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Groundwater is the largest source of accessible freshwater with its dynamics having significantly changed due to human withdrawals, and being projected to continue to as a result of climate change. The pumping of groundwater has led to lowered water tables, decreased base flow, and depletion.
Global hydrological models (GHMs) are used to simulate the global freshwater cycle, assessing impacts of changes in climate and human freshwater use. Currently, groundwater is commonly represented by a bucket-like linear storage component in these models. Bucket models, however, cannot provide information on the location of the groundwater table. Due to this limitation, they can only simulate groundwater discharge to surface water bodies but not recharge from surface water to groundwater and calculate no lateral and vertical groundwater flow whatsoever among grid cells. For instance this may lead to an underestimation of groundwater resources in semiarid areas, where groundwater is often replenished by surface water. In order to overcome these limitations it is necessary to replace the linear groundwater model in GHMs with a hydraulic head gradient-based groundwater flow model
This thesis presents the newly developed global groundwater model G3M and its coupling to the GHM WaterGAP spanning over 70,000 lines of newly developed code. Development and validation of the modeling software are discussed along with numerical challenges. Based on the newly developed software, a global natural equilibrium groundwater model is presented showing better agreements with observations than previous models. Groundwater discharge to rivers is found to be the most dominant flow component globally, compared to flows to other surface water bodies and lateral flows. Furthermore, first global maps of the distribution of gaining and losing surface water bodies are displayed.
For the purpose of determining the uncertainty in model outcomes a sensitivity study is conducted with an innovative approach through applying a global sensitivity analysis for a computationally complex model. First global maps of spatially distributed parameter sensitivities are presented. The results at hand indicate that globally simulated hydraulic heads are equally sensitive to hydraulic conductivity, groundwater recharge and surface water body elevation, even though parameter sensitivities do vary regionally.
A high resolution model of New Zealand is developed to further understand the involved uncertainties connected to the spatial resolution of the global model. This thesis finds that a new understanding is necessary how these models can be evaluated and that a simple increase in spatial resolution is not improving the model performance when compared to observations.
Alongside the assessment of the natural equilibrium, the concept of a fully coupled transient model as integrated storage component replacing the former model in the hydrological model WaterGAP is discussed. First results reveal that the model shows reasonable response to seasonal variability although it contains persistent head trends leading to global overestimates of water table depth due to an incomplete coupling. Nonetheless, WaterGAP-G3M is already able to show plausible long term storage trends for areas that are known to be affected by groundwater depletion. In comparison with two established regional models in the Central Valley the coupled model shows a highly promising simulation of storage declines.
Global‐scale gradient‐based groundwater models are a new endeavor for hydrologists who wish to improve global hydrological models (GHMs). In particular, the integration of such groundwater models into GHMs improves the simulation of water flows between surface water and groundwater and of capillary rise and thus evapotranspiration. Currently, these models are not able to simulate water table depth adequately over the entire globe. Unsatisfactory model performance compared to well observations suggests that a higher spatial resolution is required to better represent the high spatial variability of land surface and groundwater elevations. In this study, we use New Zealand as a testbed and analyze the impacts of spatial resolution on the results of global groundwater models. Steady‐state hydraulic heads simulated by two versions of the global groundwater model G3M, at spatial resolutions of 5 arc‐minutes (9 km) and 30 arc‐seconds (900 m), are compared with observations from the Canterbury region. The output of three other groundwater models with different spatial resolutions is analyzed as well. Considering the spatial distribution of residuals, general patterns of unsatisfactory model performance remain at the higher resolutions, suggesting that an increase in model resolution alone does not fix problems such as the systematic overestimation of hydraulic head. We conclude that (1) a new understanding of how low‐resolution global groundwater models can be evaluated is required, and (2) merely increasing the spatial resolution of global‐scale groundwater models will not improve the simulation of the global freshwater system.
The float serve is an effective weapon to impede the attack of the opposing team. Because of its great importance in indoor and beach volleyball, we measured and quantified the float effect. We recorded 24 float serves of 12 top athletes in beach volleyball and indoor volleyball, respectively, and analyzed them using video analysis. We determined the 3D trajectories of the ball flight and developed two measures to describe the size of the float effect, the mean residuals and the anticipation error. Both were derived from regression models. These measures suggest that the float effect is greater in the vertical plane than in the horizontal plane, both for indoor and beach volleyball. Analyses of ball release velocities suggest that a certain ball release velocity is a necessary, but not sufficient, condition for ball floating. A validation of the float measurements with subjective expert ratings showed a correlation with the horizontal deviations. This study provides a new approach to analyze floating in on-court volleyball serves and broadens the knowledge for float effects in sports.
Background: Essential Tremor (ET) is a progressive neurological disorder characterized by postural and kinetic tremor most commonly affecting the hands and arms. Medically intractable ET can be treated by deep brain stimulation (DBS) of the ventral intermediate nucleus of thalamus (VIM). We investigated whether the location of the effective contact (most tremor suppression with at least side effects) in VIM-DBS for ET changes over time, indicating a distinct mechanism of loss of efficacy that goes beyond progression of tremor severity, or a mere reduction of DBS efficacy.
Methods: We performed programming sessions in 10 patients who underwent bilateral vim-DBS surgery between 2009 and 2017 at our department. In addition to the intraoperative (T1) and first clinical programming session (T2) a third programming session (T3) was performed to assess the effect- and side effect threshold (minimum voltage at which a tremor suppression or side effects occurred). Additionally, we compared the choice of the effective contact between T1 and T2 which might be affected by a surgical induced “brain shift.”
Discussion: Over a time span of about 4 years VIM-DBS in ET showed continuous efficacy in tremor suppression during stim-ON compared to stim-OFF. Compared to immediate postoperative programming sessions in ET-patients with DBS, long-term evaluationshowednorelevantchangeinthechoiceofcontactwithrespecttosideeffects andefficacy.InthemajorityofthecasestheactivecontactatT2didnotcorrespondtothe most effective intraoperative stimulation site T1, which might be explained by a brain-shift due to cerebral spinal fluid loss after neurosurgical procedure.
