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- transarterielle Chemoembolisation (1)
- transiente Elastographie (1)
- transpulmonale Thermodilution (1)
- treatment (1)
- treatment scale (1)
- tumornephrectomy (1)
- unangemessene Behandlung (1)
- venous thrombosis (1)
- vertikale Patellaposition (1)
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Grundlagen: Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Die Patienten in der Hochrisikogruppe haben trotz der Weiterentwicklung der Therapie immer noch eine sehr schlechte Prognose. Die Entwicklung von Resistenzen und die darauffolgende Progression der Erkrankung sind kennzeichnende Phänomene innerhalb dieser Patientengruppe.
Die hier vorgestellte Charakterisierung von MYCN amplifizierten, Cisplatin adaptierten chemoresistenten Neuroblastomsublinien UKF-NB-3rCDDP1000 I bis XII ist eine grundlegende Aufgabe, um den Phänotyp des multiresistenten/ Hochrisiko Neuroblastoms besser zu verstehen. Des Weiteren könnte diese Charakterisierung zu einem besseren Verständnis der Rolle von Krebsstammzellen beim Neuroblastom führen.
Methoden: Die Empfindlichkeit zu verschiedenen Zytostatika wurde im Viabilitätsassay untersucht. Die Expression mehrerer Stammzellmarker wurde durch Durchflusszytometrie überprüft. Im Western Blot wurde die Expression der Proteine p53, p21, XIAP und Survivin untersucht. Die Proliferation der verschiedenen Sublinien wurde durch den Kolonienbildungstest untersucht.
Ergebnise: In dieser Arbeit wurde nachgewiesen, dass die Cisplatin adaptierten Sublinien zusätzliche Resistenzen gegenüber weiteren klassischen Zytostatika zeigen. Abgesehen von der erworbenen Cisplatin-Resistenz zeigen die
Cisplatinsublinien erhöhte IC50-Werte für die Wirkstoffe YM-155, Doxorubicin, Melphalan, Vincristin, Docetaxel, Etoposid, Carboplatin und Vinblastin (jeweils im Vergleich zu UKF-NB-3). Von den getesteten klassischen Zytostatika hat nur Gemcitabin bei den Cisplatin adaptierten Sublinien eine gute Wirksamkeit. In dieser Arbeit konnte die Expression von mehreren Stammzellmarkern, sowohl bei den Cisplatin resistenten Sublinien als auch bei der parentalen Zelle UKFNB-3, nachgewiesen werden. Durch die Cisplatinadaptierung ergaben sich Unterschiede in der Expression von CD-133, Nanog, Nestin, Sox-2 und GD2. Im Kolonienbildungstest konnten keine großen Unterschiede festgestellt werden, die
Cisplatin-adaptierten Sublinien zeigen tendenziell eine geringere Kolonienbildung als UKF-NB-3.
Konklusion: Der Nachweis von unterschiedlichen Stammzellmarkern bei den Neuroblastomsublinien UKF-NB-3rCDDP1000 I bis XII ist ein wichtiger Hinweis für die Existenz von Zellen mit Stammzellfähigkeiten innerhalb der Sublinien.
Durch ein besseres Verständnis der biologischen Merkmale in resistenten Neuroblastomzellen könnten neuartige gezielte Therapiestrategien entdeckt werden. Viele der bei dieser Arbeit untersuchten Moleküle vermögen einen Effekt bei der Entstehung von Resistenzen und bei Aufrechterhaltung der Proliferation und Überleben von Neuroblastomzellen sowie Neuroblastomkrebsstammzellen zu haben. Folglich könnten diese Zielmoleküle (CD-133, Nanog, Nestin, Sox-2 und GD2) in der Zukunft benutzt werden, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die sowohl die multiresistenten Neuroblastomzellen als auch die Neuroblastom-krebsstammzellen besser abtöten können. Zusätzlich ist Gemcitabin als Medikament nach Cisplatintherapie klinisch interessant.
In der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) im Erwachsenenalter beträgt die 5–Jahres-Überlebensrate trotz verbesserter Therapien unter 40%. Die Prognose wird durch das Auftreten von Rezidiven signifikant verschlechtert. ALL entsteht durch genetische Veränderungen lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark, welche zu einem Differenzierungsblock und zu starker Zunahme der Vorläufer-zellen führen. Eine mögliche Erklärung für das bestehende hohe Rezidiv-Risiko wird in der unvollständigen Elimination von Leukämie-induzierenden Zellen (LIZ) durch die Primärtherapie gesehen. Die Identifizierung und Charakterisierung von LIZ in der ALL anhand spezifischer Oberflächenmarker war bisher nicht möglich, daher ist die molekulare und funktionelle Charakterisierung von LIZ für die Entwicklung moderner Therapieansätze unabdingbar. Metabolische Analysen primärer ALL-Langzeitkulturen (LZK) in Vorarbeiten zeigten eine deutliche Abweichung des Kohlenhydratstoffwechsels vom physiologischen metabolischen Profil einer Knochenmarkszelle hin zur Nutzung der Glykolyse mit zunehmendem leukämogenen Potential der etablierten LZK. Folglich ist in dieser Dissertation der Zusammenhang zwischen höherer Glukoseaffinität, schnellerer Glukoseaufnahme und dem Vorliegen eines höheren leukämogenen Potentials der Zellen und damit einer Definition der LIZ anhand ihres Energiestoffwechsels untersucht worden.
