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Im Rahmen dieser publikationsbasierten Dissertation wurden drei wissenschaftliche Arbeiten veröffentlicht. Als Erstautorenschaft wurde 2022 die Arbeit “Effectiveness of High-intensity Focused Ultrasound (HIFU) Therapy of Solid and Complex Benign Thyroid Nodules - A Long-term Follow up Two-center Study.” im Journal “Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes” veröffentlicht. Im Folgenden wird der Inhalt dieser Arbeit dargelegt. Ein kurzer Überblick über die Ergebnisse der anderen beiden mitpublizierten Arbeiten findet sich im Kapitel „Weitere Ergebnisse der Arbeitsgruppe“.
Durch die hohe Prävalenz benigner Schilddrüsenknoten sind deren Behandlungsalternativen von großem wissenschaftlichem Interesse. Dabei bildet die nebenwirkungsarme, minimalinvasive Thermoablation mittels high-intensity focused ultrasound (HIFU) eine attraktive Alternative zu herkömmlichen Verfahren wie der Schilddrüsenchirurgie oder der Radioiodtherapie. Bei der HIFU-Echotherapie werden die Schilddrüsenknoten auf 80 - 90 Grad Celsius erhitzt, sodass eine irreversible Koagulationsnekrose entsteht. Um den Therapieprozess und die Indikationsstellung von HIFU bei benignen Schilddrüsenknoten zu optimieren, ist es notwendig, genaue Studien durchzuführen.
Ziel der vorliegenden bizentrischen Langzeitstudie war, die Effektivität von HIFU-Echotherapien bei benignen Schilddrüsenknoten zu evaluieren und erstmalig den Einfluss der Knotenmorphologie auf den Therapieerfolg zu untersuchen. Vor der Therapie und in regelmäßigen Intervallen nach der Therapie wurden die Größe und die Morphologie der Schilddrüsenknoten mittels Ultraschall dokumentiert. In der retrospektiven Studie wurden Daten von 58 Patienten ausgewertet. Dabei wurde die Gesamtpopulation in eine Gruppe mit soliden und in eine Gruppe mit komplexen Knoten eingeteilt. Die durchschnittliche prozentuale Volumenreduktion in jeder Gruppe wurde mit dem Wilcoxon-Signed-Rank Test statistisch analysiert.
Die Gesamtpopulation zeigte eine Volumenreduktion der zuvor abladierten Knoten von 38.86 % nach 3 Monaten (Spannweite: 4.03 % - 91.16 %, p < 0.0001, n = 25), 42.7 % nach 6 Monaten (Spannweite: 7.36 % - 93.2 %, p < 0.0001, n = 18), 62.21 % nach 9 Monaten (Spannweite: 12.88 % - 93.2 %, p = 0.0078, n = 8) und 61.42 % nach 12 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2 %, p > 0.05, n = 4). Die soliden Knoten hatten eine Volumenreduktion von 49.98 % nach 3 Monaten (Spannweite: 4.03 % - 91.16 %, p = 0.0001, n = 15), 46.40 % nach 6 Monaten (Spannweite: 7.36 % - 93.2 %, p = 0.001, n = 11), 65.77 % nach 9 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2 %, p = 0.0156, n = 7) und 63.88 % nach 12 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2%, p > 0.05, n = 2). Komplexe Knoten hatten eine Volumenreduktion von 35.2 % nach 3 Monaten (Spannweite: 5.85 % - 68.63 %, p = 0.002, n = 10), 36.89 % nach 6 Monaten (Spannweite: 12.23 % - 68.63 %, p = 0.0156, n = 7) und 63.64 % nach 12 Monaten (Spannweite: 52,38 % - 73.91 %, p > 0.05, n = 2).
In der vorliegenden bizentrischen Langzeitstudie wurde deutlich, dass HIFU-Echotherapie eine effektive Behandlungsoption benigner Schilddrüsenknoten ist. Erstmalig gezeigt wurde der Trend, dass solide Knoten besser auf HIFU-Echotherapie ansprechen als komplexe Knoten.
Anhand der gewonnenen Ergebnisse und der neuen Erkenntnisse zum Einfluss der Knotenmorphologie auf die HIFU-Echotherapie benigner Schilddrüsenknoten kann HIFU als Therapieoption besser bewertet werden. Eine differenziertere Indikationsstellung in Bezug auf solide und komplexe Knoten wird ermöglicht und die HIFU-Echotherapie kann gegen andere thermoablative Verfahren abgewogen werden.
