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Background: Thymostimulin is a thymic peptide fraction with immune-mediated cytotoxicity against hepatocellular carcinoma (HCC) in vitro and palliative efficacy in advanced HCC in two independent phase II trials. The aim of this study was to assess the efficacy of thymostimulin in a phase III trial. Methods: The study was designed as a prospective randomised, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical phase III trial. Between 10/2002 and 03/2005, 135 patients with locally advanced or metastasised HCC (Karnofsky [greater than or equal to]60% / Child-Pugh [less than or equal to]12) were randomised to receive thymostimulin 75 mg s.c. 5x/week or placebo stratified according to liver function. Primary endpoint was twelve-month survival, secondary endpoints overall survival (OS), time to progression (TTP), tumor response, safety and quality of life. A subgroup analysis according to liver function, KPS and tumor stage (Okuda, CLIP and BCLC) formed part of the protocol. Current Controlled Trials ISRCTN64487365. Results: Twelve-month survival was 28% [95%CI 17-41; treatment] and 32% [95%CI 19-44; control] with no significant differences in median OS (5.0 [95% CI 3.7-6.3] vs. 5.2 [95% CI 3.5-6.9] months; p=0.87, HR=1.04 [95% CI 0.7-1.6]) or TTP (5.3 [95%CI 2.0-8.6] vs. 2.9 [95%CI 2.6-3.1] months; p=0.60, HR=1.13 [95% CI 0.7-1.8]). Adjustment for liver function, Karnofsky status or tumor stage did not affect results. While quality of life was similar in both groups, fewer patients on thymostimulin suffered from accumulating ascites and renal failure. Conclusions: In our phase III trial, we found no evidence of any benefit to thymostimulin in the treatment of advanced HCC and there is therefore no justification for its use as single-agent treatment. The effect of thymostimulin on hepato-renal function requires further confirmation. trial registration: Current Controlled Trials ISRCTN64487365
Background: Reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) are produced during hemorrhagic shock and resuscitation (H/R), which may contribute to multiple organ failure. The AIM of this study was to test the hypothesis that green tea (Camellia sinenesis) extract containing 85% polyphenols decreases injury after H/R in rats by scavenging ROS and RNS. Method: S: Female Sprague Dawley rats were given 100 mg polyphenol extract/kg body weight or vehicle 2 h prior to hemorrhagic shock. H/R was induced by two protocols: 1) withdrawal of blood to a mean arterial pressure of 40 mm Hg followed by further withdrawals to decrease blood pressure progressively to 28 mm Hg over 1 h (severe), and 2) withdrawal of blood to a sustained hypotension of 40 mm Hg for 1 h (moderate). Rats were then resuscitated over 1 h with 60% of the shed blood volume plus twice the shed blood volume of lactated Ringer's solution. Serum samples were collected at 10 min and 2 h after resuscitation. At 2 or 18 h, livers were harvested for cytokine and 3-nitrotyrosine quantification, immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenol (4-HNE) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) protein expression. Results: After severe H/R, 18-h survival increased from 20% after vehicle to 70% after polyphenols (p<0.05). After moderate H/R, survival was greater (80%) and not different between vehicle and polyphenols. In moderate H/R, serum alanine aminotransferase (ALT) increased at 10 min and 2 h postresuscitation to 345 and 545 IU/L, respectively. Polyphenol treatment blunted this increase to 153 and 252 IU/L at 10 min and 2 h (p<0.01). Polyphenols also blunted increases in liver homogenates of TNFalpha (7.0 pg/mg with vehicle vs. 4.9 pg/mg with polyphenols, p<0.05), IL-1beta (0.80 vs. 0.37 pg/mg, p<0.05), IL-6 (6.9 vs. 5.1 pg/mg, p<0.05) and nitrotyrosine (1.9 pg/mg vs. 0.6 pg/mg, p<0.05) measured 18 h after H/R. Hepatic 4-HNE immunostaining indicative of lipid peroxidation also decreased from 4.8% after vehicle to 1.5% after polyphenols (p<0.05). By contrast, polyphenols did not block increased iNOS expression at 2 h after H/R. CONCLUSION: Polyphenols decrease ROS/RNS formation and are beneficial after hemorrhagic shock and resuscitation.
