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The thesis John Calvin (1509-1564) was the religious initiator of modern capitalist mentality is inconsistent with his teaching; just the opposite is true. Calvin represented a very traditional i.e. non- or even ant-capitalist socio-economic position. There one does not find on his doctrine what could have fostered and prepared a so-called spirit of capitalism
EEG microstate periodicity explained by rotating phase patterns of resting-state alpha oscillations
(2020)
Spatio-temporal patterns in electroencephalography (EEG) can be described by microstate analysis, a discrete approximation of the continuous electric field patterns produced by the cerebral cortex. Resting-state EEG microstates are largely determined by alpha frequencies (8-12 Hz) and we recently demonstrated that microstates occur periodically with twice the alpha frequency.
To understand the origin of microstate periodicity, we analyzed the analytic amplitude and the analytic phase of resting-state alpha oscillations independently. In continuous EEG data we found rotating phase patterns organized around a small number of phase singularities which varied in number and location. The spatial rotation of phase patterns occurred with the underlying alpha frequency. Phase rotors coincided with periodic microstate motifs involving the four canonical microstate maps. The analytic amplitude showed no oscillatory behaviour and was almost static across time intervals of 1-2 alpha cycles, resulting in the global pattern of a standing wave.
In n=23 healthy adults, time-lagged mutual information analysis of microstate sequences derived from amplitude and phase signals of awake eyes-closed EEG records showed that only the phase component contributed to the periodicity of microstate sequences. Phase sequences showed mutual information peaks at multiples of 50 ms and the group average had a main peak at 100 ms (10 Hz), whereas amplitude sequences had a slow and monotonous information decay. This result was confirmed by an independent approach combining temporal principal component analysis (tPCA) and autocorrelation analysis.
We reproduced our observations in a generic model of EEG oscillations composed of coupled non-linear oscillators (Stuart-Landau model). Phase-amplitude dynamics similar to experimental EEG occurred when the oscillators underwent a supercritical Hopf bifurcation, a common feature of many computational models of the alpha rhythm.
These findings explain our previous description of periodic microstate recurrence and its relation to the time scale of alpha oscillations. Moreover, our results corroborate the predictions of computational models and connect experimentally observed EEG patterns to properties of critical oscillator networks.
Zielsetzung: Ziel dieser Studie war die Überprüfung der Machbarkeit einer softwaregestützten radiologischen Evaluation der Cageposition und Quantifizierung einer möglichen Cagemigration und -sinterung anhand computertomographisch gewonnener DICOM-Daten im Rahmen des Heilungsprozesses interkorporell fusionierter Patienten. Zusätzlich dazu wurde eine mögliche Korrelation zum Fusionsverhalten des Cages sowie zum klinischen Outcome der Patienten analysiert.
Material und Methoden: In den postoperativen CT Datensätzen von 67 Patienten nach monosegmentaler, dorsal instrumentierter TLIF wurde mithilfe der Software VGStudio Max die Cageposition bestimmt. Eine im postoperativen Verlauf eingetretene Lageänderung ≥ 1 mm bzw. ≥ 3° wurde hierbei als minimale Migration / Sinterung, eine Lageänderung ≥ 3 mm bzw. ≥ 10° als deutliche Migration / Sinterung des Cages gewertet. Um zu prüfen, ob das Migrations- und Sinterungsverhalten einen Einfluss auf die Osteogenese hat, erfolgte auf Basis der von Bridwell et al publizierten Fusionskriterien in den 12 Monate postoperativen CT-Aufnahmen eine Evaluation des Fusionstatus‘. Zur klinischen Beurteilung wurden der Oswestry Disability Index, die Visuelle Analogskala, der Schmerzmittelbedarf und der modifizierte Pationnaire Questionnaire der Patienten ausgewertet.
Ergebnisse: Die Messung der Cageposition mittels VGStudio Max ist eine präzise und reliable Methode zur Quantifizierung einer Cagemigration und -sinterung. Insgesamt war bei 85,1% der Patienten eine Migration (61,2% minimal, 23,9% deutlich) und bei 58,2% der Patienten eine Sinterung (32,8% minimal, 25,4% deutlich) des Cages nachweisbar. Radiologische Zeichen einer Pseudarthrose fanden sich bei 5 Patienten (7,5%). Die übrigen 92,5% der Patienten wiesen eine Grad I bzw. II Fusion auf.