Diese Forschungsarbeit analysiert die Rolle des Superblock-Konzepts in neoliberalen Stadtpolitiken am Beispiel der Stadt Offenbach am Main. Die Stadt, einst von industrieller Bedeutung, kämpft seit dem Ende des Fordismus mit finanziellen Schwierigkeiten, die zu einer restriktiven Austeritätspolitik geführt haben. Auf der Suche nach einer positiven Imageveränderung und im Wettbewerb um einkommensstarke Bevölkerungsschichten und Unternehmen initiierte Offenbach verschiedene Strategiepapiere und neue Stadtentwicklungsprojekte. Die Idee, den Offenbacher Stadtteil Nordend im Stile eines Superblocks umzugestalten, wird seit kurzem von verschiedenen Akteur*innen in der Stadt diskutiert. Bei Superblocks handelt es sich um eine grundlegende Transformation des Straßenraumes durch die Neugestaltung des Verkehrs in kleinteilige Abschnitte. Der motorisierte Individualverkehr wird umgeleitet und Freiflächen für die kollektive Nutzung entstehen. Die Forschungsarbeit basiert auf sechs qualitativen Expert*innen-Interviews mit verschiedenen Akteur*innen aus Offenbach. Durch die Interviews konnten die Einschätzungen der Expert*innen zum Superblock-Konzept sowie dessen Verhältnis zur Stadtentwicklungspolitik Offenbachs analysiert werden. Sie betonen die grundsätzliche Eignung des Nordends für die Implementierung des Superblock-Konzepts. Als Instrument der Mobilitätswende könnten Superblocks den öffentlichen Raum transformieren, die Lebensqualität steigern und speziell den im Nordend lebenden einkommensschwachen Haushalten zugutekommen. Dennoch zeigt sich in den Interviews eine Ambivalenz zum Superblock-Konzept im Kontext der Stadtentwicklungspolitik, insbesondere im Hinblick auf finanzielle Herausforderungen und Probleme der Umsetzung. Deutlich wird die prekäre finanzielle Situation Offenbachs im Kontext der Neoliberalisierung des Städtischen, deren Auswirkungen sich an den Aushandlungen über das Konzept der Superblocks exemplarisch äußert. Die Studie zeigt die Widersprüchlichkeiten eines innovativen Mobilitätskonzeptes innerhalb neoliberaler Stadtpolitiken auf und fragt nach dem Zusammenhang von Mobilitätsforschung und kritischer Stadtforschung.
Wissen angezapft: unterhaltsam, informativ – und ziemlich schräg : Frankfurter Bürgeruniversität
(2024)
Wir untersuchen die regulatorischen Änderungen in der EU, die die Transparenz bei nachhaltigen Investitionen erhöhen sollen. Durch eine Untersuchung der Unterschiede zwischen ESG-Ratingagenturen bewerten wir Herausforderungen für Standardisierung und Konsens von Ratings. Unsere Analyse unterstreicht die Dringlichkeit klarerer ESG-Ratings für eine nachhaltige Invesitionslandschaft.
Uni-Highlights Februar 2024 : Einladungen zu ausgewählten Veranstaltungen der Goethe-Universität
(2024)
Kinder und Jugendliche beschäftigen sich gerne mit audiovisuellen, auditiven und interaktiven Medien. Das Buch gerät im Mediengeflecht zunehmend in den Hintergrund. Um für die junge Zielgruppe attraktiv zu sein, setzen Verlage auf Bücher, die Themen, Geschichten und Darstellungsweisen aus anderen Medien aufgreifen. Dazu gehören auch die sogenannten Medienbegleitbücher, die in Bezug zu einem Film, einer Serie, einem Hörspiel oder einem digitalen Spiel stehen. Diese Bücher ermöglichen Kindern aufgrund der bereits bekannten Geschichten, Charaktere und Dialoge einen erleichterten Zugang zu Literatur und locken mit besonderen Gratifikationen, die vorlagenfreie Bücher nicht zu bieten haben. Daher sind sie als Lesestoffe auch für die Leseförderung interessant.
