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Vortrag in Linz im KunstRaum Goethestrasse am 25.09.2002 im Rahmen der Reihe ESTABLISH CULTURAL WORKER - Ist die KulturArbeit (oder) Kunst?: Zuerst möchte ich kurz zu dem Moriana Projekt etwas sagen. Es wurde in 7 Städten durchgeführt, und war ein europäisches Forschungsprojekt von einem italienischen Forschungsinstitut. Es ging um die Situation von Kleinstselbstständigen, FreiberuflerInnen etc. Dies mit einem erneuerten Ansatz dessen, was früher einmal Arbeitermituntersuchung hiess, nämlich militante Untersuchung. Das heisst, die Leute die in den Verhältnissen stecken, analysieren selbst ihre Arbeitssituation, versuchen selbst ihre Bedürfnisse zu beschreiben, versuchen selbst diesen Arbeitsprozess zu beschreiben, und werden, durch einen Intervention des/der ForscherIn, versucht in eine bestimmte Richtung zu drängen. Nämlich in die Richtung, für ihre Interessen zumindest zu einer Selbstformulierung zu kommen, wenn nicht gar zu einer Selbstorganisierung. Letzteres hat bei dem Projekt nicht geklappt, oder nur zu ganz kleinen Teilen. ...
Dass Arbeit und Produktion seit einigen Jahrzehnten einem rasanten Wandel in Form und Inhalt unterliegen, ist mittlerweile schon ein Allgemeinplatz. Doch die Reaktionen der Linken auf diese Veränderungen sind nach wie vor erschreckend. Die alte staatsfixierte Linke, also alle Kinder der Sozialdemokratie, von den Gewerkschaften bis hin zu den Parteikommunisten jeglicher Couleur, hat sich im Groben auf zwei Positionen verteilt: auf der einen Seite die "besseren Modernisierer", die Sozialdemokraten, mit denen wir es in fast allen Staaten der EU zu tun haben und deren "Neoliberalismus" sich vom us-amerikanischen Modell nur darin unterscheidet, dass diese den Sozialstaat (noch stärker als bisher) in eine Zwangsgemeinschaft verwandeln, um so das wegfallende Disziplinierungsmoment "Lohnarbeit" durch andere zu ersetzen und gleichzeitig Arbeits- und Beschäftigungsverhältnisse zu deregulieren. So wird das Bild des "aktivierenden Staates" propagiert, d.h. eine Abkehr vom früheren Wohlfahrtsstaat im Rahmen dessen - mal ganz abgesehen von seiner Disziplinierungs- und Kontrollfunktion - die Unterstützung ein Recht darstellte und die EmpfängerInnen in erster Linie alimentiert wurden. Das führt zu einem Modell staatlicher Förderung, in dem für Unterstützung eine Gegenleistung erwartet wird und die EmpfängerInnen von Unterstützung "animiert" (besser gesagt: gezwungen) werden sollen, die Leistungen nicht mehr in Anspruch zu nehmen und sich "Arbeit zu suchen". Da dies auf dem regulären Arbeitsmarkt kaum noch möglich ist, wird die "Selbstständigkeit" als Allheilmittel und Chance propagiert. So zahlt etwa das Arbeitsamt an "Arbeitslose", die eine selbstständige Aktivität in die Wege leiten, die Unterstützung sechs Monate weiter - danach erlöschen aber jegliche Ansprüche. Dass es sich hierbei um die Durchsetzung von Maßnahmen handelt, die darauf abzielen, Arbeitsverhältnissse weiter zu deregulieren und die in einen ideolgogischen Rahmen eingebettet sind, ist offensichtlich. Die hierin propagierten Anforderungen stehen aber im Widerspruch zur Selbstwahrnehmung vieler selbstständig Beschäftigter. ...
"Genua bedeutet zunächst eine Wende. Es war die gräßte Mobilisierung, die diese Bewegung bislang weltweit auf die Beine gestellt hat. Allerdings ist es nicht einfach für eine gerade entstandene Bewegung, einen solchen Schlag zu Überleben. Deshalb würde ich in Bezug auf Genua auch nicht von einem Erfolg sprechen, sondern eher von einer Etappe: Wir haben unsere Unschuld verloren, weil wir uns unserer Rechte zu sicher waren. (...) Genua zeugt von einer militärischen Logik der Regierung bezüglich der Mobilisierungen gegen den G8. Wir haben Widerstand geleistet und auch der Widerstand war eine politische Angelegenheit. Doch die militärische Logik des Konflikts zu akzeptieren, wäre Wahnsinn und politischer Selbstmord. In Genua waren alle Ordnungskräfte, die Armee, die Geheimdienste der acht - äkonomisch und militärisch - mächtigsten Länder des Planeten. Unsere Bewegung kann sich nicht mit dieser Militärmacht messen. Wir würden im Laufe von drei Monaten zerdrückt werden. Also müssen wir einen dritten Weg finden zwischen denen, die ihre Ablehnung der ökonomischen Globalisierung nur verbal äußern und jenen, die sich für die symbolische Geste entscheiden wie es z.B. das Demolieren einer Bank sein kann. (...) Doch gegenüber dem Risiko, umgebracht zu werden, halten wir am Recht auf Schutz fest." Luca Casarini, Sprecher der Tute Bianche ...
Selbstständig Beschäftigten wird in der Öffentlichkeit ein erhöhter Individualismus und Egoismus nachgesagt. Gleich, ob die ihnen zugeordneten Eigenschaften positiv oder negativ bewertet werden, scheint Einigkeit zu bestehen, dass sie kein Interesse an einer organisierten Interessensvertretung haben. Sei es weil sie in Gewerkschaftsform als anachronistisch und fortschrittshemmend angesehen wird oder weil die vermeintlich privilegierte Situation der Selbstständigen eine Interessensvertretung überflüssig oder unerwünscht macht. Im folgenden Beitrag sollen einerseits die Relevanz der Frage der Organisierung und Interessensvertretung im Bereich der selbstständig Beschäftigten dargelegt werden und andererseits ihr Verhältnis zu traditionellen Interessensvertretungen (Gewerkschaften, Kammern usw.) sowie ihre Vorstellungen von einer Interessensvertretung dargestellt werden. Grundlage für den zweiten Teil sind die Ergebnisse einer Untersuchung in Berlin im Rahmen der zweijährigen Studie "Moriana" (1999/2000) des Mailänder Instituts A.A.Ster in sieben europäischen Städten. Diese hatte die Erforschung der neuen sozialen Zusammensetzung und der sich ausbreitenden neuen Arbeitsformen in metropolitanen Zentren zum Ziel, die während des Fordismus durch das Modell des urbanen Industriekapitalismus gekennzeichnet waren, in der heutigen Transitionsphase durch Formen informeller Ökonomie, gesellschaftlicher Ökonomie und Dienstleistungsökonomie. ...