Cagemigration und -sinterung hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Fusionsverhalten und das klinische Outcome. Eine Korrelation zwischen Fusionsergebnis und klinischem Outcome bestand ebenfalls nicht.
Schlussfolgerung: Die Inzidenz der Cagemigration ist - unter Berücksichtigung auch geringfügiger Lageänderungen der Cages - deutlich höher als vorbeschrieben. Auf Basis des Migrations- bzw. Sinterungsverhaltens von Cages können jedoch keine Rückschlüsse auf das Fusionsergebnis gezogen werden. Als Kriterium in der Fusionsbeurteilung eignet sich der Nachweis einer Cagemigration bzw. -sinterung daher nicht in dem Ausmaß wie bisher vermutet.
Inflation ist ein Konstrukt. Sie wird von unterschiedlichen Akteur*innen unterschiedlich wahrgenommen. Zum Teil passiert dies, weil Warenkörbe differieren, zum Teil weil Erwartungen unterschiedlich gebildet werden. Dieser Beitrag diskutiert die Heterogenität der Infl ation und ihrer Wahrnehmung und was dies für die Zielgröße der Zentralbankpolitik bedeutet.
Inflation ist ein Konstrukt. Sie wird von unterschiedlichen Akteuren unterschiedlich wahrgenommen. Zum Teil passiert dies, weil Warenkörbe differieren, zum Teil weil Erwartungen unterschiedlich gebildet werden. Dieser Beitrag diskutiert die Heterogenität der Inflation und ihrer Wahrnehmung und was dies für die Zielgröße der Zentralbankpolitik bedeutet.
The ability to vocalize is ubiquitous in vertebrates, but neural networks underlying vocal control remain poorly understood. Here, we performed simultaneous neuronal recordings in the frontal cortex and dorsal striatum (caudate nucleus, CN) during the production of echolocation pulses and communication calls in bats. This approach allowed us to assess the general aspects underlying vocal production in mammals and the unique evolutionary adaptations of bat echolocation. Our data indicate that before vocalization, a distinctive change in high-gamma and beta oscillations (50–80 Hz and 12–30 Hz, respectively) takes place in the bat frontal cortex and dorsal striatum. Such precise fine-tuning of neural oscillations could allow animals to selectively activate motor programs required for the production of either echolocation or communication vocalizations. Moreover, the functional coupling between frontal and striatal areas, occurring in the theta oscillatory band (4–8 Hz), differs markedly at the millisecond level, depending on whether the animals are in a navigational mode (that is, emitting echolocation pulses) or in a social communication mode (emitting communication calls). Overall, this study indicates that fronto-striatal oscillations could provide a neural correlate for vocal control in bats.
TNFR1 is a crucial regulator of NF‐ĸB‐mediated proinflammatory cell survival responses and programmed cell death (PCD). Deregulation of TNFα‐ and TNFR1‐controlled NF‐ĸB signaling underlies major diseases, like cancer, inflammation, and autoimmune diseases. Therefore, although being routinely used, antagonists of TNFα might also affect TNFR2‐mediated processes, so that alternative approaches to directly antagonize TNFR1 are beneficial. Here, we apply quantitative single‐molecule localization microscopy (SMLM) of TNFR1 in physiologic cellular settings to validate and characterize TNFR1 inhibitory substances, exemplified by the recently described TNFR1 antagonist zafirlukast. Treatment of TNFR1‐mEos2 reconstituted TNFR1/2 knockout mouse embryonic fibroblasts (MEFs) with zafirlukast inhibited both ligand‐independent preligand assembly domain (PLAD)‐mediated TNFR1 dimerization as well as TNFα‐induced TNFR1 oligomerization. In addition, zafirlukast‐mediated inhibition of TNFR1 clustering was accompanied by deregulation of acute and prolonged NF‐ĸB signaling in reconstituted TNFR1‐mEos2 MEFs and human cervical carcinoma cells. These findings reveal the necessity of PLAD‐mediated, ligand‐independent TNFR1 dimerization for NF‐ĸB activation, highlight the PLAD as central regulator of TNFα‐induced TNFR1 oligomerization, and demonstrate that TNFR1‐mEos2 MEFs can be used to investigate TNFR1‐antagonizing compounds employing single‐molecule quantification and functional NF‐ĸB assays at physiologic conditions.