Background: Because Endomyocardial Biopsy has low sensitivity of about 20%, it can be performed near to myocardium that presented as Late Gadolinium Enhancement (LGE) in cardiovascular magnetic resonance (CMR). However the important issue of comparing topography of CMR and histological findings has not yet been investigated. Thus the current study was performed using an animal model of myocarditis. Results: In 10 male Lewis rats Experimental Autoimmune myocarditis was induced, 10 rats served as control. On day 21 animals were examined by CMR to compare topographic distribution of LGE to histological inflammation. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values for LGE in diagnosing myocarditis were determined for each segment of myocardium. Latter diagnostic values varied widely depending on topographic distribution of LGE and inflammation as well as on the used CMR sequence. Sensitivity of LGE was up to 76% (left lateral myocardium) and positive predictive values were up to 85% (left lateral myocardium), whereas sensitivity and positive predictive value dropped to 0 - 33% (left inferior myocardium). Conclusions: Topographic distribution of LGE and histological inflammation seem to influence sensitivity, specifity, positive and negative predictive values. Nevertheless, positive predictive value for LGE of up to 85% indicates that Endomyocardial Biopsy should be performed "MR-guided". LGE seems to have greater sensitivity than Endomyocardial Biopsy for the diagnosis of myocarditis.
Im vorliegenden Arbeitspapier werden alternative normative Grundpositionen der Familienpolitik diskutiert und die Entwicklung der relativen Verteilungspositionen von Haushalten unterschiedlicher Größe bzw. von Familien mit und ohne Kinder untersucht. Die empirische Analyse stützt sich zum einen auf veröffentlichte Tabellen des Statistischen Bundesamtes und zum anderen auf eigene Auswertungen der Einkommens- und Verbrauchsstichproben 1973, 1978 und 1983 sowie des Sozio-ökonomischen Panels für einzelne Stichjahre der späteren Periode und insbesondere für die Ausgangssituation und die bisherigen Veränderungen in den neuen Bundesländern. Als Indikator für die Einkommenslage von Personen wird ein Äquivalenzeinkommen in Relation zum jeweiligen Gruppen- oder Gesamtdurchschnitt, die sogenannte Wohlstandsposition, herangezogen. Personen in Haushalten mit drei oder mehr Personen - das sind hauptsächlich Familien mit Kindern - schneiden erwartungsgemäß im Durchschnitt schlechter ab als Personen in kleineren Haushalten. Allerdings sind die Diskrepanzen innerhalb der Gruppen, die überwiegend von Transfers leben, mäßiger als innerhalb der Gruppen mit erwerbstätigem Haushaltsvorstand; anscheinend wirkt der Familienlastenausgleich in den sozial schwächeren Gruppen stärker. Zwischen 1972 und 1992 (Westdeutschland) hat sich die relative Position der größeren Haushalte allerdings tendenziell etwas verschlechtert. Die Verteilungsanalyse auf der Basis der erwähnten Mikrodaten zeigt zudem, daß Familien mit Kindern wesentlich häufiger unterhalb der durchschnittlichen Wohlstandsposition und unterhalb der relativen Armutslinie von 50 % einzuordnen sind als (Ehe-)Paare ohne Kinder. Besonders ungünstig sieht die Situation bei den Alleinerziehenden aus; die Armutsquote dieser Gruppe schwankt zwischen einem Fünftel und einem Viertel. In der ehemaligen DDR scheint die relative Position der Familien mit Kindern überwiegend besser gewesen zu sein; die Strukturen in den neuen Bundesländern haben sich aber bereits denen in Westdeutschland angenähert.
Dieser Beitrag vergleicht mit einheitlicher Methodik die Mobilität des individuellen Bruttoarbeitseinkommens, des Bruttoäquivalenzeinkommens und des Nettoäquivalenzeinkommens in Westdeutschland, Ostdeutschland, Großbritannien, den USA und Ungarn mit Panel-Daten dieser Länder aus dem Zeitraum 1989-1995. Die Mobilität ist in Ostdeutschland bei allen Einkommenskonzepten wesentlich höher als in Westdeutschland, nähert sich aber im Zeitablauf und insbesondere beim Nettoäquivalenzeinkommen dem westdeutschen Niveau an. Die Mobilität des Bruttoäquivalenzeinkommens ist in Westdeutschland größer, die des Nettoäquivalenzeinkommens kleiner als in Großbritannien. Die Mobilität des individuellen Bruttoarbeitseinkommens und des Bruttoäquivalenzeinkommens ist in Westdeutschland höher, die des Nettoäquivalenzeinkommens niedriger als in den USA. Die Mobilität des Nettoäquivalenzeinkommens ist in Ungarn deutlich höher als in Ostdeutschland. Diese Ergebnisse zeigen eine im internationalen Vergleich unerwartet hohe Flexibilität des deutschen Arbeitsmarkts, wobei jedoch die Verweildauer in der Arbeitslosigkeit in Deutschland länger ist als in den USA und Großbritannien, wo viele Arbeitslose schnell in schlecht bezahlte Jobs wechseln. Ferner zeigt sich, daß das Steuer- und Transfersystem in keiner anderen Volkswirtschaft die Mobilität der Bruttoäquivalenzeinkommen stärker reduziert als in Deutschland.