Different experimental multiple trauma models induce comparable inflammation and organ injury
(2020)
Multiple injuries appear to be a decisive factor for experimental polytrauma. Therefore, our aim was to compare the inflammatory response and organ damage of five different monotrauma with three multiple trauma models. For this, mice were randomly assigned to 10 groups: Healthy control (Ctrl), Sham, hemorrhagic shock (HS), thoracic trauma (TxT), osteotomy with external fixation (Fx), bilateral soft tissue trauma (bsTT) or laparotomy (Lap); polytrauma I (PT I, TxT + HS + Fx), PT II (TxT + HS + Fx + Lap) and one multi-trauma group (MT, TxT + HS + bsTT + Lap). The inflammatory response and organ damage were quantified at 6 h by analyses of IL-6, IL-1β, IL-10, CXCL1, SAA1, HMGB1 and organ injury. Systemic IL-6 increased in all mono and multiple trauma groups, while CXCL1 increased only in HS, PT I, PT II and MT vs. control. Local inflammatory response was most prominent in HS, PT I, PT II and MT in the liver. Infiltration of inflammatory cells into lung and liver was significant in all multiple trauma groups vs. controls. Hepatic and pulmonary injury was prominent in HS, PT I, PT II and MT groups. These experimental multiple trauma models closely mimic the early post-traumatic inflammatory response in human. Though, the choice of read-out parameters is very important for therapeutic immune modulatory approaches.
At the beginning of the 1980s, an increased frequency of immune deficiency was discovered in a population of homosexual men, which is nowadays known as the Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). A few years later, the retro virus Human Immunodeficiency Virus 1(HIV-1) has been discovered as the cause of AIDS. Since the beginning of the pandemic, more that 74 million people have become infected and more than 32 million people died. In 2018, it was estimated that 38 million people where living with HIV-1 of which 24.5 million had access to Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART), which blocks viral replication and prevents the progression towards AIDS. In the most cases an HIV-1 infection leads to the patient’s death within a few years Without HAART.
Taken together, this thesis shows that hematopoietic stem and progenitor cells harbor the prerequisites and characteristics to form an HIV-1 reservoir in vivo. The subsets of HSCs, MPPs and CD34+CD38+ progenitors harbor CD4 & CXCR4 double-positive cells as well as a lower amount of CD4 & CCR5 doublepositive cells. In addition, the susceptibility to X4-tropic HIV-1 is shown in vitro. Susceptibility to R5-tropic HIV-1 is only seen to a very low amount for CD34+CD38+ progenitors. The results also show that transduced HSPCs are capable to pass on integrated viral genomes via proliferation and differentiation during in vitro colony formation. More over the experiments provide evidence that this can take place for long time span as the outcome of the replating assays shows. Ex vivo analysis of HSPCs isolated from PLHIV also suggests that these cells are susceptible to HIV-1. Proviral DNA detection using a nested PCR showed infection of Lin- cells of a single donor with an R5-tropic subtype B HIV-1 clone. However, the assay could not detect infection of CD34+ cells. The
received results of this thesis are in agreement with previously published results. Albeit the obvious susceptibility to HIV-1 and existing reports of viral survival within HSPCs for several years, the low frequency of detected in vivo infected HSPCs could be related to the cytopathic effects of HIV-1 during replication resulting in cell death of potentially infected CD34+ cells. Other reasons could be associated with assay sensitivity or the small number of available patient samples. This makes hematopoietic stem and progenitor cells a target, which can be infected by HIV-1. The role and the clinical relevance of hematopoietic stem and progenitor cells in contribution to the latent viral HIV-1 reservoir within an HIV-1 infected patient needs to be further analyzed.
Brain aging is one of the major risk factors for the development of several neurodegenerative diseases. Therefore, mitochondrial dysfunction plays an important role in processes of both, brain aging and neurodegeneration. Aged mice including NMRI mice are established model organisms to study physiological and molecular mechanisms of brain aging. However, longitudinal data evaluated in one cohort are rare but are important to understand the aging process of the brain throughout life, especially since pathological changes early in life might pave the way to neurodegeneration in advanced age. To assess the longitudinal course of brain aging, we used a cohort of female NMRI mice and measured brain mitochondrial function, cognitive performance, and molecular markers every 6 months until mice reached the age of 24 months. Furthermore, we measured citrate synthase activity and respiration of isolated brain mitochondria. Mice at the age of three months served as young controls. At six months of age, mitochondria-related genes (complex IV, creb-1, β-AMPK, and Tfam) were significantly elevated. Brain ATP levels were significantly reduced at an age of 18 months while mitochondria respiration was already reduced in middle-aged mice which is in accordance with the monitored impairments in cognitive tests. mRNA expression of genes involved in mitochondrial biogenesis (cAMP response element-binding protein 1 (creb-1), peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1-α), nuclear respiratory factor-1 (Nrf-1), mitochondrial transcription factor A (Tfam), growth-associated protein 43 (GAP43), and synaptophysin 1 (SYP1)) and the antioxidative defense system (catalase (Cat) and superoxide dismutase 2 (SOD2)) was measured and showed significantly decreased expression patterns in the brain starting at an age of 18 months. BDNF expression reached, a maximum after 6 months. On the basis of longitudinal data, our results demonstrate a close connection between the age-related decline of cognitive performance, energy metabolism, and mitochondrial biogenesis during the physiological brain aging process.
