von iNOS und Ym1 in den Tumor-assoziierten Makrophagen deutet auf eine sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Aktivierung der Makrophagen im Tumor hin. Die Ergebnisse der Immunzellverteilung von Makrophagen, unreifen DCs, CD4+ T Helfer Zellen sowie auch die verminderte iNOS-Expression weisen jedoch auf ein eher anti-inflammatorisches Tumormileu der PyMT+/-/HIF-1α -/- Tiere hin. Dies zeigt, dass HIF-1α in Makrophagen an der Entstehung eines inflammatorischen Tumormileus beteiligt ist.
Die Nierentransplantation ist die Therapie der Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz. Alle anderen Nierenersatzverfahren (chron. intermittierende Hämodialyse oder Bauchfelldialyse) reichen nicht an die Effizienz und den Komfort einer Transplantatniere heran. Trotz allem stellen verzögerte Funktionsaufnahme (delayed graft function, DGF), Abstoßungen und begrenzte Funktionsdauer heute noch Probleme der Nierentransplantation dar. Interleukin-18, ein wichtiger Mediator der angeborenen und erworbenen Immunantwort und zugleich ein Zytokin, das bei Ischämie-Reperfusionsschaden und akutem Nierenversagen vermehrt ausgeschüttet wird, könnte in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein. Bekannt ist, dass zwei Promotorpolymorphismen (-607C/A und -137G/C) die Blutspiegel von Interleukin-18 beeinflussen können. Ziel dieser Dissertation ist es, den Einfluss der Interleukin-18- Genotypen auf die Prädisposition zu Nierenerkrankungen bzw. bestimmte Grunderkrankungen bei terminaler Niereninsuffizienz zu untersuchen. Außerdem wurde vor allem der Einfluss der Interleukin-18 Polymorphismen auf den Transplantationserfolg überprüft, gemessen an DGF, Transplantatüberleben und Patientenüberleben. Zu diesem Zweck wurden bei 233 Nierentransplantierten und bei 222 nierengesunden Organspendern die IL-18 Genotypen bestimmt. Zudem wurden die benötigten klinischen Daten aus den Krankenakten der Patienten entnommen und anschließend mittels statistischer Verfahren mit den Genvarianten in Korrelation gesetzt. Zwar war die Verteilung der Genotypen zwischen Transplantierten und Nierengesunden nicht unterschiedlich, wir konnten jedoch zeigen, dass das -137C-Allel bzgl. Autoimmunerkrankungen prädisponierend wirkt, aber hinsichtlich der diabetischen Nephropathie einen protektiven Einfluss hat. Im Falle des SNP -607C/A erwiesen sich das C-Allel hinsichtlich Autoimmunerkrankungen und das AAllel bzgl. diabetischer Nephropathie als schützend. Es stellte sich weiterhin heraus, dass der Wildtyp des IL-18 SNP’s (-607CC/-137GG) vor einer verzögerten Funktionsaufnahme des Transplantats (DGF) bewahrt. Ein direkter Einfluss der Polymorphismen auf die Langzeitfunktion des Transplantats konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit DGF zeigten aber auch noch in den ersten drei Jahren nach der Transplantation eine deutlich schlechtere Nierenfunktion als Transplantierte mit unproblematischem postoperativem Verlauf. Obwohl sich die Nierenfunktion der DGF- und Nicht-DGF-Patienten nach drei Jahren wieder einander anglich, waren Patienten, deren Transplantat die Funktion verzögert aufnahm, einem höheren Mortalitätsrisiko ausgesetzt und verstarben durchschnittlich früher als die Vergleichsgruppe mit sofortigem Funktionsbeginn, wobei die Nicht-DGF-Patienten bei Transplantation durchschnittlich etwas jünger waren. Dies zeigt deutlich die Relevanz dieser frühen Phase für den Langzeitverlauf und die Bedeutung der IL-18-Genotypisierung, mit deren Hilfe man für DGF prädisponierte Patienten frühzeitig erkennen und spezifisch behandeln könnte, um so deren Prognose günstig zu beeinflussen. Weitere prospektive Studien sind aber nötig, um die gewonnenen Erkenntnisse zu sichern und so den Erfolg einer Nierentransplantation und damit die Lebensqualität der Patienten weiter zu verbessern.