This paper aims to provide a descriptive analysis of the changing patterns of labour market participation, non-participation and unemployment in Great Britain, Sweden and Germany. Since the mid 1970s, most European countries have experienced two parallel developments: on the one hand they have witnessed a huge growth in the proportion of women participating on the labour market. On the other however, they have experienced the return of mass unemployment and a growing insecurity of employment for those in work. In this paper, a typology of work histories is constructed using decade periods. Retrospective and panel data from Germany, Britain and Sweden are then used to compare the effects of different employment and welfare regimes on the proportions of respondents with different types of work histories and how these are combined with unemployment.
Überarbeitete Version des Arbeitspapiers "The dynamics of labour market participation, unemployment and non-participation in Great Britain, Sweden and Germany" / Wolfgang Strengmann-Kuhn. [Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt am Main, Fachbereich Wirtschaftswissenschaften, Institut für Volkswirtschaftslehre]
This paper fits within a broader research programme concerned with the processes that link labour market precarity and social exclusion. Labour market insecurity manifests itself most directly in the form of unemployment, and other elements in the programme seek to measure the impact of precarity, and unemployment in particular, on poverty and social exclusion in the eight countries covered. One of the principal concerns of the programme is however the extent to which institutional differences across countries with respect to the labour market and social protection are a significant factor mediating the relationship between labour market precarity and social exclusion. This paper focuses on the effectiveness of cash transfers, the central element of social protection systems, in alleviating the effects of unemployment on income poverty. The structures of social protection systems vary greatly across European Union member states, and in many cases have altered significantly in recent years in response to high unemployment (see Hauser et al, 1998). Using data from the mid-1980s and the mid-1990s for six member countries, the paper compares the effectiveness of different systems in lifting or keeping the unemployed out of poverty, and how this has been affected by the way systems have responded to the challenges produced by developments in the labour market in the past decade. The specific role of social insurance-based unemployment-linked transfers versus other cash transfers is also considered, to assess the extent to which social insurance has been able to cope with changes in the labour market over the period. The data come from a variety of national large-scale household surveys. The paper is structured as follows. Section 2 discusses the data and methods to be employed in measuring the impact of cash transfers on poverty risks for the unemployed. Section 3 looks at the overall risks of poverty for the unemployed before and after cash transfers, and how these changed between the mid-1980s and mid-1990s. Section 4 looks at the role of social insurance-based unemployment payments versus other cash transfers. Section 5 examines the extent to which the impact of transfers varies by gender and by duration of unemployment. Section 6 highlights the key patterns identified and what these tell us about the relationship between the type of welfare regime a country operates and effectiveness in alleviating poverty among the unemployed.