Derzeit breiten sich gebietsfremde Stechmücken (Diptera: Culicidae) aufgrund von Globalisierung und Klimawandel auf der ganzen Welt aus und bilden neue, stabile Populationen. Wegen ihrer hämatophagen Ernährungsweise sind sie Überträger von Pathogenen, die teilweise schwere bis tödliche Krankheiten beim Menschen, seinen Haustieren oder auch Wildtieren auslösen können. Mit den Stechmücken treten daher auch Infektionskrankheiten vermehrt in Gebieten auf, in denen sie vorher nicht vorkamen oder als bereits ausgerottet galten. Da die meisten im Menschen wirksamen Pathogene nicht durch Impfungen kontrolliert werden können, bleibt als eine der wenigen Möglichkeit der Krankheitsprävention die Dezimierung der Stechmückenpopulation. Daher sind Stechmücken momentan im Fokus von biologischer und epidemiologischer Forschung. Diese hat zum Ziel epidemische Krankheitsausbrüche vektorübertragener Krankheiten in der menschlichen Population zu verhindern. Eine Verringerung der lokalen Stechmückenpopulation bis hin zum Aussterben kann durch die Verwendung von Insektiziden, die Vernichtung von Bruthabitaten oder anderen Kontrollmaßnahmen erreicht werden. Jedoch sind diese Maßnahmen unterschiedlich effektiv, haben zum Teil unerwünsch-te ökologische und gesundheitsschädigende Folgen und sind unterschiedlich aufwendig und kostenintensiv in der Anwendung. Für die Entwicklung eines integrierten, effektiven, zielgerichteten und kostengünstigen Vektormanagements fehlen bislang jedoch die populationsbiologischen Grundlagen.
Ziel dieser Arbeit ist daher die Schaffung der Datengrundlage eines Integrierten Stechmückenmanagements für die Asiatische Buschmücke (Aedes japonicus japonicus THEOBALD 1901), die am weitesten verbreitete exotische Stechmücke in Deutschland. Schwerpunkte dafür wurden auf das zeitliche und räumliche Vorkommen, die Temperaturabhängigkeit des Lebenszyklus, sowie die Wirksamkeit von Kontrollmethoden gelegt.
Die Kenntnis der räumlichen Verbreitung und saisonalen Häufigkeit der Stechmücken ist notwendig, um befallene Standorte und Zeitpunkte des größten Populationszuwachses definieren zu können. Die Verbreitung und die Häufigkeit der endothermen Stechmücken sind stark von der Umgebungstemperatur abhängig, die beispielsweise deren Entwicklungsdauer und Sterblichkeit beeinflusst. Dabei entwickeln sich die verschiedenen Stadien (Ei, Larven, Puppe, Imago), die eine Stechmücke während ihres Lebens durchläuft, in Abhängigkeit von der Umgebungstemperatur unterschiedlich und haben jeweils andere Temperaturpräferenzen. Lebenszyklustabellen geben die Entwicklungsdauer und Mortalität pro Stadium in Abhängigkeit von der Temperatur an. Mit ihrer Hilfe können somit die räumlichen und zeitlichen Vorkommen und Häufigkeiten einer Stechmückenart berechnet werden. Dies ist insbesondere für Stechmücken in Gebieten mit jahreszeitlichen Temperaturveränderungen wichtig. Um Daten für eine solche Lebenszyklustabelle aufnehmen zu können, ist es notwendig Laborexperimente bei festgelegten Temperaturen durchzuführen. Die Voraussetzung dafür ist, dass die Stechmückenart im Labor optimale Bedingungen erhält, um ihren Lebenszyklus abschließen zu können. In dieser Arbeit wurde daher ein Laborprotokoll entwickelt, mithilfe dessen der Lebenszyklus der Asiatischen Buschmücke im Labor untersucht werden kann. Dazu wurden systematisch die Fütterung, die innerartliche Konkurrenz und das Wasservolumen des Brutge-fäßes für die aquatischen Stadien erprobt. Auf Basis dieses Protokolls wurden anschließend die Temperatureinflüsse auf die Entwicklung aller Stadien aufgenommen. Diese Daten dienten der Parametrisierung eines populationsdynamischen Modells. Dieses wurde verwendet, um Standorte mehrjähriger Populationen zu definieren, saisonale Häufigkeiten für Deutschland zu berechnen, durch Temperaturveränderungen hervorgerufene zukünftige Verbreitungsgebiete vorherzusagen, sowie Effekte von Kontrollmaßnahmen auf die Häufigkeit der Asiatischen Buschmücke zu modellieren.
Um eine dauerhafte Kontrolle der Stechmückenvektoren zu gewährleisten, ist weiterhin die permanente Neuentwicklung von wirksamen Kontrollmethoden notwendig. Dazu gehört die präventive Vermeidung von Bruthabitaten der aquatischen Stadien von Stechmücken. Die exotischen Stechmücken, die in Deutschland etabliert sind, gehören mehrheitlich der Gattung Aedes an und sind sogenannte Gefäßbrüter. Ihre bevorzugten Bruthabitate sind kleine Was-seransammlungen wie sie in Baumhöhlen, Gesteinsauswaschungen, Gießkannen, Regentonnen und Blumenuntersetzern vorkommen. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Farben und Volumina von Plastikbechern die Asiatische Buschmücke zur Eiablage bevorzugt, um präferierte Bruthabitate gezielt zu identifizieren und verringern zu können. Auch die Bereitstellung von Insektiziden wird durch in Stechmücken auftretende Insektizidresistenzen erschwert. Insektizide sollen dabei umweltfreundlich, spezifisch für den Zielorganismus und nicht gesundheitsschädlich für den Menschen sein. Weiterhin sind eine gute Anwendbarkeit, geringe Kosten und eine hohe Effizienz wünschenswert. Eine Quelle für potentielle Insektizide sind pflanzliche Stoffe, zum Beispiel ätherische Öle. Diese sind leicht erhältlich, natürlichen Ursprungs und wirksame Vergrämungsmittel gegen stechbereite Stechmückenweibchen. In dieser Arbeit wurde nach einer Literaturrecherche Nelkenöl ausgewählt und als Insektizid gegen Larven der Asiatischen Buschmücke getestet. Dafür wurden die akute toxische Wirkung von Nelkenöl bei drei Temperaturen untersucht und zusätzlich die Wirkung von Nelkenöl auf die Eiablage im Freiland. Nelkenöl zeigte dabei sowohl eine larvizide als auch eine eiablagehemmende Wirkung. Weiterhin wurde Kupfer in Form von kupferhaltigen Euromünzen als Larvizid untersucht. Kupfer ist ein wirksamer Stoff gegen die aquatischen Stadien von Stechmücken. Allerdings wurde der Stoff noch nicht in Form der einfach zu handhabenden, leicht erhältlichen Kupfermünzen getestet. Dazu wurden Vorexperimente durchgeführt, um herauszufinden, wieviel Kupferionen sich aus den Münzen lösen lassen. Anschließend wurde der akut toxische Effekt auf Larven der Asiatischen Buschmücke untersucht.