Hierfür wurden Tests im Mausmodell in vivo und in vitro mit drei ALL-LZK CR, PH und BV durchgeführt. Wir etablierten unter Verwendung des fluoreszenzmarkierten Glukoseanalogons 2–NBDG sowie eines gegen den GLUT–1 gerichteten Antikör-pers jeweils ein durchflusszytometrisches Verfahren zur quantitativen Messung der Glukoseaufnahme. Anhand dieser Parameter erfolgte die FACS-Anreicherung unterschiedlicher Zellpopulationen der LZK und die Xenotransplantation zur Evaluation potentieller Unterschiede des leukämogenen Potentials.
Durch durchflusszytometrische Messungen konnten in den drei LZK jeweils drei Subpopulationen von Zellen anhand ihrer Glukoseaffinität unterschieden werden (2–NBDG negativ, 2–NBDG positiv und 2–NBDG hochaffin). Auch zeigten sich Unterschiede in der Kinetik der Glukoseaufnahme der drei getesteten LZK, wobei CR Zellen mit Abstand am schnellsten 2–NBDG aufnahmen, gefolgt von PH. Die schnellere Glukoseaufnahme der LZK CR und PH wurde durch eine vermehrte Expression des GLUT-1 Rezeptors und einen höheren Anteil an GLUT–1 positiver Zellen hervorgerufen. Interessanterweise bestand auch eine Korrelation zwischen höherem leukämogenem Potential mit schnellerer Glukoseaufnahme und stärkerer GLUT–1 Expression. Hierbei zeigte sich, dass die HIF-1α Stabilisierung unter Normoxie in einer vermehrten GLUT–1 Expression und daraufhin vermehrter Glukoseaufnahme resultierte. Die prospektive Anreicherung von distinkten Zellsubpopulationen der LZK CR und PH aufgrund ihrer Glukoseaufnahme (gemessen durch 2–NBDG) und Transplantation der sortierten Zellpopulationen in NSG Empfängermäuse zeigte keine kohärente Beziehung zwischen der Glukoseaffinität der Zellen und der Entwicklung der Leukämie. Während es bei CR Zellen initial zu einer beschleunigten Expansion der 2–NBDG-positiv sortierten Leukämiezellen kommt, was sich aber nicht signifikant auf das Gesamtüberleben der Empfängermäuse auswirkt, zeigte die serielle Transplantation von 2–NBDG negativen Zellen ein schnelleres Ableben der Tiere. Bei der LZK PH expandierten 2–NBDG-negative Zellen schneller in primären Empfängermäusen als positive Zellen. Dabei konnten zelltoxische Effekte durch die Verwendung von 2–NBDG ausgeschlossen werden. Auch die Transplantation von GLUT-1 positiven bzw. negativen CR Zellen zeigte, dass GLUT-1 negative Zellen schneller in den Mäusen expandierten, eine aggressivere Leukämie verursachten und zu einem früheren Ableben der Mäuse führte.
Diese Ergebnisse zeigen keine unmittelbare Korrelation von Glukoseaufnahme oder GLUT-1 Expression und der Leukämogenität der untersuchten ALL Zellen. Daher können diese Eigenschaften nicht dazu verwendet werden LIZ in ALL prospektiv anzureichern. Im Rahmen dieser Dissertation zeigte sich aber auch, dass sich die LZK in ihrer jeweiligen Gesamtpopulation bezüglich ihres Glukoseaufnahmeverhaltens und ihrem Anteil GLUT-1-positiver Zellen unterschieden. Weiterführende Untersuchungen sind nötig, um den Grund der differentiellen Expression von GLUT-1 und der damit zusammenhängenden gesteigerten Glukoseaufnahme einzelner Zellen in der ALL zu ermitteln.
Stereotaktische Biospien gehören seit vielen Jahren zu den Standardoperationen zahlreicher neurochirurgischer Kliniken. Hierbei werden Proben von Hirnläsionen entnommen, um diese histopathologisch zu untersuchen.