Das schnelle und unkontrollierte Wachstum von Tumorzellen bedingt beim Glioblastom ein heterogenes Tumormikromilieu, mit lokalem Sauerstoff- und Nährstoffmangel. Lokaler Selektionsdruck bedingt eine Evolution besonders anpassungsfähiger Klone. Die integrierte Stressantwort (integrated stress response, ISR) ist ein zelluläres Programm, das durch zahlreiche Stressoren, wie endoplasmatische Retikulum Stress (ER-Stress), durch die Akkumulation ungefalteter Proteine, Hypoxie, Glukose- oder Aminosäuremangel aktiviert wird. Ein zentraler Schritt zur Aktivierung der ISR ist die Phosphorylierung der alpha Untereinheit des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 2 (eIF2α) an Serin 51. Die Phosphorylierung von eIF2α führt zur Modulation der Translation mit Induktion des Transkriptionsfaktors ATF4 (Activating Transcription Factor 4), der dann zelluläre Anpassungsvorgänge einleitet.
Unsere Hypothese lautete, dass ATF4-vermittelte molekulare Anpassungsmechanismen menschlicher Glioblastom (GB)-Zellen an die Bedingungen der Tumormikroumgebung (wie z.B. Hypoxie und Nährstoffentzug) maßgeblich zur Therapieresistenz beitragen und auch die Empfindlichkeit gegen TMZ-Chemotherapie beeinflussen. Somit könnte eine Inhibition der integrierten Stressantwort über den zentralen Mediator ATF4 zu einem gesteigerten Ansprechen auf Therapiebedingungen führen.
Um die ISR und ATF4 als mögliche therapeutische Angriffspunkte im Glioblastom zu evaluieren, wurde die ATF4 Induktion in Glioblastomzellen pharmakologisch und genetisch moduliert und im Zusammenhang mit TMZ-Behandlung sowie Glukose- und Sauerstoffentzug untersucht. Unter Glutaminentzug, Hypoxie und TMZ-Behandlung, welche Aspekte der GB-Mikroumgebung widerspiegeln, zeigten sich erhöhte ATF4 Proteinspiegel. ATF4-gensupprimierte GB-Zellen (ATF4sh) exprimierten unter gleicher Behandlung wesentlich weniger ATF4.
Im Einklang mit der Hypothese, dass ATF4 zur Therapieresistenz humaner Glioblastomzellen beiträgt, waren ATF4-gensupprimierte GB-Zellen (ATF4sh) im Vergleich zur Kontrollzelllinie empfindlicher gegen Hypoxie-induzierten Zelltod und zeigten einen erhöhten Sauerstoffverbrauch. Umgekehrt zeigten GB-Zellen nach pharmakologischer ISR Induktion einen verminderten Sauerstoffverbrauch. Auch nach Behandlung mit TMZ war die Überlebensrate in ATF4sh Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe geringer. Zur Hemmung der ISR wurden verschiedenen Inhibitoren der Kinase PERK (Protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase) entwickelt. In unseren Untersuchungen war nach der Behandlung der GB-Zelllinien eine verminderte ATF4 Expression festzustellen. Dabei kam es allerdings gleichzeitig bei der Behandlung mit höheren Inhibitorkonzentrationen zu einer Induktion von ATF4. Für den PERK-Inhibitor GSK 414 wurde in der Literatur auch die Hemmung anderer Kinasen wie KIT und RIPK1 gezeigt. Daher konnte bei den Konzentrationen, die für eine vollständige PERK-Inhibition erforderlich waren, keine selektive Hemmung von PERK mehr gewährleistet werden. Besonders aufgrund ihrer Toxizität auf die Funktion des Pankreas eignen sich diese Inhibitoren nicht für eine in vivo Erprobung. Da aber durch die Inhibition der ISR eine neuroprotektive Wirkung beschrieben ist, besteht die Notwendigkeit, weitere Inhibitoren zur Hemmung der ISR zu entwickeln. ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor) ist ein partieller ISR Inhibitor, der eIF2B angreift, was als Guanidin-Nukleotid-Austauschfaktor im Translationsinitiationsprozess benötigt wird. Für ISRIB wurde bereits in vitro und in vivo eine neuroprotektive, aber keine toxische Wirkung beschrieben.
