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Analyse der Genauigkeit des neurochirurgischen Operationsroboters Robotic Surgery Assistant (ROSA)
(2020)
In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob der Roboter ROSA bei der Durchführung von intrakraniellen Biopsien oder Elektrodenimplantationen eine Alternative zur klassischen, rahmenbasierten Stereotaxie darstellt. Dazu sollte die mechanische und die Anwendungsgenauigkeit des Systems ermittelt werden. Zur Bestimmung der mechanischen Genauigkeit wurde eine experimentelle Phantomstudie durchgeführt. Hier wurden durch den Roboter wiederholt zehn Trajektorien an einem Stereotaxiephantom angefahren. Der Abstand der robotischen Nadel zum Zielpunkt im Phantom wurde anhand von Röntgenbildern bestimmt. Die Wiederholung des Versuchsaufbaus unter Variation der Planungsbildgebung erlaubte den Vergleich verschiedener Schichtdicken sowie zwischen low-dose und normal-dose Verfahren. Die Anwendungsgenauigkeit sollte durch die Analyse operativer Ergebnisse der ROSA erfasst werden. Dazu wurde anhand von postoperativen Bildern die Genauigkeit anhand des Abstands zwischen geplanter und tatsächlicher Lage von Stereoelektroenzephalographie-Elektroden ermittelt. Es wurden verschiedene Referenzierungstechniken, die der Orientierung des Roboters dienen und bei denen eine präoperative Planungsbildgebung (CT oder MRT) mit einem Abbild des OP-Gebietes (durch Oberflächenerkennung oder durch einen Stereotaxierahmen) referenziert wird, verglichen, nämlich CT-Laser; CT-Leksell-Rahmen und MRT-Laser. Die Ergebnisse wurden einer statistischen Analyse unterzogen. Dabei zeigte sich, dass der ROSA-Roboter eine sehr hohe mechanische Genauigkeit im Submillimeterbereich erreicht. Genauigkeitseinbußen bei einer größeren Schichtdicke der zur Planung verwendeten Computertomographie sind messbar, aber gering. Ein signifikanter Einfluss bei der Verwendung eines low-dose-Protokolls konnte nicht festgestellt werden. Dennoch zeigte sich, dass der entscheidende Teil der Ungenauigkeiten in der klinischen Anwendung entsteht und dabei insbesondere durch die Referenzierungstechnik bestimmt wird. Referenzierungen, die auf einer Computertomographie basierten, erwiesen sich als zufriedenstellend genau und als konkurrenzfähig zur konventionellen Methode. Der Unterschied zwischen dem rahmenbasierten und dem auf Oberflächenerkennung basierenden Verfahren war dabei so gering, dass letzteres sich angesichts seiner Vorteile in der Anwendung als besonders günstiges Verfahren hervortut. Im Gegensatz dazu stand das MRT-Laser-Verfahren, welches bei relativ hohen Abweichungen nur eingeschränkt anwendbar scheint und sich damit eher für Anwendungsbereiche mit geringeren Genauigkeitsanforderungen eignet, wie bspw. Biopsien. Weiterhin kann der Verlauf der Trajektorie an den höheren Sicherheitsabstand angepassten werden. Bei der Einordnung der ermittelten Genauigkeiten ist zu beachten, dass es viele weitere, von der Referenzierungs- und Bildgebungsmethode unabhängige Einflussfaktoren gibt. In dieser Arbeit war der Einfluss der erfassten externen Paramter zwar limitiert, bei anderen Autoren zeigte sich jedoch ein signifikanter Effekt. Dennoch deckt sich die Gesamtgenauigkeit mit den Ergebnissen anderer Arbeiten.
In Zusammenschau der Ergebnisse weist die vom ROSA-Assistenzsystem assistierte Stereotaxie eine verbesserte Prozessqualität auf, unter anderem durch die erhebliche Zeitersparnis, ggf. der Wegfall des Transports des narkotisierten Patienten, die Adaptionsmöglichkeiten der Prozessteilschritte an den Patienten, sowie eine hohe Nutzerfreundlichkeit. Entscheidend ist jedoch, dass es sich um ein sehr sicheres Verfahren handelt: Durch die hohe Genauigkeit wird das Operationsrisiko minimiert, gleichzeitig erlauben Laser-gestützte Registrierungsverfahren eine Reduktion der Strahlenexposition. Zur Konsolidierung der in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse sind weitere klinische Daten notwendig.
LINE-1-Retrotransposons sind für die Entstehung von über 35 % des menschlichen Genoms verantwortlich. Während ihre Aktivität entscheidend zur Evolution von Säugetieren allgemein und des Menschen im Speziellen beigetragen hat, kann die L1-Expression und die L1-vermittelte Retrotransposition schädigende Auswirkungen für die Wirtszelle haben (Goodier und Kazazian, 2008). Die Liste der dokumentierten, durch L1-Aktivität hervorgerufenen Erkrankungen umfasst gegenwärtig ca. 65 Fälle von genetischen bzw. Tumorerkrankungen und wird immer länger. Um die Anzahl schädigender L1-Retrotranspositionsereignisse zu minimieren, hat der menschliche Organismus Strategien entwickelt, um die L1-Retrotransposition zu kontrollieren. Eine dieser Strategien ist die Inhibition der L1-Aktivität durch Mitglieder der APOBEC-Proteinfamilie, wobei deren jeweilige Mechanismen der L1-Inhibition gegenwärtig noch nicht aufgeklärt sind. Es war daher das Ziel dieser Arbeit, Einblicke in die Mechanismen der Hemmung der L1-Retrotransposition durch Mitglieder der Familie der humanen APOBEC3-Proteine zu bekommen, wobei eine Fokussierung auf den durch APOBEC3C vermittelten Mechanismus vorgenommen wurde. Aufbauend auf kürzlich publizierte Daten zur Hemmung der L1-Retrotransposition durch die APOBEC3-Proteine A3A, A3B, A3C und A3F (Bogerd et al., 2006; Chen et al., 2006; Muckenfuss et al., 2006) wurde eine Arbeitshypothese entwickelt, welche die L1-Inhibition durch APOBEC3-vermittelte Deaminierung von Cytosinen der L1-cDNA unter der Beteiligung von Faktoren des „Base Excision Repair“-Weges erklärt. Diese Arbeitshypothese steht im Einklang mit der Abwesenheit nachweisbarer G-zu-A-Hypermutationen von L1-Kopien wie sie für die APOBEC3-spezifische Deaminaseaktivität charakteristisch sind, sowie mit der Existenz 5’-verkürzter genomischer L1-Kopien. Die Ergebnisse aus in silico-Analysen der 5’-Enden von 38 L1-Neuinsertionen aus Zellkulturexperimenten, die in Anwesenheit von endogen exprimiertem A3B, A3C und A3H retrotransponiert waren, sowie von 885 genomischen, endogenen L1-Kopien waren in Übereinstimmung mit unserer Arbeitshypothese, da in beiden Fällen Guanin als erste fehlende L1-Nukleobase am L1-5’-Ende statistisch signifikant überrepräsentiert vorliegt. Während für die Inhibition von L1 durch A3A dessen Deaminaseaktivität notwendig ist, wurde gezeigt, dass A3C die L1-Retrotransposition über einen deaminaseunabhängigen Mechanismus hemmt. Die L1-Inhibition durch A3C erforderte sowohl eine funktionelle Dimerisierungsdomäne als auch eine intakte RNA-Bindedomäne. Die Identifizierung von A3C und L1-ORF1p in derselben Saccharosegradientenfraktion sowie die Kolokalisation beider Proteine im Zytoplasma von HeLa- bzw. 143B-Zellen sprechen für eine Interaktion von A3C mit L1-ORF1p bzw. L1-RNPs. Da eine direkte Interaktion von A3C und L1-ORF1p mittels Immunopräzipitation nicht nachgewiesen werden konnte, spricht dies dafür, dass die Interaktion nicht auf einen direkten Kontakt zwischen A3C und L1-ORF1p beruht. Eine direkte Interaktion zwischen A3A und L1-ORF1p konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Vielmehr spricht die Abhängigkeit der A3C-vermittelten Hemmung von der intakten RNA-Bindedomäne, experimentelle Daten, welche eine Interaktion mit L1-RNPs vorschlagen, sowie die Kolokalisation von A3C und L1-ORF1p im Zytoplasma für eine Sequestrierung der L1-RNPs, die Behinderung des nukleären Imports der L1-RNPs oder aber eine Blockierung der TPRT-Initiation als mögliche Mechanismen der A3C-vermittelten Hemmung der L1-Retrotransposition.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte der tonische BZR-Signalweg im Burkitt Lymphom näher untersucht werden. Ziel war die Identifizierung von Zielstrukturen, die für die Zellen essentiell für die Aufrechterhaltung des tonischen Signalwegs sind und gleichzeitig die Viabilität der Zellen fördern. Durch die Identifizierung noch unbekannter Zielstrukturen wäre man in der Lage, neue Behandlungsstrategien zu entwickeln oder bereits bestehende zu optimieren. Des Weiteren sollte die Signaltransduktion in der B-ALL, die über einen Vorläufer des BZRs, dem prä-BZR vermittelt wird, hinsichtlich eines tonischen Überlebenssignals untersucht werden.
Durch massenspektrometrische Analysen der tonischen BZR-Signaltransduktion im Burkitt Lymphom, die für die Viabilität der Zellen essentiell ist und die Ergebnisse eines Inhibitorscreens konnte HSP90 als potenzielle neue Zielstruktur im Burkitt Lymphom identifiziert werden.
So konnte gezeigt werden, dass Burkitt-Lymphom-Zellen nach Inhibition der Chaperonfunktion von HSP90 durch zwei auf dem Markt bereits verfügbare Inhibitoren einen Zellzyklusarrest erfahren, der letztlich zur Apoptose der Zellen führt. Dieser Effekt wurde auf einen Verlust des (tonischen) BZR-Signals zurückgeführt, der überwiegend durch den aktiven lysosomalen Abbau von SYK nach HSP90-Inhibition zustande kommt. Demnach führte die Überexpression einer HSP90-resistenten Variante von SYK (TEL-SYK) zu einer Aufhebung der apoptotischen Effekte nach HSP90-Inhibition. Zudem wurde SYK als Interaktionspartner von HSP90 (HSP90-Klientprotein) im Burkitt Lymphom und die für die Interaktion essentielle Phosphorylierungsstelle (pY197 in HSP90α bzw. pY192 in HSP90β) identifiziert bzw. validiert.
Das therapeutische Potenzial der HSP90-Inhibitoren im Burkitt Lymphom offenbarte sich ferner durch den Vergleich der Wirkungseffektivität in gesunden B-Zellen mit der in Tumorzellen. So zeigten HSP90-Inhibitoren eine erhöhte Affinität zu Tumorzellen. Bei verwendeten Konzentrationen der Inhibitoren, die bereits eine apoptotische Wirkung in Tumorzellen hervorriefen, waren gesunde B-Zellen resistent.
In der B-ALL konnte durch den Knockdown von CD79a und der Inhibition von SYK eine tonische Antigenrezeptor-Signalleitung identifiziert werden, die wie im Burkitt Lymphom über den PI3K/AKT-Signalweg vermittelt wird. Durch die Kombination der im Rahmen dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse und weiterführende Analysen (wie zum Beispiel durch Inhibitor- oder CRISPR/Cas-Screens) kann so eine Identifizierung von potenziellen Zielstrukturen mit therapeutischem Nutzen in der B-ALL erfolgen.
Durch die Behandlung HIV-positiver Patienten mit einer Kombinationstherapie verschiedener antiviraler Substanzen (HAART = hochaktive antiretrovirale Therapie) kann die Virusreplikation über einen längeren Zeitraum unterdrückt werden. Allerdings hat diese Therapie Limitationen. Die Medikamente verursachen hohe Therapiekosten, haben zum Teil starke Nebenwirkungen und es entstehen mit der Zeit resistente Viren. Eine Alternative besteht in der somatischen Gentherapie der HIV-Infektion. Bei diesen Ansätzen werden Zellen der Patienten genetisch modifiziert, so dass sie ein antivirales Genprodukt exprimieren. In der vorliegenden Arbeit wurde ein membrangebundenes, antivirales C46 Peptid (maC46) sowohl in vitro in Zelllinien und primären humanen T-Zellen als auch in vivo in zwei humanisierten Mausmodellen getestet. Das C46 Peptid entstammt der C-terminalen "heptad repeat" Sequenz des HIV Hüllproteins gp41. C-Peptide wie C46 oder auch T20, welches bereits für die HAART Therapie zugelassen ist, binden während der Fusion des Virus mit der Zielzelle an gp41 und inhibieren so die Fusion. Werden T-Zelllinien oder primäre humane T-Zellen mit einem gammaretroviralen Vektor, der maC46 codiert, transduziert, können sie sehr effizient vor einer Infektion mit HIV geschützt werden [30]. Dieser Vektor wurde bereits in einer klinischen Studie mit T-Zellen von 10 HIV-positiven Patienten getestet [142]. Dabei konnte allerdings kein antiviraler Effekt der Gentherapie beobachtet werden. Hier wurde nun ein lentiviraler Vektor für maC46 (LV-maC46-GFP) verwendet. Lentivirale Vektoren transduzieren im Gegensatz zu gammaretroviralen auch ruhende Zellen, was ein kürzeres ex vivo Aktivierungs- und Transduktionsprotokoll ermöglicht. Außerdem ist für lentivirale Vektoren das Risiko der Transformation der Zelle niedriger als für gammaretrovirale. Für eine mögliche klinische Anwendung sollte es daher tolerierbar sein, für lentivirale Vektoren eine höhere MOI zu verwenden als für gammaretrovirale. Eine höhere Transduktionseffizienz sollte auf der anderen Seite auch eine effektive und langanhaltende Transgenexpression ermöglichen. Zunächst wurde gezeigt, dass sowohl die T-Zelllinie PM-1 als auch primäre humane T-Zellen nach Transduktion mit LV-maC46-GFP vor einer Infektion mit HIV geschützt waren und während der Infektion einer gemischten Kultur einen Selektionsvorteil gegenüber nicht-transduzierten Zellen hatten. Dabei konnte auch durch konfokale Mikroskopie gezeigt werden, dass das Virus die maC46-exprimierenden Zellen nicht injizieren konnte, sondern lediglich auf der Zelloberfläche gebunden wurde. Im Weiteren wurden zwei humanisierte Mausmodelle etabliert, um LV-maC46-GFP in vivo zu testen. Im humanen Immunsystem Mausmodell (HIS-Mausmodell) wurden immundefiziente Mäuse mit humanen Blutstammzellen repopuliert. In den Tieren kam es zu einer de novo Bildung von humanen, reifen T-Lymphozyten durch Thymopoese. Dabei wurden im Blut der Tiere humane, maC46- exprimierende CD4+ T-Zellen detektiert. Nach Infektion der Tiere mit HIV wurden diese T-Zellen depletiert. Es kam allerdings nicht zu einer Anreicherung oder einem selektiven Überleben der genmodifizierten T-Zellen. Eine Erklärung dafür könnte eine gestörte T-Zellhomeostase in den Tieren sein. Das zweite humanisierte Mausmodell (T-Zellmausmodell) verwendete immundefiziente Mäuse, die mit transduzierten humanen T-Zellen repopuliert wurden. Die Infektion mit HIV erfolgte entweder in vitro vor Transplantation der Zellen oder in vivo nach Repopulierung der Tiere. In beiden Fällen konnte ein selektives Überleben maC46-exprimierender CD4+ T-Zellen nach HIV-Infektion beobachtet werden. Im letzten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die Weiterentwicklung von maC46, eine sekretierte Variante des C46-Peptids (iSAVE), im T-Zellmausmodell getestet. Ein sekretierter Fusionsinhibitor stellt insofern eine Weiterentwicklung des membrangebundenen dar, als nicht nur die genmodifizierten Zellen, sondern zusätzlich auch nicht-modifizierte Nachbarzellen vor einer Infektion mit HIV geschützt werden könnten. Dadurch erhöht sich auch das Spektrum an möglichen Produzentenzellen für den Fusionsinhibitor. In den hier beschriebenen Experimenten wurden humane T-Zellen entweder mit einem gammaretroviralen (RV-iSAVE) oder einem lentiviralen Vektor (LV-iSAVE) transduziert und die Experssion das iSAVE-Peptids wurde im Serum der Tiere gemessen. In beiden Ansätzen konnte iSAVE Peptid im Serum der Tiere detektiert werden. In weiteren Experimenten sollte nun untersucht werden, ob dieses in vivo sekretierte iSAVE Peptid antiviral aktiv ist und die humanisierten Mäuse vor einer Infektion mit HIV schützen kann.
Die Bindung von regulatorischen Proteinen an die Zelloberfläche ist eine wirkungsvolle Strategie, die sich humanpathogene Bakterien, insbesondere B. burgdorferi, dem Erreger der Lyme-Borreliose, zu eigen gemacht haben, um der bakteriolytischen Wirkung von Komplement zu entgehen. Die Grundlage der Serumresistenz bei B. burgdorferi besteht vornehmlich in der Interaktion der Komplementregulatoren Faktor H und FHL-1 mit fünf verschiedenen Borrelienproteinen, die als Complement Regulator-Acquiring Surface Proteins bezeichnet werden. Bei der Genospezies B. burgdorferi s.s. nimmt das BbCRASP-2 Protein aufgrund seines spezifischen Bindungsverhaltens gegenüber Faktor H und FHL-1 eine Sonderstellung ein. In früheren Untersuchungen konnten vier potenzielle Bindungsregionen von Faktor H und FHL-1 im BbCRASP-2 Protein lokalisiert werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der detaillierten Charakterisierung der an der Bindung mit Faktor H und FHL-1 beteiligten Aminosäuren von BbCRASP-2 innerhalb der putativen Bindungsregionen 2, 3 und 4 sowie in einer Region, die eine coiled-coil Struktur aufweist. Dazu wurden selektiv Aminosäuren mittels gerichteter Mutagenese durch die neutrale Aminosäure Alanin ausgetauscht und das Bindungsverhalten der mutierten BbCRASP-2 Proteine untersucht. Mittels Ligandenaffinitätsblot-Analyse und ELISA konnten insgesamt 17 Aminosäuren – geladen, neutral polar, neutral unpolar - identifiziert werden, die nach Mutagenese eine erniedrigte Bindungskapazität oder keine Bindung gegenüber Faktor H und FHL-1 in mindestens einem der beiden Testmethoden aufwiesen. Von diesen Mutanten zeigen 6 Proteine (BbCRASP-2S72A, BbCRASP-2D84A, BbCRASP-2F91A, BbCRASP-2R139A, BbCRASP-2Y207A, BbCRASP-2Y211A) in beiden Testsystemen ein deutlich verändertes Bindungsverhalten. 12 weitere BbCRASP-2 Mutanten fielen im ELISA durch ihre reduzierte Bindungskapazität auf, verhielten sich jedoch im Ligandenaffinitätsblot im Vergleich zu BbCRASP-2 in ihrer Bindungseigenschaft unverändert. Die für die Faktor H/FHL-1 Bindung relevanten Aminosäuren verteilten sich in allen der drei untersuchten Bindungsregionen, wobei Austausche in der C-terminal gelegenen Region 4 den größten Effekt auf die Bindung zeigten. Dies deutet darauf hin, dass dem C-Terminus eine essentielle Rolle bei der Interaktion zugeordnet werden kann. In Bezug auf die Ladungseigenschaften der identifizierten Aminosäuren ergab sich ebenfalls ein sehr heterogenes Bild. Da sowohl geladene als auch polare und unpolare Aminosäuren an der Bindung von Faktor H und FHL-1 partizipieren, ist davon auszugehen, dass gleichermaßen elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen an der Bindung beteiligt sind. Zusätzlich konnte in der putativen coiled-coil Region eine Aminosäure (Phe91) identifiziert werden, die direkt oder indirekt an der Bindung von BbCRASP-2 und Faktor H/FHL-1 beteiligt ist. Für die Hypothese einer an der Interaktion beteiligten coiled-coil Struktur spricht, dass Aminosäuresubstitutionen an drei weiteren Positionen (Leu-94, Ile-98 und Tyr-101) eine reduzierte Bindung bewirkten. Die räumlich weit auseinander liegenden Positionen der als bindungsrelevant identifizierten Aminosäuren deuten darauf hin, dass sich der Bindungsmechanismus von BbCRASP-2 an Faktor H und FHL-1 komplexer darstellt, als zunächst vermutet. Es ist ferner zu erwarten, dass noch weitere Aminosäuren außerhalb der putativen Bindungsregionen die Interaktion von BbCRASP-2 mit den Regulatorproteine beeinflussen, da in dieser Studie gezeigt werden konnte, dass die Substitution von Phenylalanin an Position 91 einen deutlichen Einfluss auf die Bindung von Faktor H und FHL-1 aufwies, obwohl sie außerhalb der ermittelten Bindungsregionen lokalisiert ist. Mit großer Wahrscheinlichkeit stellt die genaue Topologie des BbCRASP-2 Proteins ebenfalls einen entscheidenden Faktor für die Bindung dar. Deshalb sollte mit Kenntnis der dreidimensionalen Struktur des BbCRASP-2 Moleküls eine genauere Beschreibung des molekularen Bindungsmechanismus möglich sein. Die vorliegenden Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der Serumresistenz von B. burgdorferi tragen wesentlich zum Verständnis der komplexen Interaktion zwischen BbCRASP-2 mit Faktor H und FHL-1, den beiden Komplementregulatoren des alternativen Weges bei. Diese Erkenntnisse könnten langfristig gesehen für die Entwicklung eines Impfstoffs genutzt werden.