Ubiquitination, and its control by deubiquitinating enzymes (DUBs), mediates protein stability, function, signaling and cell fate. The ovarian tumor (OTU) family DUB OTULIN (FAM105B) exclusively cleaves linear (Met1-linked) poly-ubiquitin chains and plays important roles in auto-immunity, inflammation and infection. OTULIN regulates Met1-linked ubiquitination downstream of tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1), toll-like receptor (TLR) and nucleotide-binding and oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2) receptor activation and interacts with the Met1 ubiquitin-specific linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) E3 ligase. However, despite extensive research efforts, the receptor and cytosolic roles of OTULIN and the distributions of multiple Met1 ubiquitin-associated E3-DUB complexes in the regulation of cell fate still remain controversial and unclear. Apart from that, novel ubiquitin-independent OTULIN functions have emerged highlighting an even more complex role of OTULIN in cellular homeostasis. For example, OTULIN interferes with endosome-to-plasma membrane trafficking and the OTULIN-related pseudo-DUB OTULINL (FAM105A) resides at the endoplasmic reticulum (ER). Here, we discuss how OTULIN contributes to cell fate control and highlight novel ubiquitin-dependent and -independent functions.
The modern tontine : an innovative instrument for longevity risk management in an aging society
(2020)
We investigate whether a historical pension concept, the tontine, yields enough innovative potential to extend and improve the prevailing privately funded pension solutions in a modern way. The tontine basically generates an age-increasing cash flow, which can help to match the increasing financing needs at old ages. In contrast to traditional pension products, however, the tontine generates volatile cash flows, which means that the insurance character of the tontine cannot be guaranteed in every situation. By employing Multi Cumulative Prospect Theory (MCPT) we answer the question to what extent tontines can be a complement to or a substitute for traditional annuities. We find that it is only optimal to invest in tontines for a certain range of initial wealth. In addition, we investigate in how far the tontine size, the volatility of individual liquidity needs and expected mortality rates contribute to the demand for tontines.
Der Bericht fasst den Verlauf und die vorläufigen Ergebnisse des Projekts „Gender und Romanistik: Studien- und Berufsentscheidungen Studierender am Fachbereich 10“ zusammen, welches dank der finanziellen Unterstützung durch den Ruth-Moufang-Fonds und den Fachbereich 10 der GU zwischen Dezember 2018 und September 2019 unter der Leitung von Anna-Christine Weirich durchgeführt werden konnte.
Das Interesse des Projekts besteht darin, einerseits die Entscheidungsprozesse besser nachvollziehen zu können, die bei den heutigen Studierenden der Romanistik an der GU zu ihrer Studienwahl geführt haben. Andererseits geht es darum, mehr darüber zu erfahren, welche beruflichen Ziele und Vorstellungen diese Studierenden haben und welche Ängste und Sorgen dabei zu Tage treten. Vom 1. bis 31. Dezember 2018 wurde mit Hilfe des webbasierten Umfrage-Editors EvaSys eine schriftliche Online-Umfrage unter den Studierenden der Romanistik durchgeführt, die den Titel „Luftfahrttechnik, Landschaftsbau – oder doch Romanistik? Etappen und Entscheidungen auf dem Weg ins Romanistikstudium“ trug. Der Fragebogen umfasst ca. 55 Fragen, unterteilt in 6 Fragebereiche. Neben demographischen Daten und Informationen zu den studierten Fächern handelt es sich dabei um einen Fragekomplex „Familie“, in dem es vor allem darum geht, ob wichtige Bezugspersonen Einfluss auf Studien- und Berufsentscheidungen genommen haben und falls ja, wie; einen Fragekomplex zum Thema Schule, in dem es um fachliche Neigungen, die Förderung durch das Lehrpersonal sowie Angebote zur Berufsorientierung geht. 133 Studierende beteiligten sich an der Umfrage, was einem Rücklauf von etwa 11% entspricht.
