Universitätspublikationen
Refine
Year of publication
- 2021 (245) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (245) (remove)
Has Fulltext
- yes (245) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (245)
Keywords
- Herrschaft (2)
- Neuroblastom (2)
- Praxistheorie (2)
- 19. Jahrhundert (1)
- 20. Jahrhundert (1)
- 21. Jahrhundert (1)
- 2D materials (1)
- AIFMD (1)
- ALICE upgrade (1)
- ARFI (1)
- ASA (1)
- ASA-Klassifikation (1)
- Abduktion (1)
- Acetogenic bacteria (1)
- Akute lymphoblastische Leukämie (1)
- Alignment (1)
- Allergische Rhinitis (1)
- Alternativbewegung (1)
- Alterung (1)
- Antibiotika (1)
- Antibiotikaresistenz (1)
- Anyone Corporation (1)
- Approximation Algorithms (1)
- Architecture (1)
- Architektur (1)
- Architekturtheorie (1)
- Arthrodese (1)
- Arthroskopischer Bankart-Repair (1)
- Astrophysics (1)
- Athletik (1)
- Autographisches Gedächtnis (1)
- Autoimmun (1)
- BMC (1)
- Bankart-Läsion (1)
- Bartonella henselae (1)
- Bauchaortenaneurysma (1)
- Bayesian Persuasion (1)
- Bildung (1)
- Bindungsanalyse (1)
- Biodiversity (1)
- Biomarker (1)
- Biopysikalische Chemie (1)
- Biotic interactions (1)
- Blue Hole (1)
- Bohmian mechanics (1)
- Bremsen (1)
- Bulgaria (1)
- CBM Experiment (1)
- CD45RA Depletion (1)
- CD8+ zytotoxische T-Zellen (1)
- CNP (1)
- CTC (1)
- CXCL13 (1)
- CXCR5 (1)
- Cancer (1)
- Carbapenemase (1)
- Carbon capture (1)
- Caribbean (1)
- Ceramide (1)
- Checkpoint Inhibitor (1)
- China (1)
- Climate change (1)
- Cognitive Interviews (1)
- Color superconductivity (1)
- Colorectal Cancer (1)
- Computer Vision (1)
- Control System (1)
- Croatia (1)
- Cross-cultural Comparability (1)
- Culicidae (1)
- DNA (1)
- DNP (1)
- Daclatasvir (1)
- Delegated Search (1)
- Deleuze, Gilles (1)
- Demokratie (1)
- Depression (1)
- Developmental Biology (1)
- Diabetes (1)
- EPICS (1)
- Eicosanoide (1)
- Einfühlungsvermögen (1)
- Elastographie (1)
- Emergenz (1)
- Empathie (1)
- Endodontie (1)
- Entzündung (1)
- Erste Hilfe (1)
- Erste-Hilfe-Kurs (1)
- Erythrozytenkonzentrat (1)
- Erzählung (1)
- Eskapismus (1)
- Estimation of height and sex determination (1)
- Ezrin (1)
- FEBID (1)
- Face Reader (1)
- Faltungsdynamik (1)
- Fatty acid synthases (1)
- Festkörperstruktur (1)
- Fibrose (1)
- Financialisation (1)
- Financialization (1)
- Flavoproteins (1)
- Freshwater Ecosystems (1)
- Functional traits (1)
- G-Quadruplex (1)
- Gefäßinflammation (1)
- Gefäßtonus (1)
- Gender reassigning surgery (1)
- Geochemie, Bivalve, Koralle, Foraminifere (1)
- Geschichte 1970-2000 (1)
- Gewalt (1)
- Globalisierung (1)
- Grabreliefs (1)
- Gravitational Waves (1)
- Gravity's Rainbow (1)
- Guanylatzyklasen (1)
- Güntz, Eduard (1)
- HCC (1)
- HCV (1)
- HIV (1)
- Hellenismus (1)
- Herzkatheteruntersuchung (1)
- Hippies (1)
- Hirnmetastasen (1)
- Histonmethylierung (1)
- Hochdurchsatz (1)
- Hochenergiephysik (1)
- Hydrogen storage (1)
- Hydrogen-dependent CO2 reductase (1)
- IFT (1)
- IRIS (1)
- Identität (1)
- Immunmodulation (1)
- Immunofluoreszenz (1)
- Immunoseneszenz (1)
- In-ASK Studie (1)
- Infinite Jest (1)
- Informiertheit (1)
- Innovation (1)
- Integrin (1)
- Intentionale Gemeinschaft (1)
- Internationale Beziehungen (1)
- Internationale Politik (1)
- Interrater Reliability (1)
- Interraterreliabilität (1)
- Intertextuality (1)
- Isopoda (1)
- KR2 (1)
- Kardiovaskuläres Risiko (1)
- Kinetik (1)
- Klassische Archäologie (1)
- Kniegelenkinfekt (1)
- Knieinfekt (1)
- Knochenersatzmaterial (1)
- Knochenmarksmikromilieu (1)
- Kolonkarzinom (1)
- Kommune (1)
- Komplementsystem (1)
- Konsum (1)
- Körpergrößenschätzung, Geschlechtsdiskrimination (1)
- Lebensform (1)
- Lehramtsstudium (1)
- Leksell (1)
- Lipidinteraktion (1)
- Lodore (1)
- Lokales IgE (1)
- MEK inhibition (1)
- MTL30 (1)
- Macht (1)
- Makrophagen (1)
- Malaysian English literature (1)
- Malaysian literature (1)
- Mary Shelley (1)
- Mary Wollstonecraft (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Mastectomy (1)
- Measurement Invariance (1)
- Medizinstudierende (1)
- Medizinstudium (1)
- Metabolism (1)
- Metastasen (1)
- Metasurfaces (1)
- Methyltransferase (1)
- Micro Vertex Detector (1)
- Microbiology (1)
- Migration (1)
- Mikropartikel (1)
- Mikroplastik (1)
- Mikrovesikel (1)
- Mikrowellenablation (1)
- Mindestmengen (1)
- Mitral regurgitation (1)
- Mitral valve (1)
- Monocular Scene Flow (1)
- Morbus Basedow (1)
- Multimessenger (1)
- Mädchenerziehung (1)
- NDM (1)
- NMR (1)
- NOD (1)
- NPR2 (1)
- NS5A (1)
- Nachhaltigkeit (1)
- Neonatologie (1)
- Neurochirurgie (1)
- Neurotoxicity (1)
- Neutron Star (1)
- Nicht-allergische Rhinitis (1)
- Niere (1)
- Non-canonical terpenes (1)
- Notfallmedizin (1)
- Numerical Relativity (1)
- Observation Deck (1)
- Online Algorithms (1)
- Online-Umfrage (1)
- Organic micropollutants (1)
- Organoids (1)
- PRF (1)
- Paramecium (1)
- Parkinson (1)
- Patientenaufklärung (1)
- Phase diagram (1)
- Philippines (1)
- Photochemie (1)
- Pink1 (1)
- Plastik (1)
