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Bispezifische transmembrane Antikörperfragmente zur Inhibierung von ErbB-Wachstumsfaktor-Rezeptoren
(2014)
Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das ErbB2 Molekül sind Mitglieder der ErbB-Rezeptortyrosinkinase-Familie. Die Bindung von Peptidliganden an die extrazelluläre Domäne (ECD) von EGFR führt zu einer Konformationsänderung, die den Dimerisierungs-kompetenten Zustand des Rezeptors stabilisiert und eine Homodimerisierung oder Heterodimerisierung mit anderen ErbB-Rezeptoren erlaubt. ErbB2 liegt dagegen ohne Ligandenbindung dauerhaft in einer Dimerisierungskompetenten Konformation vor. Die Rezeptordimerisierung stimuliert die intrazelluläre Kinaseaktivität, was zu einer Autophosphorylierung distinkter Tyrosine im C-terminalen Schwanz der Rezeptoren führt. Diese Phosphotyrosine dienen als Bindungsstellen unterschiedlicher intrazellulärer Substrate und Adaptorproteine, die Zellwachstums-, Migrations- und Überlebens-fördernde Signalkaskaden auslösen. Eine Über- oder Fehlfunktion dieser Rezeptoren wurde in vielen Karzinomen epithelialen Ursprungs sowie in Glioblastomen beschrieben und mit einem aggressiven Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht.
Der therapeutische Antikörper Cetuximab inhibiert das Tumorwachstum, indem er an die ECD von EGFR bindet und dabei die Ligandenbindung und Rezeptoraktivierung unterbindet. Dieselben Eigenschaften weist das single chain fragment variable (scFv) 225 auf, das die gleiche Antigenbindungsdomäne besitzt. Ein weiteres scFv-Antikörperfragment, scFv(30), wurde in vorangegangenen Arbeiten der Gruppe aus einer scFv-Bibliothek isoliert und bindet als zytoplasmatisch stabil exprimierbares Molekül an die intrazelluläre Domäne (ICD) des EGFR.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das bislang unbekannte Epitop des scFv(30) Antikörperfragments mittels Peptid-Spotting Experimenten bestimmt. Die Bindungsstelle des scFv(30) Proteins wurde dabei am C-terminalen Ende der EGFR Sequenz lokalisiert und umfasst die Aminosäuresequenz GIFKGSTAE (AS 1161-1169 des reifen EGFR Proteins).
Die Expression von Antikörperfragmenten als sogenannte Intrabodies in Tumorzellen stellt einen wirkungsvollen Ansatz zur selektiven Interferenz mit wichtigen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen dar. Im zweiten Teil der vorgelegten Arbeit wurde das EGFR-ECD-spezifische Antikörperfragment scFv(225) über eine Transmembrandomäne und eine flexible Gelenkregion mit dem EGFR-ICD-spezifischen scFv(30) Molekül zu einem neuartigen bispezifischen Antikörper verbunden. Die konstitutive Expression dieses 225.TM.30 Intrabodies und der monospezifischen Variante 225.TM nach lentiviraler Transduktion von EGFR-überexprimierenden MDA MB468 und A431 Tumorzellen resultierte in einer substanziellen Reduktion der EGFR-Oberflächenexpression und einer Blockierung der Liganden-induzierten EGFR-Autophosphorylierung, begleitet von einer deutlichen Inhibition des Zellwachstums. Eine weitere Analyse der 225.TM.30-induzierten molekularen Prozesse in diesen Tumorzellen im Vergleich zu den beiden monospezifischen Varianten 225.TM und TM.30 erfolgte mittels eines Tetracyclin-induzierbaren Expressionssystems. Dazu wurden A431, MDA-MB468 und EGFR-negative MDA-MB453 Zellen zunächst mit retroviralen Vektorpartikeln transduziert, die für den optimierten reversen Tetracyclin-kontrollierten Transaktivator (M2) kodieren. Anschließend erfolgte die Tansduktion mit retroviralen transmembranen Antikörperkonstrukten, kontrolliert von einem Tetracyclin-induzierbaren Promoter (T6). Die Doxycyclin (Dox)-induzierte Expression von 225.TM.30 und 225.TM bestätigte die im konstitutiven Expressionssystem beobachteten Ergebnisse. TM.30-exprimierende Zellen zeigten dagegen keinen Unterschied in der Oberflächenexpression oder Aktivierbarkeit von EGFR zu parentalen Zellen, wiesen aber dennoch eine deutliche Inhibition des Wachstums auf. Konfokale Laserscanning Mikroskopie Studien zeigten eine Co-Lokalisation von 225.TM und EGFR hauptsächlich an der Zelloberfläche, während 225.TM.30 und TM.30 im endoplasmatischen Retikulum detektiert wurden und EGFR in diesem Kompartiment festhielten. Die TM.30/EGFR-Komplexe im ER könnten eine ER-Stress-Antwort auslösen und damit das reduzierte Wachstum TM.30-exprimierender Zellen erklären. Tatsächlich wurden in MDA MB468/M2/iTM.30 und A431/M2/iTM.30 Zellen erhöhte Proteindisulfidisomerase (PDI) und teilweise GRP78/BiP Proteinmengen detektiert, die auf eine ER-Stress-Antwort hindeuten. Das bispezifische 225.TM.30 Molekül vereinte die Eigenschaften der monospezifischen Antikörpervarianten. Es hielt wie TM.30 Anteile des EGFR im ER zurück und war wie 225.TM in der Lage, die EGFR-Oberflächenexpression zu reduzieren und die EGFR-Autophosphorylierung zu inhibieren.