Die histopathologische Diagnose unklarer Hirnläsionen ist zwingend erforderlich, um eine adäquate Therapie durchzuführen. Eine weitere Therapie kann aus Bestrahlung, Chemotherapie, Kombination beider oder Resektion bestehen. In wenigen Fällen wird eine zweite oder dritte Biopsie benötigt, um eine endgültige Diagnose zu erhalten. Das Ziel dieser Studie war es, jene Patienten genauer zu untersuchen, bei denen die erste Biopsie kein definitives Ergebnis erbracht hatte. Die meisten dieser Patienten mussten sich einer zweiten Biopsie unterziehen. Wir haben eine umfassende Recherche der letzten 10 Jahre durchgeführt und eine Datenbank mit den Patienten erstellt, bei denen die erste Biopsie kein Ergebnis erbracht hatte.
Hierbei wurden klinische Parameter, welche einen Einfluss auf die nicht zielführenden Biopsie haben können, erhoben, beschrieben und diskutiert. Die Parameter umfassten die entnommene Probenanzahl, Kontrastmittelaufnahme der Läsion, Lokalisation der Läsion, Erfahrung des Operateurs, neuroradiologische Verdachtsdiagnose und Vorbehandlung.
Wir haben in dieser retrospektiven Arbeit unser Augenmerk auf die klinischen Aspekte der einzelnen Patienten, bei denen die erste Biopsie kein definitives Ergebnis erbrachte, gelegt.
Hier zeigten sich keinerlei Auffälligkeiten, welche positiv mit einer nichtzielführenden Biopsie einhergehen könnten.
Wir folgern, dass in den meisten Fällen eine definitive Diagnose zu erwarten ist. Unklar bleibt, bei welchen Patienten keine zielführende Biopsie erfolgen wird, so dass sie einer erneuten Biopsie unterzogen werden müssen.
Beim Auffinden menschlicher Überreste stellt sich neben der Beurteilung des postmortalen Intervalls auch konsequent die Frage nach der Möglichkeit des Vorliegens eines Tötungsdelikts. Da Weichgewebe nur in begrenztem Ausmaß Verwesung, Fäulnis oder Umwelteinflüssen standhält, ist dieses nur bedingt geeignet, auch langfristig Spuren von Gewalteinwirkung zu konservieren. Knochengewebe hingegen kann Läsionen noch nach langen Zeiträumen nahezu unverändert abbilden und stellt somit einen forensisch bedeutenden Spurenträger dar.
Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte geklärt werden, inwieweit und in welchem Ausmaß bei Tötungsdelikten knöcherne Verletzungen entstehen. Ob bei definierten Formen letaler Gewalteinwirkung unterschiedliche Häufigkeiten des Auftretens knöcherner Verletzungen zu beobachten und zudem bevorzugte Körperregionen zu identifizieren sind, stellte eine weitere wesentliche Fragestellung der Arbeit dar.
Nach Auswertung der Sektionsprotokolle von insgesamt 897 im Institut für Rechtsmedizin in Frankfurt am Main obduzierten, im In- und Ausland begangenen Tötungsdelikten im Zeitraum 01.01.1994 bis 31.12.2014 zeigte sich, dass unabhängig von der Art der tödlichen Gewalteinwirkung 70,9% der Opfer mindestens eine knöcherne Verletzung aufwiesen und darüber hinaus bei insgesamt 45,5% der Opfer mehrfache knöcherne Verletzungen nachgewiesen werden konnten.
Zudem zeigte sich, dass unterschiedliche, definierte letale Gewalteinwirkungen entsprechend charakteristische Häufigkeiten und Verteilungen knöcherner Verletzungen zur Folge haben. So sind mit 92,6 % die häufigsten knöchernen Läsionen bei Schussopfern festzustellen. Nach stumpfer und scharfer Gewalt mit je 80 % und 66,3 % ließ sich auch nach tödlicher Gewalteinwirkung gegen den Hals in 53,3 % der Fälle mindestens eine knöcherne Läsion nachweisen.
Das Fehlen knöcherner Verletzungen in insgesamt 29% der im Auswertungszeitraum untersuchten 897 Tötungsdelikte zeigt auch, dass selbst bei knöchern unversehrten, vollständigen Skelettfunden ein Homizid keineswegs ausgeschlossen werden kann. Neben der gerichtlichen Leichenöffnung sind stets ergänzende forensische Aufarbeitungen der menschlichen Überreste zu fordern. Hierbei sind einerseits physikalische und chemische Methoden in Betracht zu ziehen, vor allem jedoch auch radiologische Untersuchungen. Weitere Untersuchungen der gewonnenen Ergebnisse im Rahmen einer weiteren Studie sollen klären, welcher Stellenwert der postmortalen Computertomographie zugesprochen werden kann.