- Polarisierung (1)
- Politik (1)
- Politikwissenschaft (1)
- Polyketide synthases (1)
- Practice Theory (1)
- Prenyl pyrophosphates (1)
- Private Equity (1)
- Propriozeption (1)
- Protein engineering (1)
- Protest (1)
- Pulverdiffraktometrie (1)
- Pädokriminalität (1)
- Pädophilie (1)
- Pädosexualität (1)
- Qualitätsindikator (1)
- Quantum chromodynamics (1)
- Question Under Discussion (1)
- RMN (1)
- RNA biology (1)
- RNA interference (1)
- ROSA (1)
- Reanimation (1)
- Repair (1)
- Revisionsprothese (1)
- Rezidiv (1)
- Riccati equation (1)
- Risk assessment (1)
- Roboter (1)
- Rule (1)
- Russia (1)
- Röntgenstrukturanalyse (1)
- Rückzug (1)
- SF-12 WOMAC KSS (1)
- Scattering-type Scanning Near-field Optical Microscopy (1)
- Schilddrüse (1)
- Schistosomiaisis (1)
- Schmerz (1)
- Schulter (1)
- Serbia (1)
- Service Learning (1)
- Sexueller Missbrauch (1)
- Silafullerane (1)
- Silane (1)
- Silole (1)
- Sodium ion pump (1)
- Sonographie (1)
- South-Eastern Europe (1)
- Soziale Bewegung (1)
- Soziale Bewegungen (1)
- Special Autonomic Policy, Social Political Movements, Papua (1)
- Spectacle (1)
- Speculation (1)
- Sphingolipide (1)
- Stechmücken (1)
- Stereotaxie (1)
- Straftäterinnen (1)
- Synthetische Letalität (1)
- THz (1)
- Tabanidae (1)
- Teaching Quality (1)
- TeraFET (1)
- Terpenes (1)
- Tetrelbindung (1)
- Tradition (1)
- Traffic Scenes (1)
- Transfusion (1)
- Transgender (1)
- Tuberkulose (1)
- Typ 1 Diabetes (1)
- Tödlicher Arbeitsunfall (1)
- UKF-NB-2 (1)
- UKF-NB-2rVCR20 (1)
- USA (1)
- Ultraschall (1)
- Ulysses (1)
- Untersuchungsangst (1)
- VMO (1)
- VR-Simulation (1)
- Verbreitung (1)
- Verpackung (1)
- Versorgungszugang (1)
- Video (1)
- Vincristin (1)
- Vitamin D (1)
- Western Kenya (1)
- Widerstand (1)
- X-ray crystallography (1)
- Youtube (1)
- Zahnmedizinische Fakultäten (1)
- Zeichen (1)
- Zivilgesellschaft (1)
- Zivilgesellschaft, NROs, Flüchtlinge, Libanon, Syrien, Konfessionalismus (1)
- Zolpidem; Food-effect, PBBM, PBPK (1)
- academic writing (1)
- application (1)
- authoritarian systems (1)
- autocracy (1)
- brain waves (1)
- cGKI (1)
- cMYC (1)
- chronische Herzinsuffizienz (1)
- climate (1)
- closed orbit feedback system (1)
- cluster computing (1)
- counter-terrorism (1)
- critical size defect (1)
- cryo-EM (1)
- debugging (1)
- dental schools (1)
- detector (1)
- developmental states (1)
- discourse structure (1)
- distinctive linguistic features (1)
- endodontic curriculum (1)
- endodontic education (1)
- endodontische Ausbildung (1)
- endodontischer Lehrplan (1)
- endodontology (1)
- endothelial cell (1)
- epigenome (1)
- erstarrte Trauer (1)
- field-effect transistor (1)
- fundamental theorem of asset pricing (1)
- gender (1)
- geology (1)
- granulare Metalle (1)
- hTERT (1)
- heavy-ion physics (1)
- high performance computing (1)
- high-energy physics (1)
- high-throughput (1)
- hurricane (1)
- industrial policy (1)
- infra-slow oscillation (1)
- kolorektal (1)
- legitimacy (1)
- low-mass dilepton (1)
- macronucleus (1)
- mechanics (1)
- medical education (1)
- microRNA (1)
- mitochondrial dysfunction (1)
- mounting (1)
- no unbounded profit with bounded risk (1)
- npas4l (1)
- online survey (1)
- paleoanthropology (1)
- paleoecology (1)
- paleontology (1)
- palynology (1)
- pharmacokinetics (1)
- popular fiction (1)
- pronephric duct (1)
- propagating waves (1)
- proportional transaction costs (1)
- quantum hydrodynamics (1)
- quantum mechanics (1)
- quark-gluon plasma temperature (1)
- reptiles (1)
- rhodopsin (1)
- sea-surface-temperature (1)
- section-feature mapping (1)
- self-definierende Erinnerung (1)
- semimartingales (1)
- sexuality (1)
- shroom (1)
- sleep (1)
- small RNA (1)
- solid-state NMR (1)
- stochastic integration (1)
- student abuse (1)
- student mistreatment (1)
- terrorism (1)
- unangemessene Behandlung (1)
- uneindeutiger Verlust (1)
- vasculogenesis (1)
- zebrafish (1)
- Ästhetik (1)
- Ökotoxikologie (1)
Institute
- Medizin (73)
- Biowissenschaften (47)
- Biochemie, Chemie und Pharmazie (40)
- Physik (27)
- Informatik und Mathematik (13)
- Gesellschaftswissenschaften (9)
- Geowissenschaften / Geographie (6)
- Neuere Philologien (6)
- Sprach- und Kulturwissenschaften (5)
- Biochemie und Chemie (4)
Treatment response to neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) varies considerably among individual patients in advanced rectal cancer indicating a clinical need for markers to predict treatment efficacy and to stratify patients for future personalized treatment. In recent years, there is a tremendous evidence on a pivotal impact of immune components on the development/pathogenesis of cancer and on mediating response to radiation and chemotherapy. Moreover, liquid biopsy biomarkers have become increasingly attractive to predict treatment response because they are easy to collect, reflect information on different aspects of tumor biology and can be accurately measured by standardized methods.