Ein Integriertes Stechmückenmanagement hat zum Ziel, die lokale Stechmückenpopulation zu kontrollieren, um so Stichen und daraus resultierender Krankheitsübertragung vorzubeugen. Dies erfolgt über die Aufklärung von Betroffenen, der Überwachung der Stechmückenpopulation, dem Testen auf Pathogenbefall und der direkten Kontrolle von Stechmücken. Diese Arbeit leistet einen Beitrag zu den Kenntnissen über die Laborhaltung einer exotischen Stechmückenart, zur Identifizierung von Bruthabitaten, zur zeitlichen und räumlichen Festlegung von Kontrollmaßnahmen und zur Anwendung von Larviziden und eines Vergrämungsmittels. Mit dieser Arbeit wurde die Grundlage eines faktenbasierten Integrativen Stechmückenmanagements für die Asiatische Buschmücke entwickelt, das eventuell auch auf weitere Aedes-Arten übertragbar ist, und als Handlungsempfehlung für politische Entscheidungstragende dienen kann.
Is free speech in danger on university campus? Some preliminary evidence from a most likely case
(2020)
Although universities play a key role in questions of free speech and political viewpoint diversity, they are often associated with the opposite of a free exchange of ideas: a proliferation of restrictive campus speech codes, violent protests against controversial speakers and even the firing of inconvenient professors. For some observers these trends on university campuses are a clear indicator of the dire future for freedom of speech. Others view these incidents as scandalized singular events and regard campus intolerance as a mere myth. We take an empirical look at some of the claims in the debate and present original survey evidence from a most likely case: the leftist social science studentship at Goethe University Frankfurt. Our results show that taking offense is a common experience and that a sizable number of students are in favor of restricting speech on campus. We also find evidence for conformity pressures on campus and that both the desire to restrict speech and the reluctance to speak openly differ significantly across political ideology. Left-leaning students are less likely to tolerate controversial viewpoints and right-leaning students are more likely to self-censor on politically sensitive issues such as gender, immigration, or sexual and ethnic minorities. Although preliminary, these findings may have implications for the social sciences and academia more broadly.
In dieser Studie haben wir die Modulation von Arachidonsäure (AA)-Stoffwechselwegen während einer Wurminfektionen mit dem Fadenwurm Heligmosomoides polygyrus bakeri (Hpb) als angeborene regulatorische Strategie zur Modulation der Typ-2-Entzündung untersucht. Wir zeigten, dass Hpb in frühen Stadien der Infektion (Tag 7) die Produktion von regulatorischen Prostaglandinen (PGE2 und 6-keto PGF1-α, ein Abbauprodukt von PGI2) und COX-Metaboliten (12-HHT und TXB2) fördert, jedoch die Sekretion von entzündungsfördernden Mediatoren PGD2 und LTs (LTB4, cysLTs) unterdrückt. Die Hpb-gesteuerte Regulierung des AA-Stoffwechsels könnte eine Strategie zur Immunsuppression/ Immunevasion dieses Parasiten darstellen, die darauf abzielt, die vom Wirt ausgelösten Immunantworten des Typs-2 zu unterbinden und sowohl die Infiltration und Rekrutierung von Granulozyten als auch die Schleimproduktion zu begrenzen und auf diese Weise das Abtöten bzw. Ausscheiden der Larven zu verhindern.
Als Schwerpunkt der Arbeit, konnten wir ebenso zeigen, dass ein Larvenextrakt aus Heligmosomoides polygyrus bakeri (HpbE) den AA Stoffwechsel in myeloiden Zellen wie Makrophagen und Granulozyten moduliert, indem die Synthese von 5-LOX in Richtung COX-Metaboliten verschoben wird. Die Behandlung von murinen und humanen Makrophagen mit HpbE induzierte die Synthese von regulatorischen Prostaglandinen (PGE2) und Prostaglandinen, die an der Wundheilung und Blutgerinnung beteiligt sind (12-HHT, TXB2), wohingegen die Produktion von entzündungsfördernden Lipidmediatoren (LTs, PGD2) unterdrückt wurde. Weiter induzierte HpbE in humanen und murinen Makrophagen die Synthese der Typ-2 hemmenden Mediatoren IL-10 und IL-1β und modulierte die Produktion von Zytokinen, die an der Regulierung von M2-Polarisierung und der Typ-2-Entzündung (IL-12, IL-28, IL-27 und TNF-α) in humanen Makrophagen beteiligt sind. Ähnlich zu der HpbE-vermittelten Eicosanoid-Umprogrammierung in Makrophagen, veränderte HpbE den AA-Stoffwechsel humaner Granulozyten und zeigt eine Verschiebung von LOX- in Richtung COX-Metabolismus. Außerdem kann HpbE direkt auf humane Granulozyten wirken und die Chemotaxis von Granulozyten effizienter hemmen als zur Asthmabehandlung verwendete Standardarzneimittel, indem es die Expression von LT synthetisierenden Enzymen (LTA4H und LTC4S) verringert und die Expression von chemotaktischen Rezeptoren (CCR3 und CRTH2) herunterreguliert.
Darüber hinaus, konnten wir die Mechanismen identifizieren, die der HpbE-gesteuerten Eicosanoid-Umprogrammierung in Makrophagen zugrunde liegen. Hpb Produkte induzierten die Aktivierung von p38 MAPK, welche COX und die Transkriptionsfaktoren HIF-1α und NFκβ aktiviert und die Produktion von Prostaglandinen (PGE2 and TXB2) sowie der Typ-2 unterdrückenden Zytokine IL-10 and IL-1β fördert. Der der Induktion des COX-Signalwegs zugrunde liegende Upstream-Mechanismus umfasste mehrere PPRs (TLR2, Dectin-1/2). Diese Rezeptoren waren allerdings nicht an der HpbE-gesteuerten Induktion von IL-10 beteiligt. Die Mechanismen der Modulation des 5-LOX-Signalweges muss noch in zukünftigen Studien weiter erforscht werden.