Untersuchung der Konformation und Dynamik von RNA mit Hilfe fluoreszierender Farbstoffmoleküle
(2010)
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung der konformationellen und elektronischen Eigenschaften sowie der Dynamik verschiedener RNA-Systeme. Zur Durchführung dieser Experimente wurde zusätzlich zu bereits vorhandenen statischen und zeitaufgelösten Absorptionsspektrometern im Rahmen dieser Arbeit eine Apparatur zur Messung von Fluoreszenzlebensdauern entwickelt, die durch die integrative Verwendung zweier verschiedener, etablierter Technologien (TCSPC und Aufkonvertierung) über einen weiten Zeitbereich von 9 Größenordnungen (100 fs - 0,1 ms) operiert. Mit diesem Aufbau konnten neben den RNA-Studien wichtige Beiträge zum Verständnis der Isomerisierung eines Retinalproteins, des Transportprozess des Membrantransportproteins TbSMR und der im Infraroten liegenden Fluoreszenz des Radikalkations von Astaxanthin gewonnen werden. Der Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit liegt auf der Untersuchung verschiedener RNA-Systeme: So werden die optischen Eigenschaften einer 1-Ethinylpyren-modifzierten RNA-Adeninbase allein und in RNA-Strängen eingebunden untersucht. Statische Fluoreszenzmessungen zeigen einen ausgeprägten Ladungstransfercharakter des Chromophors und eine generell große Wechselwirkung zwischen Ethinylpyren und Adenin, die in einer substanziellen Änderung der optischen Eigenschaften des Pyrens resultiert. Die Untersuchung der schnellen Photodynamik von Pyrenadenin zeigt zudem eine Verringerung der Lebensdauer von Pyren um etwa 2 Größenordnungen. Pyrenadenin zeigt sowohl Fluoreszenz eines neutralen (100-200 ps), als auch eines energetisch tiefer liegenden Ladungstransferzustands (1-2 ns). Die Formationszeit des Ladungstransferzustandes fällt mit steigender Polarität des Lösemittels. Eingebunden in Modell-RNA-Stränge ist Fluoreszenzquantenausbeute des Chromophors ein deutlicher Indikator für seine Interkalation. Nur in der stabileren Umgebung von GC-Basenpaaren ist das Pyren in der Lage, sich dauerhaft innerhalb des Duplex aufzuhalten, während in einer flexibleren AU-Umgebung eine Position außerhalb des RNA-Duplex präferiert wird. Transiente Absorptionsmessungen zeigen, dass die Photophysik des in RNA eingebundenen Pyrenadenins nur kleine Variationen im Vergleich zur Photophysik des Labels allein aufweist. Die deutliche Abnahme der Quantenausbeute des interkalierten Chromophors geht hauptsächlich auf Kosten der langlebigeren Ladungstransferfluoreszenz, so dass interkaliertes Pyren insgesamt schneller in den Grundzustand zurückkehrt als nicht interkaliertes. Mit Hilfe eines doppelt modifizierten Duplex, bei dem sich jeweils ein Farbstoff an einem der beiden Stränge befindet, kann nachgewiesen werden, dass aufgrund von Exzimerwechselwirkungen eine Verschiebung des Fluoreszenzmaximums von 35 nm auftritt. Kurzzeitspektroskopische Messungen zeigen Signale, die als Superposition von Monomeren und Exzimeren interpretiert werden können, wobei die Lebensdauer des letzteren mit 18,5 ns die der Monomerkomponente um ein Vielfaches übertrifft. Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit einer Studie zur Bindung des fluoreszenten Liganden Tetrazyklin an das Tetrazyklin bindende Aptamer. Hier wird auf Basis verschiedener Mutanten mit Hilfe des TCSPC eine Analyse der Stabilität der Bindetasche sowie mit der Stopped-Flow-Methode eine Beobachtung des Bindungsprozesses durchgeführt. Insgesamt folgt die Bindung des Tetrazyklins an das Aptamer einer zweistufigen Kinetik, deren zweiter Schritt irreversibel ist. Die Bindung läuft, verglichen mit anderen Aptameren, sehr schnell ab. Während die Mutationen von A13 und A50,die direkte Kontakte zum Substrat bilden, nur einen leichten Einfluss auf beide Bindungsschritte ausüben, führt eine Mutation der für die Präformation verantwortlichen Base A9 zu einer Verlangsamung des Bindungsprozesses um mehr als einen Faktor 20 durch eine immens gesteigerten Rückreaktionsrate des ersten Bindungsschritts. Hieraus lässt sich schließen, dass bei fehlender Präformation des Aptamers nur wenige Tetrazyklinmoleküle ein für vollständige Bindung geeignetes Aptamer vorfinden. Die Bindung an A13 und A50 geschieht bereits im ersten Schritt des Bindungsprozesses. Ferner konnte anhand von Lebensdauermessungen gezeigt werden, dass nach dem Wildtyp die Mutante A9G die stabilste Bindetasche aufwies. Das Fehlen eines direkten Kontaktes wirkt sich deutlich stärker aus. Insbesondere führt die Abwesenheit der Fixierung des Gegenions durch A50 zu der instabilsten Bindetasche. Wie in dieser Arbeit gezeigt wird, ist die zeitaufgelöste optische Spektroskopie insbesondere in Verbindung mit fluoreszierenden Molekülen ein ausgezeichnetes Mittel zur Beobachtung von Struktur und Dynamik von RNA. Die Empfindlichkeit von Fluoreszenz auf die Veränderung der Umgebung des Chromophors erlaubt es, Konformationsdynamik und elektronische Konfigurationen in Echtzeit zu beobachten.