In optogenetischen Anwendungen, welche die Manipulation von zellulären Aktivitäten durch Licht ermöglichen, werden die Eigenschaften von mikrobiellen Rhodopsinen, einer Familie natürlich vorkommender lichtgesteuerter Proteine, ausgenutzt.
In der vorliegenden Arbeit wurden die einwärts transportierende Protonenpumpe NsXeR, sowie die auswärts Natriumionenpumpe KR2 untersucht. Des Weiteren wurden Tandem Proteine betrachtet, die mikrobielle Rhodopsine kombinieren mit dem Chemokinrezeptor CXCR4, der durch SDF1 aktiviert und anschließend in Endosomen internalisiert wird.
Für die Untersuchung des Mechanismus, der die Vektorialität in NsXeR bestimmt, wurde eine umfassende elektrophysiologische Studie durchgeführt. In Patch Clamp Messungen an NsXeR exprimierenden NG108-15 Zellen wurden bei kontinuierlicher 561 nm Beleuchtung aktive Einwärtsströme entgegen eines elektrochemischen Gradienten gemessen. Ein Einfluss des intrazellulären pHs auf die steady-state Ströme und deren Abfallkinetik konnte nicht festgestellt werden. Der Vergleich der exponentiellen Abfallrate k2 mit den Übergängen im NsXeR Photozyklus, lässt den Schluss zu, dass der ratenlimitierende Schritt der MII Zerfall ist.
Die elektrogenen Schritte im NsXeR Photozyklus wurden mit elektrischen Messungen an der black lipid membrane (BLM) an NsXeR Proteoliposomen bestimmt. Die Belichtung mit 20 ns Lichtpulsen bei 556 nm rufen Spannungssignale hervor, die exponentiell gefittet wurden, wobei drei elektrogene Schritte identifiziert werden konnten. Bei pH 7.4 betrugen die ermittelten Zeitkonstanten etwa 220 µs, 1 ms und 15 ms, denen 42%, 10% und 48% an der Gesamtladungsverschiebung zugeordnet wurden. Die elektrogenen Schritte konnten den Übergängen im Photozyklus zugeordnet werden, wobei der erste Schritt mit t1 dem MI Aufbau (Deprotonierung Schiff’sche Base, Protonenabgabe zur intrazellulären Seite) zugeschrieben wurde. t2 wurde dem MI→MII Übergang (Switch, Zugänglichkeitsänderung vom Intra- zum Extrazellulären) zugeordnet und t3 korreliert mit dem MII Zerfall (Reprotonierung Schiff’sche Base, Protonenaufnahme von der extrazellulären Seite).
Die Kinetik und der Ladungstransportanteil des zweiten elektrogenen Schritts haben keine starke pH Abhängigkeit, was sich dadurch erklären lässt, dass t2 durch eine Konformationsänderung bestimmt wird. t1 und t3 werden bei höheren pH Werten beschleunigt, was sich bei t1 mit einer erleichterten intrazellulären Protonenabgabe erklären lässt. Für t3 wurde eine Reprotonierung durch eine Donor Gruppe Asp76 vorgeschlagen. Die pH-sensitive Änderung der relativen Ladungstransferanteile des ersten und dritten elektrogenen Schrittes (∆ΨI und ∆ΨIII) wurden durch eine mögliche Verzögerung der frühen Protonenabgabe bei niedrigen pH Werten erklärt.
Der mutmaßliche Protonenakzeptor Asp220 wurde gegen Asn und Glu ausgetauscht und in Patch Clamp sowie UV-Vis Spektroskopie Messungen untersucht. Für D220N wurden keine Pumpströme und kein Einfluss auf die maximale Absorptionswellenlänge λmax festgestellt. D220E dagegen führte zu einer Erniedrigung des pKa-Werts der Schiff’schen Base und zu einer Verminderung der Iss-Abfallsrate k2 in Patch Clamp Dauerbelichtungsmessungen (D220E k2 = 27.1 ± 1.8 Hz, Wildtyp k2 = 83.1 ± 2.6 Hz). Daraus konnte geschlossen werden, dass Asp220 wesentlich für den Protonentransport ist und nicht als Gegenion für die protonierte Schiff’sche Base dient.