Zielsetzung: Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die mit den strukturellen und funktionellen Veränderungen in Gehirn zusammen hängt. Die Mehrheit der kernspintomographischen Studien konnte hippocampale Veränderungen bei den schizophrenen Patienten finden, obgleich diese Veränderungen nicht immer bei der Early-Onset Schizophrenie repliziert werden konnten. Frühere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Volumenreduktion der Hippocampi entweder während der Adoleszenz oder während des Übergangs zu einer akuten Phase auftritt. Außerdem bleibt das funktionelle Korrelat hippocampaler Struktur unklar. Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, zu überprüfen, ob strukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachzuweisen sind und ob ein Zusammenhang zwischen dem Volumen der Hippocampi und den neurokognitiven Funktionen und der Psychopathologie besteht. Methode: Mittels Magnetresonanztomographie wurden die Volumina des rechten und des linken Hippocampus, der grauen und weißen Substanz sowie der zerebrospinalen Flüssigkeit bei 26 Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie und 26 gematchten gesunden Probanden untersucht. Es wurden 1mm dicke MRT Schnitte angefertigt. Die neurokognitive Funktionstüchtigkeit wurde in beiden Gruppen mit Wisconsin Card Sorting Test (WSCT), Trail Making Test-A (TMT-A), Trail Making Test-B (TMT-B) und Mehrfach Wortschatz Intelligenztest–B (MWT-B) verglichen. Die Beurteilung der psychopathologischen Symptomatik erfolgte mit dem Structured Clinical Interview: Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS). Zudem wurde mittels Korrelationsanalysen berechnet, inwieweit eine Übereinstimmung zwischen neurokognitivem Funktionsniveau, der Psychopathologie und Volumengröße von Hippocampi gegeben ist. Ergebnisse: Jugendliche mit einer Early-Onset Schizophrenie wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden signifikant kleinere Hippocampi rechts auf und zeigten eine tendenzielle Verkleinerung der Hippocampi links. Das Volumen der grauen Substanz war bei Patienten ebenfalls signifikant reduziert und das CSF Volumen signifikant erhöht. Das Volumen der weißen Substanz zeigte in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Bei Patienten zeigte sich eine signifikant bedeutsame höhere Perseverationsrate (WSCT) im Vergleich zu gesunden Probanden. Es fand sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den negativen Symptomen und dem Volumen des rechten Hippocampus. Die Volumengröße der Hippocampi korrelierte jedoch nicht mit dem neuropsychologischen Funktionsniveau, dem Alter bei der Untersuchung, dem Alter bei Erkrankungsbeginn und Erkrankungsdauer. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass hirnstrukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachweisbar sind. Sie unterstützen somit die Hypothese der gestörten Hirnentwicklung.
Hintergrund: Patienten mit einer Lese- und Rechtschreibstörung (LRS) sind von einer langfristigen Behinderung betroffen, die sich nachteilig auf die schulische und soziale Entwicklung auswirkt. Insbesondere stellt die Lesekompetenz einen Grundbaustein der individuellen Bildung dar, ohne die ein fächerübergreifendes Lernen nicht möglich ist. Es besteht die Vermutung, dass die Diagnostik und folglich auch die Therapie der isolierten Rechtschreibstörung in der klinischen Praxis überwiegen und Kinder mit einer (isolierten) Lesestörung übersehen werden. Diese Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob Lesestörungen unerkannt bleiben. Ferner ist bekannt, dass Patienten mit einem Asperger-Syndrom bei guter Lesefertigkeit, häufig Defizite im Bereich des Leseverständnisses aufweisen. Es wird untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der Lesefertigkeit und der Ausprägung autistischer Symptomatik besteht. Patienten und Methode: In einem dreimonatigen Zeitraum (T 2: 09/07 – 11/07) werden alle ambulanten und stationären Neuaufnahmen (8 - 17 Jahre) hinsichtlich ihrer Lese- und Rechtschreibfähigkeit sowie autistischer Symptomatik untersucht. Nach Anwendung der Ausschlusskriterien nehmen N = 104 Patienten an den Gruppentestungen teil, die jeweils einen IQ-Test, je nach Altersgruppe zwei bis drei Lesetests und einen Rechtschreibtest beinhalten. Die Eltern der Kinder füllen einen Autismus-, psychopathologischen und Zusatzfragebogen aus. Die Ergebnisse der Leistungstests werden mit den Diagnosestellungen des gleichen Zeitraumes aus dem Jahr 2006 (T 1: 09/06 – 11/06) verglichen, wobei zu dieser Zeit keine forcierten Testungen stattfanden. Ergebnisse: Im Zeitraum T 2 wiesen 14 Patienten (13,5%) eine isolierte Lesestörung auf. Dies entspricht einer viermal häufigeren Diagnosestellung als im Jahr zuvor, bei der nur 3 Patienten (3,3 %) eine alleinige Lesestörung aufwiesen (p = .013). Bei 16 (15,4%) Probanden konnte eine isolierte Rechtschreibstörung diagnostiziert werden. 2006 wurden nur 6 (6,7 %) Kinder mit dieser Diagnose ermittelt (p = .056). Die Diagnose der LRS (F81.0) erhielten im Jahr 2007 20 Kinder (19,2%). Im Jahr zuvor fanden sich bloß 8 (8,9%) Kinder mit einer LRS (F81.0) (p = .041). Die Ergebnisse im Autismusscreening konnten keine Zusammenhänge zwischen der Lesefertigkeit und der Ausprägung autistischer Symptomatik bestätigen. Schlussfolgerung: Lesestörungen bleiben unerkannt. Für ihre Diagnostik ist es von essentieller Bedeutung, bei Vorliegen eines klinischen Verdachts stets Testungen zu Lese- und Rechtschreibstörungen durchzuführen. Einer Routinetestung aller Neuaufnahmen kann jedoch nicht angeraten werden. Es empfiehlt sich alle Patienten zu testen, die eine typische Begleitstörung der LRS aufweisen, z.B. hyperkinetische Störungen.