Zusammenfassend lieferten unsere Untersuchungen Hinweise auf die wichtige Rolle von ATF4 für die Anpassung humaner GB-Zellen an Bedingungen der Tumormikroumgebung und für die Entstehung von TMZ-Resistenzen. Die Hemmung der ISR in GB-Zellen könnte daher ein vielversprechender Therapieansatz sein.
Prognostische Faktoren und das Outcome von Patienten mit einem primären Glioblastom sind in der Fachliteratur gut beschrieben. Im Gegensatz dazu gibt es wenige vergleichbare Informationen zu Patienten mit einem sekundären Glioblastom. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Outcome von Patienten mit einem sekundären Glioblastom zu beurteilen und prognostische Faktoren in Be-zug auf das Gesamtüberleben zu identifizieren.
Dazu wurde die interne Datenbank des Universitätsklinikums Frankfurt/Main von Patienten mit Hirntumoren retrospektiv nach klinischen Daten durchsucht. Alle Patienten hatten ein histologisch gesichertes WHO Grad II oder III Gliom und anschließend ein WHO Grad IV sekundäres Glioblastom. Paraffiniertes Hirntumorgewebe wurde auf Mutationen der Isocitrat Dehydrogenase-1 (IDH1) mittels einer immunhistochemischen Färbung mit einem R132H (clone H09) spezifischen Antikörper untersucht. Eine uni- und multivariate statistische Analyse wurde durchgeführt, um Faktoren zu ermitteln, die potentiell das Gesamt-überleben beeinflussen könnten.
Es wurden 45 Patienten mit einem histologisch gesicherten sekundären Glioblastom untersucht. Das mediane Alter betrug 41 Jahre. 14 Patienten unterzogen sich einer radiologisch kompletten Resektion des sekundären Glioblastoms, 31 Patienten wurden subtotal reseziert oder biopsiert. Initial ist bei 37 Patienten ein astrozytärer Tumor nachgewiesen worden und die restlichen Patienten litten an Oligodendrogliomen oder gemischten Gliomen; bei der initialen Diagnose wurden 17 WHO Grad II und 28 WHO Grad III Tumoren fest-gestellt. Die mediane Zeit zwischen Ursprungstumor und dem Auftreten des sekundären Glioblastoms betrug 158,9 Wochen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 445 Tage nach der Diagnose eines sekundären Glioblastoms. Mutationen des IDH1 (R132H) Proteins wurden bei 24 Patienten festgestellt und fehlten bei 17 Patienten; bei 4 Patienten konnte keine IDH1 immunhistochemische Färbung durchgeführt werden.
In der univariaten Analyse konnte der Zeitraum zwischen initialer Läsion und dem Progress zu einem sekundären Glioblastom als statistisch signifikanter Einflussfaktor identifiziert werden- Patienten mit einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren hatten ein besseres Gesamtüberleben (460 vs. 327 Tage, p = 0,011). Außerdem konnte bei Patienten, die eine kombinierte Radiochemotherapie bekamen, ein besseres Gesamtüberleben nachgewiesen werden als bei Patienten, welche ausschließlich eine Therapieform erhielten (611 vs. 380 Tage, p < 0,001). Weiterhin konnten ein WHO Grad II Ursprungstumor (472 vs. 421 Tage, p = 0,05) und eine Frontalllappenlokalisation des Glioblastoms (472 vs. 425 Ta-ge, p = 0,031) das Überleben steigern.