This study aimed to investigate the peripheral blood and tumor tissue immune cell contexture in patients with rectal adenocarcinoma treated with nCRT and chemotherapy (CT) within a prospective randomized phase II CAO-ARO-AIO-12 trial, conducted in the context of DKTK (Deutsches Konsortium für translationale Krebsforschung) and FCI (Frankfurt Cancer Institute), to address the questions whether peripheral blood and/or primary tumor immune contexture predict for treatment response, were modulated by nCRT/CT and correlated with each other. By this, immune cell components were assayed by flow cytometry from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) at baseline, day 43, and pre-surgery of 22 patients treated with nCRT/CT and subsequently correlated with pathologic treatment response. Immunophenotyping was performed applying different staining panels covering myeloid immune cells and human leukocyte antigen (HLA) molecules, T lymphocyte subpopulations and programmed cell death (PD)-1 protein expression and regulatory T cells (Tregs). In addition, tumor tissue samples from pre-therapeutic biopsies and surgical specimens were analyzed by immunohistochemistry and multiparametric immunofluorescence.
The present prospective study raised the following issues. First, peripheral lymphocytes seem to play a crucial role in the nCRT/CT mediated systemic anticancer immunological response. Second, among the various lymphocyte subsets, peripheral blood, but not tissue resident T lymphocytes seem to play a central role in predicting treatment response. By this, baseline blood phenotyping revealed a lymphocyte distribution with high numbers of (CD3+CD4+) T helper cells and low numbers of (CD3+CD8+) cytotoxic T cells expressing PD1, activation markers GranzymeB, perforin and HLA-DR to be associated with an improved response (ypT0ypN0) to nCRT/CT in the patient’s cohort investigated. Further, a decrease in B lymphocyte (CD3+CD19+) count correlated with intermediate and impaired response while an elevated monocyte (CD14+CD33+) levels predicted a complete and intermediate (ypT1-4ypN0) response to nCRT/CT. On a tissue level, patients with a complete response displayed a decrease in the amount of infiltrating neutrophils as the immunoscore of CD15+ cells was significantly higher in patients’ biopsies compared to post-nCRT/CT surgical specimen, while in both, patients with complete and intermediate response an increase of natural killer (CD56+) cell density and GranzymeB expression was observed. Finally, no significant correlation was observed between peripheral blood and tissue immune marker expression.
To validate and expand these findings, a continuation of the analysis in an extended patient cohort is necessary. In addition, a detailed insight on the role of peripheral blood T cells and monocytes and their activation status is desirable. Further, in a follow-up trial, soluble activation markers/cytokines should be assayed, further distinguishing activated from resting or exhausted lymphocytes.
Durch die sich verändernde Altersstruktur nehmen die Inzidenz und Prävalenz von Herzklappenerkrankungen wie der Mitralinsuffizienz weltweit zu, verbunden mit einem Verlust an Lebensqualität und Lebensjahren für den individuellen Patienten und hohen Kosten für das Gesundheitssystem. Die Standardtherapie, eine chirurgische Rekonstruktion oder ein Ersatz der Mitralklappe kommt aufgrund von Alter und Begleiterkrankungen (insbesondere der Herzinsuffizienz) bei bis zu 50% der Patienten nicht in Frage. Die MitraClip- Prozedur ist ein etabliertes Verfahren zur minimalinvasiven Therapie der hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz bei Patienten mit hohem Operationsrisiko. In einigen, jedoch nicht allen Patientenkohorten konnte ein positiver Einfluss auf Rehospitalisierungen und Sterblichkeit gezeigt werden. Insbesondere Patienten mit Rechtsherzdysfunktion (RVD) scheinen weniger zu profitieren. Aufgrund des individuellen Risikos des Eingriffs und der erheblichen Kosten ist es notwendig, Patienten zu identifizieren die von dem Eingriff profitieren und solche bei denen ein ungünstiges Nutzen/ Risikoverhältnis besteht.
Im Rahmen des Frankfurter Mitralklappenregisters wurden 119 Patienten im interdisziplinären Konsens („Heart Team“) vom 07/2013 bis 02/2017 mit der MitraClip Prozedur behandelt und nach ihrem schriftlichen Einverständnis in die Analyse eingeschlossen. Der Langzeitverlauf wurde bis zum 31.12.2017 beobachtet.
Ziel der Studie war, zu erfassen, ob die Anwendung von bei Herzinsuffizienz etablierten Prognosemodellen bei diesen Patienten sinnvoll ist und ob sich das Seattle Heart Failure Model (SHFM) und der Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC) Score in ihrer Genauigkeit bei diesen Patienten unterscheiden insbesondere im Kontext einer RVD.