Elefanten sind die größten landlebenden Säugetiere und werden schon seit Jahrhunderten in Menschenobhut gehalten. In der heutigen Zeit liegt der Schwerpunkt der Elefantenhaltung auf dem Unterbringen dieser anspruchsvollen Tiere in verhaltensgerechten Bedingungen, die auch das Wohlbefinden der Tiere berücksichtigen. Es mangelt jedoch an langfristigen Studien, die Veränderungen im Verhalten und im Wohlbefinden von Elefanten in Menschenobhut erforschen. Vor allem das nächtliche Verhalten fand bisher wenig Beachtung, obwohl Studien im natürlichen Lebensraum als auch in Menschenobhut zeigen, dass Elefanten den größten Teil der Nacht aktiv sind. Die vorliegende Studie konzentriert sich daher auf eine langfristige Überwachung des nächtlichen Verhaltens von Afrikanischen Elefanten und stellt, unter Anwendung chronoethologischer Methoden, die haltungsbedingten Einflüsse auf das Verhaltensmuster dar. Es wurden insgesamt 16 Afrikanische Elefanten (Loxodonta africana) mit Zeitraffer-Videoaufnahmen überwacht, im Opel-Zoo in Kronberg 600 Nächte, im Tiergarten Schönbrunn in Wien 300 Nächte und im Wuppertaler Zoo 70 Nächte. Dies ergibt bei einer Erfassungszeit von jeweils 16:00 Uhr bis 8:00 Uhr für alle Elefanten zusammen eine Summe von 64.320 Stunden Verhaltensregistrierung. Es konnte nachgewiesen werden, dass das nächtliche Verhalten von Elefanten durch die Haltungsbedingungen beeinflusst wird. Drei Haltungssysteme konnten zum ersten Mal in einer Studie direkt miteinander verglichen und Unterschiede aufgezeigt werden. Auch eine saisonale Abhängigkeit des nächtlichen Verhaltens konnte beobachtet werden. Es stellte sich heraus, dass Elefanten im Winter mehr und früher schlafen als im Sommer. Dies muss im nächtlichen Management berücksichtigt werden. Soziale Kontakte beeinflussen das nächtliche Verhalten ebenfalls. Es konnte erstmals beschrieben werden, dass Elefanten sich gegenseitig aus dem „Schlaf im Liegen“ aufwecken und dieses „Aufwecken“ einen Einfluss auf die Schlafdauer im Liegen hat. Die Verfügbarkeit von Nahrung ist ebenfalls ein wichtiger Faktor. Es konnte gezeigt werden, wie Elefanten zu unterschiedlichen Zeiten der Nacht auf zusätzliche Futtergaben reagieren und dass sie zu bestimmten Zeiten durch das zusätzliche Nahrungsangebot gestört werden. Unter Anwendung chronoethologischer Methoden konnte herausgearbeitet werden, dass Störungen im nächtlichen Verhaltensmuster durch vermehrtes „Weben“ erhöhte „Lokomotion“ und Reduzierung des Schlafverhaltens angezeigt werden. Beim Auftreten von Krankheiten mit Schmerzen wird die schmerzende Stelle gekühlt, indem sie mit z.B. Matsch beworfen wird. Die in dieser Studie dargestellten Einflüsse auf das nächtliche Verhalten von Afrikanischen Elefanten wurden vorher noch nicht beschrieben oder systematisch untersucht. Sie stellen wichtige Erkenntnisse für die zukünftige Haltung und das Management von Elefanten dar, sowohl im Hinblick auf eine weitere Optimierung als auch in Bezug auf die Beurteilung ihres Wohlbefindens.
Stickstoff (NO), Kohlenmonoxid (CO) und Schwefelwasserstoff (H2S) gehören zur Gruppe der Gasotransmitter. Dabei handelt es sich um kleine gasförmige Signalmoleküle, welche innerhalb des Körpers gebildet werden und dort wichtige physiologische Funktionen bei der Regulation der Apoptose, der Proliferation, der Entzündungsreaktion und der Genexpression übernehmen. Aufgrund ihrer Membranpermeabilität ist die Wirkung der Gasotransmitter nicht an die Interaktion mit spezifischen membranständigen Rezeptoren gebundenen. Je nach Organ, Gewebe und Konzentration können diese Mediatoren unterschiedliche Prozesse beeinflussen und teils sogar gegenteilige Wirkungen hervorrufen.H2S beispielsweise kann im Verlauf der Leukozytenadhäsion im Epithelium anti-inflammatorisch, bei Brandwunden oder rheumatischen Erkrankungen jedoch pro-inflammatorisch wirken. Im Kreislaufsystem hingegen bewirkt H2S durch die Aktivierung von ATP-abhängigen K+-Kanälen und die damit zusammenhängende Vasorelaxion der glatten Muskelzellen einen eindeutig protektiven Effekt.
H2S kann je nach Substrat und Zelltyp durch eines von 3 Enzymen gebildet werden. Die Cystathionin-γ-Lyase (CSE) und die Cystathionin-β-Synthase (CBS) nutzen L-Cystein als Substrat für die Synthese von H2S. Das dritte H2S-bildende Enzym, die 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3-MST) verwendet α-Ketoglutarat als Substrat, welches zuvor von der Cystein-Aminotransferse (CAT) aus L-Cystein synthetisiert wurde. Während die beiden Enzyme CSE und CBS im Zytosol der Zelle zu finden sind, ist die 3-MST hauptsächlich in den Mitochondrien der Zelle zu finden. Im Gegensatz zur CBS, welche eher ein konstitutiv exprimiertes Protein ist, wird die Expression der CSE auf der Transkriptionsebene durch u.a. Entzündungsmediatoren wie TNF-α oder Wachstumsfaktoren wie PDGF-BB induziert.
Ein Ziel der Arbeit war es, die Wirkung von H2S bei der Wundheilung, bei entzündlichen glomerulären Erkrankungen der Niere und beim Schlaganfall zu untersuchen. Für diesephänotypische Analysen stand ein Knockoutmodell für die CSE zur Verfügung.
Zudem wurden in dieser Arbeit Untersuchungen mit einem Knockoutmodell für das zytoskeletäre Protein durchgeführt. Bei Clp36 (PDLIM1) handelt es sich um ein PDLIM-Protein (PDZ and LIM domain protein),welches durch die Gasotransmitter NO und H2S auf transkriptioneller und translationaler Ebene reguliert wird ist und aufgrund seiner Assoziation mit dem Zytoskelett dynamische Vorgänge der Zelle moduliert. Es ist bereits bekannt, dass Clp36 ein negativer Regulator des Glykoprotein VI (GPVI), welches eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Thrombozyten spielt, ist.
Beide Knockoutmodelle wurden in murinen Mesangiumzellen der Niere und in Krankheitsmodellen der Haut (kutane Wundheilung)und des Gehirns (Schlaganfall mit dem MCAO-Modell) analysiert.
Neben nicht signifikanten Effekten im MCAO-Modell, konnten sowohl Effekte des CSE-, als auch des CLP36-KOs auf die Migration und Proliferation und im Falle der CSE auch auf die Adhäsion der murinen Mesangiumzellen beobachtet werden. Die Depletion von Clp36 führte zu einer Verringerung der Migrations- und einer Erhöhung der Proliferationsrate, wohingegen die Depletion der CSE zu einer Erhöhung der Migrations-, Proliferations- und Adhäsionsrate führte. Die vielversprechendsten Ergebnisse konnten im Tiermodell der kutanen Wundheilung generiert werden. Untersucht wurde die Expression der H2S-produzierenden Enzyme CSE, CBS und 3-MST. Alle drei Enzyme zeigten im Tiermodell keine transkriptionelle Regulation und blieben auch während der akuten Entzündungsphase und der proliferativen Phase der Wundheilung unverändert. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Expression der CSE in der späten Phase der Wundheilung signifikant anstieg, wenn die Proliferation innerhalb des Granulationsgewebes und der Neoepidermis geringer wurde. Die Vermutung, dass H2S in dieser Phase eine wichtige Rolle spielt, konnte durch die Analyse der CSE-KO Mäuse bekräftigt werden, da dort der Verlust der CSE offenbar durch die CBS kompensiert wurde.
In immunhistochemischen Untersuchungen konnten insbesondere follikuläre Keratinozyten der Neo-Epidemis als Quelle der CSE-Expression identifiziert werden. Durch in-vitro Studien auf mRNA und Proteinebene in HaCaT Zellen wurde gezeigt, dass H2S die Keratinozyten-Differenzierung beeinflusst. Der langsam freisetzendeH2S-Donor GYY4137 konnte in humanen Keratinozyten zu einer signifikanten Erhöhung der Ca2+- induzierten Expression der frühen Keratinozyten-Differenzierungsmarker Cytokeratin 10 (CK10) und Involucrin (IVN) beitragen.
Im Laufe dieser Arbeit konnte der molekulare Mechanismus hinter diesen Beobachtungen noch nicht geklärt werden.
Durch weitere Versuche meiner Arbeitsgruppe konnte jedoch gezeigt werden, dass die GYY4137-abhängige Induktion der CK10-Expression durch eine verstärkte Bindung der RNA-Polymerase II an den CK10 Promotor zustande kommt.
Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen führten zu folgenden Ergebnissen: 1. Eindimensionale Gelelektrophoresen Die Analyse mitochondrialer Proteine aus juvenilen und seneszenten P. anserina-Wildstämmen mit Hilfe von eindimensionalen SDS- und eindimensionalen Blau-Nativen-Gelelektrophoresen zeigt keine deutlichen, seneszenzspezifischen Unterschiede. Im Gegensatz dazu werden in initialen Versuchen der nicht-radioaktiven 2D-PAGE differentiell gebildete Proteine visualisiert. 2. 2D-PAGE mit radioaktiv-markierten, mitochondrialen Proteinen aus jungen und alten P. anserina-Wildstämmen In der ungerichteten Proteomanalyse wurden 29 differentiell-gebildete Proteine identifiziert und zusätzlich zahlreiche Isoformen einiger Proteine gezeigt. Von der ß-ATPase wurden modifizierte Isoformen gefunden. Außerdem wurde eine seneszenspezifisch verringerte Bildung von ROS-Abwehr-Proteinen in den Mitochondrien detektiert. Im Gegensatz dazu wurde eine größere Menge eines Chaperons gefunden, das bei der Proteinsynthese eine Rolle spielt: eine Protein-Disulfid-Isomerase, die die Umlagerung und Neubildung von Di-Sulfid-Brücken bei der Faltung von Proteinen katalysiert. Zusätzlich wurde eine erhöhte Menge des Proteins SSC1 identifiziert. Dieses gehört zur Hsp70-Hitzeschock-Proteinfamilie. Es wurde ebenfalls eine erhöhte Menge des Apoptosefaktors Cyclophilin D in den mitochondrialen Proben aus den seneszenten Wildstämmen identifiziert. Die Identifizierung dieses Proteins in Mitochondrien von P. anserina stellt neben der Charakterisierung der Metacaspasen (Hamann et al., 2007) einen weiteren Ansatzpunkt für die Apoptoseforschung in P. anserina dar. Die molekularbiologische Analyse dieses Proteins wurde aufgrund dieser Proteomanalyse im Arbeitskreis aufgenommen (Dissertation D. Brust). Ein weiteres Protein, das in stark erhöhter Menge in den Proteinisolaten identifiziert wurde, ist PaMTH1. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Struktur und die Funktion dieser neu identifizierten differentiell-gebildeten Methyltransferase während der Alterung in P. anserina mit Hilfe molekularbiologischer, biochemischer und physiologischen Analysen untersucht. 3. Charakterisierung von PaMTH1 Im Rahmen von Northernblot-Analysen wurde gezeigt, dass die PaMth1-Transkriptmenge in drei unabhängigen alten Wildstämmen im Vergleich zu den entsprechenden jungen Wildtsämmen deutlich erhöht ist. In einer Westernblot-Analyse von Gesamtproteinen und Mitochondrien aus jungen und seneszenten Wildstämmen wird der seneszenzspezifische Anstieg der Proteinmenge verifiziert. Die genauere Einordnung von PaMTH1 in die Klasse I der Methyltransferasen und die Ergebnisse der Analyse der Substratspezifizität geben einen Hinweis auf eine Schutzfunktion durch die Verhinderung einer ROS-Entstehung unter der Beteiligung von Substanzen mit einer Catecholgruppe. Die Ergebnisse der Analyse der Modulation der PaMth1-Expression in P. anserina deuten ebenfalls auf eine Schutzwirkung von PaMTH1 hin: PaMth1-Überexpressionsstämme zeigen eine verbesserte Wuchsrate auf stress-induzierenden Medien, weniger carbonylierte Proteine und vor allem eine verlängerte Lebensspanne ohne physiologische Nachteile im Vergleich zum Wildstamm. Dagegen lebt die PaMth1-Deletionsmutante kürzer und wächst schlechter auf ROS-induzierenden Medien, sie zeigt allerdings keine erhöhte Menge von carbonylierten Proteinen im eindimensionalen „Oxyblot“. Die beobachtete Lebensspannenverkürzung der PaMth1-Deletionsmutante wird jedoch durch die Reversion dieser Stämme wieder aufgehoben, sodass die Hypothese des Schutzes vor der ROS-Generierung durch die Methylierung von Dihydroxylgruppen anhand der erhaltenen Daten unterstützt wird.
Aufgrund der problematischen Situation von mobilen Notebook-Arbeitsplätzen mit mannigfaltigen negativen Einflüssen auf den Muskel- und Skelettapparat wurde ein neuartiges, wandlungsfähiges Notebook entwickelt. Dieses besitzt ein ausziehbares Display. Ziel dieses Forschungsvorhabens war die erste wissenschaftliche Analyse und Evaluation der Anwendung dieses Notebooktyps. Es wurden verschiedene Testungen durchgeführt, die die Eigenschaften des Displays, welches sich mit Teleskopschienen nach oben herausziehen lässt, auf wissenschaftlicher Ebene analysiert.
In der Studie wurden Probanden in unterschiedlichen Stellungen bei der Arbeit an einem klassischen Notebook mit gewöhnlicher Notebook-Stellung, sowie an einem höhenverstellbaren Notebook untersucht. Die Daten zeigen, dass es hochsignifikante Unterschiede in den unterschiedlichen Stellungen gibt. Die ausgefahrene Stellung des höhenverstellbaren Notebooks ist dabei mit einem hochsignifikant geringeren Neigungswinkel des Kopfes verbunden. Da die vertikale Belastung der WS direkt von der Neigung des Kopfes abhängig ist, ist davon auszugehen, dass die ausgefahrene Displaystellung eine wesentlich geringere vertikale Belastung der Wirbelkörper induziert als eine gewöhnliche Notebookhaltungsposition. Diese Eigenschaften des höhenverstellbaren Notebooks entsprechen eher den ergonomischen Forderungen der BildscharbV. In Hinblick auf eine Trennung von Bildschirm und Tastatur, wie es die BildscharbV vorsieht, lassen sich allerdings die Defizite von Notebooks funktionsbedingt nicht ausräumen.
Die Untersuchungen zeigen, dass es keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen bezüglich des Kopfneigungswinkels gibt.
Die Untersuchungen zeigen ferner, dass es in dieser Hinsicht auch keine Unterschiede zwischen Sehhilfeträgern und Nicht-Sehhilfeträgern gibt.
Zukünftige Studien sollten den Einsatz bei Patienten mit Erkrankungen des Muskel- und Skelettapparates untersuchen. Für zukünftige Studien sind darüber hinaus Einflüsse auf den gesamten oberen Haltungsapparat, sowie die Position der Tastatur von Interesse.
Analyse und Vorhersage von Kristallstrukturen tetraederförmiger Moleküle und fehlgeordneter Phasen
(2012)
Die Kristallstrukturen tetraederförmiger EX4-Moleküle mit E = C, Si, Ge, Sn, Pb und X = F, Cl, Br, I konnten in sieben Strukturtypen eingeteilt werden. In fast allen Verbindungen nehmen die Halogenatome eine verzerrte Kugelpackung (ccp, hcp, bcc, cp) ein. Die E-Atome besetzen in den dichtesten Kugelpackungen 1/8 aller Tetraederlücken, wobei sich für diese Atome ebenfalls eine Anordnung wie für verzerrte Kugelpackungen ergibt (cp, ccp, hcp). In den anderen Fällen (bcc, cp für die Anordnung der Halogenatome) ergibt sich für die Anordnung der E-Atome selbst ebenfalls eine verzerrte Kugelpackung (bcc, s). Dabei steht s für die Anordnung der E-Atome analog der Schwefelatome im Pyrit (FeS2). Jeder Strukturtyp unterscheidet sich in der Art der kürzesten Halogen-Halogen-Wechselwirkungen. Die in der Literatur für halogenierte organische Verbindungen beschriebenen Typen der Wechselwirkung lassen sich auch bei den EX4-Verbindungen finden. Die E-X-X-Winkel liegen in einem Bereich von 80-100° und 130-160° und sind damit etwas kleiner als für die halogenierten organischen Verbindungen. Mit Hilfe von Gitterenergieminimierungen konnten diverse potentielle Polymorphe für die EX4-Verbindungen vorhergesagt werden.
Eine vollständige Kristallstrukturvorhersage wurde für SiBr4 durchgeführt. Für diese Vorhersage wurden die Van-der-Waals-Parameter neu bestimmt. Dazu wurde das Br-Br-Potential mit Hilfe von Vergleichsrechnungen an den beiden experimentellen Strukturen des GeBr4 in den Raumgruppentypen Pa3, Z = 8 (s/ccp), und P21/c, Z = 4 (hcp/hcp), optimiert. Für die Vorhersage des SiBr4 konnten zwei der vorhergesagten Strukturen durch extern durchgeführte Kristallisationsexperimente bestätigt werden. Eine Hochtemperaturmodifikation kristallisiert oberhalb von 168K im Raumgruppentyp Pa3, Z = 8 im Strukturtyp s/ccp. Diese Struktur konnte bei der Vorhersage auf Rang 9 gefunden werden. Die Tieftemperaturmodifikation, die unterhalb von 168K vorliegt, kristallisiert im Raumgruppentyp P21/c, Z = 4 (Strukturtyp hcp/hcp). Diese Struktur hat Rang 4 der Vorhersage. Die vorhergesagten und experimentellen Strukturen zeigen nur geringe Abweichungen voneinander.