NMR-spektroskopische Untersuchungen zur Bindung kleiner Moleküle an das Zellzyklusprotein CDC25A
(2010)
Viele verschiedene Funktionen der Zelle werden durch posttranslationale Modifikationen von Proteinen reguliert. Die reversible Phosphorylierung der OH-Gruppen der Aminosäuren Serin, Threonin und Tyrosin ist eine der Möglichkeiten die Aktivität von Proteinen an- und abzuschalten und Interaktion mit Bindungspartnern zu ermöglichen oder zu verhindern. Die Phosphatase CDC25A übernimmt eine zentrale Rolle in der Steuerung des Zellzyklus, unterliegt selbst wiederum einer differenzierten Kontrolle durch Änderung des Expressionslevel, Phosphorylierung und Lokalisation innerhalb der Zelle. Da eine Überfunktion von CDC25A mit einer Vielzahl von verschiedenen Krebserkrankungen assoziiert ist, wird die Entwicklung starker und selektiver Inhibitoren, die auch in vivo wirksam sind, vorangetrieben. Die strukturellen Grundlagen selektiver Inhibition sind allerdings noch unzureichend erforscht. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Grundlagen für eine erfolgreiche Durchführung von NMR-Experimenten gelegt, für die Proteinproben mit hoher Konzentration und Langzeitstabilität benötigt werden. CDC25A kann nicht in der vollen Länge exprimiert werden und wäre als Vollkonstrukt auch zu groß, um effektiv per NMR untersuchbar zu sein. Durch Erzeugung diverser Konstrukte der katalytischen Domäne von CDC25A konnte ein Expressionslevel erreicht werden, der die Erzeugung ausreichender Mengen an Protein praktikabel macht. Neben des oftmals geringen Expressionslevels ist ein weiteres Problem bei NMR-spektroskopischen Untersuchungen vieler Phosphatasen deren geringe Stabilität während der Aufreinigung und in der endgültigen Probe. Durch Optimierung der Pufferbedingungen für den Zellaufschluss in Bezug auf pH-Wert, Salzkonzentration und Art des Kations per „Incomplete Factorial Design“ konnte die Ausbeute an löslichem Protein erheblich gesteigert werden. Die Verwendung dieser Pufferbedingungen während der ersten Aufreinigungsschritte verminderte auch die Tendenz des Proteins während der Chromatografie auszufallen. Die Zusammensetzung des Puffers für die endgültige NMR-Probe wurde schließlich durch das aus der Kristallografie entlehnte Verfahren der Dampfdiffusion ebenso in Hinblick auf pH-Wert, Salzkonzentration und Art des Anions optimiert. Unter diesen optimierten Pufferbedingungen wurde die katalytische Aktivität des Proteinkonstrukts anhand der Hydrolyse von para-Nitrophenylphosphat nachgewiesen. Acht Substanzen wurden auf Inhibition dieser katalytischen Aktivität getestet. Das natürliche Substrat Phosphotyrosin zeigte eine kompetitive Hemmung, zwei starke und ein schwacher Inhibitor zeigten entsprechend verminderte Reaktionsraten. Von den restlichen 4 Substanzen (Inhibitoren anderer Protein-Tyrosin-Phosphatasen und strukturelle Verwandte) zeigten 3 weitere eine starke Wirkung. Diese hohe Promiskuität gegenüber Inhibitoren stellt ein großes Problem für die strukturgetriebene Wirkstoffentwicklung bei CDC25A und generell aller Phosphatasen dar. Nach Erhalt der fertigen Proben zeigten erste 2D-NMR-Spektren eine geringer als zu erwartende Zahl von Signalen und starke Überlappungen der sichtbaren Signale. Um auszuschließen, das Dimerisierung oder unspezifische Aggregation hierfür verantwortlich sind, wurden DOSY-Spektren gemessen. Aus der Eigendiffusionsrate ergibt sich ein hydrodynamischer Radius, der mit durch HYDROPRO simulierten Werten übereinstimmt und sich deutlich von dem des putativen Dimers absetzt. Daher wird davon ausgegangen, dass die Signalverluste im NMR nicht durch Dimerisierung oder Aggregation ausgelöst werden. Um die Bindung von Inhibitoren auch durch NMR-Spektroskopie nachzuweisen, wurden Saturation-Transfer-Difference-Experimente (STD) durchgeführt. In diesen war aber sowohl für das natürliche Substrat Phosphotyrosin als auch für alle im Enzymtest aktiven Inhibitoren kein Effekt nachweisbar. Dies weist auf eine sehr hohe koff-Rate der Bindung an das Protein hin oder auf eine irreversible chemische Modifikation des aktiven Zentrums, die bis zum Zeitpunkt der Messung bereits abgeschlossen war. Für die strukturbasierte Wirkstoffentwicklung werden spezifische Interaktionspunkte auf der Proteinoberfläche gesucht. Hierfür wurden 15N-HSQC-Spektren mit und ohne Bindungspartner gemessen und die Veränderungen der chemischen Verschiebung bestimmt („chemical shift perturbation“). Es konnten für Phosphotyrosin und die beiden starken Inhibitoren BN82002 und NSC663284 signifikante Veränderungen nachgewiesen werden. Für alle drei Moleküle gab es sowohl komplett einzigartige Veränderungen als auch paarweise übereinstimmende als auch ein Signal das für alle 3 übereinstimmt. Neben den Inhibitoren wurden drei Peptide auf spezifische Interaktion getestet. Das erste entspricht der Zielsequenz des natürlichen Substrats CDK, die anderen beiden sind Teile der Sequenz von CDK an einer nachgewiesenen als auch einer putativen sekundären Interaktionsfläche der beiden Proteine. Auch für die drei Peptide konnten wie für die Inhibitoren individuelle als auch übereinstimmende Signalveränderungen nachgewiesen werden. Als Voraussetzung für die Bestimmung der Oberflächenkontakte, die für die spezifische Bindung von Substrat, Inhibitoren und Interaktionspeptiden nötig sind, wird eine Zuordnung der Signale des 15N-HSQC-Spektrums zu den Aminosäureresten des Proteins benötigt. Hierzu wurden 3D-Tripelresonanz-NMR-Experimente an 15N, 13C-markierten Proben (zusätzlich auch noch 2H-markierte Proben zur Unterdrückung von Relaxationseffekten) durchgeführt. Um die Zuordnung zu unterstützen wurden außerdem Proben mit individuell 15N-markierten Aminosäuren hergestellt, um einem Signal im HSQC zumindest den Typ der Aminosäure zuordnen zu können. Aufgrund der trotz Pufferoptimierung, Deuterierung des Proteins und verringerter Signalüberlagerung in den Spektren der individuell markierten Proben zu geringen Anzahl an Signalen konnten nur kurze Bereiche der Aminosäuresequenz zugeordnet werden. Aufgrund dieser Basis konnte kein aussagekräftiges Mapping erzielt werden.