Die Diagnose einer RVD erfolgte über den im Herzultraschall leicht zu erfassenden Parameter „Tricuspid Annular Plane Excursion“ (TAPSE), der die während der Systole zurückgelegte Strecke des Trikuspidalrings misst.
Die Genauigkeit in der Vorhersage der 1- Jahres Mortalität der beiden Scores wurde durch die Bestimmung der Area under the Receiver Operating Characteristic (AUROC) ermittelt.
Innerhalb eines Jahres nach MitraClip- Therapie verstarben 29 Patienten (28.2%) des Gesamtkollektivs. Bei Patienten mit funktioneller Mitralklappeninsuffizienz (FMR) betrug die 1- Jahres Mortalität 23,3%, bei Patienten mit degenerativer Mitralklappeninsuffizienz (DMR) 31,7%. In der Kaplan- Meier Analyse bestand eine signifikant erhöhte 1- Jahres Mortalität für Patienten mit RVD (34.8 vs 22.8%; p=0.009). Patienten mit FMR wiesen eine erhöhte Sterblichkeit auf, wenn gleichzeitig eine RVD bestand (38.1% vs 9.1% ohne RVD). Diese Assoziation bestand bei Patienten mit DMR nicht (32% mit RVD vs. 34.3%).
Die prognostische Genauigkeit beider Scores war im Gesamtkollektiv vergleichbar (SHFM: 0.704, MAGGIC: 0.692). Das gilt auch für separate Analysen nach funktioneller/ degenerativer Genese der Mitralklappeninsuffizienz (FMR: SHFM 0.696, MAGGIC 0.722; DMR: SHFM 0.727, MAGGIC 0.629). Bei Patienten ohne RVD zeigt das SHFM jedoch eine höhere diagnostische Genauigkeit als der MAGGIC Score (SHFM: 0.775; MAGGIC: 0.551, p <0.05). Bei Patienten mit Rechtsherzdysfunktion bestehen keine signifikanten Unterschiede (SHFM: 0.615; MAGGIC: 0.799, p>0.05), auch wenn ein Trend zugunsten des MAGGIC Scores bestand.
Eine bestehende RVD ist ein wichtiger prognostischer Marker für Patienten, die mit einem Mitraclip behandelt werden und sollte in der Entscheidungsfindung des „Heart Teams“ berücksichtigt werden. SHFM und MAGGIC Score besitzen eine adäquate prognostische Trennschärfe in unserer Patientenkohorte, Unterschiede bestehen bei Patienten mit/ ohne RVD. Aufgrund der Heterogenität der Erkrankung sowie der Begleiterkrankungen besteht für beide Scores nur eine moderate Trennschärfe, sie dürfen beim individuellen Patienten nicht einziges Entscheidungskriterium sein. Denkbar wäre, durch einen „machine learning“ Ansatz unter Einbeziehung klinischer, anatomischer, demographischer und laborchemischer Daten ein Score System zu entwerfen, mit dem eine höhere prognostische Genauigkeit erreicht werden könnte.
In dem vergangenen Jahrzehnt sah sich der Kindergarten vor neuen Herausforderungen gestellt, welche die Gesellschaft an ihn heranträgt: Das ist einerseits der gestiegene Anspruch an die Bildungsarbeit bereits im Kindergarten und andererseits der Anspruch an die bessere Vereinbarkeit von Familie und Beruf. Vor diesem Hintergrund werden in der vorliegenden Arbeit die Strukturen der pädagogischen Praxis im Kindergartenalltag analysiert und beschrieben.
Datengrundlage sind Videografien von Kindergartenalltagen in 61 Kindergartengruppen, davon 41 Aufnahmen in Deutschland und 20 in der Deutschschweiz. Zusätzlich wurden die strukturellen Rahmenbedingungen mit einem Fragebogen erhoben. Diese Daten entstanden im Rahmen der Studie „Professionalisierung im Elementarbereich“ (PRIMEL) (Kucharz et al., 2014), welche in der Linie „Ausweitung der Weiterbildungsinitiative Frühpädagogische Fachkräfte“ (AWiFF) vom BMBF gefördert wurde.
Zur Beantwortung der Fragestellung wurden in Anlehnung an Andrist und Chanson (2003) die Videografien inhaltsanalytisch (deskriptiv und induktiv ergänzt) hinsichtlich der gezeigten Strukturelemente kodiert, welche die Gestaltung eines Kindergartenalltags ausmachen: geführte Sequenz, freie Sequenz, angeleitete Sequenz und verbindende Sequenz. Mit Hilfe einer Clusteranalyse (Ward-Methode) wurden die unterschiedliche Verteilung der Sequenzen eines gezeigten Alltages gruppiert und somit einem Strukturierungsmuster (Cluster) zugeordnet. Die Clusteranalyse ergab, dass die Strukturen der pädagogischen Praxis drei Strukturierungsmuster bilden: „Kind-initiiert“, „Fachperson-initiiert“ und „Alltags-orientiert“. In allen Strukturierungsmuster kommen alle Strukturelemente vor. Kennzeichnend für das Strukturierungsmuster „Kind-initiiert“ ist das häufige Vorkommen der freien Sequenz und für das Strukturierungsmuster „Fachpersonen-initiiert“ die vielen geführten Sequenzen. Im Strukturierungsmuster „Alltags-orientiert“ machen verbindenden Sequenzen (Rituale, Routine, Essen und Übergänge), welche alltägliche Handlungen und Rituale umfassen, den größten Teil der Zeit aus.
Die Gestaltung des Mittagessens wurde in drei Videografien inhaltsanalytisch hinsichtlich der Arrangements analysiert. Hier ließen sich induktiv vier Kategorien – Instruktion/ Anweisung, Autonomie/Eigenständigkeit, Akzeptanz von Vorlieben und Abneigungen, Klima/Kultur/Rituale – herausarbeiten und drei Gestaltungstypen – „Familienähnlich“, „Mensaähnlich“ und „pädagogisches Familien-Restaurant“ – unterscheiden.