Für die tetraederförmigen E(CH3)4-Moleküle wurden für Tetramethylsilan und Tetramethylgerman vollständige Kristallstrukturvorhersagen durchgeführt. Die energetisch günstigste Struktur ist für beide Verbindungen im Raumgruppentyp Pa3 mit Z = 8 zu finden. Die energetisch zweitgünstigste Struktur hat den Raumgruppentyp Pnma mit Z = 4. Für Tetramethylsilan konnten die Strukturen mit Rang 1 und 2 experimentell bestätigt werden. Eine Hochdruckmodifikation des Tetramethylsilans kristallisiert im Raumgruppentyp Pa3 mit Z = 8. Diese Struktur entspricht der berechneten energetisch günstigsten Struktur auf Rang eins. Ihr konnte der Strukturtyp s/ccp zugeordnet werden. Mit Tieftemperatur-Röntgenpulverbeugungsexperimenten konnte eine Tieftemperaturmodifikation bei T = 100 K im Raumgruppentyp Pnma, Z = 4, mit Strukturtyp ccp/hcp gefunden werden.
Gitterenergieberechnungen wurden für die Strukturanalysen von drei fehlgeordneten Phasen eingesetzt. Experimentell bestimmte Kristallstrukturen von Azulen und Pigment Red 194 haben den Raumgruppentyp P21/c, Z = 2. Die Moleküle befinden sich dabei auf einer Punktlage mit Inversionssymmetrie. Da beide Moleküle kein Inversionszentrum aufweisen, kommt es zu einer Orientierungsfehlordnung. Für die rechnerische Analyse der Fehlordnung wurden jeweils sechs geordnete Modelle ausgehend von den fehlgeordneten Strukturen erstellt, die möglichst wenige Moleküle pro Elemenarzelle aufweisen sollten. Gitterenergieberechnungen und die Auswertung der Boltzmann-Verteilung zeigten, dass in bei beiden Kristallstrukturen eine statistische Fehlordnung der Moleküle vorliegt, die sich aus mehreren geordneten Modellen aufbauen lässt. Bei Azulen ist eine geordnete Struktur im Raumgruppentyp Pa, Z = 4, energetisch etwas günstiger als die anderen Modell. Für Pigment Red 194 zeigte sich, dass die Fehlordnung unter der Annahme, dass nur die berechneten Modelle die fehlgeordnete Struktur bilden, mit über 99%iger Wahrscheinlichkeit aus den vier energetisch günstigsten Modellen Pc, Z = 2, P21, Z = 2, P21/c, Z = 4 und Pc, Z = 4 besteht.
Die dritte untersuchte fehlgeordnete Struktur ist die des Natrium-p-chlorphenylsulfonat-Monohydrats. Die Fehlordnung bezieht sich hier nur auf die Phenylringe, die dort mit einer Besetzung von 50% zueinander senkrecht stehen. Mit Hilfe der Order-Disorder-Theorie konnten zwei geordnete Modelle im Raumgruppentyp P21/c und ein weiteres geordnetes Modell im Raumgruppentyp C1c1 (Z = 16, Z'= 2) aufgestellt werden. Gitterenergieminimierungen dieser Modelle zeigten, dass sich die Fehlordnung statistisch aus allen drei Modellen zusammensetzt. Das energetisch günstigste geordnete Modell im Raumgruppentyp P21/c, Z = 8 (Z' = 2), konnte als verzwillingte Struktur aus Einkristalldaten bestätigt werden.
Ziel dieser klinischen Studie war es, die Ergebnisse der operativen Behandlung eines idiopathischen Makulaforamens durch Vitrektomie, ggf. in Kombination mit einer Phakoemulsifikation, ILM-Peeling und einer Tamponade entweder mit Luft oder mit 20%-igem SF6-Gas zu vergleichen. Primärer Endpunkt war die Verschlussrate nach einer Vitrektomie und die Reoperationsrate bei primär nicht geschlossenen Makulaforamina. Sekundärer Endpunkt war die Visusentwicklung in der ersten postoperativen Woche und nach 3 Monaten.
In der vorliegenden Arbeit wurden hierzu retrospektiv 117 Augen von 117 konsekutiven Patienten analysiert. Es wurden die Ergebnisse von 2 Patientengruppen verglichen. In der ersten Gruppe wurden 66 Augen (m=27, w=39, Altersmedian 70 Jahre), bei denen am Ende der Vitrektomie eine Tamponade mit Luft erfolgte, untersucht. In der zweiten Gruppe wurden die Ergebnisse von 51 Augen (m=20, w=31, Altersmedian 71 Jahre), bei denen 20%-SF6-Gas als Tamponade verwendet wurde, ausgewertet. Bei etwa 70 % der Augen beider Gruppen erfolgte eine simultane Phakoemulsifikation. Der Verschluss des Makulaforamens wurde bereits in den ersten postoperativen Tagen mit einem modifizierten Fourier Domain-OCT untersucht. Sobald der Verschluss des Makulaforamens im OCT gesichert werden konnte, wurde die postoperative „Gesicht nach unten“-Lagerung („Bauchlage“) beendet. Die mediane Lagerungszeit betrug 1 Tag (Spanne 1-6 Tage). Der Zeitraum der Nachbeobachtung betrug 3 Monate (Median).
Die Verschlussrate nach einer Vitrektomie aller Makulaforamina betrug 87,2% (102/117 Augen). Die primäre Verschlussrate der Luft-Gruppe und der SF6-Gas-Gruppe betrug 83,3% (55/66 Augen) bzw. 92,2% (47/51 Augen). Bei Augen mit einem persistierenden Foramen erfolgte eine frühe Reoperation. Die Verschlussrate nach 3 Monaten lag insgesamt bei 99,1% (116/117 Augen), in der Luft-Gruppe bei 98,5% (65/66 Augen) und in der SF6-Gas-Gruppe bei 100% (51/51 Augen). Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied der Verschlussrate bzw. der anatomischen Ergebnisse zwischen den beiden Endotamponade-Gruppen.
Es konnte jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied des Fernvisus bei der Entlassung zwischen beiden Endotamponadegruppen nachgewiesen werden. Der logMAR-Visus bei Entlassung lag in der Luft-Gruppe mit 1,3 (Median) deutlich unter dem Visus der SF6-Gas-Gruppe mit 1,9 (Median). Die Anwendung von Luft führte somit im Vergleich zu SF6 zu einem schnelleren postoperativen Visusanstieg. In beiden Gruppen zeigte sich nach 3 Monaten eine signifikante Visusbesserung. Es ließ sich kein signifikanter Unterschied des Fernvisus zwischen den beiden Gruppen mehr nachweisen.
Die Makulaforamenchirurgie mit pars plana Vitrektomie und Peeling der ILM erzielte sowohl mit einer Luft- als auch mit einer 20%-SF6-Gas-Tamponade guten anatomischen und funktionellen Ergebnissen. Mit einer kurz wirksamen Endotamponade erscheint eine postoperative Lagerung essenziell, dürfte aber in den meisten Fällen nur wenige Tage erforderlich sein, um den Verschluss eines durchgreifenden Makulaforamens zu erreichen. Die Reoperations-Rate nach einer Lufttamponade war bei sehr großen Foramina (> 600 µm) signifikant höher als bei Foramina mit einem Durchmesser kleiner 600 µm. Daher scheint die Anwendung von Gasen, die länger als Luft wirken, nur bei sehr großen Foramina erforderlich zu sein. Vorteil einer kurz wirkenden Lufttamponade ist die postoperativ um einige Tage schneller einsetzende visuelle Rehabilitation, so dass die Patienten früher in ihren Alltag zurückkehren können. Eine frühe postoperative Untersuchung der Makula unter Einsatz der optischen Kohärenztomographie ist Voraussetzung für eine individualisierte Steuerung der Lagerung und für eine möglichst frühe Erkennung und Reoperation von nicht geschlossenen Makulalöchern.
Die Chloroplastenbewegung ist eine der wichtigsten Anpassungen, die Pflanzen entwickelt haben, um eine effiziente Ausbeute an Lichtquanten für die Photosynthese zu gewährleisten. Auch wenn der genaue Mechanismus und die Signalwege, die diesen Prozess vermitteln, noch nicht vollständig verstanden sind, konnten einige an der Chloroplastenbewegung beteiligte Proteine (phot1, phot2, chup1, Aktin, Profilin) in den letzten Jahren identifiziert werden. Chup1, das an der äußeren Chloroplastenmembran verankerte Protein, wird als putativer Linker zwischen den Chloroplasten und dem Aktin-Zytoskelett gesehen. Durch die Interaktion mit Profilaktin reguliert chup1 die Aktin-Polymerisierung und somit auch die Chloroplastenbewegung. Die Analyse der intra- und intermolekularen Interaktionen von chup1, die in dieser Studie ermittelt wurden, deutet auf eine Homodimerisierung von chup1 durch die Coiled coil Domäne sowie auf eine Assoziation des N- mit dem C-terminalen Leuzin- Zipper hin. Neben diesen Interaktionen konnte für einen der vier putativen Interaktionspartner von chup1, der wall associated kinase 3, eine mögliche Funktion bei der Vermeidungsbewegung der Chloroplasten gezeigt werden. In Anbetracht dieser Interaktion und der postulierten Phosphorylierungsstellen in chup1, könnte eine Regulierung von chup1 durch Phosphorylierung erfolgen. Um die Funktionen von chup1 und phot2 besser zu verstehen, wurden die Pflanzen mit knock-out in diesen Gene genauer charakterisiert und die T-DNA Insertionslinien von chup1 und phot2 zeigen keine Reduzierung in der photosynthetischen Aktivität. Im Gegensatz dazu, bedingt der knock out von beiden Genen eine deutliche Verminderung der photosynthetischen Leistung. Infolge der fehlenden Chloroplastenbewegung im chup1phot2 Doppel knock out führt das möglicherweise zu einem verringerten Schutz der Photosynthese. Dies bestätigt weiter die Verbindung zwischen der durch phot2 induzierten Signalkaskade und der Aktin-Polymerisierung, die durch chup1 reguliert wird. Um den Einfluss von chup1, phot1 und phot2 auf die transkriptionelle Regulierung nach BL zu analysieren, wurde das globale Expressionsmuster nach BL-Behandlung untersucht. Bei der Analyse der Mutanten-Pflanzen mit einem Defekt in der Chloroplastenbewegung (chup1, phot1, phot2) konnte keine Beeinflussung der Regulierung der Genexpression in BL-gesteuerten Signalkaskaden durch diese Proteine beobachtet werden. Die Regulierung der Expression geschieht eher auf posttranskriptioneller Ebene und wird mit Hilfe von microRNA gesteuert.
Im adulten Säugerhirn findet Neurogenese in der SVZ der Seitenventrikel kontinuierlich statt. Eine Vielzahl von Signalsystemen steuert in komplexer Weise zelluläre Antworten und reguliert die Proliferation, Differenzierug und Wanderung NSZ. Gegenwärtig ist nur wenig über die zugrundeliegenden Signalwege bekannt. Zunehmend gibt es Hinweise darauf, dass Nukleotide an diesen Prozessen beteiligt sind. Frühere Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe zeigten, das die Nukleotide ADPbetaS und UTP in kultivierten NSZ der adulten SVZ einen schnellen Kalziumeinstrom induzieren und die Wachstumsfaktor-vermittelte NSZ-Proliferation steigern. In der vorliegenden Arbeit wurde ein System zur Kultivierung adhärenter adulter NSZ etabliert. Die Untersuchungen zeigen, dass adulte NSZ eine Vielzahl an P2Y- und P2X-Rezeptoren, sowie die Nukleotid-hydrolysierenden Enzyme NTPDase2 und TNAP exprimieren. Untersuchungen der ADPbetaS-, UTP- und EGF-vermittelten Signalwege zeigen, dass alle drei Agonisten eine ERK1/2- und CREB-Phosphorylierung induzieren, wobei sich die zeitlichen Charakteristika zwischen den Nukleotiden und EGF unterscheiden. Inhibierungsexperimente geben Einblicke in die dabei aktivierten Signalkaskaden und weisen auf eine ADPbetaS-induzierte Transaktivierung des EGF-Rezeptors hin. Während UTP über den P2Y2-Rezeptor wirkt, übt ADPbetaS seine Funktion über den P2Y1- und P2Y13-Rezeptor aus. Die Daten implizieren zudem, dass Nukleotide und EGF gleiche Zielproteine über verschiedene Signalwege induzieren und dass sie das Potenzial besitzen, bei der Kontrolle der Zellproliferation in der adulten Neurogenese synergistisch zu agieren. Vergleichende Analysen mit kultivierten NSZ aus Wildtyp-, P2Y1- und P2Y2-Rezeptor-Knockout-Mäusen belegen ein verändertes Antwortverhalten in Gegenwart von ADPbetaS, UTP und EGF und lassen kompensatorische Mechanismen vermuten. Die Resultate dieser Arbeit demonstrieren zudem, dass ATP, ADPbetaS, UTP und EGF die Migration von NSZ induzieren. Parallel dazu konnten Veränderungen des Aktinzytoskelletes, wie die Zunahme an F-Aktin, die Bildung von Stressfasern und eine Veränderung der Zellmorphologie gezeigt werden. Diese Prozesse gehen mit einer Aktivierung der Proteinkinasen Akt und FAK einher. Die Daten weisen darauf hin, dass Nukleotide und EGF für die Zytoarchitektur der SVZ und die Wanderung von Neuroblasten zum OB eine wichtige Rollen spielen könnten.
Elektronische Gesundheitsnetzwerke entwickeln sich zunehmend zu einer wichtigen Sparte im Bereich der Gesundheitsinformation. Mittlerweile stehen zahlreiche Online-Foren und -Expertenräte für den Austausch von Patienten untereinander oder zur Ratsuche in Gesundheitsfragen zur Verfügung. Besonders chronisch kranken Patienten kann so der Kontakt zur Außenwelt erleichtert und einer psychosozialen und medizinischen Unterversorgung entgegen gewirkt werden. Während es unstrittig ist, dass virtuelle Foren und Expertenräte bedeutende Chancen eröffnen, gibt es bisher kaum wissenschaftlich begleitete Projekte, die die Qualität und Effizienz der verfügbaren Dienste evaluieren. In der vorliegenden Arbeit wird der Nutzen elektronischer Gesundheitsnetzwerke am Beispiel des Online- Expertenrats muko.info analysiert. Das Modellprojekt wurde 2003 in Kooperation zwischen der Johann- Wolfgang- Goethe- Universität Frankfurt und dem Mukoviszidose e.V. zum Schwerpunktthema „Mukoviszidose“ initiiert. Hierbei wird die Hypothese geprüft, dass professionelle Beratungsangebote im Internet geeignet sind, einen relevanten Beitrag in dem vielschichtigen Versorgungskonzept chronisch kranker Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Im Rahmen einer 4- jährigen Projektphase wurden insgesamt 1.035 Kontaktaufnahmen mit 2.045 gestellten Fragen registriert. Davon verteilten sich 1.922 der Fragen auf das Patientenforum, während 123 Fragen aus dem Fachforum stammten. Die Fragen wurden unter Berücksichtigung quantitativer, qualitativer sowie emotionaler und psychosozialer Parameter untersucht. Als quantitative Parameter fanden in unserer Analyse die Gesamtzahlen der Kontakte und Fragestellungen, der Ratsuchenden und Ratgeber sowie eine Auswahl von 15 thematischen Kategorien Berücksichtigung. Ebenso ging die Unterscheidung zwischen Fragestellern und Patienten sowie die jeweilige Geschlechter- und Altersverteilung, aber auch die Berufsparten und Fachrichtungen sowohl der berufsbedingten Fragesteller als auch der Experten mit ein. Hinsichtlich der qualitativen Parameter wurden die Gründe der Ratsuchenden für ihre Teilnahme am jeweiligen Forum, die professionellen Rahmenbedingungen des Projekts und die Patientenzufriedenheit in die Auswertung miteinbezogen. Hierfür war ebenfalls die Betrachtung sowohl der inhaltlichen und haftungsrechtlichen Richtlinien als auch der organisatorischen, ethischen und prozeduralen Prinzipien erforderlich. Ferner fand eine Analyse der verbalisierten Emotionen in den Fragetexten statt. Es wurde eine Einteilung in 10 Emotionen gewählt und diese quantitativ der Anzahl der rein sachlich formulierten Antworten gegenübergestellt. Die daraus gewonnenen Ergebnisse wurden in Korrelation mit speziellen Rubriken, Altersklassen und Personengruppen gesetzt. Die Ergebnisse unserer Analyse belegen eine ausgeglichene Frequentierung des Expertenrats während der Projektzeit, wobei sich ein deutlicher Überhang weiblicher Fragesteller in beiden Foren zeigte. Die Gründe für die Teilnahme der Patienten beruhten in beiden Foren primär auf dem Wunsch nach Beantwortung fachlichmedizinischer Fragen, relevant häufig auch in den Bemühungen um eine Zweitmeinung. Qualitativ herrschte im Expertenrat eine grundsätzlich freundliche und spannungsarme Atmosphäre, welche von dem professionellen Verhalten der Experten sowohl in fachlicher als auch in psychosozialer Hinsicht gestützt wurde. Der sensible und ermutigende Umgang mit den Patienten sowie die meist zeitnahe, ausführliche und fundierte Bearbeitung der Anliegen wurde von den Fragestellern hoch geschätzt und wiederholt positiv bewertet. Im Zusammenhang der emotionalen und psychosozialen Situation der Betroffenen spiegelten sich im Patientenforum die enormen Belastungen und der starke emotionale Druck der Menschen im Umgang mit der chronischen Erkrankung in einer Vielzahl der Fragen wider. Demgegenüber wies sich das Fachforum durch fachlich- distanzierte, meist sachlich formulierte Anliegen aus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Qualität der Antworten und die Patientenzufriedenheit wesentlich davon abhängen, ob es dem Experten gelingt, sich von der rein fachlichen Problematik zu lösen und seinen Blick für die emotionalen Bedürfnisse der Patienten zu öffnen. Ein respektvoller, ermutigender Umgang mit den Fragestellern sowie die Berücksichtigung ihrer emotionalen Bedürfnisse konnten neben der medizinisch- fundierten Beratung als wichtigste Aufgaben der Experten registriert werden. Finden diese Basisvariablen ihre Anwendung, hat ein professioneller Expertenrat im Internet nicht nur das Potential, einen ergänzenden Beitrag zum bestehenden Versorgungssystem für Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Vielmehr zeigte sich der Expertenrat vor dem Hintergrund der spezifischen Vorteile des Mediums Internet in einem geschützten, professionellen Rahmen als geeignetes Angebot für chronisch kranke Menschen, um diese zeitlich, geographisch, fachlich sowie emotional zu entlasten und zu stabilisieren. Die komplexen Anforderungen des Online- Expertenrats stellen die aktiven Mitglieder vor besondere Belastungen. Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass neben medizinisch- fachlicher Expertise auch psychosoziale Kompetenz notwendig ist, welche ggfs. im Rahmen projektbegleitender Schulungen vermittelt und gepflegt werden sollte.
Mit einer immer weiter steigenden Lebenserwartung, steigt auch die Anzahl der an Alzheimer erkrankten Patienten stetig an. Die Kosten für die Versorgung dieser Patienten sind für das Gesundheitssystem weltweit immens.