In Patch Clamp Experimenten bei 561 nm Dauerbelichtung und zusätzlicher gepulster Belichtung bei 355 nm wurde der Blaulichteffekt an NsXeR untersucht, bei dem Proteine im M Intermediat ein Photon absorbieren und unter Reprotonierung der Schiff’schen Base in den Grundzustand zurückkehren.
Für NsXeR konnte eine Potentialabhängigkeit für die Richtung der transienten Ströme, die durch die
355 nm Belichtung hervorgerufen wurden, festgestellt werden. Beim NsXeR Blaulichteffekt scheint eine
Reprotonierung der Schiff’schen Base von beiden Seiten möglich zu sein, was auf die unterschiedlichen Zugänglichkeiten in den beiden M Zuständen MI und MII zurückgeführt wurde. Es wurde ein Modell vorgeschlagen, welches auf einem potentialabhängigen Gleichgewicht zwischen MI und MII basiert.
In Patch Clamp Messungen an KR2 exprimierenden NG108-15 Zellen wurden die Pumpströme untersucht, die durch den auswärts Transport von Na+ und H+ hervorgerufen wurden. Die Na+-Konzentrationen der intra- und extrazellulären Lösungen wurden symmetrisch variiert und die steady-state Ströme Iss bei 532 nm Dauerbelichtung betrachtet. Mit steigender Na+-Konzentration zeigte sich ein Übergang von einer linearen Potentialabhängigkeit der Iss, zu einem sättigungsähnlichen Verhalten bis hin zu einer fast glockenförmigen Form. Da die exponentielle Abfallrate der steady-state Ströme k2 in ihrer Potentialabhängigkeit mit den Iss korrelierte, konnte geschlossen werden, dass die Ströme überwiegend kinetisch limitiert sind. Die Erhöhung der Rate k2 mit steigender Na+-Konzentration zwischen -120 mV und -60 mV deutet darauf hin, dass die Na+-Aufnahme von der intrazellulären Seite bei diesen Bedingungen die Limitierung für die Pumpe darstellt.
Unter Na+-“freien” Bedingungen wurde der Einfluss des intrazellulären pHs untersucht. Für die Rate k2 wurde eine Erhöhung bei niedrigen pH Werten festgestellt und die Potentiale E0 (Iss = 0 pA) verschoben bei niedrigem intrazellulärem pH zu hyperpolarisierenden Potentialen. Daraus lässt sich schließen, dass die steady-state Ströme durch den Transport von Protonen hervorgerufen wurden.
In Messungen mit gepulster 530 nm Belichtung wurden die transienten Pumpströme gemessen und durch exponentielles Fitten des Stromabfalls drei elektrogene Schritte identifiziert. Eine Abhängigkeit vom Potential und der Na+-Konzentration konnte nur für den dritten Schritt mit der Rate 1/τ3 festgestellt werden, wobei 1/τ3 mit der Na+-Konzentration und bei positiveren Potentialen steigt. Unter Na+-“freien” Bedingungen steigt 1/τ3 auch mit niedrigeren intrazellulären pH Werten. Die elektrogenen Schritte wurden dem KR2 Photozyklus zugeordnet, wobei ein Modell angewendet wurde, das einen M1→M2 Übergang einführt. Diesem wurde der zweite elektrogene Schritt zugeordnet. Die relativen Ladungstransportanteile Q2 und Q3 des zweiten und dritten elektrogenen Schrittes sind sowohl potential- als auch Na+-abhängig. Um dieses Verhalten zu erklären, wurde ein Modell vorgeschlagen, bei dem ein Ausgleichsladungstransfer in Form von einer Protonenabgabe und -wiederaufnahme während des Photozyklus eingeführt wurde.