In der multivariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass die Mutation des IDH1 (R132H) Proteins in statistisch signifikanter Weise mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert war (p = 0,012); statistische Signifikanz für ein län-geres Gesamtüberleben bei Patienten mit initial einem WHO Grad II (p = 0,047) und einer Frontallappenlokalisation des Glioblastoms (p = 0,042) stellte sich auch ein. In Bezug auf die Patienten spezifischen Daten wurden zwei Prognosegruppen erstellt; Patienten in der guten Prognosegruppe scheinen einen Benefit von einer totalen Tumorresektion zu haben (p = 0,02), während eine Resektion für die andere Prognosegruppe keine große Rolle spielte (p = 0,926).
Trotz des relativ geringen Erkrankungsalters haben sekundäre Glioblastom Patienten eine schlechte Prognose. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Wichtigkeit und den prognostischen Wert der IDH1 Diagnostik, die Notwendigkeit einer kombinierten Radiochemotherapie und eine Risikostratifizierung für eine Prognoseabschätzung anhand der Patienten spezifischen Einflussfaktoren.
Die Rolle von NO und cGMP in der Schmerzverarbeitung im Rückenmark ist in den letzten Jahren durch viele Berichte untermauert worden. Nicht vollständig bekannt sind hingegen die Mechanismen, derer sich cGMP bedient, um die Transmission von Schmerzen zu beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, welche cGMPabhängigen Phosphodiesterasen (PDEs) hierbei eine Rolle spielen könnten und wie sich diese Beteiligung funktionell äußert. Dazu wurden immunhistochemische Färbungen von Rückenmarkschnitten angefertigt und Western-Blot-Analysen von Rückenmarkgewebe durchgeführt. Beide Methoden lieferten Hinweise dafür, dass die PDEs 1A, 1B, 3A,3B, 5A und 11A keine Rolle in der Verarbeitung von Schmerzen spielen. Demgegenüber scheinen die PDE1C, 2A und 10A in schmerzrelevanten Gebieten des Rückenmarks lokalisiert zu sein. Die funktionelle Relevanz der PDE2A und PDE10A im Rahmen der Schmerzverarbeitung wurde mit Hilfe des PDE2A-Inhibitors BAY 60-7550 und des PDE-10A-Inhibitors Papaverin in nozizeptiven Tiermodellen untersucht. Dabei bewirkte, im Modell der Complete Freund’s Adjuvant (CFA)-induzierten mechanischen Hyperalgesie, die i.p. Applikation von BAY 60-7550 oder Papaverin eine Verstärkung der Hyperalgesie. Weiterhin war die Leckzeit in der 2. Phase des Formalin-Modells bei einer Inhibition von PDE10A signifikant verlängert. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit frühere Berichte, dass cGMP an der Schmerzsensibilisierung im Hinterhorn des Rückenmarks beteiligt ist und deuten auf eine Rolle insbesondere von PDE2A und 10A im Rahmen der Schmerzsensibilisierung hin.
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Aufgrund der zu ver-zeichnenden steigenden Erkrankungs- als auch Überlebensraten werden stetig mehr Frauen mit der Diagnose Brustkrebs und ihren Folgen konfrontiert. Seit den 1990er Jah-ren wird eine kognitive Dysfunktion von Patientinnen nach Krebstherapie in der For-schung diskutiert, wobei die Hintergründe und Zusammenhänge dieses Phänomens bis heute strittig sind. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der kognitiven Leistungsfä-higkeit mit einem Fokus auf Aufmerksamkeitsleistungen vor und nach einer adjuvanten Krebstherapie. In diesem Zusammenhang soll besonders der Einfluss von psychischem Stress auf die Aufmerksamkeit und ferner auch die subjektive kognitive Leistungsfähig-keit von Brustkrebspatientinnen beleuchtet werden.