Übergangsmetallboride und -nitride weisen besondere physikalische und mechanische Eigenschaften auf; sie vereinen dabei sowohl die Merkmale von Metallen als auch von Keramiken. Sie besitzen z. B. große Härten, hohe Schmelzpunkte und hohe Abriebfestigkeiten. Des Weiteren sind sie sehr beständig gegenüber Hitze und Korrosion. Sie zeigen eine hohe elektrische und thermische Leitfähigkeit. In den industriellen Anwendungen kommen oft Übergangsmetallboride und -nitride der 4. und 5. Gruppe zum Einsatz. Die Boride und Nitride des Niobs gelten als potentielle Kandidaten für Baumaterialien, welche hohen Temperaturen standhalten sollen. Niobnitride werden zum Teil schon als Beschichtungen von Turbinenmotoren und in der Raumfahrt eingesetzt. Für den industriellen Einsatz als Beschichtung oder Überzug werden in der Regel dünne Filme benötigt, diese werden oft durch Gasphasenabscheidung aufgebracht. Eine alternative Möglichkeit zur Präparation dünner Filme bietet das Rapid Thermal Processing (RTP). Dabei handelt es sich um einen optischen Schnellheizofen, mit dem Aufheiz- und Abkühlraten bis zu 300 K s-1 erreicht werden können. Im Vergleich zu gängigen Ofenprozessen werden Reaktionszeiten deutlich verkürzt. Durch eine Variation der Reaktionsbedingungen ist es möglich, verschiedene Phasen zu erzeugen und deren Abfolge zu beeinflussen. Zusätzlich können metastabile Phasen und Zwischenstufen abgefangen werden. Als Ausgangsschichten für die in dieser Arbeit untersuchte Darstellung von Niobboriden und -nitriden dienten verschiedene B/Nb- sowie B/Nb2N-Schichtsysteme. Diese wurden mittels Magnetronsputtern bzw. Elektronenstrahlverdampfung auf Si/SiO2-Substraten abgeschieden. Die Ausgangsschichten wurden anschließend in der RTP im Temperaturbereich von 600 °C bis 1200 °C getempert. Die Temperungen wurden in Argon bzw. Ammoniak durchgeführt. Zur Charakterisierung der Proben dienten verschiedene Analyseverfahren (XRD, LM, REM, AFM, SIMS, EPMA). Die folgenden Niobboride sowie -nitride können durch Temperungen in der RTP dargestellt werden. Die hexagonale NbB2-Phase entsteht bei Argon- sowie Ammoniaktemperungen in B/Nb-Schichtsystemen mit einem 1 : 1-Schichtdickenverhältnis. Das NbB2 erweist sich unter den untersuchten Reaktionsbedingungen als effektive Diffusionsbarriere gegenüber Sauerstoff, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff. Weitere boridische Phasen werden nur bei Argontemperungen gefunden. Das tetragonale Nb3B2 entsteht in Schichtsystemen mit einem B : Nb-Verhältnis von 1 : 4 und 1 : 10 sowie mit einem Nb : B : Nb-Verhältnis von 5 : 1 : 5. Die Nb3B2-Phase wird durch Kohlenstoff und Sauerstoff verunreinigt. Die Verunreinigungen stammen sowohl aus den Ausgangsschichten als auch aus anderen Quellen (z. B. Trägermaterial). Durch eine Änderung der Sputter- Methode konnten die in den Ausgangschichten vorhandenen Verunreinigungen reduziert werden. In entsprechend neupräparierten Schichtsystemen mit einem B : Nb-Verhältnis von 1 : 4 und 1 : 10 führt dies bei den Argontemperungen zur Ausbildung des orthorhombischen NbB neben dem Nb3B2. Die Bildung der Nitride erfolgt bei den Ammoniaktemperungen der verwendeten Schichtsysteme (außer bei B : Nb im Verhältnis 1 : 1). Welche Phase dabei entsteht ist abhängig von der gewählten Temperatur. Es zeigt sich dabei von niedrigeren zu höheren Temperaturen folgende Phasenabfolge: hexagonales Nb2N -> hexagonales delta‘-NbN -> kubisches NbN. Beim Übergang zwischen den einzelnen Phasen liegen diese nebeneinander vor. Durch die schnellen Aufheiz- und Abkühlraten des RTP-Systems, bildet sich neben dem Nb2N das kinetisch bevorzugte delta‘-NbN. Die Bildung der delta‘-NbN-Phase wird durch die Ähnlichkeit der beiden Elementarzellen unterstützt. Die Nb2N-Phase der B/Nb2N-Bilayer behindert stark die Eindiffusion des Bors, des Stickstoffes und der Verunreinigungen. Damit ist das Nb2N eine relativ gute Diffusionsbarriere. Ein Teil der Nb2N-Schicht weicht dem Druck der Eindiffusion durch Aufstauungseffekte an der Grenzfläche aus. Die aus der Literatur bekannten Phasen Nb3B4 (orthorhombisch), epsilon-NbN (hexagonal) und Nb5N6 (hexagonal) werden bei den untersuchten Reaktionsbedingungen nicht gefunden. Die vorhandenen Verunreinigungen führen vor allem während der Argontemperungen zu verschiedenen Oberflächenphänomenen und zur Ausbildung carbidischer und oxidischer Phasen. Im Zuge der Ammoniaktemperungen spielen die Verunreinigungen eine deutlich geringere Rolle. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass durch Temperungen in der RTP verschiedene Niobboride sowie -nitride innerhalb weniger Minuten dargestellt werden können. Jedoch sollten für weiterführende Arbeiten reinere Ausgangschichten bzw. anderer Trägermaterialien verwendet werden um die Ergebnisse weiter zu verbessern.
ProtoSociology is an interdisciplinary journal which crosses the borders of philosophy, social sciences, and their corresponding disciplines. Each issue concentrates on a specific topic taken from the current discussion to which scientists from different fields contribute the results of their research. ProtoSociology is further a project that examines the nature of mind, language and social systems. In this context theoretical work has been done by investigating such theoretical concepts like interpretation and (social) action, globalization, the global world-system, social evolution, and the sociology of membership. Our purpose is to initiate and enforce basic research on relevant topics from different perspectives and traditions.
Die Präkonditionierung mit den bakteriellen Zellwandbestandteilen Lipopolysaccharid (LPS) oder Lipoteichonsäure (LTA) führt in vivo zu einer Reduktion der myokardialen Infarktgröße nach Ischämie und Reperfusion (I/R). Hierbei wird durch die Präkonditionierung u.a. die Akkumulation neutrophiler Granulozyten im Ischämiegebiet während der Reperfusionsphase reduziert und somit einer der wichtigsten Mechanismen bei der Entstehung des Reperfusionsschadens am Herzen vermindert. In dieser Studie bedienten wir uns eines ex vivo Modells nach Langendorff mit regionaler I/R und zellfreier Perfusion. Wir konnten erstmalig eine LTA-Präkonditionierung in einem leukozytenfreien System zeigen und somit demonstrieren, dass die LTA-Präkonditionierung Mechanismen involviert, die unabhängig sind von einer Akkumulation neutrophiler Granulozyten. 24 Stunden nach einer Vorbehandlung der Ratten mit LPS, LTA, Kochsalz und/oder Dexamethason wurden die Herzen entfernt und retrograd mit oxygenierter Krebs-Henseleit-Lösung perfundiert. Die Herzen wurden einer 20-minütigen Ischämie, gefolgt von einer 2-stündigen Reperfusionsphase, unterzogen. Das Infarktrisikogebiet (Evans-Blue-Färbung) und das Infarktgebiet (pNBT-Färbung) wurden planimetrisch bestimmt. Die ischämische Präkonditionierung (IPC) wurde als Positivkontrolle unseres Modells verwendet. LTA- und LPS-Präkonditionierung führten - ebenso wie IPC - bei gleicher Dosierung in vergleichbarem Umfang zu einer signifikanten Reduktion der Infarktgröße. Dieser Effekt konnte durch Vorbehandlung mit Dexamethason vollständig aufgehoben werden, so dass gefolgert werden kann, dass die Protektion durch LPS bzw. LTA. von der Modulation der inflammatorischen Vorgänge im Endothel und Myokard mit abhängt.
Die vorliegende Arbeit diente der Gewinnung neuer Erkenntnisse über die historische Entwicklung und Typisierung von Fragesätzen. Die Analyse basiert auf Materialien verschiedener indogermanischer Sprachen (Griechisch, Armenisch, Gotisch, Altkirchenslavisch, Altrussisch) sowie einer außerindogermanischen kaukasischen Sprache (Altgeorgisch). Primär wurden Bibeltexte aus dem Alten und Neuen Testament anhand von Faksimileausgaben und elektronischen Textcorpora untersucht. Die Arbeit demonstrierte anhand von über 540 Beispielen, welche Kriterien, graphische oder grammatische Mittel, Fragewortstellung oder Satzgliederfolge, in den überlieferten Texten für die Entschlüsselung von Fragesätzen hilfreich waren. Für jede betrachtete Sprache wurde eine möglichst ausführliche Klassifikation der Hauptfragesatztypen vorgelegt. Ferner gehörte zum Untersuchungsobjekt der Arbeit die in den Fragesätzen implizierte Antworterwartung. Für die weitere Analyse dieser Erscheinung wurden die Fragesätze aufgrund ihrer formalen Kennzeichen für Antworterwartung und Bedeutung eingeteilt. Anhand des übereinzelsprachlichen Vergleiches war es möglich, die spezifischen interrogativen Charakteristika aufzuzeigen, die in den einzelnen Sprachen für die jeweiligen schriftlich fixierten Perioden typisch waren. Wenn relevant, wurden auch Daten aus jüngeren Sprachstufen herangezogen. Die zum Schluss vorgestellte Gegenüberstellung von indogermanischen und kaukasischen Sprachen war erforderlich, um nicht nur genetisch bedingte sprachspezifische Charakteristika von Fragesätzen aufzuzeigen, sondern auch allgemeinsprachliche spezifische Merkmale zu eruieren.