Das therapeutische Potential von HpbE oder HpbE-behandelten Makrophagen wurde in einem Maus Model mit HDM-induzierter allergischer Atemwegsentzündung in vivo gezeigt. Eine intranasale Behandlung mit HpbE vor HDM-Sensibilisierung und -Provokation führte zu einer Umprogrammierung des AA-Stoffwechsels und verhinderte die Allergie-induzierte Eosinophilie, Zellinfiltration, Atemwegsentzündung und Schleimproduktion. Die Modulation der Typ-2-Entzündung durch HpbE wurde vor allem durch COX-2-Metabolite vermittelt, die von HpbE-stimulierten Makrophagen freigesetzt wurden. Dies zeigte sich insbesondere darin, dass der Transfer von HpbE-stimulierten Wildtyp- aber nicht COX-2-defizienten Makrophagen vor Provokation die Granulozyten Rekrutierung und Typ-2-Entzündung während der HDM-induzierten Allergie in vivo abschwächte.
Mittels eines Maus Models für die allergische Atemwegsentzündung in unterschiedlichen Altersstufen (Neugeboren, Jungtier und Erwachsen) zeigte dieses Forschungsprojekt, dass das Alter der Sensibilisierung eine Schlüsselrolle bei der Produktion von LTs, der Expression von LT-Synthese Enzymen sowie von Faktoren, die zu strukturellen Veränderungen in den Atemwegen führen, spielt. Hier haben wir auch festgestellt, dass der Mechanismus hinter der LT-Produktion und dem Atemwegs-Remodeling im Epithel von ausgewachsenen sensibilisierten Mäusen die Aktivierung der Faktoren sPLA2X, TGM2 und Wnt5a beinhaltet.
Des Weiteren zeigte unsere Studie, dass eine Wechselwirkung zwischen entzündetem Atemwegsepithel und Alveolar-ähnlichen Makrophagen die Synthese von LTs fördern kann. Der vorgeschlagene Mechanismus startet mit der Sekretion von Wnt5a durch das entzündete Atemwegsepithel, welches die Expression von TGM2 in Makrophagen aktiviert und die Produktion von entzündungsfördernden LTs induziert, wodurch die Rolle der Makrophagen in entzündeten Atemwegen bei Erwachsenen weiter unterstützt wird. Die Relevanz der entdeckten Kaskade konnte auch in Geweben von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis und Nasenpolypen (CRSwNP) bestätigt werden. Hohe Konzentrationen von LT Enzymen (5-LO, LTC4S LTA4H), sPLA2-X, TGM2 und Wnt5a wurden in humanen Nasenpolyp Geweben beobachtet, und hohe Konzentrationen von CysLTs wurden in Nasenpolyp Sekreten dieser Patienten gemessen. Dies lässt vermuten, dass die Expression von Atemwegs Remodeling-Faktoren, LT-Synthese Enzymen und die LT Synthese steroidresistent sind. Daher könnte diese entzündliche Kaskade ein alternatives therapeutisches Ziel für die Behandlung von Asthma darstellen, speziell bei Patienten mit steroidresistenten Formen von Atemwegsentzündungen.
Basierend auf den möglichen therapeutischen Anwendungen von HpbE haben wir begonnen, an der Charakterisierung der im HpbE vorhandenen immunmodulatorischen Wirkstoffe zu arbeiten. Glutamatdehydrogenase (GDH) und Ferritin wurden als potenzielle immunmodulatorische Komponenten von HpbE identifiziert. Es ist jedoch weitere Arbeit erforderlich, um diese in HpbE vorhandenen Proteine rekombinant herzustellen und den Wirkungsmechanismus im Bezug auf die Typ-2-Entzündung weiter aufzuklären.
A non-fundamentalist return to origin: the new Islamic reformers’ methodology of (re)interpretation
(2020)
Focusing on some contemporary Islamic reformers’ solutions, in particular, Abolkarim Soroush, Mohsen Kadivar, and Fazlur Rahman, to concrete issues in Muslim societies, this article examines two different methodological strategies of alternative readings of the Sunna: an archeological one and a genealogical one. In the archeological perspective, the holy text has been considered as a repository of answers to all sorts of questions. Through a pathological analysis, this view suggests solutions to correct distortions and looks for new windows seeking an original interpretation of the Qur’an. The genealogical view, on the other hand, puts aside this pathology and instead insists on the idea of the contingency of any interpretation. Regardless of accuracy and validity, according to the genealogical view, all interpretations have addressed temporal and contextual questions. What is important in this perspective is not returning to an original source for finding the exact message of Allah, or correcting previous interpretations, but recurrently referring to an open-ended text in order to explore the futures of the Qur’an.
Baseline presence of NAFLD predicts weight loss after gastric bypass surgery for morbid obesity
(2020)
Background. Bariatric surgery is a widely used treatment for morbid obesity. Prediction of postoperative weight loss currently relies on prediction models, which mostly overestimate patients’ weight loss. Data about the influence of Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on early postoperative weight loss are scarce. Methods. This prospective, single-center cohort study included 143 patients receiving laparoscopic gastric bypass surgery (One Anastomosis-Mini Gastric Bypass (OAGB-MGB) or Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB)). Liver biopsies were acquired at surgery. NAFLD activity score (NAS) assigned patients to “No NAFLD”, “NAFL” or “NASH”. Follow up data were collected at 3, 6 and 12 months. Results. In total, 49.7% of patients had NASH, while 41.3% had NAFL. Compared with the No NAFLD group, NAFL and NASH showed higher body-mass-index (BMI) at follow-up (6 months: 31.0 kg/m2 vs. 36.8 kg/m2 and 36.1 kg/m2, 12 months: 27.0 kg/m2 vs. 34.4 and 32.8 kg/m2) and lower percentage of total body weight loss (%TBWL): (6 months: 27.1% vs. 23.3% and 24.4%; 12 months: 38.5% vs. 30.1 and 32.6%). Linear regression of NAS points significantly predicts percentage of excessive weight loss (%EWL) after 6 months (Cologne-weight-loss-prediction-score). Conclusions. Histopathological presence of NAFLD might lead to inferior postoperative weight reduction after gastric bypass surgery. The mechanisms underlying this observation should be further studied.