Bislang führten alle Therapiebemühungen zu mangelhaften Erfolgen. Ein medikamentöses Eingreifen in den Krankheitsverlauf und die Beeinflussung der auslösenden Faktoren konnte, trotz eines hohen Forschungsaufwandes bislang nicht realisiert werden.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der quantitativen analytischen Charakterisierung zweier Substanzen, die sich auf drei relevante Bereiche auswirken, die für die Entwicklung und das Fortschreiten der Alzheimer Krankheit verantwortlich gemacht werden. Die γ-Sekretase, die an der Entstehung der toxischen Aβ-Peptide beteiligt ist, die dann durch Agglomerisierung zu den charakteristischen pathologischen Aβ-Plaques führen. Der nukleäre Rezeptor PPARγ, welcher an der Genexpression vor allem inflammatorischer Faktoren im Gehirn beteiligt ist und weitere AD relevante Vorgänge wie den Abbau der Aβ-Peptide beeinflusst. Und schließlich die mitochondriale Dysfunktion, die zur verringerten Energieversorgung und schließlich zum Untergang von Synapsen und ganzer Neuronen führen kann. Diese drei Bereiche konnten in vitro durch die zwei untersuchten Substanzen MH84, einem Pirinixinsäurederivat und MH163, einem Zimstsäurederivat, positiv beeinflusst werden.
Aus diesem Grund wurden in vivo Studien zu beiden Verbindungen an Mäusen geplant, die die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der Substanzen untersuchen sollten.
Im Vorfeld dieser Studien wurden analytische Methoden entwickelt um die Substanzen aus den biologischen Proben bestimmen zu können. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf einer besonders hohen Empfindlichkeit um auch sehr kleine Konzentrationen, die sich bei den Studien im Hirngewebe der Tiere ergeben können, bestimmen zu können.
Die Validierung der Methoden sollte nach Guideline der FDA (Food and Drug Administration) für bioanalytische Methodenentwicklung erfolgen.
Die Validierung stellt die Grundlage dar, um die Gehalte der Verbindungen aus biologischen Matrices wie Plasma und Hirn einwandfrei quantifizieren zu können und somit auch die Bioverfügbarkeit im ZNS nachzuweisen.
Für MH84 konnte eine empfindliche LC/MS-Methode entwickelt und validiert werden. Dabei wurde eine MultoHigh 100 RP 18-5µ, 125 x 4 mm HPLC Säule und ein MicrOTOF-QII Massenspektrometer der Firma Bruker® mit einer APCI-Quelle für die Ionsierung verwendet.
Es konnten alle Forderungen der FDA Guideline zur analytischen Methode erfüllt werden und die Stabilität der Substanz zweifelsfrei bewiesen werden.
Die validierte Methode wurde anschließend für die Auswertung einer Pharmakokinetik-Studie an gesunden Mäusen verwendet. Der zeitliche Konzentrationsverlauf von MH84 im Plasma und Hirngewebe, sowie die ZNS-Bioverfügbarkeit der Substanz, konnten mit Hilfe der analytischen Methode bestimmt werden.
Zusätzlich wurden eine Akkumulationsstudie und zwei pharmakodynamische Studien durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, dass sich MH84 nach 21-tägiger, oraler Gabe von 12_mg/Kg nicht im Gehirn gesunder Mäuse anreichert.
Die Wirkung von MH84 auf transgene Tiere, die das Krankheitsmodell beschreiben, wurde ebenfalls nach 21 Tagen oraler Gabe untersucht. Die Tiere waren deutlich vitaler im Vergleich zu den transgenen Kontrolltieren.
Es konnten vor allem Verbesserungen der mitochondrialen Dysfunktion festgestellt werden, die zu einer vollständigen Wiederherstellung der Parameter im Vergleich zu nicht-transgenen Kontrolltieren führten. Die Aβ-Spiegel konnten vermutlich aufgrund der kurzen Behandlungsdauer nur leicht gesenkt werden.
Für MH163 wurde ebenfalls eine empfindliche Analysenmethode entwickelt. Dabei konnte die gleiche HPLC-Säule wie bei MH84 verwendet werden. Die chromatographischen Bedingungen und die APCI-Parameter wurden für diese Verbindung neu optimiert.
Im Verlauf der Methodenentwicklung wurden jedoch verschiedene Instabilitäten der Substanz sichtbar. Dabei handelte es sich licht- und zeitabhängige Vorgänge.
Es kam infolge einer E/Z-Isomerisierung an der Doppelbindung der Zimtsäuregruppe zu einem zweiten analytischen Signal, welches bei der Anwendung der entwickelten LC/MS- Methode sichtbar wurde. Die Gesamtfläche beider Signale von MH163 zeigte zusätzlich eine ebenfalls zeitabhängige Abnahme. Durch eine Strukturaufklärung konnte ein Coumarin-Derivat als mögliches Umlagerungsprodukt identifiziert werden.
Da durch die Umlagerungsprozesse nicht sichergestellt ist, welche Verbindung die Aktivität in den in vitro Testsystemen ausgelöst hat und eine einwandfreie quantitative Bestimmung von MH163 in einem für die Analytik aus den Matrices benötigten Zeitraum nicht möglich ist, wurden die Tierstudien zu MH163 abgesagt.
as Locus coeruleus-noradrenerge System ist die primäre Quelle für zentrales corticales und subcorticales Noradrenalin. Die noradrenergen Projektionen des LC sind an der Modulation einer Vielzahl von funktionellen zentralen Abläufen beteiligt, u.a. an Aufmerksamkeitsprozessen, der Vermittlung von Stress und der Schlaf-Wach-Koordination, aber auch an der Koordination spezifischerer kognitiver Funktionen im Rahmen von Belohnungs-orientiertem Verhalten.
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit im anatomisch-topographischen Teil durchgeführten Experimente belegen eine dichte noradrenerge Innervation des präfrontalen Cortex, des dorsalen und ventralen Hippocampus, und des Kleinhirns durch Neurone des Locus coeruleus. Innerhalb des LC sind die nach präfrontal und hippocampal projizierenden Neurone vorwiegend im dorsalen Anschnitt über die gesamte rostro-caudale Achse zu finden. Der Anteil ipsilateral gelabelter Zellen überwiegt deutlich. Coeruleocerebelläre Neurone sind innerhalb des LC sowohl in den dorsalen als auch ventralen Abschnitten, ebenfalls über die gesamte rostro-caudale Achse, zu finden. Der Anteil kontralateral gelabelter Zellen ist relativ höher als bei den anderen Projektionen.
Die im ersten elektrophysiologischen Teil der Arbeit durchgeführten Experimente belegen ein in den Grundeigenschaften ähnliches Feuerungsmuster selektiv identifizierter coeruleo-präfrontaler und coeruleo-hippocampaler Nervenzellen. Einzelne Aktionspotential-Parameter waren signifikant unterschiedlich, hinweisend auf unterschiedliche hyperpolarisierende Ströme in beiden Populationen. Eine Überprüfung des a2-Autorezeptor-Status im zweiten elektrophysiologischen Teil der Arbeit ergab ein fehlendes Ansprechen der coeruleo-präfrontalen Neurone auf a2-Blockade (im Gegensatz zu den coeruleo-hippocampalen Neuronen); dieser Befund ist vereinbar am ehesten mit fehlenden oder funktionell down-regulierten a2-Rezeptoren selektiv in nach präfrontal projizierenden Neuronen des Locus coeruleus. Hierbei handelt es sich um einen in der Literatur nicht vorbeschriebenen Befund.
Da die Implantologie ein fester Bestandteil der modernen Zahnheilkunde geworden ist, wird auch die Evaluation des Kieferknochens immer relevanter. Diese hohe Bedeutung des Kieferknochens ist damit zu begründen, dass für den Langzeiterfolg eines Implantates die knöcherne Einheilung im Rahmen der Osseointegration die Grundvoraussetzung bildet. Zudem erfordern verschiedene Knochenqualitäten des Kieferknochens unterschiedliche Implantatdurchmesser und Bohrprotokolle. Schon hier zeigt sich, wie relevant weitreichende Kenntnisse über den Kieferknochen sind.
Auch im Rahmen der Implantatforschung und -entwicklung ist es von großer Bedeutung, Knochen zu evaluieren und damit kalibrieren und kategorisieren zu können, um vergleichbare Versuchswerte generieren zu können. In der aktuellen Literatur liegen zahlreiche Studien zu der Knochendichte, -qualität und -quantität des Kieferknochens vor, Evaluationsmethoden des Kieferknochens sind jedoch rar. Aufgrund dessen befasst sich diese Arbeit mit der Neuentwicklung einer Evaluationsmethode von Knochen.
Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit der an ein inseriertes Implantat-Dummy angrenzende Knochen mit einem Bone-Evaluation Tool bewertet und geprüft, ob eine Korrelation zwischen dem Eindrehmoment des Implantat-Dummys, der Kompaktadicke und dem Eindrehmoment des nachfolgenden Bone-Evaluation-Tools besteht. Eine bestehende Korrelation würde bedeuten, dass dieses Evaluation-Tool in der Lage ist, Knochen bezüglich seiner Güte zu bewerten und zu kalibrieren.
Durchgeführt wurden die Versuche an dem distalen Ende von bovinen Rippensegmenten sowie an Segmenten des bovinen Femurkopfes. Beide sollten den Kieferknochen der humanen Mandibula simulieren. Es wurden zwei im Durchmesser differierende Bohrprotokolle angewendet, welche als „Hard Bone Small“ (HBS) und „Hard Bone Large“ (HBL) bezeichnet wurden. Als erstes erfolgte jeweils eine Vorbohrung (ø HBS: 3,3 mm; ø HBL: 4,0 mm), gefolgt von der Insertion des Implantat-Dummys (ø HBS: 3,5 mm; ø HBL: 4,2 mm). Als nächstes erfolgte die Entfernung (Aufbohrung) der Gewindeimpressionen, die durch den Implantat-Dummy generiert wurden (ø HBS: 3,8 mm; ø HBL: 4,5 mm). Anschließend wurde das Bone-Evaluation-Tool inseriert (ø HBS: 4,0 mm; ø HBL: 4,7 mm). Zum Schluss wurden die Rippensegmente mittig der Insertionsstelle aufgehackt und an beiden Hälften jeweils median der Insertionsstelle die Kompaktadicke gemessen und die Werte gemittelt.
Anhand der Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass beide Bohrprotolle (HBS und HBL) verwendet werden können, um bovinen Rippenknochen zu evaluieren (p<0,001), da eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Drehmoment ID mit Drehmoment BET und der Kompaktadicke bewiesen wurde (p<0,001). In Folgearbeiten wird geprüft, ob sich diese Bohrprotokolle auch auf menschlichen Kadaverknochen übertragen lassen.
Diese Arbeit trägt dazu bei, die Lutherdarstellung in Lehr- und Schulbüchern der ersten Schulbuchgeneration systematisch zu erschließen. Sie stellt sich der Herausforderung den jeweils spezifischen Akzent der Lutherdarstellung und -konzeption, welcher in den Lehrtexten des Lehrbuchs transportiert wird, herauszuarbeiten und weitergehend im Verbund mit den anderen untersuchten Lehrbüchern auf übergreifende, verbindende und trennende Elemente zu untersuchen. Diese Forschungsarbeit leistet einen Beitrag zur Erschließung Luthers sowie ihrer Art und Intensität in dem Medium des Schulbuchs im Kontext der Aufklärung. Insgesamt werden zehn Werke von acht Autoren im Zeitraum von 1780 bis 1817 untersucht, darunter Schulbücher von Johann Matthias Schröckh, Lorenz von Westenrieder und Jakob Brand.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Reaktionsmikroskop (REMI) nach dem Messprinzip COLTRIMS (Cold Target Recoil Ion Momentum Spectrometry) neu konstruiert und aufgebaut. Die Leistungsfähigkeit des Experimentaufbaus konnte sowohl in diversen Testreihen als auch anschließend unter realen Messbedingungen an der Synchrotronstrahlungsanlage SOLEIL und am endgültigen Bestimmungsort SQS-Instrument (Small Quantum Systems) des Freie-Elektronen-Lasers European XFEL (X-ray free-electron laser) eindrucksvoll unter Beweis gestellt werden.
Mit der Experimentiertechnik COLTRIMS ist es möglich, alle geladenen Fragmente einer Wechselwirkung eines Projektilteilchens mit einem Targetteilchen mittels zweier orts- und zeitauflösender Detektoren nachzuweisen. In einem Vakuumrezipienten wird die als Molekularstrahl präparierte Targetsubstanz inmitten der Hauptkammer zentral mit einem Projektilstrahl (z.B. des XFEL) zum Überlapp gebracht, sodass dort eine Wechselwirkung stattfinden kann. Bei den entstehenden Fragmenten handelt es sich um positiv geladene Ionen sowie negative geladene Elektronen. Elektrische Felder, erzeugt durch eine Spektrometer-Einheit, sowie durch Helmholtz-Spulen erzeugte magnetische Felder ermöglichen es, die geladenen Fragmente in Richtung der Detektoren zu lenken. Die Orts- und Zeitmessung eines einzelnen Teilchens (z.B. eines Ions) findet in Koinzidenz mit den anderen Teilchen (z.B. weiteren Ionen bzw. Elektronen) statt. Mit dieser Messmethode können die Impulsvektoren und Ladungszustände aller geladenen Fragmente in Koinzidenz gemessen werden. Da hierbei die geometrische Anordnung der einzelnen Komponenten für die Leistungsfähigkeit des Experiments eine entscheidende Rolle spielt, mussten bei der Neukonstruktion des COLTRIMS-Apparates für den Einsatz an einem Freie-Elektronen-Laser (FEL) einige Rahmenbedingungen erfüllt werden. Besonders wurden die hohen Vakuumvoraussetzungen an den Experimentaufbau aufgrund der enormen Lichtintensität eines FEL beachtet. Das Zusammenspiel der vielen Einzelkomponenten konnte zunächst in mehreren Testreihen überprüft werden. Unter anderem durch Variation der Vakuumbauteile in Material und Beschaffenheit konnten die zuvor ermittelten Vorgaben schließlich erreicht werden. Das neu konstruierte Target-Präparationssystem zur Erzeugung molekularer Gasstrahlen erlaubt nun den Einsatz von bis zu vier unterschiedlich dimensionierten, differentiell gepumpten Stufen. Zudem wurden hochpräzise Piezo-Aktuatoren verbaut, welche die Bewegung von Blenden im Vakuum erlauben, wodurch eine variable Einstellung des lokalen Targetdrucks ermöglicht wird. Die Anpassung der elektrischen Felder des Spektrometers für ein jeweiliges Experiment wurde mittels Simulationen der Teilchentrajektorien, Teilchenflugzeiten sowie der Detektorauflösung durchgeführt.
Da die in dieser Arbeit besprochenen Messungen und Ergebnisse die Wechselwirkungsprozesse von Röntgenstrahlung bzw. Synchrotronstrahlung mit Materie thematisieren, wird die Erzeugung von Synchrotronstrahlung sowohl in Kreisbeschleunigern als auch in den modernen Freie-Elektronen-Lasern (FEL) erklärt und hergeleitet. Der im Röntgenbereich arbeitende Freie-Elektronen-Laser European XFEL, welcher u.A. als Strahlungsquelle für die hier gezeigten Experimente diente, ist eine von derzeit noch wenigen Anlagen ihrer Art weltweit. Seine Lichtintensität in diesem Wellenlängenbereich liegt bis zu acht Größenordnungen über den bisher verwendeten Anlagen für Synchrotronstrahlung.
Beim ersten Einsatz der neuen Apparatur an der Synchrotronstrahlungsanlage SOLEIL wurde der ultraschnelle Dissoziationsprozess von Chlormethan (CH3Cl) untersucht. Während des Zerfallsprozesses nach Anregung durch Röntgenstrahlung werden hochenergetische Auger-Elektronen emittiert, welche in Koinzidenz mit verschiedenen Molekülfragmenten nachgewiesen wurden. Durch den Zerfallsmechanismus der ultraschnellen Dissoziation wird die Auger-Elektronenemission nach resonanter Molekülanregung während der Dissoziation des Moleküls beschrieben. Die kinetische Energie des Auger-Elektrons ist dabei abhängig von seinem Emissionszeitpunkt. Somit können die gemessenen Auger-Elektronen ein „Standbild“ der zeitlichen Abfolge des Dissoziationsprozesses liefern.
Es wird eine detaillierte Beschreibung der Datenanalyse vorgenommen, welche aus Kalibrationsmessungen und einer Interpretation der Messdaten besteht. Die abschließende Betrachtung besteht in der Darstellung der Elektronenemissionswinkelverteilungen im molekülfesten Koordinatensystem. Die Winkelverteilung der Auger-Elektronen wird am Anfang der Dissoziation vom umgebenden Molekül- potential beeinflusst und zeigt deutliche Strukturen entlang der Bindungsachse. Entfernen sich die Bindungspartner voneinander und das Auger-Elektron wird währenddessen emittiert, so verschwinden diese Strukturen zunehmend und eine Vorzugsemissionsrichtung senkrecht zur Molekülachse wird sichtbar.
Die Analyse der Messdaten zur Untersuchung von Multiphotonen-Ionisation an Sauerstoff-Molekülen am Freie-Elektronen-Laser European XFEL ermöglichte unter anderem die Beobachtung „hohler Moleküle“, also Systemen mit Doppelinnerschalen- Vakanzen. Solche Zustände können vor allem durch die sequentielle Absorption zweier Photonen entstehen, wobei die hierbei nötige Photonendichte nur von FEL- Anlagen bereit gestellt werden kann. Hier konnte das Ziel erreicht werden, erstmalig die Emissionswinkelverteilungen der Photoelektronen von mehrfach ionisierten Sauerstoff-Molekülen (O+/O3+-Aufbruchskanal) als Folge der ablaufenden Mechanismen femtosekundengenau zu beobachten. Hierzu wurde ein vereinfachtes Schema der verschiedenen Zerfallsschritte erstellt und schließlich ermittelt, dass der Zerfall durch eine PAPA-Sequenz beschrieben werden kann. Bei dieser handelt es sich um die zweimalige Abfolge von Photoionisation und Auger-Zerfall. Somit werden vier positive Ladungen im Molekül erzeugt. Das zweite Photon des XFEL wird dabei während der Dissoziation der sich Coulomb-abstoßenden Fragmente absorbiert, weshalb es sich um einen zweistufigen Prozess aus Anrege- und Abfrage- Schritt (Pump-Probe) handelt. Schlussendlich gelang zudem der Nachweis von Doppelinnerschalen-Vakanzen im Sauerstoff-Molekül nach Selektion des O2+/O2+- Aufbruchkanals. Hierfür konnten die beiden Möglichkeiten einer zweiseitigen oder einseitigen Doppelinnerschalen-Vakanz getrennt betrachtet werden und ebenfalls erstmalig das Verhalten der Elektronenemission dieser beiden Zustände verglichen werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es die computergestützte, lichtoptometrische Gesichtsscannung ‚Primos body‘ zur dreidimensionalen Weichteilvermessung des Gesichts gegenüber der althergebrachten, manuellen Gesichtvermessung durch das ‚Clinometer nach Dr. Behrend‘ für den Bereich der Kieferorthopädie zu evaluieren. An dieser Untersuchung haben insgesamt 42 gesunde Erwachsene im Alter zwischen 24 und 51 Jahren teilgenommen. Um die optimalen Versuchsanordnungen sowie die Untersucher-Intervariabilität der Geräte festzustellen sind Voruntersuchungen durchgeführt worden. Bestandteil der Hauptuntersuchungen ist es mittels beider Apparaturen definierte Winkel zu vermessen und vergleichend auszuwerten. Für beide Messreihen kommen Landmarken im Bereich der Gesichtsmitte (Glabella, Nasenspitze und Hauptpogonion) zur Anwendung. Bezüglich Primos body werden zusätzlich die Abbildungen lächelnder sowie nicht lächelnder Gesichter (l- und nl- Messreihe) softwaregestützt nach definierten Winkeln ausgewertet. Die Voruntersuchungen ergeben, dass für das Clinometer die Methode „Fläche – Kopfhalterung“ als die sicherste Variante bezüglich der Reproduzierbarkeit der Messwerte einzustufen ist. Zur zusätzlichen Fixierung des Clinometers sollte daher zukünftig eine Kopfhalterung eingesetzt werden. Ferner sollte es auf eine Fläche aufgelegt werden. Abgesehen davon besagen die statistischen Auswertungen, dass das Clinometer nach Dr. Behrend einer häheren Untersucher-Intervariabilität unterliegt, als das Primos body. Die Untersucher-Intervariabilität des Clinometers liegt aber in einer klinisch wenig relevanten Größenordnung (<1°).