Die Ergebnisse zeigen auf, dass neben der Altersspanne der Kinder in der Gruppe, das Makrosystem (Länderebene) die Tagesgestaltung des Kindergartens stark beeinflusst. Die Sichtbarmachung der Strukturen auf der Mesoebene ermöglicht es, diese vergleichend zu diskutieren und Implikationen für die pädagogische Praxis abzuleiten.
Unter dem vielseitigen Symptomkomplex der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Ataxia-teleangiectasia (A-T) nimmt die Lungenschädigung eine herausragende Rolle ein. Sie beeinflusst die Morbidität und Mortalität der Erkrankung durch rezidivierende Infekte, Bronchiektasien sowie akutes oder chronisches Lungenversagen nachhaltig. Als pathophysiologische Grundlage gilt oxidativer Stress mit einer erhöhten Sensitivität für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und DNA-schädigende Reagenzien. Das aus dem gleichnamigen Gen resultierende Protein ATM wird durch das Vorkommen von DNADoppelstrangbrüchen (DSB) und ROS auf verschiedene Arten aktiviert und reguliert anschließend diverse Prozesse wie der DNA-Reparatur und den zellulären Stressantwortmechanismen. Ziel dieser Arbeit war es die Sensitivität von ATM-defizienten Lungenzellen im Hinblick auf oxidativen Stress näher zu untersuchen. Hierfür wurden Atm-defiziente murine Lungenzellen spontan und nach Stimulation mit Bleomycin (BLM) auf ihre prozentuale Verteilung in der Lunge, auf den Level von ROS, ihre Viabilität und ROS-induzierte DNA-Schäden hin untersucht. Spontan zeigte sich ein signifikant erhöhtes Vorkommen von Alveolarepithelzellen vom Typ 2 (AT2-Zellen) in Atm-defizienten Mauslungen im Vergleich zu Wildtyp-Lungen, welches sich durch die Stimulation mit BLM noch verstärkte und auf erhöhte Regenerations- und Reparaturvorgänge in der Lunge hindeutet. Zudem ist der intrazelluläre Level an ROS in den Lungenzellen und AT2-Zellen signifikant erhöht. Mit steigenden Konzentrationen an BLM sank die Zellviabilität pulmonaler Atm-defizienter Zellen deutlich und die Resolution von DNA-Schäden ist im Vergleich zu Wildtyp-Zellen verzögert. Die Ergebnisse der Arbeit deuten auf eine Beteiligung von oxidativem Stress und DNA-Schäden als pathophysiologische Komponente bei der Entstehung der Lungenmanifestation bei A-T hin.
Die NOD.α4-/- Maus ist eine auf hämatopoetische Zellen beschränkt α4-inkompetente Maus auf dem NOD Hintergrund. Die Maus ist vollständig gegen Diabetes gefeit, entwickelt keine Insulitis und keine Sialitis. Analysen der α- und ß-Diversität des Mikrobioms zeigen eine vergleichbare Zusammensetzung in NOD.α4-/- und NOD Kontrollmaus, während erkrankte Mäuse ein auffällig eingeschränktes Mikrobiom und atypische Spezies aufweisen. Inselzellantigen-spezifische CD8+ T-Zellen und anti-Insulin-Autoantikörper sind quantitativ stark vermindert im Vergleich zu NOD Kontrollen, jedoch sicher nachweisbar. Das 5-Linien-Differenzialblutbild ist absolut und relativ unauffällig. Die NOD.α4-/- Maus entwickelt nach adoptivem Transfer von CD3+ Zellen diabetischer NOD-Spender mit kurzer Latenz und 100%iger Penetranz Diabetes, ein isolierter Transfer diabetogener CD4+ Zellen ist hierzu nicht hinreichend. α4-kompetente CD8+ Zellen sind also unerlässlich für den adoptiven Transfer von Diabetes in die NOD.α4-/- Maus. Rekonstitution prädiabetischer wildtypischer NOD Empfänger mit NOD.α4-/- Hämatopoese schützt diese zuverlässig vor dem Progress der Insulitis zum Diabetes. Diese Arbeit unterstreicht und sichert die bisherigen α4-Antikörper Studien in der NOD Maus und korrigiert die Annahme, α4-Blockade schütze nicht vor dem Voranschreiten der Sialitis. NOD.a4-/- Lymphozyten werden regelrecht gegen Autoantigene sensibilisiert, in Ermangelung effektiver Infiltration der Zielorgane bleibt jedoch die Expansion antigenspezifischer T-zellen und das Boosten von humoralen Autoimmunantworten aus. α4-inkompetente Leukozyten migrieren auch nach Beginn einer Insulitis oder damit einhergehender Hochregulierung verschiedenster endothelialer Oberflächenproteine nicht in die entzündeten Langerhans-Inseln. Die sichere Prävention der Erkrankung durch Rekonstitution mit α4-/- Hämatopoese identifiziert die α4-Blockade als mögliche Therapie des Typ 1 Diabetes während der Phase des Prädiabetes.
Es ist bekannt, dass die Aktivierung von S1P-Rezeptoren die Expression von profibrotischen Mediatoren, wie dem Bindegewebswachstumsfaktor CTGF, induzieren und deshalb auch eine Rolle bei der Entstehung der Nierenfibrose spielen kann. In diesem Kontext konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass die Aktivierung von S1P5 zur TGF-β2-induzierten CTGF-Expression in humanen glomerulären Mesangiumzellen beiträgt (Wünsche et al. 2015). Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde deshalb die Rolle von S1P5 in einem in vivo-Modell zur Nierenfibrose untersucht. Männliche S1P5-/--Mäuse und Wildtypmäuse mit C57BL/6J-Hintergrund wurden mit einer adeninreichen Diät für jeweils 7 und 14 Tage gefüttert, um eine tubulointerstitielle Fibrose hervorzurufen. Die Nieren von unbehandelten Mäusen des jeweiligen Genotyps dienten als Kontrolle. Die Ergebnisse zeigen, dass S1P5-/--Mäuse geringere Kreatininplasmaspiegel und weniger Schäden im Nierengewebe gegenüber Wildtypen zeigten. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die mRNA-Expression von mehreren Fibrosemarkern und proinflammatorischen Zytokinen in den S1P5-/--Mäusen schwächer war als in den Wildtypen. Die Auswertung von histochemischen Färbungen und Western Blots bestätigte diese Beobachtung. Zusammengefasst kann festgehalten werden, dass S1P5 eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Adenin-induzierter Entzündung in der Niere und nachfolgender Pathogenese wie Gewebeschäden und Fibrose spielt.