Diese Arbeit untersucht daher, welche Stellung Medienbegleitbücher im Kinder- und Jugendbuchmarkt sowie in der Leseförderung haben. Im ersten Teil liegt der Fokus auf der Produktion und Distribution von Begleitbüchern. Mithilfe einer Recherche im Katalog der Deutschen Nationalbibliothek wurden das Marktangebot erarbeitet und Rückschlüsse auf die Entwicklung des Genres gezogen. Jahresbestsellerlisten des Buchreport geben einen Eindruck vom Verkauf der Bücher. Forschungsliteratur zum Thema Lizenzen und Kommunikationspolitik in Verlagen ergänzt den Marktüberblick durch die Perspektive von Handel und Herstellung.
Im folgenden Kapitel werden unter Zuhilfenahme von Forschungsliteratur und Studien die Potenziale der Begleitbücher geschildert. Rezensionen und Bewertungen zu Medienbegleitbüchern auf LovelyBooks und Amazon geben Aufschluss über die Einstellung der Leser*innen und Beiträge in Zeitschriften der Kinder- und Jugendliteratur zeigen die Meinung der Vermittler*innen zu Begleitbüchern.
Der letzte Abschnitt der Arbeit beschäftigt sich mit dem Einsatz der Medienbegleitbücher in der Leseförderung. Stellvertretend für Angebote in der Familie und in Kindertagesstätten wurde die Arbeit der Stiftung Lesen Mainz betrachtet. Eine Analyse der Angebote und ein Experten-Interview geben nähere Einblicke in die Einbindung von Medienbegleitbüchern. Die Didaktik-Forschung gibt Auskunft über die Integration von Medienbegleitbüchern und Medienverbünden in den Unterricht. Im Bereich der außerschulischen Leseförderung wurde der Einsatz von Medienbegleitbüchern in den Lesestunden von Mentor e.V. Mainz mit einer Online-Umfrage unter den Mentor*innen untersucht. Der Katalog der Anna Seghers Bücherei Mainz zeigt das Angebot an Medienbegleitbüchern in Büchereien auf. Der Instagram-Account der Bücherei lässt Rückschlüsse über den Einsatz von Begleitbüchern in Aktionen zu.
Zusammenfassend konnte festgehalten werden, dass Medienbegleitbücher ein wichtiges Segment des Kinder- und Jugendbuchmarktes darstellen, hohe Umsätze generieren können und für den Handel von Bedeutung sind. Aufgrund des vielfältigen Angebots und der verschiedenen Vertriebswege können viele Zielgruppen angesprochen und erreicht sowie Barrieren zum Medium Buch abgebaut werden. Obwohl die Erfahrungen von Familienangehörigen und Mentor*innen belegen, dass sich Begleitbücher positiv auf die Lesemotivation und das Leseverhalten von Kindern und Jugendlichen auswirken können, werden sie in der Leseförderung bislang eher am Rande berücksichtigt. Sie werden zwar empfohlen, aber Konzepte für und Evaluationen von Projekten fehlen. Die Potenziale der Medienbegleitbücher und ihrer Medienverbünde werden daher nicht ausgeschöpft. Medienbegleitbücher sollten zunehmend in den Fokus gerückt und als Chance wahrgenommen werden, Heranwachsende für Bücher zu begeistern und ihre Lesefreude zu wecken.