Ein erblich bedingter Funktionsverlust der DNA Mismatch Reparatur (MMR) Proteine hMSH2 und hMLH1 führt zu genetischer Instabilität und frühzeitiger Ausbildung von Krebserkrankungen, insbesonders des Kolons und des Endometriums. Diese Erkrankung wird nach ihrem Erstbeschreiber als Lynch Syndrom oder im Falle eines kolorektalen Karzinoms auch als erbliches nichtpolypöses kolorektales Karzinom (hereditary non polyposis colorectal cancer, HNPCC) bezeichnet. Neben der DNA Reparatur sind MMR Proteine auch an weiteren regulatorischen Prozessen wie genetischer Rekombination, Antikörperbildung sowie Zellzyklus Regulation und Apoptose beteiligt. Aus onkologischer Sicht ist besonders der letzte Punkt von Interesse, da man davon ausgeht, dass MMR Proteine bei exzessiven DNA-Schäden den Zellzyklus anhalten und entweder die DNA reparieren oder die Apoptose einleiten. Dies ist von klinischer Bedeutung, da viele Chemotherapeutika künstliche DNA-Läsionen hervorrufen, die in MMR defizienten Zellen weder zu einem Zellzyklus Stop noch zur Apoptose führen, so dass die Wirksamkeit bestimmter Substanzen vermindert ist. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorgelegten Dissertation ein Screening zur Identifikation von Interaktionspartnern von hMLH1 durchgeführt. hMLH1 ist hauptsächlich im Zellkern lokalisiert, über Interaktionspartner im Zytoplasma ist bisher wenig bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neues bakterielles Zweihybrid-System etabliert. In diesem System besitzen die Wirtszellen keinen Zellkern, so dass die detektierten Interaktionen unabhängig von der intrazellulären Lokalisation stattfinden. Die Klone einer cDNA-Datenbank wurden mit hMLH1 in Bakterienzellen koexprimiert und die Interaktionen durch positives Zellwachstum auf Minimalnährböden angezeigt. Die positiven Klone wurden anschließend sequenziert und die Sequenz mit Hilfe der BLAST-Funktion mit der PubMed Online-Datenbank abgeglichen. Insgesamt wurden 108 bisher unbekannte Interaktionspartner von hMLH1 detektiert. Von diesen konnten zahlreiche Proteine den bekannten Funktionen der MMR zugeordnet werden. Von besonderem Interesse sind einige Interaktionspartner aus den Bereichen Zellzyklus Regulation (ANXA6, LPP2, NDRG1, PTP4A2/RH, RAPGEFL1, SPTLC2 und ARAF1), Apoptose (CTSB, CAPN5, DDX47, DES und Atmungskettenproteine) und ribosomale Proteine (EIF2A, EEF2, RPS2, RPS5 und RPS16). Weitere Untersuchungen müssen zeigen, welche dieser Interaktionspartner sich möglicherweise als prognostische bzw. prädiktive Biomarker nutzen lassen. Weiterhin könnten sich durch fundierte Kenntnis der Interaktion von MMR und Zellzyklus Regulation bzw. Apoptose neue Ansatzpunkte bei der Entwicklung zukünftiger therapeutischer Substanzen ergeben.
Ziel dieser Arbeit war die Aufklärung lichtinduzierter Strukturänderungen verschiedener photoschaltbarer Moleküle durch zeitaufgelöste Infrarotspektroskopie. Hierzu war es notwendig, eine komplexe Messapparatur zu konzipieren, aufzubauen und zu optimieren. Das entwickelte Anreg-/Abtast-Experiment ermöglicht die Messung kleinster transienter Absorptionsänderungen (delta A<1E-5) im Spektralbereich von 1000 cm^-1 bis 2500 cm^-1 mit einer Zeitauflösung von etwa 0,3 ps. Es können Anregungspulse im Bereich von 258nm bis über 600nm generiert werden. Über ein computergesteuertes Wellenplättchen kann die Polarisation des Anregungslichtes während der Datenaufnahme variiert werden, was eine Auswertung hinsichtlich der molekularen Anisotropie ermöglicht. Die eingesetzten Probenzellen gestatten die Untersuchung geringster Probenmengen (V <20µL) bei Temperaturen bis zu 50°C. Nitrophenylacetat (NPA) wurde hinsichtlich seiner Photodecarboxylierungsreaktion untersucht. Für alle drei Konstitutionsisomere konnte nachgewiesen werden, dass die Freisetzung von CO2 innerhalb von 1 ns erfolgt. Es zeigen sich signifikante Unterschiede zwischen den Reaktionsverläufen der drei Konstitutionen, wobei die erhaltenen Amplituden der Photoproduktspektren mit den bekannten Decarboxylierungsquantenausbeuten korrelieren. Die globale Analyse ergibt einen multiexponentiellen Aufbau des CO2-Signals. Im Fall von meta- und para-NPA erfolgt die Abspaltung von CO2 über einen dominanten Zerfallskanal mit einer Zeitkonstante von t~200 ps. Quantenchemische Rechnungen legen nahe, dass dieser Hauptreaktionspfad über den Triplettzustand verläuft. Bei ortho- NPA wird dieser Zerfallskanal effektiv gequencht, was mit einer schnellen Deaktivierung des angeregten Singulettzustandes durch einen intramolekularen Protonentransfer erklärt wird. Nach diesen Messungen steht fest, dass meta-Nitrophenylacetat hervorragend als caged compound für CO2 geeignet ist. Die Primärdynamik von solubilisiertem Proteorhodopsin (PR) in D2O wurde im infraroten und sichtbaren Spektralbereich sowohl bei saurem als auch bei alkalischem pD-Wert untersucht. Dies erlaubt den direkten Vergleich der in beiden Spektralbereichen gemessenen Daten. Der primäre Protonenaktzeptor Asp97 liegt dabei entweder protoniert (pD=6,4) oder deprotoniert (pD=9,2) vor. Die transienten vis-Absorptionsspektren ergaben, wie bei PR in H2O, einen biexponentiellen Zerfall des angeregten Zustands und die gleichzeitige Bildung des PRK-Photoproduktes. Die Abweichung der bei PR in D2O ermittelten Werte von den publizierten Zeitkonstanten der H2O-Messung wird als kinetischer Isoptopeneffekt interpretiert. Dieser variiert mit dem pD-Wert, was auf Unterschiede der Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerke in der Retinalumgebung hinweist. Die Signaturen der transienten Infrarotspektren werden den C=C- und C=N-Moden des Retinals sowie der Amid I-Mode des Proteins zugeordnet. Es konnte ebenfalls die Bildung des PRK-Produktes nachgewiesen werden, wobei die Isomerisierungsquantenausbeute des Retinals unabhängig von der Protonierung von Asp97 ist. Die im IR bestimmten Zeitkonstanten sind dabei unabhängig vom pD-Wert und weichen von den im Sichtbaren ermittelten Werten ab. Dieser Befund wird mit dem Einfluss der molekularen Temperatur auf die transienten IR-Spektren und dem Auftreten von Kühlprozessen erklärt. Zusätzlich zum Wildtyp-Protein wurde die PR-D97N-Mutante als Modellsystem für PR im sauren pH-Bereich ebenfalls im vis- und IR-Bereich untersucht. Die dabei erzielten Ergebnisse stehen im Einklang mit den bisherigen Ausführungen. Der geringe kinetische Isotopeneffekt weist auf ein ähnliches Wasserstoffbrückennetzwerk wie beim Wildtyp unter sauren Bedingungen hin. Als letztes wurde ein synthetisches Modellcollagen untersucht. Die Seitenkettenverbrückung der