Ceramide sind ein Bestandteil der Lipiddoppelschicht, in allen eukaryotischen Zellen vorhanden und zentrale Moleküle des Sphingolipidstoffwechsels. Die Synthese und der Abbau der Ceramide werden von vielen verschiedenen Enzymen reguliert. Neben ihrer Aufgabe als strukturelle Elemente der Zellmembranen wurde herausgefunden, dass Ceramide auch in verschiedenen Signalwegen involviert sind, die auch bei Nierenerkrankungen eine Rolle spielen. In Bezug auf die Kettenlänge der angehängten Fettsäure können so genannte kurz- und langkettige Ceramide Apoptose induzieren, wohingegen sehr langkettige Ceramide Zellproliferation fördern. In mehreren Studien wurden bereits Konzentrationsänderungen von kettenlängenspezifischen Ceramiden im Plasma und Serum von Patienten gemessen, die zu diesem Zeitpunkt an einer Nierenerkrankung litten. In dieser Arbeit wurde daher untersucht, ob solche Konzentrationsänderungen auch im Nierengewebe von Patienten und Mäusen mit einer Nierenfibrose, dem Kennzeichen nahezu aller chronischen Nierenerkrankungen, zu sehen sind. Zu diesem Zwecke wurden Biopsien der Nierenrinde und des Nierenmarks von fibrotischen Nieren aus Patienten, die an Hydronephrose und/oder Pyelonephritis litten, und von gesunden Gewebeproben untersucht. Letztere wurden durch Nephrektomien zur Behandlung von Nierenkarzinomen gewonnen und dienten als nichtfibrotische Kontrolle. Zum Vergleich mit fibrotischen Nieren aus Mäusen wurden männliche Mäuse der Linie C57BL/6J mit einer adeninreichen Diät für 14 Tage gefüttert. Die Konzentrationen der Sphingolipide wurden mittels Massenspektrometrie gemessen und die Level der fibrotischen Marker wurden mit Hilfe von RT-qPCR und histologischen Färbungen analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die sehr langkettigen Ceramide Cer d18:1/24:0 und Cer d18:1/24:1 sowohl in fibrotischen Nierenrindenproben der Patienten als auch in fibrotischen Nieren der Mäuse im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollproben signifikant geringer konzentriert waren. Diese Effekte korrelieren mit der Hochregulation der Fibrosemarker COL1α1, COL3α1 und αSMA in den fibrotischen Nieren. Es konnte gezeigt werden, dass nur bestimmte Ceramide in fibrotischem Nierengewebe in ihrer Konzentration verändert sind, was interessante Fragen hinsichtlich der Ursache dieser Veränderungen, ihrer funktionellen Aufgabe und zu möglichen Effekten einer Manipulation des Ceramidstoffwechsels mit dem Ziel der Behandlung der Nierenfibrose oder der Entdeckung neuer Biomarker aufwirft. Die hier präsentierten Ergebnisse zeigen zudem die Eignung von in vivo-Mausmodellen als translationalen Ansatz für das Verständnis der Beteiligung von Ceramiden in menschlichen Nierenerkrankungen.
Die in vitro-Untersuchungen zu der Rolle des S1P-Transporters Spns2 haben gezeigt, dass Spns2 die Expression von CTGF nach Stimulation von Mausmesangiumzellen mit TFG-β2 verstärkt. 24 Stunden nach Stimulation war im Zellkulturüberstand von Spns2-/--mMC im Gegensatz zu Spns2+/+-mMC keine Akkumulation des pro-fibrotischen Zytokins CTGF gegenüber der unstimulierten Kontrolle detektierbar. Nach 48 Stunden Stimulation mit TFG-β2 war die Menge an CTGF im Zelllysat als auch im Zellkulturüberstand von Spns2-/--mMC genauso hoch wie in der unstimulierten Kontrolle. Im Zelllysat und im Überstand der Spns2-/--mMC war die Expression von CTGF weiterhin deutlich höher im Vergleich zu den Proben der unstimulierten Zellen. Die basale und TFG-β2-induzierte Genexpression von S1P-synthetisierenden und S1P-degradierenden Enzymen, sowie die Konzentrationen an S1P und Sphingosin in den Zellen unterschieden sich zwischen Spns2-/--mMC und Spns2+/+-mMC nicht.
Eines der übergeordneten Ziele neurowissenschaftlicher Grundlagenforschung ist es, die Pathomechanismen neuropsychiatrischer Erkrankungsbilder besser zu verstehen. Als Erklärungsmodell für einige dieser Erkrankungen dient unter anderem ein gestörtes Verhältnis zwischen Exzitation und Inhibition im Gehirn. Synaptische Strukturproteine sind wichtige Modulatoren dieses Verhältnisses. Für eine unbeeinträchtigte inhibitorische synaptische Transmission spielt das postsynaptische Zelladhäsionsprotein Neuroligin 2 eine maßgebliche Rolle, um das Gleichgewicht zwischen Exzitation und Inhibition aufrechtzuerhalten. Neuroligin 2 ist an der inhibitorischen Synapse lokalisiert und beeinflusst die Entwicklung, Reifung und Funktion dieser Synapse. Die klinische Relevanz von Neuroligin 2 wurde bereits bei zahlreichen Erkrankungsbildern wie Schizophrenie, Depression oder Epilepsie im Rahmen von Studien nachgewiesen. Um das Verhältnis zwischen Exzitation und Inhibition in vivo sowie Mechanismen der synaptischen Übertragung und Plastizität zu untersuchen, hat sich die Ableitung von Feldpotentialen im Gyrus Dentatus des Hippocampus etabliert. Im Neuroligin 2 Knockout Mausmodell konnte bereits gezeigt werden, dass eine pränatale Deletion dieses Proteins eine stark erhöhte Erregbarkeit der Körnerzellen und eine verminderte GABAerge Netzwerkinhibition im Gyrus Dentatus in vivo zur Folge hat.