Die Lincoln-Siedlung in der Wissenschaftsstadt Darmstadt ist sowohl bundesweites Modellprojekt in Sachen nachhaltiger Mobilität als auch Gegenstand verschiedener Forschungsprojekte. Im Projekt NaMoLi II wird die Zufriedenheit der Bewohnenden in der Lincoln-Siedlung mit dem Mobilitätskonzept und seiner Umsetzung analysiert. Des Weiteren wird geprüft, ob und in welcher Form die vorhandenen Rahmenbedingungen eine nachhaltige Mobilität fördern und wie sich die im Quartier bzw. im Umfeld vorhandenen Angebote der Versorgung und sozialen Infrastruktur auf das Mobilitätsverhalten insbesondere neu Zugezogener auswirken. Hierzu hat eine ausgewählte Bevölkerungsgruppe aus der Lincoln-Siedlung über einen Zeitraum von einer Woche Tagebuchprotokolle ihrer täglichen Mobilität geführt. Teilgenommen haben 14 Haushalte mit insgesamt 28 Personen, die zum Zeitpunkt der Erhebung maximal 15 Monate im Quartier gelebt haben. Die Protokolle wurden von allen Haushaltsangehörigen ab dem Grundschulalter geführt, jüngere Kinder sind in den Tagebüchern der Eltern erfasst. Notiert wurden Wegezwecke und Wegeziele, das genutzte Verkehrsmittel, Start- und Ankunftszeit sowie die (geschätzte) Entfernung. Des Weiteren wurden Kennwerte zur Haushaltsstruktur erhoben, zu geänderten Gewohnheiten nach dem Umzug in die Lincoln-Siedlung sowie nach Problemen in der Alltagsmobilität gefragt. Die Ergebnisse der Mobilitätstagebücher bieten einen interessanten Einblick in den Mobilitätsalltag einer spezifischen Teilnahmegruppe, die ein besonderes Interesse an Mobilitätsthemen gezeigt hat und die sich weitgehend nachhaltig in ihrem Alltag bewegt. Das Fahrrad ist das wichtigste Verkehrsmittel, gefolgt von den eigenen Füßen. Die Mehrzahl der Wegeziele liegt innerhalb eines Radius von bis zu zwei Kilometer. Die multimodalen Angebote im Quartier werden gut genutzt. Es hat sich gezeigt, dass die Methode der Tagebuchprotokolle über einen längeren Zeitraum zielführend ist, um Hinweise für die Alltagstauglichkeit des Mobilitätskonzeptes sowie zu dessen Weiterentwicklung bzw. Nachsteuerung zu erlangen.
Das Ziel der BMBF-finanzierten Forschungsprojekte „Nachhaltige Mobilität in Lincoln 1“ und „Nachhaltige Mobilität in Lincoln 2“ ist es, Erkenntnisse zu Veränderungen im Mobilitätsverhalten von Personen zu erlangen, die in ein autoreduziertes Quartier umziehen. Dazu wurden zwei aufeinander aufbauende Vollbefragungen der erwachsenen Bewohner*innen der autoreduzierten Lincoln-Siedlung in Darmstadt durchgeführt. Im Rahmen der ersten Befragung im Jahr 2020 wurden 1.140, im Rahmen der zweiten Befragungswelle, 2021, 1.614 Fragebögen verteilt. Der Rücklauf belief sich 2020 auf n = 166 (14,6 %), in 2021 auf n = 231 (14,3 %). Der vorliegende Bericht beschreibt das methodische Vorgehen im Rahmen der Befragungen. Hierfür wird auf das besondere Panel-Design der Studie eingegangen. Dieses ermöglicht sowohl Einblicke in den Umzug in die Siedlung, als auch in das Leben in der Siedlung im Verlauf eines Jahres, und die damit einhergehenden Veränderungen im individuelle Mobilitätsverhalten. Der Bericht stellt dazu die zentralen Inhalte des Fragebogens vor und erläutert die Durchführung der Befragungen. In deren Rahmen wurden die Bewohner*innen der Lincoln-Siedlung insgesamt dreimal kontaktiert. Um die Bereitschaft zur Teilnahme zu steigern, wurden im Vorfeld der Erhebungen mittels einer Pressemitteilung auf die Befragung aufmerksam gemacht und Ankündigungsschreiben in die Briefkästen der Bewohner*innen verteilt. Eine Woche nach der eigentlichen Fragebogenverteilung wurden Erinnerungsschreiben verteilt. Ferner geht der Methodenbericht auf den Umgang mit dem Rücklauf sowie auf die Datenaufbereitung und - eingabe ein, bevor die soziodemographischen Daten der Teilnehmer*innen auf ihre Repräsentativität geprüft werden.
Uni-Highlights April 2024 : Einladungen zu ausgewählten Veranstaltungen der Goethe-Universität
(2024)
Uni-Highlights März 2024 : Einladungen zu ausgewählten Veranstaltungen der Goethe-Universität
(2024)
leporello #19
(2024)
Hintergrund: Mit der im Jahr 2020 aktualisierten AWMF-Leitlinie zur Versorgung mit einem Cochleaimplantat (CI) wurde erstmals der gesamte Prozess einer CI-Versorgung definiert. In der vorliegenden Studie wurden die Machbarkeit und die Ergebnisse einer sehr frühen Rehabilitationsmaßnahme (Reha) untersucht.