Für die Messungen der Hauptuntersuchungen mittels des Primos bodys sind folgende Winkel gewählt worden: Die erste Halbgerade stellt immer die Bipupillarlinie dar, die zweiten Halbgeraden werden gebildet aus den Verbindungslinien zwischen 1) Glabella und Nasenspitze (BN); 2) Glabella und Hauptpogonion (BK); 3) den beiden äußeren Augenwinkeln (BäA); 4) den bei-den Mundwinkeln (BM); 5) den beiden inneren Augenwinkeln (BiA); 6) Glabella und dem Interincisalpunkt (BI) sowie 7) den beiden Eckzahnspitzen (BE).
Der Winkel BN hat in den l- und nl-Messreihen die größte Distanz zur Symmetrieebene, beim Lächeln verändert er sich am stärksten und bezüglich der Standardabweichung unterliegt er der größten Streuung. Der Winkel BäA unterliegt der kleinsten Distanz zur 0°-Ebene, verändert sich beim Lächeln am wenigsten und weist bezüglich der Standardabweichung die geringste Streuung auf. Der Winkel BK konnte vom Untersucher am präzisesten bestimmt werden, dem Winkel BE wird hingegen die größte Ungenauigkeit zugeschrieben. Die Gesichter der Probanden dieser Studie werden beim Lächeln nicht symmetrischer oder asymmetrischer. Vielmehr nähert sich die Veränderung einer Gauß`schen Normalverteilung an. Der Winkel BK verändert sich beim Lächeln signifikant stärker, wenn er in nicht lächelnder Stellung weit von der Symmetrieebene entfernt ist (Spearman-Rho-Test: p=0,015). Für alle anderen Winkel sind keine Signifikanzen diesbezüglich festzustellen. Auch gilt für BK: Die Gesichter der Frauen der Studie sind sowohl in der nl- als auch l-Messreihe bezüglich des Winkels BK signifikant symmetrischer als die der Männer (Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Tests: p<0,05). Der Bland-Altman-Test ergibt, dass der Winkel BK eher mit dem Ästhetikwinkel vergleichbar ist als der Winkel BN. Für zukünftige Vermessungen mit dem Clinometer sollte die Gesichtsmitte daher eher durch Hinzuziehen der Kinnmitte, als der Nasenachse zur Bestimmung des Ästhetikwinkels miteinbezogen werden. Weiterführend ist die softwaregestützte Gesichtsvermessungsmethode mit Primos body bezüglich der Messgenauigkeit dem Clinometer überlegen. Die vorliegende Dissertation kann somit ein neues bildgebendes Verfahren im Bereich der dreidimensionalen Gesichtsvermessung spe-ziell für das kieferorthopädische und kieferchirurgische Gebiet vorstellen, mit Hilfe jener zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten in Diagnostik, Planung, Therapie und Nachsorge bestehen. Zusätzlich sollen die Ergebnisse Anstoß für weitere Forschungen im Bereich der dreidimensionalen Gesichtsvermessung sein um zukünftig invasive bildgebende Verfahren ersetzten zu können.
Um Wissen in einer Form abzulegen, in der es automatisiert verarbeitet werden kann, werden unter anderem Ontologien verwendet. Ontologien erlauben über einen als Inferenz bezeichneten Prozess die Ableitung neuen Wissens. Bei inhaltlichen Überschneidungen werden Ontologien über Ontologie-Alignments miteinander verbunden, die Entitäten aus den verschiedenen Ontologien in Beziehung zueinander setzen. Üblicherweise werden diese Alignments als Mengen von Äquivalenzen formuliert, die beschreiben, welche Konzepte aus einer Ontologie Konzepten aus einer anderen Ontologie entsprechen. Ebenfalls verbreitet sind Ober- und Unterklassenbeziehungen in Alignments.
Diese Ontologie-Alignments werden zum Beispiel in der Biomedizin in Forschungsdatenbanken verwendet, da durch Alignments Informationen aus verschiedenen Bereichen zusammengeführt werden können. Der manuelle Aufwand, um große Ontologien und Alignments zu erstellen, ist sehr hoch. Dementsprechend wäre es wünschenswert, bei einer Veränderung von Ontologien nicht wieder von vorne beginnen und eine neue Ontologie erstellen zu müssen und möglichst viel aus der veränderten Ontologie und den die Ontologie betreffenden Alignments wiederverwenden zu können. Daher sollten möglichst automatisierte Verfahren verwendet werden. Diese Arbeit untersucht vier Ansätze, um die Anpassung von Alignments an Veränderungen in Ontologien zu automatisieren.
Der erste Ansatz bezieht Inferenzen in den Prozess zur Vorhersage von Alignment-Änderungen mit ein. Dazu werden die Inferenzen vor und nach der Änderung der Ontologien berechnet und auf Basis der Unterschiede mit einem regelbasierten Algorithmus bestimmt, wie sich das Alignment ändern soll. Der zweite Ansatz, wie auch die weiteren Ansätze, hat nicht zum Ziel das Alignment direkt anzupassen. Stattdessen soll vorhergesagt werden, welche Teile des Alignments angepasst werden müssen. Dazu werden die Ontologien und das Alignment als Wissensgraph-Embeddings repräsentiert. Diese Embeddings bilden Knoten aus den Ontologien in einen Raum mit 300-1000 Dimensionen so ab, dass in dem Raum auch die Beziehungen zwischen den Entitäten der Ontologien repräsentiert werden können. Diese Embeddings werden dann verwendet, um verschiedene Klassifikationsalgorithmen zu trainieren. Auf diese Weise wird vorhergesagt, welche Teile des Alignments sich verändern werden. Der dritte Ansatz verbindet Embeddings mit einem Veränderungsmodell. Das Veränderungsmodell kategorisiert die an den Ontologien vorgenommenen Veränderungen. Auf diese Kategorisierung und das Embedding werden dann Klassifikationsalgorithmen angewandt. Der vierte Ansatz verwendet eine speziell auf Wissensgraphen ausgerichtete Architektur für neuronale Netze, sogenannte Graph Convolutional Networks, um Veränderungen an Alignments vorher zu sagen.
Diese Ansätze werden auf ihre jeweiligen Vor- und Nachteile untersucht. Dazu werden die Verfahren an zwei Anwendungsfällen untersucht. Der Ansatz zur regelbasierten Einbeziehung von Inferenzen wird anhand eines Anwendungsbeispiels aus dem Bereich der Interweaving Systems betrachtet. In dem Beispiel wird eine allgemeine Methode für Interweaving Systems angewandt um das Selbstmanagement von Ampelsteuerungen zu ermöglichen. Die auf maschinellem Lernen aufbauenden Ansätze werden auf einem Auszug aus der biomedizinischen Forschungsdatenbank UMLS evaluiert.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die betrachteten Ansätze grundsätzlich zur Anpassung von Alignments an Ontologie-Veränderungen eingesetzt werden können. Der Ansatz zur regelbasierten Einbeziehung von Inferenzen kann dabei vor allem auf sehr kleinen Datensätzen eingesetzt werden, bei denen alle Gesetzmäßigkeiten der Veränderungen grundsätzlich bekannt sind. Diese Anwendbarkeit ergibt sich aus dem Entwurf der Problemstellung für den ersten Ansatz. Die auf maschinellem Lernen aufbauenden Ansätze eignen sich besonders für große Datensätze und bieten den Vorteil, dass auch ohne ein vollständiges Verständnis des Veränderungsprozesses Vorhersagen getroffen werden können.
Unter den Ansätzen, die maschinelles Lernen einsetzen, zeigte die Einbeziehung von Veränderungsmodellen keine Vorteile gegenüber den anderen Ansätzen. Auf einem etwas
kleineren Datensatz waren die Ergebnisse des Embedding-basierten Ansatzes und der Relational Graph Convolutional Networks vergleichbar, während auf einem größeren Datensatz
die Graph Convolutional Networks etwas bessere Ergebnisse erreichen konnten.
Weitere Ergebnisse dieser Arbeit stellen eine Formalisierung der Problemstellung der Anpassung von Ontologie-Alignments an Veränderungen sowie eine formale Darstellung der Ansätze dar. Ein weiterer Beitrag der Arbeit ist die Vorstellung eines Anwendungsfalls aus dem Bereich der Interweaving Systems für Ontologie-Alignments. Außerdem wurde das Problem der Anpassung von Alignments an Veränderungen so formuliert, dass es mithilfe von
maschinellem Lernen betrachtet werden kann.
Es gibt zwei Leitmotive, die sich konsequent in der Rhetorik der Forschungsliteratur zu Anselm Kiefer beobachten lassen: zum einen die Auseinandersetzung des Künstlers mit dem Nationalsozialismus und in der Folge mit der nordisch-germanischen Mythologie und zum anderen die Beschäftigung mit dem Judentum und der jüdischen Mystik. Innerhalb des Gesamtoeuvres sind jedoch diejenigen Arbeiten, die sich augenscheinlich und sehr offensichtlich mit dem Nationalsozialismus beschäftigen nur eine sehr kleine Gruppe. In seiner 50 Jahre umfassenden künstlerischen Laufbahn hat er lediglich in den ersten Jahren eine offensive Auseinandersetzung mit der NS-Vergangenheit Deutschlands gesucht. Sie bildet gleichsam den Startpunkt seiner künstlerischen Karriere. Mittlerweile ist der Künstler Anselm Kiefer mit der Aufarbeitung des Nationalsozialismus und den Begrifflichkeiten Vergangenheitsbewältigung, Erinnerungsarbeit und Trauerarbeit kanonisiert. Doch je länger der Schaffensprozess von Kiefer andauert und je weiter man auf sein produktives Œuvre zurückblicken kann, umso deutlicher erkennt man nachweisbar zwei ganz andere bildimmanente Leitkategorien in diversen Facetten und Nuancen, die in ihrer Überordnung eine völlig neue Dimension einschlagen: die Dimension von Zeit und Raum respektive Zeitlichkeit und Räumlichkeit in Kiefers gesamtem Werkkomplex.
Insistent beschäftigt sich Kiefer mit allgemeingültigen Themen der Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft oder diskutiert zeitlose und damit verbunden auch schwer zugängliche Inhalte. Zeitlos meint in diesem Fall, dass er sich nicht mehr mit den ihm vorher typischen Referenzen der Historie und Geschichte (wie eben dem Nationalsozialismus) beschäftigt, sondern vielmehr auch mit zeitlichen Dimensionen wie der kosmologischen, geologischen oder Lebens-Zeit. Zunehmens treten ab Mitte der achtziger Jahre Raumbezogene Kosmos- und Genesisthemen aus dem Alten Testament oder der Kabbala in den Mittelpunkt. Raum und Zeit als zwei Leitkategorien breiten sich wie eine Art Dach über Kiefers gesamtes Œuvre und über die üblichen ikonografischen Interpretationsmodelle aus. Sie werden von mir als alternative Lesart der Forschung empfohlen.
Jedes Bildwerk besitzt neben seiner räumlichen Gestalt und seinem kompositorischen Bildaufbau auch eine implizite Bildzeit. Beide Determinanten bedingen als Ordnungsraster nicht nur die jeweilige formale Bildgestalt, sondern auch den strukturellen Bildgehalt in Form eines zeitlich-räumlichen Ausdrucks. Raum und Zeit sind als normativ zu verstehen, im Sinne eines Standards, gleichsam als eine Regel, die grundsätzlich für die Annäherung und Interpretation der Kieferschen Arbeiten angewendet werden kann. Die Wahrnehmung von Raum und Zeit bei Kiefer kann gleichsam übergreifend in die folgenden drei Kategorien eingeteilt werden: 1.) die thematische Referenz auf die beiden Dimensionen, 2.) der tatsächlich motivische Bezug oder 3.) die faktische Umsetzung anhand der Dimension des Bildträgers oder der Entstehungszeit des Werkes. Raum und Zeit liegen zudem ganz grundsätzlich dem kosmologischen Weltentwurf zugrunde, da Alles in Zeit und Raum ist. Die beiden Dimensionen sind dem Kieferschen Sternenbild qua seiner Existenz daher schon anhaftig.
Kiefer hat in den Jahren 1995 bis 2010 eine beachtliche Anzahl an Sternenbildern geschaffen. Er fertigt die Bilder vor allem seriell an, so dass diese Fülle auf Basis diverser formaler Bildanlagen von mir in zwei Gruppen unterteilt wurde.
Die erste Gruppe folgt einer traditionellen Bildform, indem sie grundsätzlich den Bildträger kompositorisch in eine irdische und eine stellare räumliche Zone unterteilen. Der nächtliche Sternenhimmel breitet sich darin geschlossen über einer Landschaft oder einem Innenraum aus. Der Betrachter wird gleichsam von seinem irdischen Standpunkt aus auf den Blick gen Sternenhimmel gelenkt. Die Sternenbilder aus irdischer Perspektive versammeln philosophisches und literarisches Gedankengut der historischen Personen Immanuel Kant, Ingeborg Bachmann und Pierre Corneille. Die zweite Gruppe umfasst jene Arbeiten, die den irdischen Standpunkt verlassen und keine Horizontlinie mehr aufweisen. Bei diesen Arbeiten begreift Kiefer den Bildträger in seiner kompletten Dimensionalität als rein stellaren Bildraum. In den Werken wird als Konsequenz eine für Kiefers Sternenbilder neue bildräumliche Perspektive obligat.
Die Sternenbilder Kiefers fokussieren grundsätzlich kosmologische Fragestellungen, seien sie philosophisch, literaturwissenschaftlich, naturphilosophisch, naturwissenschaftlich oder religiös konnotiert. Damit folgen sie der Tradition vorangegangener Künstlergenerationen. In einem Einführungskapitel, welches für die Verortung Kiefers in die Tradition des Sternenbildes wichtig ist, wird aufgezeigt, dass das Bild der Sterne stets in enger Verbindung mit den eben genannten Disziplinen steht, durch diese maßgeblich beeinflusst wurde und weiterhin wird. Den Künstlern ist die Tatsache gemein, dass sie mit ihrer Darstellung des Sternenhimmels der Frage nach einer räumlichen und zeitlichen Ordnung der Welt, gleichsam als Kosmos verstanden, sowie ihrer Entstehungsursache und des „Bauplans“ nachgehen. Den Sternenbildern scheint gemein zu sein, dass sie realiter durch Beobachtungen, Erkenntnisse und Ergebnisse Wissensräume sichtbar machen, determinieren und das jeweilige Wissen transportieren.
Kiefers kosmologischer Diskurs verläuft in dem großen Bereich des Nicht-Wissens, mit dem Versuch einen ontologischen Sinn herzustellen. Die Arbeiten, die auf Kant referenzieren, auf Bachmann und auf Corneille zeugen von Kiefers kosmologischer Auseinandersetzung, seiner Frage nach Gott, seiner Verortung im Kosmos, seiner Beschäftigung mit dem Darstellbaren und Un-Darstellbaren und einer damit verbundenen Sinnsuche.
Abdominale Aortenaneurysmen sind in Industrienationen eine häufige Erkrankung der Personengruppe über 65 Jahre. Diese Dilatationen der abdominalen Aorta zeichnen sich durch eine lokale Inflammation aus, die mit der Infiltration von Immunzellen, dem Verlust von glatten vaskulären Muskelzellen und der Degeneration der extrazellulären Matrix einhergeht. Ursprünglich als Symptom einer Atherosklerose angesehen, sind die Ursachen dieser progressiv verlaufenden Erkrankung nach wie vor nicht vollständig verstanden; obwohl steigendes Alter, männliches Geschlecht, genetische Prädisposition, Rauchen und ein zuvor erlittener Myocardinfarkt als Risikofaktoren identifiziert werden konnten. Der lange Zeit asymptomatische Krankheitsverlauf, die Gefahr einer Ruptur mit häufig letalen Folgen und der Mangel einer effizienten pharmakologischen Therapie machen eine weitere Untersuchung dieser Erkrankung unabdingbar.
Diltiazem ist ein Inhibitor spannungssensitiver L Typ-Calciumkanäle, der seit über 25 Jahren zur Behandlung von arterieller Hypertonie, verschiedener Arrhythmien und Angina pectoris verwendet wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob Diltiazem auch einen antianeurysmatischen Effekt besitzt. Eine vierwöchige subcutane Infusion des blutdrucksteigernden Hormons Angiotensin II führte nach vier Wochen zur Bildung abdominaler Aortenaneurysmen, sowie zu atherosklerotischen Gefäßveränderungen der thorakalen Aorta Apolipoprotein E (ApoE)-defizienter Mäuse. Eine parallele Therapie mit Diltiazem über das Trinkwasser konnte diese Entwicklung unabhängig vom arteriellen Blutdruck und damit unabhängig von der antihypertensiven Wirkung verhindern. Im Aortenbogen Diltiazem-behandelter Tiere konnte im Rahmen dieses in vivo-Modells nach sechs Tagen eine deutlich geringere lokale Expression proinflammatorischer Cytokine, wie Tumornekrosefaktor-a, Interleukin-1ß (IL1B) und Interleukin-6 (IL6), Chemokine, wie CCL2, und degenerativer Proteasen, wie der Matrix-Metalloprotease 9 (MMP9), festgestellt werden. Dies war die Folge einer reduzierten Anzahl von Macrophagen in der Gefäßwand. Zirkulierende proinflammatorische Cytokine, wie CCL12, konnten im Serum teilweise ebenfalls vermindert nachgewiesen werden.
Obwohl die antihypertensive Wirkung von Diltiazem in glatten vaskulären Muskelzellen vermittelt wird, war es nicht möglich, die Angiotensin II-induzierte Produktion von promigratorischem CCL2 und proinflammatorischem IL6 in isolierten Aortenringen ApoE-defizienter Mäuse oder in glatten vaskulären Muskelzellen der Ratte zu reduzieren. Diltiazem war zudem nicht in der Lage, die CCL2-induzierte Migration proinflammatorischer Ly6C+-Monocyten in vivo zu unterbinden. In isolierten peritonealen Macrophagen ApoE-defizienter Mäuse dagegen, konnte die IL6 induzierte Expression von IL1B- und CCL12-mRNA durch eine Inkubation mit Diltiazem verhindert werden. In der RAW264.7-Zelllinie, die morphologische und funktionelle Merkmale von Monocyten und Macrophagen aufweist, konnte die Dilitiazem-sensitive IL6-induzierte Expression von IL1B-mRNA in vitro ebenfalls nachgewiesen werden. Eine Stimulation mit IL6 war in diesen Zellen jedoch nicht ausreichend, um die Sekretion von IL1B-Protein auszulösen.