Unklar blieb bisher, ob diese durch den konventionellen Neuroligin 2 Knockout (pränatal) hervorgerufenen Netzwerkveränderungen alleine auf das Fehlen dieses Proteins zurückzuführen sind oder durch eine zusätzliche Beeinträchtigung der Hirnentwicklung hervorgerufen werden. Ziel dieser Dissertation ist es deshalb, die Rolle von Neuroligin 2 im Gyrus Dentatus durch einen induzierten Knockout in adulten Mäusen (postnatal) unabhängig von einem möglichen Entwicklungseffekt zu klären.
Dazu wurde im ersten methodischen Schritt dieser Dissertation durch orale Tamoxifen-Gabe eine zeitspezifische konditionale Eliminierung von Neuroligin 2 in genetisch modifizierten, adulten Mäusen erzielt. Im Anschluss an diese konditionale Eliminierung wurde die synaptische Transmission, Plastizität sowie neuronale Erregbarkeit von Körnerzellen im Gyrus Dentatus mittels elektrophysiologischer Experimente untersucht. Hierzu wurde zunächst der Tractus Perforans und die Körnerzellschicht durch stereotaktische Chirurgie in anästhesierten Mäusen lokalisiert. Anschließend wurde eine Stimulation des Tractus Perforans sowie eine Ableitung von Feldpotentialen im Gyrus Dentatus durchgeführt. Um die Erregbarkeit der Körnerzellen, die synaptische Transmission, Kurz- und Langzeitplastizität sowie Netzwerkinhibition im Gyrus Dentatus zu analysieren, wurden unterschiedliche Stimulationsprotokolle verwendet. Im Anschluss an die elektrophysiologischen Experimente wurden die Hippocampi beidseitig entnommen, konserviert und später einer Proteinquantifizierung von Neuroligin 2 mittels Western-Blotting unterzogen.
Die Ergebnisse zeigten ein signifikant verringertes Proteinlevel von Neuroligin 2 auf 41,07% im Hippocampus von konditionalen Neuroligin 2 Knockout Mäusen. Unter dieser Reduktion von Neuroligin 2 in adulten Mäusen war die in vivo Erregbarkeit der Körnerzellen des Gyrus Dentatus sowie GABAerge Netzwerkinhibition weitgehend unbeeinträchtigt und die signifikanten Beobachtungen des konventionellen Knockout Modells ließen sich nicht reproduzieren. Aufgrund der unvollständigen Proteinreduktion lässt sich jedoch nicht abschließend beurteilen, ob die Restmenge den elektrophysiologischen Effekt kompensiert oder ob die im konventionellen Neuroligin 2 Knockout Modell beobachteten Effekte auf eine ausschließliche Rolle von Neuroligin 2 in der Hirnentwicklungsperiode zurückzuführen sind. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigten allerdings, dass die postnatale Deletion von Neuroligin 2 in anderen Hirnregionen zu einer verminderten Netzwerkinhibition führt.
Neben der hier verwendeten in vivo Methodik ist eine Ergänzung von Untersuchungen in nicht-anästhesierten Tieren sowie Messungen einzelner Zellen durch whole-cell patch-clamp Untersuchungen in vitro oder in vivo zu erwägen. Es sollte dabei auf eine konditionale Proteineliminierung geachtet werden, damit mögliche Kompensationsmechanismen weitgehend ausgeschlossen werden können. Eine weiterführende immunhistochemische Bildgebung der Hippocampuspräparate, wie sie im konventionellen Knockout durchgeführt wurde, könnte sich hierbei ebenso als aufschlussreich für die Funktion von Neuroligin 2 im Hippocampus des adulten Tieres erweisen.
Die Dissertation widmet sich einem Aspekt der hellenistischen Lebenswelt: dem Stellenwert des Athleten und des Intellektuellen innerhalb der für männliche Polisbürger geltenden Wertprädikationen. Hintergrund der Fragestellung bildet ein für die hellenistische Zeit postuliertes abnehmendes Ansehen der körperlichen gegenüber der geistigen (Aus)bildung – eine Annahme, die sich unter anderem auch auf ein Zurückgehen von Athletenbildern in der griechischen Sepulkralkunst stützt und in der Dissertation kritisch hinterfragt wird. Dazu liegt mit dieser Arbeit eine ausführliche, lokal und chronologisch eingegrenzte Studie zur Ikonographie hellenistischer Grabstelen männlicher Verstorbener aus einem Zeitraum vom 3. Jh. v. Chr. bis in das fortgeschrittene 1. Jh. v. Chr. vor. Die Materialbasis bilden die Stelen aus Delos, Smyrna, Ephesos, Samos, Kyzikos und Rhodos.
Zur Klärung, wie sich die Darstellung von Athleten und Intellektuellen in den betrachteten Regionen quantitativ niederschlägt, wurden das Bildthema sowie die Bildzeichen auf den Grabreliefs analysiert. Hierbei sind mit Bildzeichen vorhandene Attribute, aber auch weitere Hinweise, wie bestimmte Körperhaltungen, gemeint. Unterschieden wird bei den Bildzeichen außerdem zwischen primären und sekundären Bildzeichen, wobei primäre dingliche Zeichen – wie Schriftrolle oder Strigilis – eine meist sichere Zuschreibung zur athletischen bzw. intellektuellen Sphäre gewährleisten, wohingegen etwa die in der Arbeit zu den sekundären Zeichen gezählte Bekleidung oder Haltung ohne weiter verifizierende Bildinhalte zumeist deutungsoffener sind.
