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Formation of pathological anti-FVIII antibodies, or “inhibitors,” is the most serious complication of therapeutic FVIII infusions, affecting up to 1/3 of severe Hemophilia A (HA) patients. Inhibitor formation is a classical T-cell dependent adaptive immune response. As such, it requires help from the innate immune system. However, the roles of innate immune cells and mechanisms of inhibitor development vs. immune tolerance, achieved with or without Immune Tolerance Induction (ITI) therapy, are not well-understood. To address these questions, temporal transcriptomics profiling of FVIII-stimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was carried out for HA subjects with and without a current or historic inhibitor using RNA-Seq. PBMCs were isolated from 40 subjects in the following groups: HA with an inhibitor that resolved either following ITI or spontaneously; HA with a current inhibitor; HA with no inhibitor history and non-HA controls. PBMCs were stimulated with 5 nM FVIII and RNA was isolated 4, 16, 24, and 48 h following stimulation. Time-series differential expression analysis was performed and distinct transcriptional signatures were identified for each group, providing clues as to cellular mechanisms leading to or accompanying their disparate anti-FVIII antibody responses. Subjects with a current inhibitor showed differential expression of 56 genes and a clustering analysis identified three major temporal profiles. Interestingly, gene ontology enrichments featured innate immune modulators, including NLRP3, TLR8, IL32, CLEC10A, and COLEC12. NLRP3 and TLR8 are associated with enhanced secretion of the pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNFα, while IL32, which has several isoforms, has been associated with both inflammatory and regulatory immune processes. RNA-Seq results were validated by RT-qPCR, ELISAs, multiplex cytokine analysis, and flow cytometry. The inflammatory status of HA patients suffering from an ongoing inhibitor includes up-regulated innate immune modulators, which may act as ongoing danger signals that influence the responses to, and eventual outcomes of, ITI therapy.
Angesichts des kürzlich von der Bundesregierung verabschiedeten Konjunkturpakets, stellen sich die Autoren des Policy Letters die Frage, ob und inwieweit die angekündigte Mehrwertsteuersenkung sowie der Kinderbonus zur substantiellen Ankurbelung des Binnenkonsums führt. Aus den für das Haushaltskrisenbarometer erhobenen Daten zu Einkommensänderungen sowie Einkommens- und Kündigungserwartungen, können die Ökonomen keine zu erwartende Schwächung der Binnennachfrage ableiten. Der überwiegende Teil der deutschen Wohnbevölkerung scheint kurzfristig nicht davon auszugehen, finanzielle Einbußen aufgrund der Pandemie zu erleiden. Die Erwartungen hinsichtlich der künftigen Einkommensentwicklung haben sich gar über die letzten vier Umfragewellen graduell verbessert. Ferner kann dargelegt werden, dass weder die Konsum- noch die Sparneigung durch die Corona-Krise zum gegenwärtigen Zeitpunkt langfristig stark beeinflusst wird. So geben derzeit lediglich 10 Prozent der Befragten an, größere Anschaffungen angesichts der Pandemie vollständig gestrichen zu haben. Anfang April 2020 lag dieser Wert noch bei 16 Prozent. Die Befragten berichteten in 71 Prozent der Fälle ihre Konsumpläne und in 78 Prozent der Fälle ihre Sparverhalten nicht geändert zu haben. Im Lichte dieser Ergebnisse lassen sich Maßnahmen, die auf eine unspezifische Stimulierung der Binnennachfrage abzielen, nicht substantiell begründen und rechtfertigen.