Die allergische Rhinitis (AR) zählt zu einer der häufigsten chronischen Atemwegserkrankungen und betrifft weltweit etwa 500 Millionen Menschen. Bei einem Teil der Patienten mit rhinitischer Symptomatik lassen sich in den herkömmlichen Tests jedoch keine Hinweise für eine Allergensensibilisierung aufweisen. Diese Patienten wurden in der Vergangenheit häufig der Gruppe der nicht-allergischen Rhinitis (NAR) zugeordnet, welche über 200 Millionen Menschen weltweit betrifft. In den letzten zwei Jahrzehnten hat sich die lokale allergische Rhinitis (LAR) als wichtige Differentialdiagnose zur NAR oder idiopathischen Rhinitis (IR) ergeben. Einige Autoren postulieren, dass bis zu einem Viertel der chronischen Rhinitiker von LAR betroffen sein könnten und bis zu 62,5 % der bisher als NAR oder IR klassifizierten Patienten eine LAR haben könnten. Die LAR wird durch allergiesuggerierende Rhinitissymptome, eine positive Reaktion im nasalen Provokationstest (NPT) mit Inhalationsallergenen und das gelegentliche Vorhandensein spezifischer Antikörper in der Nasen-schleimhaut definiert, ohne dass ein Nachweis systemischer Sensibilisierung zu finden ist.
Da große Unterschiede der LAR-Prävalenzangaben herrschen, war es das Ziel der Arbeit, diese bei Personen mit ganzjähriger Rhinitis herauszufinden und die nasale Mukosa auf lokales spezifisches IgE (sIgE) zu untersuchen.
Hierfür wurden aus einer Gruppe von insgesamt 156 gescreenten Testpersonen 63 weitergehend erforscht. Einundzwanzig Patienten mit ganzjähriger NAR wurden herausgefiltert, untersucht und deren Ergebnisse mit denen von
24 AR Patienten und Hausstaubmilben (HDM)-Allergie sowie 18 Kontrollen verglichen. Wir untersuchten die Ausprägung der klinischen Symptomatik sowie die Reaktion im Haut-Prick-Test, das Gesamt-IgE und sIgE gegen die Milbenspezies Dermatophagoides pteronyssinus (D1) und Dermatophagoides farinae (D2) in Serum und Nasensekret (NS) und führten mit allen einen NPT mit D2 durch. Der NPT wurde mithilfe der Messung des peak nasal inspiratory flow (PNIF) und des Lebel-Scores bewertet.
Während sich die Ausprägung der klinischen Symptomatik der NAR- und AR Patienten sehr ähnelte, wies keiner der NAR-Patienten nasales sIgE gegen HDM oder eine positive Reaktion im NPT gegen D2 auf. Der Nasensummenscore lag sowohl bei AR- und NAR-Patienten im Median bei 11 von 24 Punkten (Range: 6–21 Punkte beziehungsweise 6–20 Punkte) und hob sich signifikant von dem der Kontrollen ab, welche einen Score von 0 Punkten (Range: 0–5 Punkte) aufwiesen. Der Median des sIgE-D1 und sIgE-D2 im NS lag sowohl bei NAR Patienten als auch Kontrollen bei 0,1 kU/L (Range: 0,1–0,1 kU/L) und unterschied sich nicht signifikant voneinander. Im Gegensatz dazu zeigten 94,12 % der untersuchten AR-Proben erhöhtes sIgE-D1 oder sIgE-D2 im NS. Die mediane Konzentration im NS lag bei AR-Patienten für sIgE-D1 bei 1,19 kU/L (Range: 0,1–14,93 kU/L) und für sIgE-D2 bei 2,34 kU/L (Range: 0,1–22,14 kU/L). Der NPT mit D2 war bei 13/14 AR-Patienten (= 92,86 %) und keinem der NAR-Patienten oder Kontrollen positiv. Sowohl die absolute als auch die prozentuale PNIF-Abnahme nach HDM-Provokation unterschied sich zwischen AR-Patienten und Kontrollen sowie zwischen Patienten mit AR und NAR signifikant. Die prozentuale PNIF-Reduktion lag nach HDM-Provokation in der AR-Gruppe bei 55,85 %, der NAR-Gruppe bei 7,14 % und bei Kontrollen bei 0 %. Es ließ sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Kontrollen und NAR-Patienten feststellen.
Aufgrund der erhobenen Ergebnisse ist festzuhalten, dass wir nur in der Gruppe der AR positive NPTs und nasales sIgE gegen HDM-Spezies nachweisen konnten und wir demnach für diese Studie eine Prävalenz der LAR unter den NAR-Patienten von 0 % feststellen. Wir gehen in Zusammenschau unserer Befunde daher davon aus, dass die Prävalenz von LAR im Bereich der NAR oder IR in der untersuchten in Deutschland lebenden Population deutlich niedriger sein muss als zuvor in anderen Populationen berichtet.