Methodik: Es wurden 54 Patienten in die Interventionsgruppe (IG) eingeschlossen, bei der die Reha innerhalb von 14 (maximal 28) Tagen nach der Implantation eingeleitet wurde. In eine Kontrollgruppe (KG, n = 21) wurden Patienten mit deutlich längerer Wartezeit eingeschlossen. Neben dem Beginn und der Dauer der Reha wurde das mit CI erreichte Sprachverstehen zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 12 Monaten erfasst. Zusätzlich wurde mit Fragebögen der Aufwand der Anpassung des CI-Prozessors und die Zufriedenheit der Patienten mit dem Ergebnis sowie dem Zeitpunkt des Beginns der Reha ermittelt.
Ergebnisse: Die Wartezeit zwischen Implantation und Beginn der Reha lag in der IG bei 14 Tagen und in der KG bei 106 Tagen (Mediane). Es konnten 92,6 % der Patienten der IG die Reha innerhalb von 14 Tagen antreten. Der Effekt der Reha lag in der IG bei 35 und in der KG bei 25 Prozentpunkten (Freiburger Einsilbertest). Nach 6 und 12 Monaten (M) CI-Nutzung zeigten beide Gruppen sowohl in der Testbedingung in Ruhe (IG/KG 6M: 70 %/70 %; 12M: 70 %/60 %, Freiburger Einsilbertest) als auch im Störgeräusch (IG/KG 6M: −1,1 dB SNR/–0,85 dB SNR; 12M: −0,65 dB SNR/+0,3 dB SNR, Oldenburger Satztest) vergleichbare Ergebnisse. Die mittels des Fragebogens Speech, Spatial and Qualities of Hearing Scale (SSQ) erfassten Ergebnisse für die Einschätzung der Hörqualität zeigten nach 6 Monaten eine bessere Bewertung in der IG, die sich nach 12 Monaten an die Ergebnisse der KG anglich. Die IG war mit dem Zeitpunkt des Beginns der Reha deutlich zufriedener als die KG. Alle anderen aus Fragebögen ermittelten Daten zeigten keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.
Schlussfolgerung: Der sehr frühe Beginn einer stationären Reha nach Cochleaimplantation ist erfolgreich umsetzbar. Die Reha konnte innerhalb von 7 Wochen nach der Implantation abgeschlossen werden. Der Vergleich der Ergebnisse der Tests des Sprachverstehens vor und nach der Reha zeigte eine deutliche Steigerung. Somit ist ein deutlicher Reha-Effekt nachweisbar. Die Aufnahme der CI-Rehabilitation in den Katalog der Anschlussheilbehandlungen ist somit wissenschaftlich begründet und damit dringend zu empfehlen.
Raumkonstruktionen, die über Handlung und Bedeutungszuschreibungen im Kontext sozialer Medien entstehen, sind ein Fallbeispiel dafür, wie vor dem Hintergrund von Digitalität Fachinhalte re-innoviert werden müssen. Mit dem Ziel eines Beitrags zur Konzeption professionellen Lehrkräftewissens im Kontext von Digitalität werden, ausgehend von der Fragestellung, welche professionellen Fähigkeiten Lehrkräfte benötigen, um Raumkonstruktionen im Unterricht zu thematisieren, in dieser kumulativen Dissertation Raumkonstruktionen aus normativer und empirischer Perspektive als exemplarischer geographischer Fachinhalt adressiert.
Als theoretischer Rahmen dient dabei das TPACK Modell von Mishra & Koehler (2006), das professionelles Lehrkräftewissen in die Bereiche fachliches, pädagogisches und technologisches Wissen sowie deren Überschneidungsbereiche einteilt. Zunächst erfolgt eine Anwendung des Modells als Reflexionsperspektive auf Fachinhalte zur Erzeugung normativer Fähigkeitsbeschreibungen. Diese Fähigkeitsbeschreibungen fließen in die Entwicklung eines TPACK-Selbsteinschätzungsfragebogens für Lehramtsstudierende der Geographie ein. Im Rahmen der damit durchgeführten Studie (n= 364) zeigen sich auf deskriptiver Ebene vergleichsweise niedrige Selbsteinschätzungen der Bereiche inhaltlichen und fachdidaktischen Wissens. Durch die Anwendung einer konfirmatorischen Faktorenanalyse kann das TPACK Modell als zufriedenstellend für die Beschreibung der Daten identifiziert werden. Auffällig ist allerdings die niedrige Korrelation des Konstrukts technologischen Wissens mit den angrenzenden Wissensbereichen. In Bezug auf die Selbsteinschätzungen im phasen- und kontextübergreifenden Vergleich lässt sich, ausgehend von linearen Regressionsanalysen, eine tendenzielle Zunahme der selbsteingeschätzten Fähigkeiten entlang der Fachsemesterzahl ermitteln. Mittels Zweistichproben-t-Tests können außerdem höhere Selbsteinschätzungen der pädagogischen Wissensbereiche durch Studierende, die als Vertretungslehrkräfte tätig sind, festgestellt werden.