Die Expression der drei transmembranen Antikörper in EGFR-negativen MDA-MB453/M2 Zellen hatte dagegen keinen Einfluss auf das Wachstum dieser Zellen, was die EGFR-Spezifität der vorgestellten Moleküle unterstreicht.
Im letzten Teil der vorgelegten Arbeit wurde die scFv(225) Domäne in 225.TM.30 gegen das ErbB2-ECD-spezifische scFv(FRP5) Molekül ausgetauscht, und somit ein ErbB2-ECD- und EGFR-ICD-spezifischer Intrabody generiert (5.TM.30). Nach der Dox-induzierten Expression des 5.TM.30 Moleküls in EGFR- und/oder ErbB2-exprimierenden Tumorzellen wurde die Funktionalität beider Bindungsdomänen verifiziert. Die 5.TM.30 Expression resultierte dabei in ErbB2-positiven Tumorzellen in einer verringerten Oberflächen- und Gesamtexpression von ErbB2 und in EGFR-positiven Zellen in einer Reduktion der EGFR-Gesamtproteinmenge. Dies lässt auf eine erhöhte, 5.TM.30-induzierte Degradation der beiden Rezeptoren schließen. Die Expression des 5.TM.30 Proteins führte zudem zu einer Inhibition des Wachstums EGFR- und/oder ErbB2-positiver Zellen. Weiterhin wurde auch in 5.TM.30-exprimierenden MDA-MB468/M2 Zellen, wie für 225.TM.30 und TM.30 beschrieben, eine Co-Lokalisation des transmembranen Antikörperfragments mit EGFR im ER gezeigt.
Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse weisen erstmals die Funktionalität von membranverankerten mono- und bispezifischen Antikörpermolekülen als Intrabodies nach, und zeigen ihr Potenzial zur gerichteten Interferenz mit der Wachstumsfaktor-abhängigen Signaltransduktion. Durch den Austausch der extra- und intrazellulären Antikörperdomänen könnte diese Strategie ebenso zur Analyse oder Blockade weiterer Signalmoleküle und Signalkomplexe eingesetzt werden.
Lichens are present in most land ecosystems, frequently occupying habitats where few other organisms are able to survive. Their contribution to the ecosystems in terms of biomass and ground cover increases with latitude and altitude, being, together with bryophytes, the most conspicuous component of alpine and polar landscapes. Whereas some polar lichens have reduced distributions and are restricted to high latitudes, most of them have very wide distributional ranges, which oven extend over several climatic regions. Many of them are common to Polar Regions of both hemispheres, a distributional pattern that has been denominated as bipolar, antitropical or amphitropical. Bipolar distributions are not exclusive to lichens, but common to many groups of organisms. The bipolar element in lichens is exceptional as it includes a large number of species, while in most other land organisms it includes genera or families but very seldom species.
In this dissertation I use the bipolar lichen Cetraria aculeata to give a first insight into the phylogeography of this biogeographic element in lichens. I discuss how and when the disjunct distribution of C. aculeata came to be, and try to partial out the roles that historical and ecological processes played in shaping its distribution.
Sampling was designed to cover a wide geographic extension. The main e"ort was made to collect in boreal, temperate and tropical mountain ranges in North and South America, as well to include Mediterranean populations in which specimens with deviant morphologies are observed.
I found that Cetraria aculeata forms a genetically congruent taxon. Although whether it should include C. muricata remains unsolved, I excluded all specimens identified as the latter from our analyses. Thee populations of both algal and fungal symbionts have a strong geographic structure. The study of the lichen fungus suggested that the species originated in the Eurasian continent and later expanded to acquire its current distribution during the Pleistocene. The results showed that all American populations originated from an ancestral population, more similar to the extant Arctic populations than to the Mediterranean ones.