In Patch Clamp Messungen wurde die erhaltene Funktionalität der ChR2 Mutante ChR2(L132C) mit erhöhter Ca2+-Permeabilität im Tandem Protein tCXCR4/CatCh nachgewiesen. Auch die Internalisierung von tCXCR4/CatCh konnte anhand der zeitabhängigen Abnahme des CatCh-Signals nach der CXCR4-Aktivierung durch SDF1 in Strommessungen beobachtet werden. Für tCXCR4/Arch, ein Tandem Protein mit einer Protonenpumpe, wurde die SDF1-induzierte Internalisierung mit Hilfe der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie betrachtet und eine Kolokalisierung der Fluoreszenz des im Tandem exprimierten YFP und der eines gelabelten CXCR4-spezifischen Antikörpers in intrazellulären Vesikeln beobachtet. Bei Behandlung mit dem CXCR4 Antagonisten AMD3100 wurde die Kolokalisierung hauptsächlich in der Zellmembran festgestellt, da die Internalisierung blockiert war. Die Tandem Protein könnten als in intrazellulären Organellen wirkende optogenetische Werkzeuge eingesetzt werden für z.B. die Manipulation der intrazellulären Ca2+-Konzentration.
Class I and II histone deacetylases (HDAC) are considered important regulators of immunity and inflammation. Modulation of HDAC expression and activity is associated with altered inflammatory responses but reports are controversial and the specific impact of single HDACs is not clear. We examined class I and II HDACs in TLR-4 signaling pathways in murine macrophages with a focus on IκB kinase epsilon (IKKε) which has not been investigated in this context before. Therefore, we applied the pan-HDAC inhibitors (HDACi) trichostatin A (TSA) and suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) as well as HDAC-specific siRNA. Administration of HDACi reduced HDAC activity and decreased expression of IKKε although its acetylation was increased. Other pro-inflammatory genes (IL-1β, iNOS, TNFα) also decreased while COX-2 expression increased. HDAC 2, 3 and 4, respectively, might be involved in IKKε and iNOS downregulation with potential participation of NF-κB transcription factor inhibition. Suppression of HDAC 1–3, activation of NF-κB and RNA stabilization mechanisms might contribute to increased COX-2 expression. In conclusion, our results indicate that TSA and SAHA exert a number of histone- and HDAC-independent functions. Furthermore, the data show that different HDAC enzymes fulfill different functions in macrophages and might lead to both pro- and anti-inflammatory effects which have to be considered in therapeutic approaches.
Für die vorliegende Arbeit wurden zur Analyse des Auger-Zerfalls kleiner Moleküle nach Photoionisation die aus der Zerfallsreaktion resultierenden Impuls- und Energiespektren von Photo- und Auger-Elektronen in Koinzidenz mit denen der ionischen Fragmente aufgenommen. Dies ermöglichte eine getrennte Betrachtung der während des Ionisationsschrittes und des Zerfallsschrittes dieses Prozesses besetzten Molekülzustände. Um weitere Einsicht in die Dynamik des Zerfalls zu erhalten, wurden vorhandene theoretische Modelle, welche insbesondere die Interaktion der durch die Reaktion produzierten geladenen Teilchen (Post Collision Interaction) einbeziehen, an die gemessenen Energiespektren angepasst. Dies ermöglichte die separate Betrachtung der im Ionisationsschritt besetzten Molekülzustände. So konnten die Emissionswinkelverteilungen der Photoelektronen im molekülfesten Koordinatensystem für jeden besetzten Anfangszustand einzeln betrachtet werden. Die Trennung der Endzustände des Zerfalls erfolgte über die Analyse des Spektrums der Ionen-Aufbruchsenergie (Kinetic Energy Release) und den Vergleich mit berechneten Potentialkurven der beitragenden Endzustände.
Durch die nach den Anfangszuständen separierte Betrachtung des Auger-Zerfalls wurde es auch möglich, die Auswirkungen dieser Zustände auf die Zerfallsdynamik zu analysieren. Dafür lieferte die Anpassung der Modellprofile die Lebensdauer des jeweiligen 1s-Lochzustandes in dem entsprechenden Zerfallskanal. Diese jeweiligen Lebensdauern eines jeden Zustandes wurden abhängig von verschiedenen Parametern mit einer Genauigkeit im Attosekunden-Bereich aus den Energiespektren der Photoelektronen ermittelt.