Dazu wurde die Aufmerksamkeitsfähigkeit von 20 Patientinnen, die in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Frankfurt am Main ange-bunden waren, zu jeweils zwei Messzeitpunkten anhand einer neuropsychologischen Testbatterie (Trail-Making Test, NeuroCogFX) untersucht. Die erste Messung erfolgte vor Therapieeinleitung, eine zweite Messung nach Beendigung einer adjuvanten Krebs-therapie. Gleichzeitig wurden Werte zu Depressivität, Angst, krankheitsbezogener Le-bensqualität und der kognitiven Funktionsfähigkeit mittels verschiedener Fragebögen (HADS, EORTC-QLQ C30, EORTC-QLQ BR23) erhoben. Eine Kontrollgruppe von gesunden Probandinnen (N=13) wurde nach den gleichen Vorgaben untersucht.
30% der Patientinnen hatten eine kombinierte Chemotherapie erhalten, eine Radiatio war bei 70% und eine antihormonelle Therapie bei 75% erfolgt. Die Testungen der Pati-entinnen fanden im Mittel 12 (SD 15,4) Tage nach OP statt. Die T2-Messungen erfolg-ten im Mittel 10,3 (SD: 3,2) Monate nach den T1-Messungen für Patientinnen und 7,3 (SD: 1,8) Monate für Kontrollprobandinnen. Alter, IQ und Bildungsniveau waren zwi-schen beiden Gruppen gleich, Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der BMI- Werte und der sportlichen Aktivität. Es zeigten sich weder zum ersten noch zum zweiten Messzeitpunkt signifikante Unterschiede der Aufmerksamkeitsleistungen zwischen Pati-entinnen und der Kontrollgruppe. Unterschiede fanden sich lediglich zwischen beiden Zeitpunkten in der einfachen Reaktionszeit mit schlechteren Testleistungen während T2 sowie im TMT Teil B mit besseren Ergebnissen während T2 für beide Gruppen. Hoch-signifikant unterschieden sich dagegen Patientinnen von der Kontrollgruppe mit schlechteren Werten hinsichtlich Angst und Depression, der Lebensqualität sowie der empfundenen kognitiven Funktionen. Dabei war keine signifikante Veränderung der Werte zwischen T1 und T2 messbar. Eine Korrelation zwischen aufmerksamkeitsbezo-genen Testleistungen und psychischem Stress bestand nicht, weiterhin fand sich kein Zusammenhang zwischen subjektiver kognitiver Leistungsfähigkeit und objektiven Testergebnissen. Hochsignifikant korrelierten dagegen schlechtere Werte der subjektiven kognitiven Fähigkeiten mit erhöhten Werten für Angst und Depression.
Auf Grundlage dieser Arbeit lässt sich kein relevanter Einfluss einer adjuvanten Krebs-therapie auf die Aufmerksamkeitsleistungen ableiten. Die Ergebnisse belegen aber signi-fikant erhöhte Werte für Depression und Angst von Brustkrebspatientinnen und den Einfluss von erhöhtem psychischem Stress auf die subjektive kognitive Funktionsfähig-keit. Diesbezüglich sollten zukünftige Behandlungsstrategien auch die subjektive kogni-tive Funktionsfähigkeit und in diesem Zusammenhang auch die spezifische Therapie von psychischem Stress in den Fokus rücken.
Ein intaktes Arbeitsgedächtnis ermöglicht es, Informationen, z.B. visuellen oder auditorischen Ursprungs temporär zu speichern, zu manipulieren und weiterzuverarbeiten. Es bildet die Grundlage zum Lernen, zum Begreifen und zum Verstehen von Sprache und somit die Grundlage zum tagtäglichen Funktionieren.
Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses sind mit schlechten (Arbeits-) Leistungen, eingeschränkter zwischenmenschlicher Kommunikation, niedrigerem gesellschaftlichem Funktionsniveau und Arbeitslosigkeit vergesellschaftet und somit folgenschwer.