O artigo trata da “Filosofia da Nova Música” de Theodor Adorno e tem como problema de investigação saber quais são os valores estéticos apresentados pelo autor para identificar Schoenberg como o representante do progresso musical. Como objetivos específicos para esse trabalho foram definidos: a identificação das principais características estéticas nas obras musicais de Stravinsky e de Schoenberg e apontar alguns fundamentos filosóficos para diferenciar progresso e regressão na estética musical de Adorno. Ao caracterizar sua concepção estética como filosofia da arte, Adorno toma a produção e a recepção como expressões de uma relação dialética com o meio social e tece críticas especialmente a indústria cultural e a arte burguesa que tinham como propósito agradar o ouvido e permitir que os produtores e receptores estabelecessem uma relação de troca no mercado capitalista. Por isso, sua estética está assentada na crítica e na possibilidade de criação dissonante e autônoma, análises que foram realizadas no âmbito desta investigação que tem como foco a questão da música enquanto objeto estético de progresso ou regressão da audição.
Background: Previously, we used inhibitors blocking BET bromodomain binding proteins (BRDs) in Ewing sarcoma (EwS) and observed that long term treatment resulted in the development of resistance. Here, we analyze the possible interaction of BRD4 with cyclin-dependent kinase (CDK) 9. Methods: Co-immunoprecipitation experiments (CoIP) to characterize BRD4 interaction and functional consequences of inhibiting transcriptional elongation were assessed using drugs targeting of BRD4 or CDK9, either alone or in combination. Results: CoIP revealed an interaction of BRD4 with EWS-FLI1 and CDK9 in EwS. Treatment of EwS cells with CDKI-73, a specific CDK9 inhibitor (CDK9i), induced a rapid downregulation of EWS-FLI1 expression and block of contact-dependent growth. CDKI-73 induced apoptosis in EwS, as depicted by cleavage of Caspase 7 (CASP7), PARP and increased CASP3 activity, similar to JQ1. Microarray analysis following CDKI-73 treatment uncovered a transcriptional program that was only partially comparable to BRD inhibition. Strikingly, combined treatment of EwS with BRD- and CDK9-inhibitors re-sensitized cells, and was overall more effective than individual drugs not only in vitro but also in a preclinical mouse model in vivo. Conclusion: Treatment with BRD inhibitors in combination with CDK9i offers a new treatment option that significantly blocks the pathognomonic EWS-ETS transcriptional program and malignant phenotype of EwS.
The complexity of atmospherical processes has always yielded a multitude of ways of knowing about the weather. What has been lacking in the historiography of meteorology so far is a way to formulate differences between forms of knowledge in a way that does not privilege modern scientific structures, but focuses instead on the epistemological category of causality. Using causality as ground of comparison for different knowledge claims, I shall argue, may enable researchers to investigate meteorological knowledge across time periods, perhaps even geographical regions, in a more symmetrical manner. This review demonstrates this approach as a means to organize a large set of historical meteorological writings from German countries between 1750 and 1850. Three distinct forms of knowledge (Semiotics, Physics, and Organics of the weather) during that time and in that region are suggested and will be described. While a bibliography with a national perspective from the 1880s was the basis for the selection of historical sources, such a setup proved awkward even to contemporaries. In addition, the bibliography came with a number of biases and shortcomings that will be critically reviewed.
Spatial and temporal processes shaping microbial communities are inseparably linked but rarely studied together. By Illumina 16S rRNA sequencing, we monitored soil bacteria in 360 stations on a 100 square meter plot distributed across six intra-annual samplings in a rarely managed, temperate grassland. Using a multi-tiered approach, we tested the extent to which stochastic or deterministic processes influenced the composition of local communities. A combination of phylogenetic turnover analysis and null modeling demonstrated that either homogenization by unlimited stochastic dispersal or scenarios, in which neither stochastic processes nor deterministic forces dominated, explained local assembly processes. Thus, the majority of all sampled communities (82%) was rather homogeneous with no significant changes in abundance-weighted composition. However, we detected strong and uniform taxonomic shifts within just nine samples in early summer. Thus, community snapshots sampled from single points in time or space do not necessarily reflect a representative community state. The potential for change despite the overall homogeneity was further demonstrated when the focus shifted to the rare biosphere. Rare OTU turnover, rather than nestedness, characterized abundance-independent β-diversity. Accordingly, boosted generalized additive models encompassing spatial, temporal and environmental variables revealed strong and highly diverse effects of space on OTU abundance, even within the same genus. This pure spatial effect increased with decreasing OTU abundance and frequency, whereas soil moisture – the most important environmental variable – had an opposite effect by impacting abundant OTUs more than the rare ones. These results indicate that – despite considerable oscillation in space and time – the abundant and resident OTUs provide a community backbone that supports much higher β-diversity of a dynamic rare biosphere. Our findings reveal complex interactions among space, time, and environmental filters within bacterial communities in a long-established temperate grassland.
Maintaining biodiversity and ecosystem function is critical on national and global scales. However, while only a fraction of the global biodiversity is known, its current decline is unprecedented, making biodiversity hotspots a conservation priority. The Sierra Gorda Biodiversity Reserve (SGBR) in Central Mexico is known for its rich biodiversity. It is an example of the juxtaposition between species discovery and extinction: aquatic species richness is mostly unknown as no efforts have investigated aquatic communities so far, but are already anthropogenically stressed. We hypothesized that invasive species are already well established in various protected areas and investigated this by assessing the threat of invasive species that are already established within the SGBR on the native biodiversity. By combining field sampling with peer-reviewed literature and local reports, we identify the presence of various non-native species in SGBR. Among these non-native species identified were opportunistic predatory fish and potentially-pathogen transmitting molluscs, but also, a habitat engineer capable of modifying ecosystem functions. Moreover, we highlight that these species were introduced despite legislation and without any knowledge among authorities. As a result, we underline the necessity to describe native species, control invasive and prevent the introduction of further non-native species. If accelerated action is not taken, we risk losing a considerable amount of described and unknown freshwater biota. Keywords: Anthropocene, Biodiversity loss, Freshwater, Invasive species, Mexico, Nature reserve.