Thorakales Aortengewebe wies im Vergleich mit RAW264.7-Zellen eine veränderte Ausstattung spannungssensitiver Calciumkanäle auf. In letzteren fanden sich keine muskelzellspezifischen L-Typ-Calciumkanäle (CACNA1C), aber eine relevante Expression neuronaler P/Q-Typ-Calciumkanäle (CACNA1A). Mittels fluorimetrischer Bestimmung mit Fura-2AM konnte jedoch festgestellt werden, dass die intrazelluläre Calciumkonzentration Diltiazem-behandelter RAW264.7-Zellen unverändert war und der antiinflammatorische Effekt somit calciumunabhängig vermittelt wurde.
Diltiazem war nicht in der Lage, eine Lipopolysaccharid (LPS)-bedingte Inflammation in RAW264.7-Zellen zu unterbinden. Weder die LPS-induzierte Sekretion von IL1B Protein, noch die nucleäre Translokation des Transkriptionsfaktors NF-?B oder die Aktivierung des NF-?B-Promotors konnten durch eine Inkubation der Zellen mit Diltiazem verhindert werden. Diltiazem reduzierte jedoch, die IL6-induzierte Aktivierung des AP 1-Promotors unabhängig von der MAPK1-Phosphorylierung oder der Phosphorylierung und nucleären Translokation des Transkriptionsfaktors STAT3 zu unterbinden. Eine Unterdrückung von c-Jun N-terminale Kinase JNK- oder p38 Proteinkinase-vermittelten Signalwegen ist damit wahrscheinlich.
Das Pirinixinsäurederivat LP105 ist ein neuer Inhibitor der Arachidonat-5-Lipoxygenase (LOX5), der im Rahmen dieser Arbeit erstmals in vivo auf seine antianeurysmatischen Eigenschaften hin untersucht wurde. LOX5 katalysiert die Reaktion von Arachidonsäure zu Leukotrien A4 und kontrolliert damit einen wichtigen Schritt in der Synthese proinflammatorischer Leukotriene. LP105 war im Tiermodell nicht in der Lage die Angiotensin II-induzierte Bildung abdominaler Aortenaneurysmen in ApoE-defizienten Mäusen komplett zu unterbinden, führte aber über die Reduktion der vaskulären Inflammation zu einer deutlich verringerten Krankheitslast. LP105 selbst beeinflusste die mRNA-Expression verschiedener Enzyme des Arachidonsäuremetabolismus nicht, verstärkte jedoch durch die Blockade von LOX5 die Metabolisierung von Arachidonsäure über Arachidonat-15-Lipoxygenase und Cytochrom P450-Enzyme.
1. Hintergrund und Ziel der Studie: Bei der Thrombolysetherapie des akuten ischämischen Schlaganfalls ist die Dosierung des Thrombolytikums strikt an das Körpergewicht des Patienten gebunden. Dies ist notwendig um die Effektivität der Therapie zu gewährleisten und um das Auftreten von Blutungskomplikationen weitestgehend zu verhindern. Aufgrund unterschiedlichster Faktoren, wie beispielsweise Einschränkungen des Bewusstseinszustands, oder aber Aphasie und Dysarthrie, sind viele potentielle Lyse-Patienten jedoch nicht in der Lage, ihr Körpergewicht dem behandelnden Arzt mitzuteilen. In vielen Fällen fehlen in der Akutsituation die Zeit, sowie die entsprechenden technischen Möglichkeiten, insbesondere bettlägerige Patienten zu wiegen. Folglich wird das Körpergewicht oftmals vom Arzt nach Augenmaß abgeschätzt, was erwiesenermaßen mit Ungenauigkeiten verbunden ist. Ziel der Studie war es, Approximationsmethoden zu entwickeln, die das Körpergewicht des Patienten anhand einfach erhältlicher anthropometrischer Maße zuverlässig zu bestimmen vermögen. 2. Methoden: Auf Grundlage anthropometrischer Daten einer bevölkerungsbasierten Population von 6.954 erwachsenen Probanden wurden, mittels linearer Regression, Approximationsformeln zur Abschätzung des Körpergewichts erstellt. Diese Formeln beinhalteten die Parameter „Körpergröße“, „Bauchumfang“ und „Hüftumfang“, sowie teilweise das Lebensalter der Person. Die verwendeten Parameter stellten allesamt unabhängige Prädiktoren des Körpergewichts dar. Die geschlechtsspezifischen Formeln wurden anschließend anhand einer unabhängigen Gruppe von 178 Patienten (90 Männer, 88 Frauen, Durchschnittsalter: 67,3 Jahre [±15,6 Jahre]) validiert. Einschlusskriterium war hierbei die Verdachtsdiagnose eines Schlaganfalls bei einer notfälligen stationären Aufnahme in die neurologischen Klinik des Klinikums der Johann-Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main im Zeitraum April bis August 2006. Unter Verwendung des Goldstandards „Wiegung“, wurde die Genauigkeit der anthropometrischen Gewichtsapproximationen mit der Genauigkeit von jeweils zwei unabhängigen visuellen Schätzungen von in der Schlaganfall-Thrombolyse erfahrenen Ärzten verglichen. Für die klinische Nutzung wurden Approximationshilfen (ein Internet-Rechner und Nomogramme) entwickelt, die den Gebrauch der anthropometrischen Approximationsformeln erleichtern sollen. 3. Ergebnisse: Unter Verwendung der anthropometrischen Approximationsformeln konnten genauere Abschätzungen des wahren Körpergewichts erzielt werden, als durch rein visuelle Schätzung. Für die einfachsten und gleichzeitig genauesten Approximationsformeln (Approximationsmodell 1) betrug die durchschnittliche absolute Abweichung vom gewogenem Körpergewicht 3,1 kg (± 2,6 kg). Die Formeln waren somit signifikant genauer als die beiden Schätzungen durch Ärzte (Schätzung 1: 6,5 kg [± 5,2 kg], Schätzung 2: 7,4 kg [± 5,7 kg]; p < 0,001 für die Genauigkeitsvergleiche zwischen der jeweiligen Schätzung und der Approximation). Die Verwendung der Approximationsformeln reduzierte den Anteil aller Schätzungen, die mehr als 10% vom wahren Körpergewicht abwichen, von 31,5% (Schätzung 1) bzw. 40,4% (Schätzung 2) auf 6,2% (Approximationsmodell 1). In lediglich einem Fall (0,6%) wich das approximierte Gewicht mehr als 20% vom wahren Körpergewicht ab, wohingegen dies in 4,6% (Schätzung 1), respektive 8,5% (Schätzung 2) der Fälle für die Schätzungen zutraf. Die Benutzung der auf den Approximationsformeln basierenden Nomogramme führte zu keiner relevanten Verschlechterung der Schätzgenauigkeit (durchschnittliche absolute Abweichung vom gewogenen Körpergewicht 3,11 kg [± 2,69 kg], Anteil der Fehlschätzungen > 10% des Körpergewichts: 7,3%). Mit einer durchschnittlichen absoluten Abweichung vom wahren Körpergewicht von 2,7 kg (± 2,4 kg) und einem Anteil von 3,4% der Gewichtsschätzungen mit einer Abweichung von mehr als 10% vom wahren Gewicht, waren lediglich die Gewichtsangaben der Patienten selbst genauer als die anthropometrischen Approximationen. Die Messung der anthropometrischen Parameter dauerte durchschnittlich 99,5 Sekunden (± 36,7 s), für die Berechnung des Körpergewichts mittels Nomogramm wurden im Durchschnitt 56,7 Sekunden (± 15,3 s) benötigt. Die Übereinstimmung der Messergebnisse zwischen verschiedenen Untersuchern war hoch (Intraclass correlation Coefficients [ICC] für Körperlänge: 0,9978 [95% Konfidenzintervall 0,9954 - 0,9991], ICC für Bauchumfang: 0,9891 [0,9771 - 0,9953], ICC für Hüftumfang: 0,9921 [0,9836 - 0,9966]). 4. Schlussfolgerung: Durch die Verwendung von Approximationsformeln, basierend auf einfach bestimmbaren anthropometrischen Messgrößen (Körperlänge, Bauch- und Hüftumfang) ist es möglich, innerhalb kurzer Zeit eine relativ genaue Abschätzung des Körpergewichts von Schlaganfallpatienten zu erhalten. In Situationen, in denen das Körpergewicht des Patienten nicht umgehend erfragbar oder durch Wiegung bestimmbar ist, kann die vorgeschlagene Approximationsmethode helfen, grobe Schätzfehler und in der Folge Dosierungsfehler bei dosiskritischen Medikamenten zu minimieren.
Zwei flavonoidhaltige Pflanzenextrakte, der neuartige Extrakt WS1261, sowie der standardisierte Ginkgo biloba L.-Extrakt EGb761 wurden auf antidepressive Wirkungsmechanismen untersucht, zusätzlich als chemisch definierte Einzelsubstanz das in beiden enthaltene Flavonoid Isorhamnetin. Methodisch wurden hierzu Effekte auf Transporter und Enzyme des Monoaminstoffwechsels, depressionsrelevante Stresshormone neurotrophe Eigenschaften untersucht.
WS1261 hemmte in höheren Konzentrationen in vitro die (Wieder-) Aufnahmetransportmechanismen von NA und 5-HT. Ex vivo war ein Effekt auf die Aufnahme von NA und 5-HT weder nach 1 h, noch 4 h nach Akutbehandlungen zu sehen, sondern erst nach (14-taegiger) subchronischer Behandlung, und dann auch nur Ufer 5-HT zu messen. Nach subchronischer Behandlung konnte eine ebenfalls in vitro festgestellte Hemmung der MAO-A durch WS1261 ebenfalls ex vivo gezeigt werden.
EGb761 hemmte in vitro die Wiederaufnahme von NA, 5-HT und DA. Ex vivo war dieser Effekt weder 1 h, noch 4 h nach einer Akutgabe, allerdings nach 14-taegiger Dauerbehandlung im Bezug auf eine Hemmung der NA-Aufnahme messbar, ohne dass MAO-A oder MAO-B-Aktivitaet beeinflusst wurden.
WS1261 erhoehte nach 14-taegiger Behandlung konzentrationsabhaengig die Plasma-Corticosteronspiegel. WS1261 war in der Lage, die Ausdifferenzierung von PC12-Zellen konzentrationsabhaengig zu fördern, wodurch auf eine Wirkung ähnlich dem neurotrophen Wachstumsfaktor NGF geschlossen werden kann. Die Konzentration des Wachstumsfaktor BDNF wurde in zwei relevanten Hirnregionen durch WS1261 nicht, in einer jedoch durch Isorhamnetin allein erhoeht.
Zusammengefasst ergaben sich Hinweise darauf, dass eine mögliche antidepressive Wirkung von WS1261 durch eine Wirkung auf eine Beeinflussung des Monoaminstoffwechsels, oder die Erhöhung depressionsrelevanter Stresshormonlevel erklärbar sein koennte, insbesondere nach subchronischer Behandlung. Es ergaben sich ausserdem Hinweise auf wachstumsfaktoraehnliche Wirkungsweisen. Eine Wirkung ueber eine Erhšhung zentraler BDNF-Konzentrationen konnte durch die vorliegende Untersuchung im Beobachtungszeitrum nicht festgestellt werden.
Die literaturbekannte kognitionsverbessernde Wirkung des Ginkgo biloba-Extraktes EGb761 koennte erklärbar sein durch eine nach subchronischer Behandlung feststellbare Hemmung des Noradrenalintransporters NET, da im frontalen Cortex vor allem ueber diesen die synaptische Elimination des hier mit Aufmerksamkeit und Lernprozessen im Zusammenhang stehenden Neurotransmitters Dopamin erfolgt.
Das in beiden Extrakten enthaltene Flavonoid Isorhamnetin kann hšchstens mit einem Teil dieser festgestellten Effekte in Verbindung stehen, da die Extrakte sich in ihrer Wirkungsweise unterschieden, und Isorhamnetin alleine teilweise andere Effekte zeigte, als die isorhamnetinhaltigen Extrakte WS1261 und EGb761. Dies koennte jedoch auch durch die unterschiedlichen in den Extrakten enthaltenen Mengen erklärbar sein.
Die Motivation dieser Arbeit lag in der Formulierungsentwicklung eines nanopartikulären Systems auf Basis von Poly(D,L Milch-co-Glykolsäure) (PLGA) zum Transport eines antiangiogenen Antikörpers zur spezifischen Anreicherung in malignen Tumoren. Durch das partikuläre System soll eine optimierte Therapie mit erhöhten pharmazeutischen Wirkkonzentrationen am Wirkort bei gleichzeitig reduzierten Nebenwirkungen erreicht werden. In der Literatur wurden schon mehrfach unterschiedliche Herstellungsmethoden sowie diverse Untersuchungen der PLGA-Nanopartikel (NP) beschrieben. Dennoch fehlen bisher von Antikörperbeladenen PLGA-NP zur Tumortherapie systematische Untersuchungen der Herstellung, der Charakterisierung physikochemischer Eigenschaften, der Lagerstabilität und der Wirkung in biologischen Systemen. Diese Untersuchungen wurden in dieser Arbeit durchgeführt und die Ergebnisse in vier Teilbereiche gegliedert. Im ersten Teilbereich wurde die Herstellung und Charakterisierung der PLGA-NP etabliert. Dabei wurde zunächst der Einfluss unterschiedlicher Herstellungsparameter und Formulierungen auf unbeladene und Proteinbeladene PLGA-NP untersucht. Charakterisiert wurden die Nanopartikel anhand der Partikelgröße und Polydispersität, dem Zetapotential und den bildgebenden Verfahren TEM und SEM. Neben der Reproduzierbarkeit der physikochemischen Eigenschaften ist für die Entwicklung nanopartikulärer Systeme die exakte Bestimmung der Einbettungseffizienz hochpotenter Proteine von größter Bedeutung. Da an dieser Stelle keine normierten Methoden zur Verfügung standen, wurden drei Bestimmungsmethoden bewertet und die Einbettungseffizienzen untersucht. Im zweiten Teilbereich wurden die Lyophilisation und die Lagerstabilität der PLGA-NP untersucht. Um die kritischen Faktoren wie Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung bis zur Applikation gewährleisten zu können, wurde die Lyophilisation der entwickelten PLGA-NP anhand unterschiedlicher Kriterien analysiert. Die Stabilität des erhaltenen Lyophilisats wurde durch eine anschließende Lagerstabilitätsstudie bei unterschiedlichen Klimabedingungen bewertet. Die Charakterisierung der Partikelgrößen und Partikelgrößenverteilungen mittels PCS, AUZ und TEM der PLGA-NP in Gegenwart unterschiedlicher Stabilisatoren erfolgte vor und nach der Lyophilisation sowie nach 4, 8 und 13 Wochen Lagerung bei Klimabedingungen von 4°C, 25°C/60rF und 40°C/75rF. Im dritten Teilbereich der Arbeit werden Ergebnisse zum Freisetzungsverhalten der Proteine aus den PLGA-NP dargestellt. Für die kontrollierte Freigabe der Proteine aus den Nanopartikeln spielt der Abbaumechanismus der Partikel und damit des Polymers eine bedeutende Rolle. Das Abbauverhalten der PLGA-NP wurde daher zunächst über die Veränderung der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung mittels PCS und AUZ untersucht. Dafür wurden PLGA-NP unterschiedlichster Formulierungen bis zu 100 Tage beobachtet und analysiert. Ein wichtiges Ziel dieser nanopartikulären Systeme ist die Freisetzung des Antikörpers über die gewünschte Zeit, damit eine pharmakologische Wirkung erzielt werden kann. Dafür wurden ebenso PLGA-NP unterschiedlichster Formulierungen in einem geeigneten Freisetzungsmedium mittels verschiedener Freisetzungsmodelle und analytischer Methoden untersucht. Neben unterschiedlichen Proteinen wurde auch der Proteinzustand, das Polymer sowie der Zusatz von Hilfsstoffen variiert. Im letzten Teil der Arbeit wurde die biologische Wirkung der Antikörperbeladenen PLGA-NP in Zellkulturversuchen ermittelt. Die Nanopartikel wurden hier auf ihren antiangiogenen Effekt mittels „Attachment- und Detachment-Assay“ sowie auf zellspezifische Bindung und Zellaufnahme mittels FACS und CLSM untersucht. Des Weiteren wurde ein präklinischer Transwell-Versuch entwickelt, um einen biologischen Nachweis des „sustained release“-Effektes der PLGA-NP zu erbringen. Auf Basis dieser Arbeit und der Erkenntnisse vorangegangener Studien scheint es möglich, gut charakterisierte Antikörper-beladene PLGA-NP zur Tumortherapie mit einer pharmakologischen Wirkung zu etablieren und für weiterführende präklinische Untersuchungen einzusetzen.
Bei dieser Studie wurde die antivirale Effektivität, sowie die Verträglichkeit von einem selektiven NS3/4A Protease-Inhibitor als Monotherapie und in Kombination mit Peginterferon alfa-2a über einen Behandlungszeitraum von 14 Tagen evaluiert. Bezüglich der Hepatitis unvorbehandelte Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion wurden in unterschiedliche Therapiearme randomisiert: (i) Placebo und Peginterferon alfa-2a (n=4), (ii) Telaprevir Monotherapie (n=8) oder (iii) Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (n=8). Telaprevir wurde in oraler Tablettenform mit jeweils 750 mg alle 8 Stunden verabreicht und Peginterferon alfa-2a wurde einmal wöchentlich 180 μg subkutan injiziert. Bei der Studie zeigte sich ein medianer Abfall der HCV RNA von Beginn der Therapie bis zu letztem Behandlungstag 15 von -1.09 log10 (Bereich: -2.08 log10 und -0.46 log10) in der Placebo und Peginterferon alfa-2a-Gruppe; -3.99-log10 (Bereich: -5.28 und -1.26) in der Telaprevir-Gruppe, und -5.49-log10 (Bereich: -6.54 und -4.30) in der Kombinations- Gruppe mit Telaprevir plus Peginterferon alfa-2a. Bei 4 Patienten, die mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, war die HCV RNA an Tag 15 nicht mehr nachweisbar und bei einem Patienten, der initial mit Telaprevir behandelt wurde. Insgesamt kam es unter der Therapie zu keinem viralen Durchbruch unter der Kombination mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a während der 14-tägigen Behandlung innerhalb der Studie. Die meisten Nebenwirkungen waren von milder Intensität und es kam zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen oder vorzeitigen Therapieabbrüchen. Die Studie zeigte eine potente antivirale Wirksamkeit von Telaprevir als Monotherapie und bei der Kombination mit Peginterferon alfa-2a kam es zu einer gesteigerten antiviralen Aktivität. Bereits aufgrund dieser Ergebnisse initiierte, größere Studien werden nun evaluieren, ob Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin die dauerhaften antiviralen Ansprechraten verbessern kann.
Trotz einer fast 30-jährigen Forschungs- und Umsetzungshistorie stellen Projekte zum Aufbau integrierter Datenhaushalte (Data Warehouses) für Unternehmen immer noch eine große Herausforderung dar. Gerade in Data Warehouse-Projekten bei Finanzdienstleistern führt eine hohe semantische Komplexität häufig zu Projektverzögerungen oder zum Scheitern der Vorhaben. Dies zeigt die Arbeit anhand von explorativen Fallstudien auf und fragt nach den Gründen für diesen typischen Verlauf. Eine mögliche Ursache liegt in einer unzureichenden Kommunikation zwischen den Projektbeteiligten, was zu Missverständnissen in der Konzeption und somit zu Fehlimplementierungen führt, die – gerade wenn sie spät erkannt werden – deutliche Verzögerungen und Budgetüberschreitungen zur Folge haben. Ausgehend von diesen beobachteten Praxisproblemen sucht die vorliegende Arbeit auf der Grundlage des Design-Science-Research nach Lösungsansätzen: unter Übertragung der Erkenntnisse der Kommunikationstheorie wurden drei Artefakte entwickelt, sukzessive verbessert und validiert. Die Paper zeigen auf, dass sich durch den Einsatz formalisierter Templates, eines verbesserten Vorgehensmodells in Verbindung mit einem korrespondieren Softwaretool das Kommunikationsverhalten in den Projekten verbessern lässt und somit eine höhere Projekt-Performance erreicht wird. Hierzu wurden insgesamt sechs Projekte zum Aufbau von Data Warehouses im Finanzdienstleistungsumfeld in Fallstudien analysiert und zudem Experten-Interviews mit den Projektbeteiligten durchgeführt, die im Ergebnis die positive Wirkung der Artefakte unterstützen.