The comparison between the structure of fungal and algal populations showed a high degree of coherence between them. However, the similarity in photobiont use between Arctic and Antarctic populations suggests that photobiont use responds not only to a history of codispersal in vegetative propagula, but it is also a result of a selective process related to climate. Since this climatic pattern of similarity is also found in the community of Alphaproteobacteria associated with C. aculeata, we concluded that lichens might be able to accommodate or to respond to different environmental conditions by selectively associating with different symbiotic partners.
Lastly, we found the Mediterranean populations of C. aculeata to be genetically differentiated in algal and fungal symbionts from the rest of the populations. While we found no grounds to believe that the overgrown morphs encountered in the region are due to the association with different algal lineages, I believe that a switch in photobiont use might be responsible for the pattern of genetic isolation encountered. Furthermore, I suggest that the Mediterranean and bipolar C. aculeata could be two different species, since both are ecologically, genetically and at least in part morphologically divergent.
Natural products (NPs) have been a rich source for pharmaceutically used anti-infectives and other drugs. However, the application of anti-infectives inevitably causes the development of resistant and multiresistant pathogens, which have to be treated with novel anti-infectives. The industrial research for novel anti-infectives has been concentrating on members of the bacterial Actinomycetales for a long time. Due to several reasons, e.g. the rediscovery of already known NPs, pharmaceutical companies abandoned their NP-research and focused on drug development based on combinatorial chemistry. However, the limited structural diversity of merely synthetic compound libraries has not been a fruitful source for bioactive compounds. Hence the discovery of novel bioactive NPs as a source for anti-infectives is still of economical and humanitarian interest and will remain to be an important branch of research in the future. One strategy to circumvent the rediscovery of bioactive NPs is the analysis of yet unexplored bacterial taxa. Based on this assumption, this work aimed at the discovery of novel NPs from the entomopathogenic bacterial genera Xenorhabdus and Photorhabdus and other promising taxa, as well as the investigation of their biosynthesis. ...
Die hier vorgelegte empirische Untersuchung der Fokuspartikeln im Georgischen zeichnet sich u.a. durch die sprach¬immanente Tatsache aus, dass die Fokusstrukturen im Georgischen mit expliziten Partikeln markiert werden können. Die in dieser Arbeit untersuchten Fokuspartikelgruppen ( ġa, c und c+ḳi) sind entsprechend den semantischen Implikationen der Restriktion, Addition und der Skalierung gegliedert worden.
Trotz gewisser Unterschiede im Einzelnen ergab sich folgendes gemeinsames Modell für die Stellungseinschränkungen in Relation zum Prädikatsverb:
• Durch Fokuspartikeln fokussierte Wörter stehen im Georgischen in der Regel unmittelbar vor dem Prädikatsverb.
• Die Skopi der Fokuspartikeln (wenn die fokusmarkierten Worte grammatische Köpfe der NPs sind) stehen im Georgischen in der Regel vor dem Prädikatsverb.
• Die nächstmögliche optimale Interpretationsposition für fokusmarkierte Wörter ist in der Regel die unmittelbare Verbnachstellung.
• Die nächstmögliche optimale Interpretationsposition der
Fokusgruppe ist in der Regel die unmittelbare Verbnachstellung.
Aufgrund der herausgearbeiteten Stellungseinschränkungen entwerfe ich das pragmatische Modell der informationsgliedernden Verbfinalität als Basisabfolge im georgischen Satz.
Die Texte der vorliegenden Arbeit sind Stationen auf dem Weg zu einer normativen Theorie der romantischen Liebe. Was hier unter einer normativen Theorie der romantischen Liebe verstanden wird, gründet auf folgenden Annahmen über das Liebesphänomen und lässt sich in Bezug auf sie kurz zusammenfassen: das Phänomen der romantischen Liebe – sowie das Liebesphänomen als Ganzes – bildet ein Kontinuum. An dem einen Ende dieses Spektrums gibt es gute, an dem anderen Ende schlechte Ausprägungen der Liebe. Die guten Ausprägungen der Liebe und die Liebesbeziehungen, die daraus erwachsen, sind für die liebenden und für die geliebten Personen ein zentraler Bestandteil eines guten und glücklichen Lebens. Die schlechten Ausprägungen der Liebe und die aus ihnen hervorgehenden Liebesbeziehungen untergraben umgekehrt für die liebenden und für die geliebten Personen die Möglichkeit eines guten und glücklichen Lebens. Eine normative Theorie der Liebe, wie sie in dieser Arbeit aus verschiedenen Blickwinkeln formuliert wird, versucht sowohl die guten als auch die schlechten Ausformungen der Liebe zu identifizieren, sie in ihrer Phänomenologie darzustellen, ihren positiven oder negativen Charakter zu bestimmen und ihren negativen oder positiven Beitrag zum guten Leben auszubuchstabieren.