Psychiatrische Erkrankungen aus dem schizophrenen Spektrum, die unipolare Depression oder das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) gehen gehäuft mit kognitiven Beeinträchtigungen einher. Auch die bipolare affektive Störung zählt zu den psychiatrischen Erkrankungen, die mit kognitiver Beeinträchtigung assoziiert ist.
Das Ziel der Studie war es, darzustellen, dass kognitive Einschränkungen von Patienten, die an einer bipolaren affektiven Störung leiden, unter den exekutiven Funktionen insbesondere das Arbeitsgedächtnis betreffen und diese auch in euthymer Stimmungslage zu erfassen sind.
Hierzu wurde mittels einer Aufgabe zur Farbveränderung vier verschiedener Kreise, die um ein zentral platziertes, schwarzes Kreuz angeordnet waren, das visuelle Arbeitsgedächtnis anhand der Merkfähigkeit der Patienten, deren euthyme Stimmungslage mit den Ratingskalen MADRS und YMRS bestätigt wurde, im Vergleich zu einer Gruppe gesunder Kontrollprobanden, die mit der Patientengruppe in den Faktoren Alter, Geschlechterverteilung, prämorbide Intelligenz, Schulbildung und Händigkeit vergleichbar war, überprüft.
Anhand der erzielten Ergebnisse wurde die Arbeitsgedächtniskapazität K nach Pashler bestimmt. Es ergab sich eine bei mittlerer Effektstärke signifikant geringere Arbeitsgedächtniskapazität in der Gruppe der remittierten Patienten mit bipolarer affektiver Störung im Vergleich zur Kontrollgruppe gesunder Probanden.
Ein Einfluss der zum Zeitpunkt der Testung in der Patientengruppe angewandten Psychopharmaka auf die Arbeitsgedächtniskapazität konnte ausgeschlossen werden, sodass die ermittelten Defizite nicht als eine Form von Medikamentennebenwirkungen erklärt werden konnten. Interessanterweise betrug die mediane Erkrankungsdauer in der Patientengruppe drei Jahre, sodass davon auszugehen ist, dass die Ausprägung von Defiziten des Arbeitsgedächtnisses keinen langen Krankheitsverlauf bedingt, sondern bereits zu Beginn der Erkrankung vorhanden sein könnte.
Somit konnte die Studie darlegen, dass kognitive Defizite, insbesondere Störungen des Arbeitsgedächtnisses mit daraus resultierender signifikant erniedrigter Arbeitsgedächtniskapazität, bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in euthymer Stimmungslage bereits zu einem frühen Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs bestehen, die eine Folge der Erkrankung selbst sind und keine Nebenwirkung von psychopharmazeutischer Medikation darstellen. Den Grund für das Auftreten kognitiver Defizite bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung liefert diese Studie nicht, sie impliziert dennoch, dass das Verständnis und die Berücksichtigung kognitiver Störungen bei der bipolaren affektiven Störung zukünftig ein wichtiges Therapieziel darstellen sollte um das funktionelle Outcome von Patienten, die an dieser Störung leiden, entscheidend zu verbessern und somit eine Teilnahme am tagtäglichen Funktionieren weiterhin ermöglicht wird.
In die Zukunft blickend sollten unsere Ergebnisse mithilfe weiterer Untersuchungen validiert werden, insbesondere in Bezug auf genetische Komponenten, die die Arbeitsgedächtniskapazität regulieren. Es sollten Faktoren identifiziert werden, die eine reduzierte Arbeitsgedächtniskapazität bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung bedingen. Die vorliegende Studie beantwortet nämlich nicht die Frage, wie genetische Faktoren und Umweltfaktoren die Arbeitsgedächtniskapazität auf kognitiver und neurophysiologischer Ebene beeinflussen könnten.
Angesichts der erwähnten Relevanz eines intakten Arbeitsgedächtnisses für die Funktionsfähigkeit der Patienten sollten zukünftige Studien prüfen, ob prokognitive Interventionen wie die kognitive Remediation oder sogar medikamentöse Therapieoptionen diese Defizite verbessern könnten.