Über eine ausführliche quantitative Auszählung der einzelnen Bildzeichen in Verbindung mit den vorkommenden Darstellungsschemata gelangen Rückschlüsse auf die männlichen Repräsentationspraktiken in den betrachteten Regionen. So zeigte sich beispielsweise, dass die Stelen auf Delos im Allgemeinen zwar eher attributarm sind, die Wahl für sportthematische Bildzeichen jedoch vergleichsweise häufig getroffen wurde. Der Vergleich mit Grabmälern aus den übrigen untersuchten Poleis schärfte die Aussagekraft der ikonographischen Analysen, da Unterschiede sowie Gemeinsamkeiten der jeweiligen lokalen Bildsprache, ihrer Kompositionsvorlieben und Bildtraditionen herausgearbeitet werden konnten. Solche stadttypischen Ausprägungen zeigen deutlich, dass die hellenistische Kunst bzw. Kultur nicht als strenge Einheit zu begreifen ist.
Abschließend ist festzuhalten, dass die Athletenpräsentation konstant im männlichen Wertespektrum verankert und etabliert geblieben ist. Folglich ist die Annahme, sportliche Repräsentation habe im Hellenismus zugunsten einer geistigen abgenommen, in dieser Deutlichkeit nicht haltbar. Vielmehr gelten geänderte Bild- und Darstellungsformen, die im Vergleich zur vorhellenistischen Praxis bisweilen recht subtil erscheinen, aber vor allem eine kombinierte Vorführung verschiedener Qualitäten, darunter sowohl geistige wie sportliche inbegriffen, anstrebten.
Die Auswirkungen der syrischen Flüchtlingskrise auf den zivilgesellschaftlichen Sektor im Libanon
(2021)
Die vorliegende Dissertation analysiert die Auswirkungen der syrischen Flüchtlingskrise auf den zivilgesellschaftlichen Sektor im Libanon, in Anbetracht einer historisch engverwurzelten Beziehung zwischen dem Libanon und Syrien. Die Dissertation wird von dem Interesse geleitet, die Rolle der lokalen zivilgesellschaftlichen NROs zu erforschen, die sich mit syrischen Flüchtlingen im Libanon befassen, und versuchen, die Leere des schwachen bzw. minimalistischen libaneischen Staatensystems zu füllen.Es wird untersucht, welche Effekte der syrische Konflikt auf die zivilgesellschaftliche Landschaft im Libanon gehabt hat und wie sich der Zufluss von internationaler Gelder auf die Aktivitäten dieser lokalen NROs sowie auf ihrer Beziehungen zu den libanesischen Staatsbehörden auf nationaler und lokaler Ebene ausgewirkt hat.
Zielsetzung: Das Ziel dieser Arbeit war die Beurteilung der diagnostischen Leistungsfähigkeit der virtuellen Noncalcium (VNCa) Dual-Energy-Computertomographie (DECT) für den Nachweis lumbaler Bandscheibenvorfälle im Vergleich zu der konventionellen Graustufen-Computertomographie. Dabei galt die Magnetresonanztomographie (MRT) als Referenzstandard.
Material und Methodik: Für diese retrospektive Studie wurden 41 Patienten (243 Bandscheiben; Durchschnittsalter 68 Jahre; 24 Frauen [Durchschnittsal-ter, 68 Jahre] und 17 Männer [Durchschnittsalter, 68 Jahre]) zwischen März 2017 und Januar 2018 einer klinisch indizierten DECT, durchgeführt mit einem Dual-Source-Computertomographie (DSCT)-Scanner der dritten Generation (Somatom Force; Siemens Healthineers, Forchheim, Deutschland) sowie einer 3.0-Tesla MRT (Magnetom PrismaFit; Siemens Healthineers, Forchheim, Deutschland) im Abstand von maximal zwei Wochen unterzogen. Sechs Radiologen, verblindet hinsichtlich der klinischen und MRT-Informationen, untersuchten unabhängig voneinander die konventionellen Graustufen-DECT-Bildserien auf das Vorhandensein und den Grad eines Bandscheibenvorfalls sowie der Affektion der Spinalnervenwurzeln. Nach acht Wochen wurden die Bildserien von den gleichen sechs Untersuchern unter Verwendung von farbkodierten VNCa-Rekonstruktionen neu ausgewertet. Die MRT, die von zwei unabhängigen, erfahrenen und in Bezug auf klinische und DECT-Informationen verblindeten Radiologen ausgewertet wurde, diente dabei als Referenzstandard. Sensitivität und Spezifität waren die wichtigsten Kennzahlen der Diagnoseleistung.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 112 Bandscheibenvorfälle der Lendenwirbelsäule in der MRT erfasst. VNCa zeigte insgesamt eine höhere Sensitivität (612 von 672 [91%] versus (vs.) 534 von 672 [80%]) und Spezifität (723 von 786 [92%] vs. 665 von 786 [85%]) zur Detektion eines lumbalen Bandscheibenvorfalls im Vergleich zur Standard-Computertomographie (CT) (alle Vergleiche, P < 0.001). Die Interrater-Reliabilität war „exzellent“ für VNCa und „gut“ für die Standard-CT (k = 0,82 vs. 0,67; P < 0.001). VNCa erreichte im Vergleich zum Standard-CT eine überlegene Diagnosesicherheit und Bildqualität bei niedrigerem Bildrauschen (alle Vergleiche, P < 0.001).
Schlussfolgerung: Farbkodierte Dual-Energy CT VNCa-Rekonstruktionen zeigen im Vergleich zur Standard-CT eine signifikant bessere diagnostische Genauigkeit und Sicherheit für die Detektion eines lumbalen Bandscheibenvorfalls.