Einen ersten Schritt in die skizzierte theoretische Richtung wird in dem Rahmen einer Lektüre von Platons Phaidros unternommen, die den ersten Teil der Arbeit bildet. Die erste Hälfte des Phaidros ist dem Phänomen der erotischen Liebe gewidmet, sowie es innerhalb einer zu Platons Zeiten anerkannten Beziehungsform, nämlich der „Knabenliebe“, praktiziert wurde. In den drei Liebesreden, die in der ersten Hälfte des Dialogs vorgetragen werden, werden zuerst eine schlechte und am Ende eine gute und „göttliche“ Ausprägung des Eros aus jeweils verschiedenen normativen Perspektiven dargestellt. In Sokrates Kritik des schlechten Eros zeigt sich dieser nämlich als eine Spezies der hybris („Frevel“), die im Gegensatz zu der Disposition der Seelenkräfte steht – die Besonnenheit – die zum „Besten“, d.h. zur Tugend führt. In der Lobrede an den Eros wird die Liebe hingegen in dem Rahmen eines Mythos als ein zentraler Aspekt eines guten und glücklichen Lebens mit allen möglichen poetischen und philosophischen Mitteln dargestellt und gelobt. Der gute Eros wird als eine Umwälzung und Transformation der ganzen Seele, als die Wiederherstellung ihrer verlorenen Einheit durch die Schönheit des Geliebten charakterisiert. Beide Liebende vermögen im Rahmen einer lebenslangen Freundschaft, durch eine Einsicht und Erkenntnis des jeweils anderen, durch eine beidseitige Prägung und „Ausbildung“, die besseren Teile der Seele zur Entfaltung zu bringen.
Der zweite Teil der Arbeit beginnt mit einer literarischen Perspektive auf die romantische Liebe. Der Ausgangspunkt dabei ist eine Darstellung von Stendhals Theorie der romantischen Liebe, die „Kristallisationstheorie“ der Liebe, die der Autor in seinem Über die Liebe formuliert hat. Eine zentrale These der Kristallisationstheorie der Liebe lautet, dass die geliebte Person weitestgehend ein Trugbild, ein Phantasiekonstrukt des Liebenden ist. Liebende sehen ihre Geliebten nicht so, wie sie sind, sondern wie sie sich nach ihren Wünschen zurechtmachen. In diesem Rahmen wird der Versuch unternommen, die zentrale These der Kristallisationstheorie im Zusammenhang mit Formen des Selbstbetrugs zu erläutern und sie plausibel zu machen. Zu diesem Zweck werden philosophische Beiträge herangezogen, die das richtige Verständnis vom Phänomen des Selbstbetrugs herauszuarbeiten versuchen. Dabei werden mögliche psychische Mechanismen des Selbstbetrugs identifiziert und untersucht, die insgesamt bewirken, dass die Liebenden die geliebte Person nicht so sehen, wie sie ist, sondern sie stattdessen durch die Zerrbrille ihrer Wünsche und Begierden wahrnehmen.
Nachdem im dritten Teil der Arbeit Platons und Stendhals Liebestheorien auf ihre Unterschiede hin untersucht werden, ist im vierten und längsten Teil Gegenstand der Arbeit, eine normative Theorie der romantischen Liebe entlang drei Grunddimensionen der personalen Liebe in Grundrissen zu skizzieren: das Liebessubjekt (oder die Liebenden), das Liebesobjekt (oder die Geliebten) und die Liebesbeziehung (oder das Liebespaar). Diese Aufgabe wird in einer Auseinandersetzung mit neueren Beiträgen der Philosophie der Liebe sowie sie von solchen Autoren wie Harry Frankfurt und David Velleman artikuliert wird, aber auch im Rückgriff auf einige Grundideen aus Platons Phaidros sowie im Zusammenhang mit literarischen Werken wie Prousts Á la recherche oder Flauberts Madame Bovary und mit Filmen (Michael Hanekes Liebe und Derek Cianfrances Blue Valentine) in Angriff genommen. Dabei liegt der Akzent auf einer Erläuterung grundlegender Aspekte der Liebenden oder des Liebessubjekts: der Wille, die Gefühle, der Blick bekommen in der Liebe eine besondere Prägung, spielen miteinander zusammen und bilden zentrale Elemente der liebenden Einstellung von Personen. Eine in Platon inspirierte Grundidee dabei lautet, dass Liebe sämtliche geistige Kräfte einbezieht, sodass die Begrenzung auf nur eins dieser Elemente, so wie sie durch viele der behandelten Autoren vorgenommen wird, strikt abzulehnen ist. Stattdessen wird ein integrativer Ansatz vorgeschlagen und verfolgt. Die Schilderung dieser Aspekte der Liebe folgt dem bereits erwähnten platonischen Gedanken, dass es sowohl gute als auch schlechte Ausprägungen der Liebe gibt, sodass immer wieder gute und schlechte Formen der jeweils thematisierten Aspekte der Liebe unterschieden werden.