Peptidsequenz mit einem Azobenzol-basierten, künstlichen Photoschalter sollte eine lichtinduzierte Entfaltung der Tertiärstruktur ermöglichen. Der isolierte Photoschalter und die gekoppelte Sequenz wurden zunächst unter Gleichgewichtsbedingungen sowohl im UV/vis- als auch im IR -Bereich umfangreich spektroskopisch charakterisiert. Diese Messdaten lagen zum großen Teil bereits vor und wurden in dieser Arbeit einer detaillierten Auswertung unterzogen. Für den isolierten Schalter konnte im IR-Bereich eine umfassende Bandenzuordnung erstellt werden. Dabei wird im photostationären Gleichgewicht eine reversible trans-> cis-Isomerisierung festgestellt, welche keine Temperaturabhängigkeit aufweist. Darüberhinaus wurden polarisationsabhängige, transiente IR-Spektren des isolierten Azoschalters für die trans->cis- und die cis->trans-Isomerisierungsrichtung aufgenommen. Die instantan auftretenden, markanten Differenzsignale können den Amid I- und Amid II-Moden der im Schalter enthaltenen Peptidbindungen sowie den Phenylmoden zugeordnet werden. Die extrahierten kinetischen Parameter sind für beide Isomere nahezu identisch, was durch einen dominanten Beitrag molekularer Kühlprozesse erklärt werden kann. Aufgrund der geringen Isomerisierungsquantenausbeute (< 10 %) können die Differenzspektren der photostationären Gleichgewichte nicht in den Produktspektren dieser Messungen reproduziert werden. Hinsichtlich der ermittelten Anisotropieparameter ergeben sich kleine Unterschiede zwischen beiden Datensätzen. Zusammen mit theoretischen Modellierungen werden diese in Zukunft genauere Aussagen über die Strukturen der Isomere erlauben. Die UV/vis-Absorptionsspektren des gekoppelten Systems zeigen, dass die Absorptionsbanden des Azoschalters durch die Kopplung an das Collagen nicht signifikant beeinflusst werden. Im IR-Absorptionsspektrum konnten wichtige Amid I-, Amid II- und Amid II0-Banden des Azoschalters und der Peptidsequenz sowie eine große Anzahl weiterer Banden zugeordnet werden. Temperaturabhängige Absolut- und Differenzspektren im UV/vis- und IR-Bereich zeigen eine irreversible thermische Denaturierung der Collagentripelhelix ab etwa 50°C. Das verwendete, deuterierte Lösungsmittelgemisch führt zu einem H/D-Austausch. Anhand der Amid II-Bande der in der tripelhelikalen Struktur geschützten Glycine kann die Existenz der Collagenstruktur und ihre Entfaltung nachgewiesen werden. Die Amplituden der photostationären Differenzspektren sind jedoch kleiner als beim isolierten Schalter, was auf eine verringerte Isomerisierungsquantenausbeute hinweist. Die bei Erwärmung beobachtete Vergrößerung der Differenzsignale wird mit einer effizienteren Isomerisierung nach dem Aufschmelzen der Tripelhelix erklärt. Für die trans->cis-Isomerisierungsrichtung wurden transiente IR-Spektren des Azocollagens bei unterschiedlichen Temperaturen aufgenommen. Alle instantan auftretenden Differenzsignale können auf die Schwingungsmoden des Azoschalters zurückgeführt werden. Bei einer Temperatur von 50°C lässt sich ein Einfluss der Peptidsequenz auf die transienten Spektren nicht nachweisen, was mit einer aufgeschmolzenen Tertiärstruktur im Einklang ist. Hingegen wird bei 20°C das Ausbleichen von Amid I-Schwingungsbanden der Peptidsequenz beobachtet, was eindeutig einen Energietransfer auf diese Moden zeigt. Bei 35°C sind die Bleichsignale des Collagens in diesem Bereich bereits deutlich abgeschwächt. Die transienten Spektren des isolierten Azoschalters besitzen keine derartige Temperaturabhängigkeit.
Die Geburt eines Kindes gilt als eines der „major life events“ im Leben eines Menschen. Die Zeit um die Geburt und insbesondere das Wochenbett ist dadurch eine dramatische Umbruchzeit im Leben der Mutter. Etliche Arbeiten konnten belegen, dass diese Zeit, obgleich im soziokulturellen Kontext durchweg positiv besetzt, eine Phase erhöhter psychischer Vulnerabilität im Leben von Frauen ist. Diese Vulnerabilität führt zu einer erhöhten Inzidenz mehrerer psychischer Erkrankungen im Wochenbett. Eine herausragende Rolle nimmt unter diesen die postpartale Depression, umgangssprachlich auch „Wochenbettdepression“ genannt, ein. Mehrere Arbeiten haben ergeben, dass die Prävalenz einer postpartalen Depression um 10% aller Mütter im Wochenbett zu verorten ist. Bezüglich der Ursachen und der Pathogenese der postpartalen Depression gibt es mehrere Hypothesen. So wurden soziodemographische genauso wie neurobiologische Ursachen erforscht. Insgesamt besteht aber immer noch Bedarf an einem umfassenden, integrativen Konzept der Ätiopathogenese postpartaler Depression, dass verschiedene Faktoren zusammen fasst und gewichtet. Insbesondere fehlen bislang Untersuchungen zur Rolle der Persönlichkeit der Mutter bezüglich postpartaler psychischer Vulnerabilität und in der Entstehung postpartaler Depression. Um Erkenntnisse zur Persönlichkeitsstruktur von Müttern im Wochenbett zu gewinnen und den Einfluss von Persönlichkeitsmerkmalen auf die Entstehung einer postpartalen Depression zu erkennen, wurde dieser Arbeit das „fünf-Faktoren-Modell“ als allgemein etabliertes dimensionales Persönlichkeitsmodell zugrunde gelegt. Insgesamt wurden N = 130 Mütter im Wochenbett über einen Zeitraum von einem Tag post partum bis sechs Wochen post partum untersucht. Die Persönlichkeitsanalyse nach dem „fünf-Faktoren-Modell“ erfolgte dabei mittels des Persönlichkeitstest NEO-FFI. Depressivität wurde mittels den Depressivitätstest BDI (Beck Depression Inventory) und EPDS (Edinburgh Postnatal Depression Scale) gemessen und in klinischen Interviews bestätigt. Daneben wurden die gynäkologisch-geburtshilfliche und die psychosomatische Anamnese der Mütter erhoben und ausgewertet. Insgesamt fand sich bei N = 16 der insgesamt N = 130 untersuchten Müttern eine postpartale Depression. Dies entspricht einem Anteil von 12,3%. Überraschender Weise zeigte sich, dass die untersuchten Mütter in ihrer Gesamtheit bezüglich der Ausprägung der Faktoren des verwendeten Persönlichkeitstests signifikant von der allgemeinen Normierungsstichprobe abweichen. Die Abweichung findet sich in der getrennten Auswertung von postpartal depressiven und gesunden Müttern vor allem in letzterer Gruppe; postpartal depressive Mütter zeigten keine signifikante Abweichung zur Normstichprobe. Im Vergleich beider Gruppen untereinander zeigten sich Unterschiede in der Ausprägung der Persönlichkeitsfaktoren Neurotizismus und Extraversion. Mütter mit postpartaler Depression wiesen im Mittel mehr Neurotizismus und weniger Extraversion auf. Gesteigerter Neurotizismus und verminderte Extraversion