In Bezug auf die zur Thematisierung von Raumkonstruktionen im Unterricht benötigten Fähigkeiten ist zunächst die Relevanz der Förderung der Integration fachlichen, pädagogischen und fachdidaktischen Wissens hervorzuheben. Die Studie gibt darüber hinaus Hinweise auf eine niedrigere Bedeutung technologischen Wissens im Hinblick auf soziale Medien als Beispiele alltäglicher Technologien. Vor dem Hintergrund des positiven Effekts von Selbstwirksamkeitsprozessen bieten die Ergebnisse Implikationen für eine Diskussion von praktischen Erfahrungen als Aspekt professionellen Lehrkräftewissens im Sinne der Förderung einer kritisch-reflexiven Auseinandersetzung mit der Tätigkeit als Vertretungslehrkraft aus fachdidaktischer Perspektive. Insgesamt leistet die kumulative Dissertation einen Beitrag zum Diskurs um fachliche geographische Bildung im Kontext von Digitalität und zur Konzeption des professionellen Lehrkräftewissens vor diesem Hintergrund.
leporello #21
(2024)
leporello #20
(2024)
Hidradenitis suppurativa ist eine multifaktoriell-bedingte chronisch entzündliche Hauterkrankung, die durch eine Okklusion der Talgdrüseneinheit des Haarfollikels entsteht. Aus der anschließend mit Entzündung einhergehenden Ruptur des Haarfollikels entwickeln sich entzündliche Knoten, Abszesse und Fistelgänge. (39–41) In der weiteren Progression der Erkrankung kommt es zur Störung der Hautarchitektur und fibrotischen Narbenbildungen. (52) Durch Untersuchungen des entzündlichen Infiltrates konnte bereits die Beteiligung einer Reihe von Immunzellen und Entzündungsmediatoren identifiziert werden. Hierzu zählen Makrophagen, neutrophile Granulozyten, Dendritische Zellen, Lymphozyten, IL-1β sowie TNF-α. (41,45,46,51,53) Da die genaue Pathophysiologie der Hidradenitis suppurativa bislang unzureichend aufgeklärt ist, gibt es aktuell keine kausale Therapiemöglichkeit für die Betroffenen. (52) Die Wahl der Therapie wird anhand der Bewertung des Schweregrades nach Hurley getroffen. (25) Obwohl meisten Patientinnen und Patienten von der milden bis mittelschweren Form der Hidradenitis suppurativa (Hurley I und Hurley II) betroffen sind (98), werden die meisten Arzneimittel für die Behandlung von Hurley II und Hurley III von den Leitlinien empfohlen. Zu den empfohlenen Medikamenten gehören u. a. Rifampicin, meist in Kombination mit Clindamycin, sowie der TNF-α-Inhibitor Adalimumab (18,85), welche effektiv und systemisch wirken. Durch die entstehenden Nebenwirkungen wäre die Behandlung der milden bis mittelschweren Hidradenitis suppurativa mit diesen Medikamenten allerdings unverhältnismäßig. Um jedoch den im Verlauf der Krankheit entstehenden Hautdestruktionen vorbeugen zu können, müssten die Medikamente möglichst früh eingesetzt werden. (228) Vor diesem Hintergrund sollte in Kooperation mit dem Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe Universität Frankfurt eine Rifampicin-Nanoformulierung zur Behandlung milder bis mittelschwerer Hidradenitis suppurativa entwickelt und im Labor der dermatologischen Klinik präklinisch validiert werden.