Ziel dieser Arbeit war es erstmals durch eine Kombination aus chemischer Mutagenese und gezielter genetischer Modifikation (hier: „metabolic engineering“) einen Phaffia-Stamm herzustellen, welcher über die Mutagenese hinaus über eine weiter verstärkte Astaxanthin-Synthese verfügt.
Die von „DSM Nutritional Products“ bereitgestellten chemischen Mutanten wurden analysiert und über einen Selektionsprozess auf Pigmentstabilität und Wachstum hin optimiert, da die Stämme aus cryogenisierter Dauerkultur starke Pigmentinstabilitäten und ein verzögertes Wachstum aufwiesen.
Über eine exploratorische Phase wurde die Carotinoidsynthese analysiert und festgestellt, dass in den Mutanten keine Einzelreaktionen betroffen sind, welche für die Heraufregulierung der Carotinoidsynthese in den Mutanten verantwortlich sind. Hierbei wurden Limitierungen identifiziert und diese durch Transformation von Expressionsplasmiden mit geeigneten Genen aufgehoben, um damit eine noch effizientere Metabolisierung von Astaxanthin-Vorstufen hin zu Astaxanthin zu erreichen. Eine Überexpression der Phytoensynthase/Lycopinzyklase crtYB resultierte in einem gesteigerten Carotinoidgehalt bei gleichbleibendem Astaxanthin- Anteil. Durch eine zweite Transformation mit einer Expressionskassette für die Astaxanthin-Synthase asy konnte der Carotinoidgehalt weiter gesteigert und zusätzlich eine Limitierung der Metabolisierung von Astaxanthin-Vorstufen behoben werden, sodass die Transformante nahezu alle Intermediate der Astaxanthinsynthese zu Astaxanthin metabolisieren konnte (Gassel et al. 2013). Es konnte gezeigt werden, dass auch in den Mutanten, aus Experimenten mit dem Wildtyp bekannte, Limitierungen identifiziert und ausgeglichen werden konnten.
In dieser Dissertation wird die diskursive Konstruktion der Übersetzer bzw. der Übersetzung in ausgewählten Chroniken der Eroberung Lateinamerikas untersucht, welche von Autoren unterschiedlicher Herkunft im ungefähren Zeitraum zwischen 1515 bis 1615 verfasst wurden. Im Rahmen einer historisch-deskriptiven Analyse wird erforscht, welchem Zweck die vorgefundenen sprachlichen Aussagen zur Übersetzungsthematik in den verschiedenen Chroniken dienen. Die Analyse zeigt deutlich, dass nicht nur die Erwähnung, sondern auch die Omission der Aussagen zu den Übersetzern bzw. den Übersetzungsprozessen eine wichtige Rolle einnimmt und Brüche und Widersprüche in den einzelnen Darstellungen hervortreten lässt. Es wird deutlich, dass Übersetzer und Übersetzung, aber auch deren Omission, nicht nur der Legitimierung bzw. Humanisierung der Eroberungen dienen, sondern dass vor allem auch die Figur des Übersetzers zum Zweck der Identitätskonstruktion (sowohl der eigenen als auch der des anderen), der Herstellung sowie Aufrechterhaltung asymmetrischer Dominanzverhältnisse und der Konstruktion bzw. Bestätigung bereits bestehender Geschlechterrollen funktionalisiert wird. Es wird gezeigt, dass „Übersetzung“, welche oftmals als völkerverbindendes Mittel der Kommunikation dargestellt wird, vor allem im Kontext der Eroberung nicht unbedingt ein friedliches Instrument darstellt, sondern enormes Macht- und Gewaltpotential in sich birgt. Außerdem gehen aus den Analysen die Konturen einer Forschungslücke hervor, die noch weitere Untersuchen ermöglicht, nicht nur in Bezug auf den Bereich des oralen Übersetzungsprozesses, sondern vor allem auch, was den Bereich der kulturellen Übersetzung betrifft.