Das kolorektale Karzinom stellt die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen in der Bundesrepublik Deutschland dar
Das CRC hat aus diesem Grund eine große Bedeutung in chirurgischen und radiologischen Fachgebieten. Hierbei spielen zahlreiche Verfahren und Behandlungsmethoden eine zentrale Rolle, um das CRC und die hiervon ausgehenden kolorektalen Lebermetastasen zu behandeln und eine bestmögliche Therapie zu evaluieren. Über die letzten Jahrzehnte haben sich daher viele verschiedene Methoden für die Behandlung von CRLMs entwickelt, wie Mikrowellenablation (MWA), laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT), Radiofrequenzablation (RFA) und das chirurgische Vorgehen. Die vielversprechendste unter den Techniken und Verfahren stellt die chirurgische Resektion dar. Problematisch ist hierbei, dass viele erkrankte Patienten keine ausreichend gute körperliche Verfassung mehr aufweisen, um eine Resektion ohne große Risiken durchführen zu können.
Das Hauptziel dieser Studie war es nun, eine möglichst genaue und
aussagekräftige Untersuchung von Patientengruppen durchzuführen, bei denen eine kolorektale Lebermetastase diagnostiziert wurde. In der vorliegenden Studie wurden 132 Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen (CRLM) untersucht, welche zwischen 2010 und 2018 mit einer CT-gesteuerten MWA-Therapie im Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des Universitätsklinikums in Frankfurt am Main behandelt wurden. Hierbei war von besonderer Bedeutung, welche prognostischen Parameter die Überlebenszeiten und Überlebensraten beeinflussen. Die Daten konnten anhand von vielfältigen Personendaten und den dazugehörigen Therapieverläufen erhoben werden. Außerdem wurden CT-Bilder, welche im Zuge der Behandlung entstanden waren, für die Erhebung zusätzlicher Parameter verwendet. Die erhobenen Daten und Messwerte wurden retrospektiv ermittelt und umfassten eine große Patientengruppe. Dies steigert die Aussagekraft der Ergebnisse und Kennzahlen wesentlich. Ein besonderes Augenmerk lag auf der Einteilung der Patienten in zwei Gruppen entsprechend ihrer Behandlungsindikation.
Zu den prognostischen Faktoren zählten das Ablationssystem, die Lokation der Metastasen, die Anzahl der Metastasen, der technische Erfolg, die Energie und Leistung, der Durchmesser und das Volumen der Metastasen, die Vor- und Nachbehandlung und die Lokalrezidive.
Die Patientengruppe mit palliativer Therapieindikation (1.08 Jahre) zeigte eine signifikant geringere mediane Überlebenszeit im Vergleich mit der kurativen Patientengruppe (3.48 Jahre). Die mediane Überlebenszeit aller Patienten betrug insgesamt 2.68 Jahre. Zusätzlich wurden die Überlebensraten der Patienten ermittelt. Die 1- und 3-Jahres-Überlebensraten aller behandelten Patienten im Untersuchungszeitraum lagen bei 82.7% und 41.6%. Die 1- und 3-JahresÜberlebensraten der 57 Patienten mit palliativer Behandlungsindikation waren 54.4% und 14.9%. Im Vergleich hierzu betrugen die 1- und 3-JahresÜberlebensraten der kurativ behandelten Patientengruppe 96.9% und 55.1%. Die mediane Beobachtungszeit nach der Behandlung betrug 2.39 Jahre. In dieser Zeit erreichten 96.2% aller Patienten eine lokale Tumorkontrolle (127/132). Die Überlebenszeit von Patienten mit einer, zwei oder drei, vier oder fünf und multiplen Lebermetastasen betrug 3.79, 2.13, 1.09 und 0.93 Jahre (alle p<0,017). Es gab eine einzige relevante Komplikation (Abszess) bei allen Behandlungen (1/257; 0,4%). Alle Unterschiede der Überlebenszeiten im primären Tumorursprung (p <0,038) und bei der Anzahl der Metastasen waren signifikant. Die anderen prognostischen Faktoren zeigten keine statistische Signifikanz. Prognostische Faktoren wie die Anzahl der Lebermetastasen, die Lokation des Primärtumors und das verwendete Ablationssystem haben einen bedeutenden Einfluss auf die Überlebenszeiten der CRLM-Patienten in dieser Studie gezeigt. Die Ergebnisse dieser Studie sind als vornehmlich anzusehen, weil eine strenge Zuteilung der Patienten in kurative und palliative Behandlungsindikationen für die Analyse der Überlebensdaten in dieser Form bis zu diesem Zeitpunkt nicht durchgeführt worden war.