Neuronal nitric oxide synthase (NOS-I) impacts on fear/anxiety-like behavior in animals. In humans, the short (S) allele of a functional promotor polymorphism of NOS1 (NOS1 ex1f-VNTR) has been shown to be associated with higher anxiety and altered fear conditioning in healthy subjects in the amygdala and hippocampus (AMY/HIPP). Here, we explore the role of NOS1 ex1f-VNTR as a pathophysiological correlate of panic disorder and agoraphobia (PD/AG). In a sub-sample of a multicenter cognitive behavioral therapy (CBT) randomized controlled trial in patients with PD/AG (n = 48: S/S-genotype n=15, S/L-genotype n=21, L/L-genotype n=12) and healthy control subjects, HS (n = 34: S/S-genotype n=7, S/L-genotype n=17, L/L-genotype=10), a differential fear conditioning and extinction fMRI-paradigm was used to investigate how NOS1 ex1f-VNTR genotypes are associated with differential neural activation in AMY/HIPP. Prior to CBT, L/L-allele carriers showed higher activation than S/S-allele carriers in AMY/HIPP. A genotype × diagnosis interaction revealed that the S-allele in HS was associated with a pronounced deactivation in AMY/HIPP, while patients showed contrary effects. The interaction of genotype × stimulus type (CS+, conditioned stimulus associated with an aversive stimulus vs. CS-, unassociated) showed effects on differential learning in AMY/HIPP. All effects were predominately found during extinction. Genotype associated effects in patients were not altered after CBT. Low statistical power due to small sample size in each subgroup is a major limitation. However, our findings provide first preliminary evidence for dysfunctional neural fear conditioning/extinction associated with NOS1 ex1f-VNTR genotype in the context of PD/AG, shedding new light on the complex interaction between genetic risk, current psychopathology and treatment-related effects.
Das Gehirn weist in mehreren Bereichen anatomische Asymmetrien zwischen beiden Hemisphären auf, so auch in Bereichen der Hörrinde. Zudem ist bereits langjährig bekannt, dass menschliche Sprache vorrangig in der linken Gehirnhälfte, d.h. linksseitig lateralisiert, verarbeitet wird. Daraus folgend stellt sich die Frage, ob dies eine besondere Spezialisierung ist, oder ob es noch weitere lateralisierte Hirnfunktionen gibt. Viele akustische Signale haben dabei frequenzmodulierte (FM) Komponenten, die im Hörsystem für die Erkennung nach Parametern wie Richtung und Dauer der Modulation analysiert werden müssen. Ob die Analyse von FM-Komponenten oder einzelner Reizparameter im Gehirn lateralisiert stattfindet, wurde in der Literatur meist mit bildgebenden Verfahren untersucht.
Für das Erkennen und Unterscheiden der Modulationsrichtung weist eine Vielzahl von Studien auf eine erhöhte Aktivität in der rechten Hörrinde hin. Für die Analyse von Stimulusdauern ist es bisher allerdings noch unklar bzw. umstritten, ob diese lateralisiert erfolgt. Für die Untersuchung der Lateralisierung einfacher Sprachkomponenten werden häufig Konsonant-Vokal-Silben (CV-Silben) verwendet. In einer Vielzahl von Studien konnte eine linkslastige Lateralisierung, wie bei der Spracherkennung, gezeigt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde nun untersucht, ob ein eindeutigeres Muster von Lateralisierung zu finden ist, wenn diese in Wahrnehmungsexperimenten, untersucht wird. Dabei wurde ein zu untersuchender Teststimulus (FM-/CV-Stimulus) auf einem Ohr mit einem kontralateralen breitbandigen Rauschen auf dem anderen Ohr gleichzeitig präsentiert. Durch die Struktur der Hörbahn kann dabei davon ausgegangen werden, dass in einer Hemisphäre des Vorderhirns vorrangig Informationen aus dem kontralateralen Ohr verarbeitet und Informationen aus dem ipsilateralen Ohr unterdrückt werden und sich somit Rückschlüsse auf die Funktion/Beteiligung einer Hemishpäre ziehen lassen. Das Rauschen diente dabei zur unspezifischen Aktivierung der gegenüberliegenden Hemisphäre.
Die Lateralisierung wurde systematisch für unterschiedlich komplexe Reize untersucht. Dazu wurden in zwei Versuchsreihen Unterscheidungsexperimente durchgeführt, die sich in mehrere Messungen (mit mehreren Durchläufen) mit unterschiedlichen Parametereinstellungen gliederten. Pro Durchlauf musste sich die Versuchsperson immer zwischen zwei Antwortmöglichkeiten entscheiden (2-AFC-Verfahren). Der Schalldruckpegel des Rauschens war dabei für alle Messungen konstant. Der Schalldruckpegel der Teststimuli blieb zwar während einer Messung konstant, wurde jedoch innerhalb eines Experimentes von Messung zu Messung reduziert.
In einer gemeinsamen Analyse wurden jeweils die Fehlerraten und Reaktionszeiten beider Ohren, getrennt nach Seite und FM-/ CV-Stimulus, miteinander verglichen, um so auf eine mögliche Lateralisierung schließen zu können. Damit die Daten der Versuchspersonen bei vergleichbarer Schwierigkeit analysiert werden konnten, wurde als Vergleichswert zwischen allen Versuchspersonen der Schalldruckpegel der ersten Messung mit einer Fehlerrate von mindestens 15,0 % gewählt (15 %-Kriterium). Um auszuschließen, dass das Hörvermögen der Versuchspersonen Unterschiede zwischen beiden Ohren aufweist, wurde vor jeder Messung der „Punkt subjektiver Gleichheit“ für die Lautstärke-wahrnehmung zwischen linkem und rechten Ohr bestimmt.