Nach dem Mord an dem Afroamerikaner George Floyd durch Polizeigewalt kam es in den USA und weltweit zu heftigen und anhaltenden Protesten gegen Rassismus. Doch viele Afroamerikaner sind skeptisch und wagen kaum zu hoffen, dass sich jemals wirklich etwas ändern wird. Prof. Simon Wendt, Amerikanist an der Goethe-Universität, spricht im Interview über die Hintergründe des amerikanischen Rassismus.
Simple Summary: Targeted therapies are of growing interest to physicians in cancer treatment. These drugs target specific genes and proteins involved in the growth and survival of cancer cells. Brain tumor therapy is complicated by the fact that not all drugs can penetrate the blood brain barrier and reach their target. We explored the non-invasive method, Magnetic Resonance Spectroscopy, for monitoring drug penetration and its effects in live animals bearing brain tumors. We were able to show the presence of the investigated drug in mouse brains and its on-target activity.
Abstract: Background: BAY1436032 is a fluorine-containing inhibitor of the R132X-mutant isocitrate dehydrogenase (mIDH1). It inhibits the mIDH1-mediated production of 2-hydroxyglutarate (2-HG) in glioma cells. We investigated brain penetration of BAY1436032 and its effects using 1H/19F-Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS). Methods: 19F-Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy was conducted on serum samples from patients treated with BAY1436032 (NCT02746081 trial) in order to analyze 19F spectroscopic signal patterns and concentration-time dynamics of protein-bound inhibitor to facilitate their identification in vivo MRS experiments. Hereafter, 30 mice were implanted with three glioma cell lines (LNT-229, LNT-229 IDH1-R132H, GL261). Mice bearing the IDH-mutated glioma cells received 5 days of treatment with BAY1436032 between baseline and follow-up 1H/19F-MRS scan. All other animals underwent a single scan after BAY1436032 administration. Mouse brains were analyzed by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS). Results: Evaluation of 1H-MRS data showed a decrease in 2-HG/total creatinine (tCr) ratios from the baseline to post-treatment scans in the mIDH1 murine model. Whole brain concentration of BAY1436032, as determined by 19F-MRS, was similar to total brain tissue concentration determined by Liquid Chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), with a signal loss due to protein binding. Intratumoral drug concentration, as determined by LC-MS/MS, was not statistically different in models with or without R132X-mutant IDH1 expression. Conclusions: Non-invasive monitoring of mIDH1 inhibition by BAY1436032 in mIDH1 gliomas is feasible.
Background: The ERGO2 (Ernaehrungsumstellung bei Patienten mit Rezidiv eines Glioblastoms) MR-spectroscopic imaging (MRSI) subtrial investigated metabolism in patients randomized to calorically restricted ketogenic diet/intermittent fasting (crKD-IF) versus standard diet (SD) in addition to re-irradiation (RT) for recurrent malignant glioma. Intracerebral concentrations of ketone bodies (KB), intracellular pH (pHi), and adenosine triphosphate (ATP) were non-invasively determined. Methods: 50 patients were randomized (1:1): Group A keeping a crKD-IF for nine days, and Group B a SD. RT was performed on day 4-8. Twenty-three patients received an extended MRSI-protocol (1H decoupled 31P MRSI with 3D chemical shift imaging (CSI) and 2D 1H point-resolved spectroscopy (PRESS)) at a 3T scanner at baseline and on day 6. Voxels were selected from the area of recurrent tumor and contralateral hemisphere. Spectra were analyzed with LCModel, adding simulated signals of 3-hydroxybutyrate (βOHB), acetone (Acn) and acetoacetate (AcAc) to the standard basis set. Results: Acn was the only reliably MRSI-detectable KB within tumor tissue and/or normal appearing white matter (NAWM). It was detected in 4/11 patients in Group A and in 0/8 patients in Group B. MRSI results showed no significant depletion of ATP in tumor tissue of patients at day 6 during crKD-IF, even though there were a significant difference in ketone serum levels between Group A and B at day 6 and a decline in fasting glucose in Group A from baseline to day 6. The tumor specific alkaline pHi was maintained. Conclusions: Our metabolic findings suggest that tumor cells maintain energy homeostasis even with reduced serum glucose levels and may generate additional ATP through other sources.r sources.