Daher wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit ein Epidermismodell aus der Haut betroffener Patientinnen und Patienten generiert, um die Rifampicin-Nanoformulierung validieren zu können. Dieses wies eine mehrschichtige Epidermis mit allen wichtigen Differenzierungsmarkern ähnlich der läsionalen Hidradenitis suppurativa auf und schüttete die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und TNF-α aus. Als weiteres Modell wurden ex vivo Explantate aus läsionaler Hidradenitis suppurativa Haut etabliert. Für die Bewertung der Validität der Explantatkulturen wurde die Morphologie und Integrität der Epidermis mittels Hämatoxylin-Eosin sowie der Proliferationsmarker Ki-67 näher beleuchtet. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Untersuchungen für die Festlegung eines Konzentrationsbereichs, unter Verwendung von Rifampicin in DMSO gelöst als in vitro Behandlung, durchgeführt.
Hierbei wurde gezeigt, dass die eingesetzten Konzentrationen keine negativen Effekte bezüglich Proliferationsfähigkeit der Keratinozyten oder Apoptoseinduktion ausüben. Die Behandlung von nicht entzündlichen Epidermismodellen sowie Explantatkulturen mit der Rifampicin-Nanoformulierung mit einem Wirkstoffgehalt von 0,3 % führte ebenfalls zu keinen Proliferationsverlusten, induzierte keine Apoptose oder Zytotoxizität und hatte keinen Einfluss auf die Differenzierung der Keratinozyten. Im letzten Teil der Arbeit sollte die Wirksamkeit der Rifampicin-Nanoformulierung näher beleuchtet werden. Als Antibiotikum inhibiert Rifampicin die DNA-abhängige RNA-Polymerase von Bakterien (107,108), weshalb es bei der Behandlung der Tuberkulose eingesetzt wird. (111–113) Die Hidradenitis suppurativa ist aber primär keine Infektionskrankheit, sondern eine von Bakterien getriggerte, entzündliche Erkrankung. (19,52,82) Aus diesem Grund ist der positive Effekt der systemischen Rifampicintherapie vermutlich vielmehr auf eine antiphlogistische Wirkung zurückzuführen. Diese Überlegung wird durch mehrere Artikel gestützt, die zeigten, dass Rifampicin die Ausschüttung von IL-1β und TNF-α in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen hemmt. (89–91,96,97) Die anschließenden Untersuchungen zur Wirksamkeit einer in vitro Rifampicinbehandlung bestätigten die antientzündliche Wirkung in den Explantatkulturen indem es die Sekretion von IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 und TNF-α verminderte. Ebenso senkte die Rifampicin-Nanoformulierung die Ausschüttung von IL-1β in den ex vivo Explantaten, was somit die in der klinischen Praxis beobachteten antiinflammatorischen Wirkung von Rifampicin belegt. Des Weiteren stellte sich in Untersuchungen heraus, dass Rifampicin zu einer reduzierten Zahl CD4(+)-T-Zellen führte, aber auf die CD3(+)-T-Zellen keine Auswirkungen hatte, was auf eine Veränderung des T-Zell Phänotyps hinweist.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse zur Validierung der Rifampicin-Nanoformulierung, spricht nichts gegen die Testung der Rifampicin-Nanoformulierung in einem individuellen Heilversuch am Menschen.
Die E3-Ubiquitinligase TRIM25 ist in verschiedenen humanen Tumoren verstärkt exprimiert, was häufig mit einer schlechten Prognose der betroffenen Patienten sowie dem Auftreten von Therapieresistenzen korreliert. Unsere Arbeitsgruppe konnte TRIM25 zuvor als Caspase-2 und -7 mRNA-bindendes Protein und negativen Regulator beider Caspasen in humanen Kolonkarzinomzellen identifizieren. Ein transienter TRIM25 Knockdown führt in Abhängigkeit der erhöhten Expression der jeweiligen Caspasen zur Sensitivierung der Kolonkarzinomzellen gegenüber Chemotherapeutika-induzierter Apoptose. Ein Ziel dieser Arbeit war, die Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf einen loss-of-function-Ansatz mit stabilen TRIM25 Knockdown Zellen zu überprüfen. Die stabilen Knockdown Zellen sollten der späteren Etablierung eines Xenograftmodells dienen. Da zahlreiche TRIM Proteine bekannterweise eine vielseitige Rolle bei der Regulation sowohl