Es wurde das Leitfähigkeitsverhalten von reinem, lufthaltigem Wasser bei kontinuierlicher und impulsgetasteter Röntgenbestrahlung (60 kV8) untersucht. Hierbei ergaben sich zwei einander überlagerte Effekte: 1. Ein der Röntgen-Dosisleistung proportionaler irreversibler Leitfähigkeitsanstieg, der vermutlich auf eine Strahlenreaktion des gelösten CO2 zurückzuführen ist, 2. eine reversible Leitfähigkeitserhöhung während der Bestrahlung, die sich mit der Entstehung einer Ionenart mit einer mittleren Lebensdauer von ca. 0,15 sec erklären läßt. Es wird angenommen, daß es sich dabei um Radikalionen O2⊖ handelt, welche durch die Reaktion der als Strahlungsprodukt entstehenden Η-Radikale mit dem gelösten Sauerstoff gebildet werden. Ein möglicher chemischer Reaktionsmechanismus wird angegeben, der zu befriedigender quantitativer Übereinstimmung der Versuchsergebnisse mit Ausbeutewerten und Reaktionskonstanten aus der Literatur führt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Apolipoproteine des Liquors untersucht, um bestehende Zusammenhänge nachzuweisen, die eventuell später bei der Diagnose von Erkrankungen eingesetzt werden könnten. Das ApoE aller Proben wurde phänotypisiert. Die Konzentrationen des ApoJ und Apo(a) wurden mit Hilfe selbst- bzw. in der Arbeitsgruppe entwickelter ELISAs bestimmt. Durch Kombination der existierenden ELISAs konnte der von Borghini et al. 1995 beschriebene LpE-Partikel und ein bisher nicht bekannter Apolipoprotein-Partikel aus Apo(a) und ApoE nachgewiesen werden. Die relative Konzentration dieses Apo(a)/E- und des ApoJ/E-Partikels wurde bestimmt. Mit Hilfe der Kreuzimmunelektrophorese konnte nachgewiesen werden, daß die Apolipoproteine Bestandteil eines Partikels sind. Aufgrund der gefundenen Informationen wurde die These postuliert, daß es sich bei diesen Partikeln um einen gemeinsamen Partikel aus ApoE, ApoJ und Apo(a) handelt. Detaillierte Daten über den Aufbau und die Zusammensetzung des Partikels konnten bisher nicht gewonnen werden. Im Liquor wurden die Konzentrationen von ApoE, Apo(a) und ApoJ gemessen. Diese Konzentrationen wurden in Zusammenhang zu dem ApoE-Phänotyp der entsprechenden Probe gesetzt. Wo möglich wurde ApoE und Apo(a) auch im Serum der entsprechenden Patienten bestimmt. Auch diese Konzentrationen wurden in Beziehung zu ihrem ApoE-Phänotyp gesetzt. Zuletzt wurden für die Apolipoproteine E und (a) die Liquor- und Serumkonzentration in Beziehung zueinander gesetzt. Außer für das ApoE und den ApoJ/E-Partikel konnte für keines der untersuchten Apolipoproteine weder im Liquor noch im Serum ein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Konzentration des Apolipoproteins und dem ApoE-Phänotyp gefunden werden. Zusätzlich zu den Apolipoproteinen des Liquors wurde in Zusammenarbeit mit der Universität Dresden das Tau-Protein gemessen. Die Ergebnisse bestätigen die diagnostische Wertigkeit der Bestimmung von Protein Tau bei degenerativen Erkrankungen des ZNS. Eine Differenzierung zwischen verschiedenen degenerativen Erkrankungen des ZNS ist jedoch nicht möglich. Ein weiterer Teil dieser Arbeit untersuchte die Rolle des ApoE im Gehirn. Dabei zeigte sich, daß die Synthese des ApoE durch die Astrozyten ein sehr komplexer Vorgang sein muß. Eine weitere Untersuchung des ApoE wies die stärkere Glykolisierung im Liquor im Vergleich zum Serum nach.
Die Wandreliefs aus dem Nordwest-Palast Aššurnasirpals II. (883-859 v. Chr.) in Nimrud zählen zu den forschungsgeschichtlich frühesten und bedeutendsten Funden des Alten Orients. Sie befinden sich heutzutage in zahlreichen Sammlungen weltweit und bieten durch ihre Darstellungen einen tiefgreifenden Einblick in die assyrische Kultur. Insbesondere Kontext und Position der Reliefs bieten Hinweise zur Bedeutung der dort angebrachten Figuren. Zwar ist eine "Schutzfunktion" vergleichbarer Repräsentationen textlich bezeugt – jedoch bisher nur unter Vorbehalt auf die Reliefdarstellungen zu übertragen. An dieser Stelle kann die Systematisierung ikonographischer Details in Abhängigkeit von ihrem Anbringungsort konzeptionelle Aspekte erkennbar machen.
Durch eine relationale Datenbank und dreidimensionale Visualisierungstechniken wird geprüft, ob die stilistische Variationsbreite ikonographischer Details eine potentielle Systematik aufweist; ebenso, bis zu welchem Grad die jeweilige Form eines bestimmten Zeichnungsdetails einem intentionalen Anbringungskonzept entspricht. Als Teil dieser Vorgehensweise fungiert die in diesem Zusammenhang generierte 3D-Rekonstruktion als methodisch unterstützende Maßnahme. Sie ermöglicht sowohl eine moderne Zusammenführung ehemals benachbarter Reliefplatten unabhängig ihres gegenwärtigen Aufbewahrungsortes als auch die Wiederherstellung heute kaum noch sichtbarer Gewandverzierungen und Pigmentreste. Anhand der Ergebnisse wird deutlich, dass eine Systematisierung der Reliefdetails mittels 3D-Modell einen erweiterten Erkenntnisfortschritt impliziert und – nicht zuletzt aufgrund der zurückliegenden Zerstörungen der Palastruine und der damit verbundenen unwiederbringlichen Verluste – auch weitere Untersuchungen unterstützen können.
Die Wandreliefs aus dem Nordwest-Palast Aššurnasirpals II. (883-859 v. Chr.) in Nimrud zählen zu den forschungsgeschichtlich frühesten und bedeutendsten Funden des Alten Orients. Sie befinden sich heutzutage in zahlreichen Sammlungen weltweit und bieten durch ihre Darstellungen einen tiefgreifenden Einblick in die assyrische Kultur. Insbesondere Kontext und Position der Reliefs bieten Hinweise zur Bedeutung der dort angebrachten Figuren. Zwar ist eine ‚Schutzfunktion‘ vergleichbarer Repräsentationen textlich bezeugt – jedoch bisher nur unter Vorbehalt auf die Reliefdarstellungen zu übertragen. An dieser Stelle kann die Systematisierung ikonographischer Details in Abhängigkeit von ihrem Anbringungsort konzeptionelle Aspekte erkennbar machen.
Durch eine relationale Datenbank und dreidimensionale Visualisierungstechniken wird geprüft, ob die stilistische Variationsbreite ikonographischer Details eine potentielle Systematik aufweist; ebenso, bis zu welchem Grad die jeweilige Form eines bestimmten Zeichnungsdetails einem intentionalen Anbringungskonzept entspricht. Als Teil dieser Vorgehensweise fungiert die in diesem Zusammenhang generierte 3D-Rekonstruktion als methodisch unterstützende Maßnahme. Sie ermöglicht sowohl eine moderne Zusammenführung ehemals benachbarter Reliefplatten unabhängig ihres gegenwärtigen Aufbewahrungsortes als auch die Wiederherstellung heute kaum noch sichtbarer Gewandverzierungen und Pigmentreste.
Anhand der Ergebnisse wird deutlich, dass eine Systematisierung der Reliefdetails mittels 3D-Modell einen erweiterten Erkenntnisfortschritt impliziert und – nicht zuletzt aufgrund der zurückliegenden Zerstörungen der Palastruine und der damit verbundenen unwiederbringlichen Verluste – auch weitere Untersuchungen unterstützen können.
In der so umfangreichen wie differenzierten Bruegelforschung dominieren religiöse und moralische Deutungen, die auf eine pessimistische Weltsicht des Künstlers schließen. Dem gegenüber priorisiert die vorliegende Arbeit säkulare und materielle Optionen, die einer optimistischen Weltsicht den Boden bereiten konnten. Diese ambitionierte Akzentsetzung ist anhand des zeitgenössischen Kontexts prinzipiell legitimiert und anhand von Bildbelegen praktisch veranschaulicht.
Eine konkretisierte kunstgeschichtliche Positionsbestimmung Bruegels seine systematische Abgrenzung von der romanistischen Konkurrenz ebenso heraus wie den originären Beitrag zur Weiterentwicklung der nicht-romanistischen Malerei seiner Zeit. Für seine innovativen Bildkonzepte gibt es einen gemeinsamen Nenner. Das ist die erweiterte Einbeziehung des Betrachters, der vom passiven Rezipienten zum aktiven Interpreten aufgewertet ist, nicht zuletzt mit dem Ziel, zeitgenössische Wirklichkeit und deren Widersprüche, Defizite und Alternativen diskutierbar zu machen.
Eine modifizierte sozialgeschichtliche Positionsbestimmung Bruegels geht vom Doppelcharakter der zeitgenössischen Transformationsprozesse in den spanischen Niederlanden aus. In der Regel rückt man religiöse Kontroversen und politische Konflikte in den Vordergrund, die destruktiven Potenziale des gesellschaftlichen Wandels und deren Wiederspiegelung im Bruegelwerk. Danach wird der Künstler tendenziell als religiöser Dissident und politischer Opponent qualifiziert. Stattdessen wird hier die ökonomische Expansion, die wirtschaftliche Dynamik als vorrangig angesehen, welche die Heimat Bruegels, die Metropole Antwerpen und ihr Umland, zu einer europäischen Vorsprungsregion werden ließ. Das lenkt den Blick auf die Reflexion des sozialökonomischen Kontexts im Bruegel-Oeuvre, die der Entwicklung der gesellschaftlichen Produktivkraft und die Rolle nicht nur der agrarischen Arbeit erkennbar werden lässt.
Damit ist der Boden bereitet für die Frage nach säkularer Kritik und sozialer Utopie in den Gemälden, denen die beiden folgenden Hauptteile der Arbeit gewidmet sind, dem „Sturz des Ikarus“ (Teil B) und dem „Turmbau zu Babel“ (Teil C). Beide Kapitel setzten sich intensiv mit Referenztexten und Referenzbildern sowie mit der Rezeptionsgeschichte auseinander und münden jeweils in den Entwurf einer konkurrierenden Deutung zu den traditionellen Thesen von der Bestrafung menschlicher Hybris ein:
Die konkurrierende Deutung des „Ikarussturzes“ kommt zu dem Ergebnis, dass die sozialgeschichtliche Substanz des Gemäldes in der Überbietung antiker durch frühneuzeitliche Arbeits- und Verkehrsformen zu entdecken ist. Eine latente sozialutopische Perspektive klingt in den dabei imaginierten Indizien für Arbeits- und Techniklob an.
Die konkurrierende Deutung der Turmbaugemälde gipfelt in dem Vorschlag, die sozialutopischen Potenziale aus dem Übergang vom „Wiener Turmbau“ zum Rotterdamer Turmbau“ abzuleiten. Sie kommt zu dem Ergebnis, dass die Bruegelsche Turmbau-Folge die Entwicklung einer Arbeitsutopie und einer Architekturutopie sowie deren Zusammenfassung zu einer Gesellschaftsutopie vorstellbar macht. Dabei ist der Optimismus keineswegs ungebrochen, das Konstrukt nicht frei von Skepsis, weil Bedrohungen des Projekts von innen und außen Teil des Bildgeschehens sind.
Die vorgelegte Arbeit setzt sich aus drei Veröffentlichungsstücken zusammen. Im ersten Teil zeigten Michalczyk und Hasselhorn (2010) einen Überblick über die Vielfalt der Modellvorstellungen des Arbeitsgedächtnisses. Dabei wurde insbesondere das Baddeley Modell (1986) hervorgehoben. Dieses steht für eine ganze Klasse komponentenbasierter, meist dem experimentellen oder dem Ansatz interindividueller Differenzen zugehöriger, Modellvorstellungen und ist zudem maßgeblich im pädagogischentwicklungspsychologischen Kontext für Theorie und Praxis von Bedeutung. Die Ergebnisse der ersten empirischen Vertiefung der hier vorgelegten Arbeit bestätigten die Gültigkeit der Dreikomponentenstruktur (Baddeley, 1986) und deren weitestgehende Altersinvarianz hinsichtlich der funktionalen Interdependenz der Komponenten phonologische Schleife, visuell-räumlicher Notizblock und zentrale Exekutive im Laufe der kindlichen Entwicklung. Lediglich bei Kindern jünger als 7 Jahre war der Zusammenhang der phonologischen Schleife und der zentralen Exekutive weniger stark ausgeprägt als bei älteren Kindern. In der zweiten empirischen Untersuchung wurden Subkapazitäten des Arbeitsgedächtnisses und die phonologische Bewusstheit zur Entwicklung früher numerischer Kompetenzen (Krajewski, 2008; Krajewski & Schneider 2009a,b) in Beziehung gesetzt. Es zeigte sich, dass die phonologische Bewusstheit auf die phonologische Schleife, den episodischen Puffer und phonologische, zentral-exekutive Prozesse zurückgreift. Zudem beeinflusste die phonologische Bewusstheit frühe numerische Basisfertigkeiten (QNC Level I), nicht aber (höhere) Mengen-Zahlen Kompetenzen (QNC Level II), was die „isolated number words“-Hypothese (Krajewski & Schneider, 2009a) bestätigte. Diese Zusammenhangsmuster, bei denen die phonologische Bewusstheit eine mediierende Rolle zwischen Arbeitsgedächtnissubkapazitäten und frühen numerischen Kompetenzen einnimmt, galten gleichermaßen für Kinder mit und ohne sprachlichem Migrationshintergrund.
Auf dem Martberg, einem Bergplateau über dem Unterlauf der Mosel zwischen den Orten Pommern und Karden (Landkreis Cochem-Zell), befand sich nahe einer spätkeltischen Siedlung der Treverer ein gallo-römisches ländliches Heiligtum, eines der bedeutendsten archäologischen Denkmäler im westlichen Mitteleuropa. Seine vollständige Freilegung in den Jahren 1994 bis 2002 ergab neben Erkenntnissen zur Jahrhunderte langen mehrphasigen Baugeschichte des Tempelareals von der Spätlatènezeit bis zum Ende des 4. Jhs. n.Chr. auch eine Fülle an Funden, insbesondere von Münzen, Fibeln, Keramiken und Kleinfunden aus Metall wie Waffen, Amulette, Schmuck, Statuetten und anderes mehr. Viele dieser Funde sind wohl rituell im Tempelbezirk niedergelegt worden, insbesondere für Münzen, Fibeln und Waffen ist dies aus anderen gallo-römischen Heiligtümern bekannt. Weitere Funde wurden möglicherweise während des Betriebs der Tempelanlage verloren, weggeräumt oder kamen bei den häufigen Umbaumaßnahmen in die Erde.
An Hand der Datenbanken der Funde vom Martberg wurde eine systematische Analyse der Fundlagen aller Artefaktgruppen durchgeführt und ihnen mit Hilfe der gut datierbaren Münzen ein zeitliches Gerüst gegeben. Damit konnten die sich im Laufe der Zeit verändernden rituellen Gepflogenheiten anhand der Funde quantifiziert werden. Durch einen Vergleich mit der zeitabhängigen räumlichen Verteilung der Münzen wurden mit Hilfe von Cluster- und Hauptkomponentenanalysen rituell deponierte Artefaktgruppen identifiziert und von nicht rituell deponierten Artefaktgruppen unterschieden. Dazu wurden zunächst die zahlreichen Münzen (über 10.000 Münzen, darunter über 2000 keltische und gallo-römische Münzen) aus archäologischen Befunden im Tempelbezirk und von Lese/Streufunden als Funktion der Zeit vorgestellt beginnend mit den keltischen Münzen aus dem 1. Jh. v.Chr. bis zu den Münzen aus theodosianischer Zeit gegen Ende des 4. Jhs. n.Chr. Dabei wurden auch Besonderheiten unter den Münzen wie Münzen mit Einhieben, Halbierungen/Viertelungen, Imitationen, Gegenstempel, Prägeorte etc. quantitativ erfasst. Die räumlichen Verteilungen der Münzen zeigten deutliche zeitabhängige Unterschiede. Die sich zeitlich und räumlich verändernden kultischen Praktiken verliefen zudem völlig parallel, was die Deponierung von intakten Münzen, Imitationen, Halbierungen und Viertelungen sowie insbesondere Münzen mit Einhieben anging. Im Gegensatz zu den deutlich erkennbaren räumlichen Verschiebungen in den Münzhäufigkeiten bis zur Mitte des 2. Jhs. n.Chr. änderten sich die Verteilungen von Münzen im Tempelbezirk aus den folgenden Jahrhunderten nur wenig.
Diese sich zeitlich verändernden aber gut datierbaren lokalen Fundmünzhäufigkeiten wurden zu einer wenn auch groben Datierung vieler anderer Kleinfundgattungen herangezogen. Mithilfe von statistischen Verfahren (Clusteranalysen bzw. Hauptkomponentenanalysen) konnten zeitliche und räumliche Beziehungen zwischen den einzelnen Fundgattungen identifiziert und teilweise auch datiert werden. Außerdem konnte zwischen absichtlich niedergelegten, geopferten Gegenständen wie Münzen, Schmuck oder Waffenbestandteilen und wohl als Abfall entsorgten Keramik-Waren, Metallteilen oder auch Produkten von Metall-, Keramik- oder anderen Werkstätten unterschieden werden. So waren Lanzenspitzen, keltische Fibeln aus der zweiten Hälfte des 1. Jhs. v.Chr., Statuetten, Spiegel und Phallusamulette ähnlich wie die entsprechenden zeitgleichen keltischen und frühkaiserzeitlichen Münzen verteilt, konnten dadurch auch datiert werden und wurden wohl ähnlich wie die Münzen als Weihegaben deponiert. Frühe keltische Fibeln bildeten zusammen mit Funden aus Blei (Bleiplättchen, Bleibleche, Gussreste) sowie mit Schlacken, Fingerringen und Perlen aus Bronze oder Glas einen eigenen Cluster. Die anderen metallenen Kleinteile waren ähnlich wie die Münzen aus dem 2.-3. Jh. gleichmäßig über das Tempelareal verteilt, wohl weil in dieser Zeit Umbaumaßnahmen zu einer großflächigen Zerstreuung dieser Funde führten. Zusammen mit den Resten der Keramik wurden dabei offensichtlich auch viele metallene Kleinfunde entsorgt, die an Hand der ähnlich verteilten Keramik wiederum zum Teil datiert werden konnten.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde versucht, dem Phänomen der sogenannten „claudischen Imitationen“ anhand von Untersuchungen der physikalischen, typologischen und physikochemischen Eigenschaften dieser Münzen sowie von Provenienzstudien des für die Münzen verwendeten Kupfers näher zu kommen. Aus den Ergebnissen von Bleiisotopenanalysen (Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma, ICP-MC-MS) an insgesamt 115 claudischen Imitationen ließ sich schließen, dass das Kupfer für die Imitationen mit claudischen und augusteischen Münzbildern ebenso wie die offiziellen claudischen Münzen wohl aus zwei verschiedenen Lagerstätten in Spanien, der Zentralen Iberischen Zone (Kupferminen der Sierra Morena) und aus dem Gebiet des Rio Tinto (Iberischerer Pyrit-Gürtel), stammte. Ob dieses Kupfer (möglicherweise aus verhandelten Barren) direkt zur Herstellung der Imitationen verwendet wurde oder über den Umweg einer Umprägung von offiziellen Münzen, konnte jedoch nur durch eine Analyse der Spurenelementverteilung in den Imitationen selbst im Vergleich zu ähnlichen Messungen an offiziellen Münzen herausgefunden werden. Die Ergebnisse der Spurenelementanalysen (Elektronenstrahlmikrosonde) an über 110 claudischen Imitationen vom Martberg im Vergleich zu früher publizierten Ergebnissen an über 200 offiziellen Kupfermünzen von Augustus bis Claudius haben gezeigt, dass viele der Imitationen mit claudischen Münzbildern sehr stark offiziellen Münzen ähneln, die unter Augustus, Tiberius und Claudius geprägt wurden. Ähnliches gilt für Imitationen mit augusteischen und tiberischen Münzbildern. Etwa ein Drittel der Imitationen enthielten Zink in unterschiedlichen Konzentrationen und unterschieden sich bereits dadurch von den offiziellen Münzen. Man muss aus diesen Ergebnissen den Schluss ziehen, dass die große Mehrheit der Imitationen mit augusteischen oder tiberischen Münzbildern erst in claudischer Zeit aus denselben Münzmetallen wie die Imitationen mit den claudischen Münzbildern hergestellt wurden: aus den in dieser Zeit zur Verfügung stehenden Münzen der vorangehenden Kaiser und/oder den offiziellen Münzen des Claudius.