Die Prognosefaktoren und deren Einfluss auf die Überlebenszeiten stellen für zukünftige radiologische Prognosen und Therapiemaßnahmen in Bezug auf CRLM Patienten gute Richtwerte dar. Sowohl für die Radiologen und Ärzte als auch für die Patienten und Angehörigen sind dies zukunftsweisende Anhaltspunkte.
In dieser Dissertation wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich unangemessene Behandlung in der praktischen Ausbildung zwischen Medizinstudierenden und Studierenden anderer Studienfächer unterscheidet. Zudem wird untersucht, welcher Einfluss der Hierarchie im angestrebten Beruf von den Probanden diesbezüglich zugemessen wird. Auch wird untersucht, wie sich Persönlichkeitsmerkmale auf die Wahrscheinlichkeit, unangemessene Behandlung zu erleben, auswirken.
Die vorliegende Arbeit thematisiert den Vergleich der Bildqualität von Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen von Patienten auf der Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt unter Verwendung einerseits eines parallelen und andererseits eines virtuellen Streustrahlenrasters (=Bildverarbeitungssoftware). Es wurde untersucht, ob mit dem virtuellen Raster eine mindestens gleichwertige Bildqualität wie mit dem parallelen Raster erreicht und gleichzeitig Strahlendosis eingespart werden kann.
Insgesamt wurden 378 Röntgen-Thorax-Aufnahmen von 126 Patienten, die jeweils einmal mit parallelem Raster, mit virtuellem Raster und mit dem gleichen virtuellen Raster mit Dosisreduktion durchgeführt wurden, in die Studie eingeschlossen. Das virtuelle Raster ahmt das parallele Raster in der Streustrahlenreduktion nach. Das Übergewicht der Patienten als Einschlusskriterium der Studie rechtfertigte den Einsatz des parallelen Rasters. Jeder Patient wurde nur nach klinischer Indikationsstellung geröntgt, sodass der zeitliche Abstand zwischen zwei Röntgen-Thorax-Aufnahmen unterschiedlicher Aufnahmetechniken desselben Patienten variierte. Für alle Röntgen-Thorax-Aufnahmen wurde derselbe indirekte Flachdetektor verwendet. Die Röhrenspannung betrug konstant 125 kV, das Strom-Zeit-Produkt 1,4 mAs (für das parallele und virtuelle Raster) bzw. 1,0 mAs (für das virtuelle Raster mit Dosisreduktion). Für jeden Röntgen-Thorax wurde das Dosisflächenprodukt bestimmt. Vier Radiologen evaluierten die Bildqualität hinsichtlich sechs Kriterien (Lungenparenchym, Weichteile, thorakale Wirbelsäule, Fremdkörper, Pathologien und Gesamtqualität) anhand einer 9-Punkte-Skala. Der Friedman-Test (p < 0,05: signifikant) wurde angewendet. Die Übereinstimmung der Radiologen wurde über Intraklassenkorrelationskoeffizienten berechnet.
Das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion wurde insgesamt von allen vier Radiologen für die Weichteile, die thorakale Wirbelsäule, die Fremdkörper und die Gesamtbildqualität signifikant besser bewertet als das parallele Streustrahlenraster (p ≤ 0,018).
Für das Lungenparenchym und die Pathologien resultierten sowohl signifikante als auch nicht-signifikante Ergebnisse, wobei bei signifikanten Ergebnissen ebenfalls das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion besser bewertet wurde als das parallele Streustrahlenraster (p ≤ 0,002). Einzige Ausnahme stellten die Evaluationen der Bildqualität bez. des Lungenparenchyms eines Radiologen dar, der das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion signifikant schlechter bewertete als das parallele Raster (p < 0,0001). Insgesamt wurde das virtuelle Raster mit Dosisreduktion für die folgenden Kriterien am besten in absteigender Reihenfolge im Vergleich zum parallelen Raster bewertet: Fremdkörper, thorakale Wirbelsäule, Weichteile, Gesamtbildqualität, Pathologien und Lungenparenchym. Die Übereinstimmung der vier Radiologen in ihren Bildqualitätsbewertungen war maximal gering. Mit dem virtuellen Raster wurde im Durchschnitt etwa 28,7% des Dosisflächenprodukts im Vergleich zum parallelen Streustrahlenraster eingespart (p < 0,0001).