In der ersten Versuchsreihe wurde dabei die Verarbeitung der Modulationsrichtung und der Stimulusdauer von FM-Stimuli untersucht. Es zeigte sich für beide Experimente, dass ein sinkender Schalldruckpegel des FM-Stimulus zu einer steigenden Fehlerrate führte. Unter Anwendung des 15 %-Kriteriums waren die Fehlerraten für die Unterscheidung der Modulationsrichtung signifikant geringer, wenn der FM-Stimulus auf dem linken Ohr präsentiert wurde. Dies ist ein deutlicher Hinweis für eine rechtslastige Lateralisierung.
Für die Unterscheidung der Stimulusdauer gab es dagegen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Fehlerraten beider Ohren. Somit muss davon ausgegangen werden, dass beide Hemisphären für diese Aufgabe benötigt werden und eine bilaterale Verarbeitung stattfindet. In den Reaktionszeiten konnten in beiden Experimente keine signifikanten Unterschiede gezeigt werden. Die Unterscheidung der Modulationsrichtung wurde dabei von allen Versuchspersonen als einfacher eingestuft als die Unterscheidung der Stimulusdauer, was sich auch in niedrigeren Antwortschnelligkeit und Fehlerraten bei vergleichbaren Schalldruckpegeln zeigte.
In der zweiten Versuchsreihe wurde als Referenzmessung nochmals die Unterscheidung der Modulationsrichtungen von FM-Stimuli durchgeführt. Anschließend wurde die Unterscheidung von „da“ und „ga“ untersucht. Diese CV-Silben differieren ausschließlich in der FM-Komponente. Die Untercheidung von CV-Silben ohne Unterschied in der FM-Komponente wurde mittels „ta“ und „ka“ getestet. Für alle drei Experimente zeigte sich, dass ein geringerer Schalldruckpegel des FM- oder CV-Stimulus zu einer steigenden Fehlerrate führte. Unter Anwendung des 15 %-Kriteriums zeigte sich für die Unterscheidung der Modulationsrichtung ein Trend zu niedrigeren Fehlerraten bei der Präsentation des FM-Stimulus auf dem linken im Vergleich mit dem rechten Ohr. In den Reaktionszeiten konnten keine signifikanten Unterschiede gezeigt werden.
Für die Unterscheidung von „da“ und „ga“ ließ sich unter Anwendung des 15 %-Kriteriums in den Fehlerraten und Reaktionszeiten kein Vorteil eines Ohres nachweisen. Dagegen zeigten sich klare Unterschiede bei einzelnen Versuchspersonen. So waren die Fehlerraten für Versuchspersonen, die vorwiegend „da“ erkannt bzw. gehört hatten signifikant höher, wenn der CV-Stimulus auf dem rechten Ohr präsentiert wurde, für „ga“-Hörer war das Gegenteil der Fall. In den Reaktionszeiten konnte kein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden. Somit ließ sich zeigen, dass je nach Strategie der Versuchsperson bzw. deren individueller Wahrnehmung der CV-Silben, Unterschiede in der Lateralisierung erreicht werden können.
Für die Unterscheidung von „ta“ und „ka“ zeigten sich unter Anwendung des 15 %-Kriteriums signifikant niedrigere Fehlerraten und Reaktionszeiten, wenn der CV-Stimulus auf dem linken Ohr präsentiert wurde. Dies weist deutlich auf eine rechtslastige Lateralisierung hin. Vergleicht man alle drei Experimente ließ sich zudem zeigen, dass die Unterscheidung der Modulationsrichtung einfacher war als die Unterscheidung verschiedener CV-Stimuli. Dabei war die Unterscheidung von „da“ und „ga“ für die Versuchspersonen schwieriger als die Unterscheidung von „ta“ und „ka“. Allerdings konnte in den Lateralisierungsdaten kein direkter Zusammenhang zwischen den FM- und „da“-/„ga“-Stimuli gezeigt werden.
Zusammenfassend konnte in allen fünf Experimenten eine verschieden stark lateralisierte Verarbeitung von akustischen Stimuli bei gleichzeitigem kontralateralen Rauschen gezeigt werden. Der Vorteil eines Ohres (bzw. einer Hemisphäre) war sowohl von der Aufgabe als auch vom Stimulustyp abhängig. Dabei gab es zum Teil starke Unterschiede in der Effektstärke und dem Grad der Lateralisierung zwischen den einzelnen Versuchspersonen. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass sich die hier angewendete psychophysische Methode gut eignet, um Ergebnisse zur Lateralisierung von akustischen Stimuli zu gewinnen und somit die Verhaltensrelevanz von Ergebnissen aus Studien mit bildgebenden Verfahren zu überprüfen.
Previous studies in developing Xenopus and zebrafish reported that the phosphate transporter slc20a1a is expressed in pronephric kidneys. The recent identification of SLC20A1 as a monoallelic candidate gene for cloacal exstrophy further suggests its involvement in the urinary tract and urorectal development. However, little is known of the functional role of SLC20A1 in urinary tract development. Here, we investigated this using morpholino oligonucleotide knockdown of the zebrafish ortholog slc20a1a. This caused kidney cysts and malformations of the cloaca. Moreover, in morphants we demonstrated dysfunctional voiding and hindgut opening defects mimicking imperforate anus in human cloacal exstrophy. Furthermore, we performed immunohistochemistry of an unaffected 6-week-old human embryo and detected SLC20A1 in the urinary tract and the abdominal midline, structures implicated in the pathogenesis of cloacal exstrophy. Additionally, we resequenced SLC20A1 in 690 individuals with bladder exstrophy-epispadias complex (BEEC) including 84 individuals with cloacal exstrophy. We identified two additional monoallelic de novo variants. One was identified in a case-parent trio with classic bladder exstrophy, and one additional novel de novo variant was detected in an affected mother who transmitted this variant to her affected son. To study the potential cellular impact of SLC20A1 variants, we expressed them in HEK293 cells. Here, phosphate transport was not compromised, suggesting that it is not a disease mechanism. However, there was a tendency for lower levels of cleaved caspase-3, perhaps implicating apoptosis pathways in the disease. Our results suggest SLC20A1 is involved in urinary tract and urorectal development and implicate SLC20A1 as a disease-gene for BEEC.