sind mehrfach als Vulnerabilitätsfaktor für psychische Erkrankungen, auch affektive Erkrankungen, beschrieben worden. Darüber hinaus zeigten sich auch signifikante Korrelationen beider Faktoren mit der Ausprägung depressiver Symptomatik in den Depressivitätstests BDI und EPDS. Neurotizismus war mit den Punktescores dieser Tests positiv, Extraversion hingegen negativ korreliert. Eine wesentliche Beeinflussung durch die soziale oder gynäkologisch-geburtshilfliche Anamnese ließ sich nicht erkennen. In der Zusammenschau der Ergebnisse stellt sich zunächst die Frage nach der Stabilität der NEO- Faktoren bzw. deren Beeinflussbarkeit durch major life events. Für den praktischen Gebrauch im Wochenbett und die weitere Erforschung des Einflusses von Persönlichkeitsmerkmalen auf die Entstehung postpartaler Depression ist zunächst die Normierung des NEO-Fünf-Faktoren-Inventars für Mütter im Wochenbett zu fordern. Die gefundenen Abweichungen in der Ausprägung von Neurotizismus und Extraversion bei postpartaler Depression sowie deren Korrelation mit den Depressivitätstests (BDI und EPDS) zeigen eine –wenn auch unspezifische- Vulnerabilität für postpartale Depression an. Folgende Untersuchungen sollten, auch unter Einbeziehung anderer dimensionaler Persönlichkeitsmodelle, darstellen, in wie weit bestimmte, spezifische Persönlichkeitsmerkmale als prädisponierend für postpartale Depression angesehen werden können.
The glycine receptor (GlyR) is the major inhibitory neurotransmitter receptor in spinal cord and brainstem. Heteropentameric GlyRs are clustered and anchored at inhibitory postsynaptic sites by the binding of the large intracellular loop between transmembrane domains 3 and 4 of the GlyRbeta subunit (GlyRbeta-loop) to the cytoplasmic scaffolding protein gephyrin. GlyRs are also cotransported with gephyrin along microtubules in the anterograde and retrograde direction due to the binding of gephyrin to microtubule-associated motor proteins. Additionally, GlyRs undergo lateral diffusion in the plasma membrane from extrasynaptic to synaptic sites and vice versa. Since its discovery, gephyrin has remained for many years the only binding partner interacting directly with the GlyRbeta subunit. In an attempt to elucidate further mechanisms involved in GlyR function and regulation at inhibitory postsynaptic sites, a proteomic screen for putative binding partners to the GlyRbeta loop was performed. Three proteins were identified as putative interactors. In this thesis, the interaction between these putative binding proteins and the GlyRbeta subunit was analyzed and characterized. Binding studies with glutathione-S-transferase fusion proteins revealed that all putative binding proteins, Syndapin (Sdp), Vacuolar Protein Sorting 35 (Vps35) and Neurobeachin (Nbea), interact specifically with the GlyRbeta loop. The Sdp family of proteins are F-BAR and SH3 domain containing proteins. Inmmunocytochemical experiments showed that SdpI as well as the isoforms SdpII-S and SdpIIL colocalize with the full-length GlyRbeta subunit in a mammalian cell expression system. In cultured spinal cord neurons, a partial colocalization of endogenous SdpI with several excitatory and inhibitory synaptic markers was demonstrated. Mapping experiments using deletion mutants narrowed the SdpI binding site down to 22 amino acids. Peptide competition experiments confirmed the specificity of the interaction between SdpI and this sequence of the GlyRbeta subunit. Point mutation analysis revealed a SH3-proline rich domain dependent interaction between SdpI and the GlyRbeta subunit, respectively. In addition, binding studies in mammalian cells showed that both splice variants of SdpII as well as SdpI interact with the GlyR scaffolding protein gephyrin. Although the SdpI and gephyrin binding sites do not overlap, protein competition studies revealed that interaction of the E-domain of gephyrin with the GlyRbeta loop interferes with SdpI binding. Since SdpI is a dynamin binding protein involved in vesicle endocytosis and recycling pathways, a possible function of SdpI in the regulation of GlyR synaptic distribution was investigated. Co-immunoprecipitation experiments confirmed a SdpI-GlyR association in the vesicle-enriched fraction of rat spinal cord tissue. Immunocytochemical studies of SdpI knock out mice showed that the clustering and distribution of GlyRs in the brain stem is unchanged. However, acute down-regulation of SdpI in rat spinal cord neurons by viral shRNA expression led to a reduction in the number and size of GlyR clusters, an effect that could be rescued upon shRNA-resistant SdpI overexpression. Further immunocytochemical analysis of the localization of gephyrin, the gamma2 subunit of the type A gamma-aminobutyric acid receptor (GABAARgamma2 subunit) and the vesicular inhibitory amino acid transporter (VIAAT) under SdpI knock-down conditions showed that both the number and average size of the gamma2-subunit containing GABAA receptor clusters were significantly reduced in spinal cord neurons. In contrast to GlyR and GABAARgamma2 immunoreactivity, the number and average size of gephyrin and VIAAT clusters were barely reduced upon SdpI downregulation. These results suggest that SdpI has a role in GlyR trafficking that can be compensated by other syndapin isoforms or other trafficking pathways. Furthermore, SdpI might be required for the clusters of GlyRs and gamma2-subunit containing GABAARs in spinal cord and brainstem. Vps35 is the core protein of the retromer complex, which mediates the endosome to Golgi apparatus retrieval of different types of receptors in mammals and yeast. Here, protein-protein interaction assays revealed for the first time that Vps35 interacts directly with the GlyRbeta loop as well as with gephyrin. The generation of specific Vps35 antibodies allowed to determine the distribution of this protein in the central nervous system. Immunocytochemical analyses revealed the presence of Vps35 in the somata and neurites of spinal cord neurons, suggesting a possible interaction of Vps35 with the GlyR under physiological conditions. Nbea is a BEACH domain containing, neuron-specific protein. Binding studies revealed a direct interaction between two regions of Nbea and the GlyRbeta loop. Immunocytochemical experiments confirmed a somatic and synaptic distribution of Nbea in primary cultures. In spinal cord neurons, a partial colocalization of Nbea with excitatory and inhibitory synaptic markers suggests a possible interaction of Nbea with the GlyR at inhibitory synaptic sites.