Bisher haben nur vier Studien Streustrahlenreduktionssoftwares an Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen untersucht, davon zwei an lebenden Menschen. Limitationen der vorliegenden Studie sind die Subjektivität der Bewertungen der Radiologen, die mögliche Identifizierung der Röntgen-Thorax-Aufnahmen, die mit dem parallelen Streustrahlenraster als gängige Aufnahmetechnik in der Radiologie des Universitätsklinikums Frankfurt durchgeführt wurden, die Konstanz der Expositionsparameter unabhängig des BMI der Patienten und die eingeschränkte Vergleichbarkeit der Röntgen-Thorax-Aufnahmen desselben Patienten aufgrund von Veränderungen der Pathologien, Fremdkörper, etc. bei (großem) zeitlichem Abstand zwischen den Röntgen-Thorax-Aufnahmen.
Das virtuelle Raster erzielte teils eine gleichwertige, teils eine bessere Bildqualität wie/als das parallele Raster bei gleichzeitiger Dosisreduktion von 28,7% und kann es somit bei Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen ersetzen. Weitere Studien sollten den Einsatz des virtuellen Rasters bei Röntgenaufnahmen des Thorax (stehend und liegend) und anderer Körperpartien im Hinblick auf die Bildqualität, (höhere) Dosiseinsparungen und den Workflow untersuchen.
Hämophilie A (HA) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Blutgerinnungsstörung mit einem vollständigen Fehlen oder einem funktionellen Defizit des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII). Trotz der Therapiefortschritte innerhalb der letzten Jahre, zeigen HA-Patienten auch unter der regelmäßigen FVIII-Substitutionstherapie weiterhin multiple Komplikationen, einschließlich Gelenkschäden, Entstehung einer Immunantwort (Hemmkörper) und reduzierter Lebensqualität. Im Gegensatz zu den bisherigen Therapieoptionen stellt die Gentherapie (GT) die vielversprechende Möglichkeit einer dauerhaften Anhebung des FVIII-Spiegels bis hin zur Heilung der HA in Aussicht.
In der vorliegenden Arbeit konnte ein geeignetes HA-Zellmodell auf Basis der primären humanen hepatischen sinusoidalen Endothelzellen (HHSEC) etabliert werden, um die zukünftige Erforschung einer SaCas-CRISPR-basierten HA-GT in vitro zu evaluieren, sowie wichtige Erkenntnisse für weiterführende Arbeiten gewonnen werden.
Mittels stabiler Integration des Doxycyclin-induzierbaren large T-Onkogens konnte eine gut charakterisierte, immortale HHSEC_LT-Zelllinie hergestellt werden, welche funktionalen FVIII exprimiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Immortalisierung in Abhängigkeit von Doxycyclin für weiterführende Experimente in der Zellkultur essenziell ist, um Stressreaktionen der HHSEC, aufgrund ra-scher Seneszenz und Apoptose, zu umgehen.
Im weiteren Verlauf des GT-Projektes sollten verschiedene HHSEC-F8-Mutations-Zelllinien hergestellt werden. Neben der Gensequenzierung wurden in der vorliegenden Arbeit mehrere in Betracht kommende FVIII-Detektionsverfahren getestet, um den Erfolg einer eingeführten F8-Genmutation in HHSEC sowie ihrer anschließenden Reparatur im weiteren Verlauf des GT-Projektes auch auf Proteinebene zu demonstrieren. Hierbei konnte gezeigt wer-den, dass für die vorliegende Fragestellung sich insbesondere die Immunfluoreszenz- (IF-) Mikroskopie und die Quantifizierung der FVIII-Aktivität (FVIII:C) mittels aPTT-basierter Messung zur spezifischen Detektion von FVIII in HHSEC bewähren.
In Anlehnung an patientenspezifische F8-Genmutationen mit einem Frameshift-Effekt wurden fünf verschiedene sgRNA/SaCas9-CRISPR-Expressionsvektoren konstruiert und mittels lentiviralem Gentransfer in die immortalisierten HHSEC stabil transduziert. Nach PCR-Amplifikation der betreffenden genomischen Loci dieser fünf verschiedenen stabil transduzierten HHSEC-F8-Mutations-Zelllinien zeigte die anschließende Sequenzierung, dass vier der fünf hergestellten Konstrukte Genveränderungen mit potenziellen Frameshift-Effekten in HHSEC generieren konnten, wovon zwei sehr gute Ergebnisse erzielten. Korrelierend zu den Sequenzierergebnissen konnten ebenfalls Verminderungen der FVIII-Fluoreszenzintensität mittels mikroskopischer IF-Aufnahmen sowie der FVIII:C mittels aPTT-basierter Messung dargestellt werden.
Weiterhin konnte bei der Beurteilung des morphologischen Erscheinungsbildes der stabil transduzierten HHSECs eine optisch veränderte Zellmorphologie sowie ein Wachstumsnachteil innerhalb der beiden Zellpools mit den höchst erreichten Indel-Raten und der niedrigsten FVIII:C beobachtet werden. Diese Beobachtungen erlaubten die Formulierungen neuartiger, vielversprechender Hypothesen in Bezug auf das Grundverständnis der HA-Erkrankung.