onkogener als auch tumorsuppressiver Prozesse einnehmen, wurde als weitere maßgebliche Fragestellung dieser Arbeit der Einfluss von TRIM25 auf wichtige tumorigene Eigenschaften wie Proliferation, Migration, Zellzyklus und Inflammation untersucht. TRIM25-abhängige Effekte auf das Migrationsver halten von RKO-Zellen wurden im in vitro-Wundheilungsassay mit stabilen TRIM25 Knock down Zellen analysiert. Aufgrund hoher interexperimenteller Unterschiede im Migrations verhalten derselben Zellklone konnte hinsichtlich einer TRIM25-abhängigen Regulation der Migration jedoch keine eindeutige Aussage getroffen werden. Dagegen belegten die gezeigten Proliferationsassays eine signifikant vermehrte Proliferation von RKO-Zellen nach stabilem TRIM25 Knockdown. Dies legt eine tumorsuppressive Rolle von TRIM25 nahe. Durch flusszytometrische Analysen stabiler TRIM25 Knockdown und Kontrollzellen zeigten hinge gen keinen konsistenten Einfluss von TRIM25 auf den Zellzyklus von RKO-Zellen. Eine Sensitivierung von Kolonkarzinomzellen gegenüber Chemotherapeutika-induzierter Apoptose konnte auch in stabilen TRIM25 Knockdown Zellen nachgewiesen werden, während die für transiente Ansätze bekannte, TRIM25 Knockdown-abhängige Hochregulation von Caspase 2 und -7 dagegen deutlich geringer ausgeprägt war. Dies lässt vermuten, dass die Tumorzellen einer Hochregulation Zelltod-induzierender Proteine bei einem konstitutiven TRIM25Knockdown gegenregulieren. Aufgrund der aber nach wie vor nachweisbaren Sensitivierung der TRIM25 Knockdown Zellen gegenüber Apoptose, können zusätzliche, bisher noch nicht bekannte Mechanismen postuliert werden, welche zur Sensitivierung dieser Zellen gegenüber Apoptose beitragen. Die daraus abgeleitete, TRIM25-abhängige Apoptosehemmung spricht für einen „Überlebensmechanismus“, welcher maßgeblich zur Chemotherapieresis tenz von Kolonkarzinomzellen beitragen kann. Hinsichtlich eines Einflusses von TRIM25 auf entzündliche Prozesse wurden RKO-Zellen mit klassischen Aktivatoren des NLRP3-Inflammasoms stimuliert und ausgewählte Marker mittels Western Blot-Analysen nachgewiesen. TRIM25 Knockdown-abhängig war eine verminderte Spaltung der Apoptosemarker Caspase-3, -7 und PARP-1 nachweisbar. Caspase-7 und PARP-1 spielen bekanntermaßen auch im Rahmen Inflammasom-induzierter Signalprozesse eine wichtige Rolle, während die Spaltung von Caspase-3 durch das NLRP3-Inflammasom induziert werden kann und v.a. für apoptotische oder pyroptotische Prozesse verantwortlich gemacht wird. Daher kann postuliert werden, dass der stabile TRIM25 Knockdown zur Hemmung von Inflammasom-induzierten Signalprozessen führt und darüber Kolonkarzinomzellen vor Apoptose/Pyroptose geschützt werden. Umgekehrt deutet dies auf eine Aktivierung von Inflammasom-vermittelten Signalprozessen durch TRIM25 hin.
Aufgrund der hohen Inzidenz und Mortalität, der schlechten Prognose und der Entwicklung von Therapieresistenzen besteht ein dringender Bedarf in der Entwicklung neuer, verbesserter Therapien des kolorektalen Karzinoms sowie der Resensibilisierung der Krebszellen gegenüber gängigen, bereits bestehenden Therapieoptionen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein onkogener Einfluss von TRIM25 auf Kolonkarzinomzellen durch Hemmung Chemotherapeutika-induzierter Apoptose nachgewiesen werden, während eine mögliche tumorigene Rolle von TRIM25 durch zusätzliche Aktivierung Inflammasom-induzierter Signalprozesse weiterer Untersuchungen bedarf. Zusammenfassend kann TRIM25 als vielversprechender therapeutischer Angriffspunkt für die Entwicklung von sowohl neuen antientzündlichen als auch tumorsuppressiven Therapien betrachtet werden.
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Kreditnehmer konzentrieren sich auf die anfängliche Hypothekenzahlung, anstatt langfristige Kosten eines Kredits zu minimieren, selbst wenn sie es sich anders leisten könnten. So können neue Finanzprodukte mit verzögerter Schuldentilgung die Bereitschaft der Haushalte zur Kreditaufnahme erheblich steigern.