Summary: Information and communication is critical to the successful management of infectious diseases because an effective communication strategy prevents the surge of anxious patients who have not been genuinely exposed to the pathogen ('low risk patients') affecting medical infrastructures (1) and the future transmission of the infectious agent (2). Surge of low risk patients: The arrival of large numbers of low risk patients at hospitals following an infectious diseases emergency would be problematic for three main reasons. First, it would complicate the situation at hospitals receiving exposed patients, delaying the treatment of the acutely ill, creating difficulties of crowd control and tying up medical resources. Second, for the low risk patients themselves, attending hospital following an infectious disease emergency might increase their risk of exposure to the agent in question. Third, the needs of low risk patients may be poorly attended to at hospitals which are already overstretched dealing with medical casualties. Future transmission: Obtaining early information about symptoms and isolating infected patients is the most effective strategy to interrupt the chain of infection in the public in the absence of specific prophylaxis or treatment. Particularly at the beginning of an outbreak, these nonpharmaceutical interventions play an important role in enabling the early detection of signs or symptoms and in encouraging passengers to adopt appropriate preventive behaviour in order to limit the spread of the disease. This thesis includes two papers dealing with this problem: The first part is a systemic literature review of information needs following an infectious disease emergency (Anthrax, SARS, Pneumonic Plague). The key question was: what are the information needs of the public during an infectious disease emergency? The second part is an empirical investigation of information needs and communication strategies at the airport during the early stage of the Influenza Pandemic. The key question here was: what communication strategies help to meet the information needs and to enable the public to behave appropriately and responsibly? Conclusions: Evidence from the anthrax attacks in the United States suggested that a surge of low risk patients is by no means inevitable. Data from the SARS outbreak illustrated that if hospitals are seen as sources of contagion, many patients with non-bioterrorism related health care needs may delay seeking help. Finally, the events surrounding the Pneumonic Plague outbreak of 1994 in Surat, India, highlighted the need for the public to be kept adequately informed about an incident to avoid creating rumours. Clear, consistent and credible information is key to the successful management of infectious disease outbreaks. The results of the empirical investigation suggested that the desire for information is a reflection of current anxiety and does not mirror the objective scientific assessment of exposure. The airport study showed that perceived information needs were directly related to anxiety – the least anxious did not require any further information, the most anxious reported significant information needs concerning medical treatment, public health management and the assessment of the ongoing situation – irrespective of their actual exposure. A communication strategy only focussing on the 'real' exposed individuals neglects the information needs of those worrying about having contracted the virus and seeking medical attendance. Effective communication strategies should enable the general public to detect early signs or symptoms and provide them with behaviour advice to prevent the further transmission of the infectious agent. These include the provision of clear information about the incident, the symptoms and what to do to prevent the further transmission, detailed and regularly updated information in various media formats (telephone, internet, etc.) and rapid triage at hospital entrances to guide patients to the appropriate medical infrastructures. Relevance: These research findings could contribute to a shift in the organisational and communicative approach responding to infectious diseases outbreaks and could be considered relevant for future risk communication and policy decision making.
Um Materie mit Nanometergenauigkeit anzuordnen, ist Selbstorganisation die mächtigste Strategie. DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist hierfür ein hervorragendes Baumaterial, da sie ein billiges, programmierbares, biokompatibles und gut verstandenes Polymer ist. Aus diesen Gründen ist DNA zur Basis für ein schnell wachsendes Gebiet geworden: die DNA-Nanotechnologie. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue Interaktionsmöglichkeiten für die DNA-Nanotechnologie zu entwickeln und neuartige Strukturen aus DNA-minicircles aufzubauen, einem bislang vernachlässigten Konstruktionselement. ...
The objective of this thesis is to develop new methodologies for formal verification of nonlinear analog circuits. Therefore, new approaches to discrete modeling of analog circuits, specification of analog circuit properties and formal verification algorithms are introduced. Formal approaches to verification of analog circuits are not yet introduced into industrial design flows and still subject to research. Formal verification proves specification conformance for all possible input conditions and all possible internal states of a circuit. Automatically proving that a model of the circuit satisfies a declarative machine-readable property specification is referred to as model checking. Equivalence checking proves the equivalence of two circuit implementations. Starting from the state of the art in modeling analog circuits for simulation-based verification, discrete modeling of analog circuits for state space-based formal verification methodologies is motivated in this thesis. In order to improve the discrete modeling of analog circuits, a new trajectory-directed partitioning algorithm was developed in the scope of this thesis. This new approach determines the partitioning of the state space parallel or orthogonal to the trajectories of the state space dynamics. Therewith, a high accuracy of the successor relation is achieved in combination with a lower number of states necessary for a discrete model of equal accuracy compared to the state-of-the-art hyperbox-approach. The mapping of the partitioning to a discrete analog transition structure (DATS) enables the application of formal verification algorithms. By analyzing digital specification concepts and the existing approaches to analog property specification, the requirements for a new specification language for analog properties have been discussed in this thesis. On the one hand, it shall meet the requirements for formal specification of verification approaches applied to DATS models. On the other hand, the language syntax shall be oriented on natural language phrases. By synthesis of these requirements, the analog specification language (ASL) was developed in the scope of this thesis. The verification algorithms for model checking, that were developed in combination with ASL for application to DATS models generated with the new trajectory-directed approach, offer a significant enhancement compared to the state of the art. In order to prepare a transition of signal-based to state space-based verification methodologies, an approach to transfer transient simulation results from non-formal test bench simulation flows into a partial state space representation in form of a DATS has been developed in the scope of this thesis. As has been demonstrated by examples, the same ASL specification that was developed for formal model checking on complete discrete models could be evaluated without modifications on transient simulation waveforms. An approach to counterexample generation for the formal ASL model checking methodology offers to generate transition sequences from a defined starting state to a specification-violating state for inspection in transient simulation environments. Based on this counterexample generation, a new formal verification methodology using complete state space-covering input stimuli was developed. By conducting a transient simulation with these complete state space-covering input stimuli, the circuit adopts every state and transition that were visited during stimulus generation. An alternative formal verification methodology is given by retransferring the transient simulation responses to a DATS model and by applying the ASL verification algorithms in combination with an ASL property specification. Moreover, the complete state space-covering input stimuli can be applied to develop a formal equivalence checking methodology. Therewith, the equivalence of two implementations can be proven for every inner state of both systems by comparing the transient simulation responses to the complete-coverage stimuli of both circuits. In order to visually inspect the results of the newly introduced verification methodologies, an approach to dynamic state space visualization using multi-parallel particle simulation was developed. Due to the particles being randomly distributed over the complete state space and moving corresponding to the state space dynamics, another perspective to the system's behavior is provided that covers the state space and hence offers formal results. The prototypic implementations of the formal verification methodologies developed in the scope of this thesis have been applied to several example circuits. The acquired results for the new approaches to discrete modeling, specification and verification algorithms all demonstrate the capability of the new verification methodologies to be applied to complex circuit blocks and their properties.