In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit struktureller Epilepsie bedingt durch eine fokale kortikale Dysplasie (FCD) mittels moderner Magnetresonanztomographie (MRT)-Verfahren untersucht.
Bei FCDs handelt es sich um Fehlbildungen der Großhirnrinde, die mit einer hohen epileptogenen Aktivität vergesellschaftet sind. Einige dieser Patienten unterziehen sich einer epilepsiechirurgischen Resektion, sind jedoch hiernach hinsichtlich ihrer Anfallsfrequenz dennoch nicht ausreichend kontrollierbar, weshalb Grund zur Annahme besteht, dass es neben der fokalen kortikalen Dysplasie andere Faktoren geben könnte, die epileptische Anfälle verursachen.
Basierend auf dieser Überlegung wurde mittels T2-Relaxometrie untersucht, ob bei Patienten mit FCDs mikrostrukturelle Veränderungen in Teilen des Kortex vorhanden sind, die mittels konventioneller MRT-Verfahren normal bzw. gesund erscheinen. Es wird angenommen, dass bei diesen Patienten auch außerhalb der FCD mikrostrukturelle Veränderungen, beispielsweise bedingt durch Schädigung im Rahmen von Anfällen oder durch Therapieeffekte, vorzufinden sind.
Für die Studie wurden 16 Patienten mit einer neuroradiologisch gesicherten FCD und 16 hinsichtlich des Alters und des Geschlechts gematchte gesunde Probanden rekrutiert.
Die Daten wurden an einem 3 Tesla (T) MRT-Scanner erhoben. Um die T2-Relaxationszeit zu messen, wurden Spin-Echo Datensätze mit verschiedenen Echozeiten (TE) aufgezeichnet. Zur Erfassung der Ausdehnung der FCD wurden konventionelle fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-Datensätze akquiriert. Zur Segmentierung des Gewebes wurden synthetische T1-gewichtete magnetization-prepared rapid acquisition of gradient echos (MP-RAGE)-Datensätze aus quantitativen T1-Karten berechnet. Der Kortex und dessen Grenzflächen wurden mittels FreeSurfer anhand der MP-RAGE-Datensätze identifiziert und die kortikale Dicke wurde gemessen. Die FCD-Areale wurden in den FLAIR-Datensätzen manuell markiert und aus den T2-Karten exkludiert, um die FCD-assoziierten Veränderungen nicht in die Analyse einzubeziehen.
Anschließend wurden kortikale T2-Werte ausgelesen und in Oberflächendatensätzen gespeichert, um dann durchschnittliche kortikale T2-Werte für jeden Probanden zu ermitteln und mittels ungepaartem t-Test zwischen den Gruppen zu vergleichen. Zudem wurde der Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen den kortikalen T2 Werten und klinischen Parametern berechnet. Außerdem wurde eine oberflächenbasierte Gruppenanalyse kortikaler T2-Werte und der kortikalen Dicke durchgeführt. Hierbei wurden Permutationssimulationen durchgeführt, um kortikale Cluster zu erkennen, die fokale Gruppenunterschiede anzeigen, und um für Mehrfachvergleiche zu korrigieren.
Die Analyse ergab, dass die durchschnittlichen kortikalen T2-Werte außerhalb der FCD in der Patientenkohorte im Vergleich zu den gesunden Probanden signifikant erhöht waren. Diese T2-Veränderungen zeigten weder eine signifikante Korrelation mit der Anzahl der Anfälle der letzten drei Monate, noch mit der Anzahl der jemals eingenommenen antiepileptischen Medikamente. Insbesondere wurden T2-Erhöhungen in den frontalen, parietalen und manchen temporalen Regionen festgestellt. Die oberflächenbasierte Analyse der Kortexdicke zeigte keine signifikanten Gruppenunterschiede.
Mittels T2-Relaxometrie und oberflächenbasierten Analyse-Techniken wurden demnach T2-Veränderungen des mittels konventioneller MRT-Bildgebung unauffällig erscheinenden zerebralen Kortex bei Patienten mit FCD und Epilepsie festgestellt.
Die Ergebnisse deuten auf das Vorhandensein von mikrostrukturellen Veränderungen hin, die sich mit konventionellen MRT-Verfahren nicht erfassen lassen. Potentielle Ursachen dieser Veränderungen sind neben Effekten der antikonvulsiven Medikation möglicherweise auch gliotischer Gewebeumbau bedingt durch stattgehabte epileptische Anfälle. Die Studie legt nahe, dass strukturelle Epilepsien mehr als ein Symptom bedingt durch eine fokale Läsion sind und stattdessen das Gehirn als Ganzes betreffen.