Da auch an eine Verwendung von Kupfer aus verhandelten Kupferbarren zur Herstellung vieler der Imitationen möglich ist, wurden ähnliche Vergleiche auch mit publizierten Daten von Kupferbarren durchgeführt, die in römischen Schiffswracks im westlichen Mittelmeer gefunden wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass für die Herstellung von Imitationen auch die Verwendung von handelsüblichen Kupferbarren denkbar ist.
Im dritten Teil der Arbeit wurde anhand der Münzfunde vom Martberg untersucht, ob Münzen mit bestimmten Rückseitentypen für eine Weihung im sakralen Bereich selektiert oder auch gemieden worden sein könnten. Dazu wurde die Verteilung der Rückseitentypen der auf dem Martberg gefundenen Antoniniane mit Münzreihen verglichen, die in einem zweiten sakralen Kontext, dem Tempelbezirk des Castellberg gefunden wurden, außerdem mit zwei Einzelfundreihen aus zivilen Kontexten und zwei Schatzfunden von Antoninianen. Die sechs Fundkomplexe zeigten eine ähnliche Struktur, da sie aus dem Pool der umlaufenden Münzen zusammengesetzt waren. Die Unterschiede innerhalb der beiden Münzreihen desselben Kontextes waren jedoch erheblich geringer als die zwischen den Münzreihen aus unterschiedlichen Kontexten. Die Ergebnisse einer Hauptkomponentenanalyse zeigten zunächst, dass die beiden Heiligtümer in ganz ähnlicher Weise von der „Referenzkurve“ des Vicus Castellberg abwichen. Die in allen Fundkomplexen am häufigsten vorkommenden Münzbilder Pax, Salus und Spes waren verglichen mit dem Vicus in beiden Heiligtümern deutlich überrepräsentiert. Eine „positive Selektion“ dieser Rückseitentypen, d.h. ihre bewusste Niederlegung, war aber eher unwahrscheinlich. Für die in beiden Heiligtümern unterrepräsentierten Typen wie Laetitia, Fides, Sol, Mars und Jupiter, vielleicht auch Tiere/Fabelwesen, Uberitas und Fortuna war eine bewusste Vermeidung der Niederlegung eher anzunehmen. Neben der eindeutig nachweisbaren Tendenz der Niederlegung von eher geringwertigen Münzen ist davon auszugehen, dass bei der rituellen Niederlegung von Münzen im sakralen Kontext auch die Bilder auf den Rückseiten dieser Münzen eine wie auch immer geartete Rolle gespielt haben müssen. Damit zeigt sich die Funktion der Münzen im rituellen Kontext nicht nur als Wertmesser, als Geld, sondern auch als ein Informationsträger, mit dessen Hilfe möglicherweise auch Zwiesprache mit den Göttern gehalten wurde.
Are books different? : Die Auswirkungen des Falls der Buchpreisbindung in Großbritannien 1995 - 2006
(2013)
Sicherlich gibt es im Buchhandel wie in jeder anderen Branche Zeiten der Krise und des Umsatzrückgangs, aber grundsätzlich legen die Zahlen nicht nah, dass das Ende bevorsteht. Es stellt sich also die Frage, ob zutrifft, was Richter Buckley in seinem zum geflügelten Wort gewordenen Urteil feststellte: Sind Bücher wirklich anders, oder anders gefragt, braucht der Buchhandel den Schutz des Staates, um seine Funktion erfüllen zu können?
Um eine Antwort auf diese Fragen zu finden, soll in dieser Arbeit das Hauptaugenmerk auf die Entwicklung des britischen Buchhandels im Zeitraum von 1995 (dem Jahr der faktischen Abschaffung des Net Book Agreement bis 2006 gelegt werden. Nach dem beinahe hundertjährigen Bestehen der Buchpreisbindung waren diese Jahre richtungweisend für die Neuorientierung des britischen Buchhandels auf die Bedingungen eines freien Marktes, und es soll untersucht werden, welche Umwälzungen sich daraus für die Branche ergeben haben.
Ziel der durchgeführten Experimente war es, die Zerfallsmechanismen Van-der-Waals gebundener Argon- und Neon Di- und Trimere in intensiven Laserfeldern zu untersuchen, um mehr über den Einfluss der schwachen Van-der-Waals Bindung auf die Dynamik des Ionisationsprozesses zu erfahren. Da Dimere aufgrund ihrer elektronischen Struktur sehr stark zwei separaten benachbarten Atomen gleichen, vereinen sie atomare und molekulare Eigenschaften in sich und ihre Untersuchung verspricht ein tieferes Verständnis der Wechselwirkungsmechanismen in starken Laserfeldern. Die Verwendung der Impulsspektroskopie Methode COLTRIMS ermöglichte die koinzidente Messung aller beim Aufbruch entstandener ionischer Fragmente sowie eines elektronischen Impulsvektors. Für die beidseitige Einfachionisation des Argon Dimers, konnten bei der gewählten Intensität (etwa 3.3E14W/cm2) drei unterschiedliche Ionisationsprozesse identifiziert werden, von denen zwei zu einer überraschend hohen kinetischen Gesamtenergie der Ionen führen. Aufgrund der Messung der Winkelverteilung der ionischen Fragmente und eines der emittierten Elektronen für lineare und zirkulare Polarisation gelang es, die den drei Prozessen zugrunde liegende Dynamik im Laserfeld zu entschlüsseln. Der dominierende Zerfallskanal stellt demzufolge eine schnelle sequentielle Doppelionisation des Argon Dimers dar, die noch am Gleichgewichtsabstand des Dimers stattfindet. Für den zweithäufigsten Ionisationsprozess ergaben sich zwei mögliche Erklärungsansätze: Entweder wird das Dimer zunächst einseitig doppelionisiert, so dass es auf einer attraktiven Potentialkurve zusammenläuft, bevor es zu einem späteren Zeitpunkt – wenn das Laserfeld bereits abgeklungen ist – durch eine Umverteilung seiner Ladungen in einer Coulomb Explosion fragmentiert, oder das Dimer wird bei einer beidseitigen Tunnelionisation zugleich angeregt, so dass die Coulomb Explosion von einer Potentialkurve erfolgt, die wesentlich steiler als 1/R verläuft. Der schwächste Zerfallskanal, der sich durch die höchste Gesamtenergie auszeichnet, ist auf eine "Frustrated Triple Tunnel Ionization" zurückzuführen, bei der ein hoch angeregter Rydberg Zustand erzeugt wird. Bei der Untersuchung des Neon Dimers konnte bei der gewählten Intensität (etwa 6.3E14W/cm2) nur die sequentielle beidseitige Einfachionisation identifiziert werden, obwohl die Daten Hinweise auf einen weitern Ionisationsprozess mit sehr geringer Statistik aufweisen. Zudem wurde in dieser Arbeit nach der Methode des Coulomb-Explosion-Imaging aus den in Koinzidenz gemessenen Impulsvektoren aller einfachgeladenen ionischen Fragmente eines Aufbruchs die geometrische Struktur der Cluster im Orts-und Impulsraum rekonstruiert. Die ermittelte Grundzustandswellenfunktion des Argon und Neon Dimers zeigt eine gute Übereinstimmung mit quantenmechanischen Berechnungen. Für das Argon und Neon Trimer konnten aus den gemessenen Impulsvektoren mittels einer numerischen Simulation die Bindungswinkel im Ortsraum bestimmt werden, so dass erstmals gezeigt werden konnte, dass diese Trimere gleichseitige Dreieckskonfigurationen aufweisen. Vergleiche mit theoretischen Berechnungen zeigen für die breite Winkelverteilung des Neon Trimers eine hervorragende Übereinstimmung, während die gemessene Winkelverteilung des Argon Trimers etwas breiter als die berechnete ist.
Einführung: Die höchste Offenheitsrate in der arteriellen Bypasschirurgie der unteren Extremitäten wird mit einem Segment der Vena saphena magna (VSM) von ausreichender Länge und Durchmesser erreicht. Dabei ist der Venendurchmesser der einzige signifikant korrelierende Faktor für das Auftreten einer Transplantatsstenose und damit der beste Prädiktor für die primäre und die sekundäre 2-Jahre-Durchgängigkeitsrates. In 20-40% der Patienten fehlt ein bzgl. des Lumens geeignetes Segment der Vena saphena magna zur Herstellung eines Bypasses bei der primären Operation. Daher wurde eine Technik entwickelt, kleinlumige Vena saphena magna Segmente mittels einer Valvulotomie zu erweitern.
Ziel: Eine zu kleinlumige Vena saphena magna soll VSM für eine spätere Verwendung als autologes Bypassmaterial der unteren Extremität konditioniert werden. Die häufigsten Indikationen für eine derartige Konditionierung sind die Bypassverwendung bei der operativen Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) und beim Aneurysma der Arteria poplitea (PA).
Methoden: Diese prospektive Pilotstudie würde zwischen Juni 2007 und November 2011 durchgeführt. 25 Patienten (26 Fälle) mit einem VSM Durchmesser zwischen 2 und 3mm erhielten eine in situ VSM-Valvulotomie. Die Zerstörung der suffizienten Venenklappen ermöglicht einen retrograden Blutstrom in die Vena saphena magna. Der hierdurch erzeugte Wachstumsreiz soll zu einer Durchmesserzunahme der Vene führen. Nach Erreichen eines Durchmessers von > 3mm für infragenuale Rekonstruktionen und von > 3,5 mm für supragenuale Rekonstruktion wurden die konditionierten Venensegmente als Bypass implantiert. Bei 23 Patienten war die Bypassindikation eine nicht kritische pAVK. Bei 2 Patienten war ein Aneurysma der Arteria poplitea die Indikation. Einschlusskriterium für Teilnahme an der Studie war eine nicht variköse VSM mit einem Querdurchmesser zwischen 2 und 3 mm. Die Venenevaluation erfolgte duplexsonografisch im Stehen durch eine Beurteilung der epifaszialen Vena saphena magna von der Leiste bis zum Innenknöchel. Messpunkte waren: 10 cm unterhalb des Hiatus saphenus, 10 cm oberhalb des Knies, 10 cm unterhalb des Knies und 10 cm oberhalb des Innenknöchels. Um das Venenwachstum zu ermitteln, diente als Messpunkt der kleinste ermittelte Durchmesser über einem Messbereich von 10 mm.
Drei Patienten, bei denen ein femoropoplitealer Bypass oberhalb des Kniegelenkes implantiert wurde, hatten bei der Implantation einen Durchmesser der konditionierten VSM > 3.5 mm. Bei 13 Patienten mit Bypassimplantation unterhalb des Kniegelenkes war die konditionierte VSM > 3mm. Eine Wiederholung der Valvulotomie war in keinem der Patienten nötwendig. Die valvulotomierte VSM wurde bei allen Bypassoperationen offen chirurgisch entnommen. Zur postoperativen Kontrolle erfolgten eine Duplexuntersuchung und eine ABI-Messung 1,3,6,12,18 und 24 Monate nach der Implantation.
Ergebnisse: Durchschnittlich vergrößerte sich der VSM-Durchmesser von initial 2,5±0,18 mm vor Valvulotomie auf 2,8±0,2 mm, 3,0±0,3mm und 3,2±0,4 mm jeweils 30, 60 und 90 Tage nach Valvolutomie. Bei der Entnahme betrug der durchschnittliche Bypassdurchmesser 3.7±0.6 mm. Die primäre 1-Jahres-Offenheitsrate mit der valvulotomierten VSM war 81±9,8% im Vergleich zu in der Literatur publizierten 58,0%±8,4% für alloplastische Transplantate, 51% für kleinkalibrige VSM und 81,6%±3,6% für Armvenentransplantate. Die sekundäre 1-Jahres-Offenheitsrate mit der Valvulotomietechnik betrug 87%±8,3% verglichen mit 82,6% für in der Literatur angegebene Transplantationen mit kleinkalibriger VSM. Die primäre 2-Jahres-Offenheitsrate mit der Valvulotomietechnik betrug 69%±11,8%, verglichen mit 50% in der Literatur angegebener Transplantationen von kleinkalibrige VSM benutzt wurden und 72%, falls Armvenentransplantate benutzt wurden. Die sekundäre 2-Jahres-Offenheitsrate mit der Valvulotomietechnik lag bei 75%±11%.
Fazit: Die Valvulotomie kann zur Zunahme des Venendurchmessers vor Anlage eines femoro-distalen Bypasses verwendet werden, weil sie regelhaft zum Reflux in der valvulotomierten Vene führt und dadurch ein relevantes Venenwachstum verursacht. Zwischen 60 und 90 Tagen nach Valvulotomie wird ein Venenduchmesser > 3.5 mm erreicht und die valvulotomierte VSM kann als femoropoplitealer Bypass oberhalb des Kniegelenkes implantiert werden. Für eine Anastomose unterhalb des Kniegelenkes genügt ein Wachstum bis > 3 mm. Wenn die valvulotomierte Vene einen entsprechenden Durchmesser erreicht, kann die konditionierte VSM benutzt werden, um einen Bypass mit guter Offenheitsprognose zu konstruieren oder einen nicht funktionierenden Bypass zu ersetzen.
Fossile Rohstoffe dienen in unserer heutigen Gesellschaft als Energiequelle und als Rohstofflieferant für Grund-, Feinchemikalien und Pharmazeutika. Sie tragen jedoch zum Klimawandel und Umweltverschmutzung bei. Lignocellulosische Biomasse ist eine erneuerbare und nachhaltige Alternative, die durch biotechnologische Prozesse erschlossen werden kann. Die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae ist ein sehr gut untersuchter Modellorganismus, für den es zahlreiche genetische Werkzeuge und Analysemethoden gibt. Zudem wird S. cerevisiae häufig in biotechnologischen Prozessen eingesetzt, da diese Hefe robust gegenüber industriellen Bedingungen wie niedrigen pH-Werten, toxischen Chemikalien, osmotischem und mechanischem Stress ist. Die Pentose D-Xylose ist ein wesentlicher Bestandteil von lignocellulosischer Biomasse, die aber nicht natürlicherweise von der Bäckerhefe verwerten werden kann. Für eine kommerzielle Herstellung von Produkten aus lignocellulosischer Biomasse muss S. cerevisiae D-Xylose effektiv verwerten. Für die Bäckerhefe konnten heterologe Stoffwechselwege etabliert werden, damit diese D-Xylose verwerten kann. Für eine effiziente Xyloseverwertung bleiben dennoch zahlreiche Herausforderungen bestehen. Unter anderem nehmen die Zellen D-Xylose über ihre endogenen Hexosetransporter nur langsam auf. Die heterologe Xylose-Isomerase (XI) besitzt in S. cerevisiae eine geringe Aktivität für die Isomerisierung von D-Xylose. Unspezifische Aldosereduktasen konkurrieren mit der Xylose-Isomerase um das gleiche Substrat und produzieren Xylitol, ein starker Inhibitor der Xylose-Isomerase. Eine Möglichkeit die Umsatzrate von Enzymen zu steigern und Substrate vor Nebenreaktionen zu schützen, ist die Anwendung von Substrate Channeling Strategien. Bei Substrate Channeling befinden sich die beteiligten Enzyme in einem Komplex, wodurch die Substrate lokal angereichert werden und von einem aktiven Zentrum zum nächsten weitergeleitet werden, ohne Diffusion in den restlichen Reaktionsraum. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob ein Komplex zwischen einem membranständigen Transporter und einem löslichen Enzym konstruiert werden kann, um durch Substrate Channeling eine verbesserte Substrat-Verwertung zu erreichen. Die Xylose-Isomerase aus C. phytofermentans und die endogene Hexose-Permease Gal2 sollten in dieser Arbeit als Modellproteine in S. cerevisiae-Zellen mit Hilfe von Protein-Protein-Interaktionsmodulen (PPIM) in räumliche Nähe zueinander gebracht werden.
Die Expression verschiedener PPIM konnte in S. cerevisiae mittels Western Blot nachgewiesen werden. Auch Fusionsproteine aus unterschiedlichen PPIM wurden in dieser Hefe exprimiert. Die PPIM binden komplementäre PPIM oder kurze Peptidliganden, welche an die Xylose-Isomerase und an den Gal2-Transporter fusioniert wurden. Die Funktionalität beider Proteine wurde mittels in vivo und in vitro Tests untersucht. Die Xylose-Isomerase mit N-terminalen Liganden des WH1-Protein-Protein-Interaktionsmoduls (WH1L-XI) und der Gal2-Transporter mit N-terminalen SYNZIP2-Protein-Protein-Interaktionsmodul (SZ2-Gal2) erwiesen sich als geeignete Kandidaten für weitere Untersuchungen. Mittels indirekter Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisierung von SZ2-Gal2 und WH1L-XI, die einander über ein Scaffold-Protein binden, nachgewiesen werden.
Transformanten, in denen ein Komplex aus Transporter, Scaffold-Protein und Xylose-Isomerase gebildet wurde, zeigten bessere Fermentationseigenschaften gegenüber der Scaffold-freien Kontrolle und dem Wildtyp: Sie verwerteten Xylose schneller, bildeten weniger vom unerwünschten Nebenprodukt Xylitol, produzierten mehr Ethanol und wiesen eine höhere Ethanolausbeute auf. Der beobachtete Substrate Channeling Effekt kompensierte die geringere Enzymaktivität der WH1L-XI im Vergleich zum Wildtyp-Protein. Die Wirksamkeit des Substrate Channeling wurde verringert, wenn die Bildung des Komplexes aus Transporter, Scaffold-Protein und Xylose-Isomerase gestört wurde, indem ein getaggtes GFP mit dem Scaffold-Protein um die Bindungsstelle an Gal2 konkurrierte. Dies zeigt, dass die positive Wirkung auf die Komplex-Bildung zwischen XI und Gal2 zurück zu führen ist. Die Fermentationseigenschaften konnten gesteigert werden, indem der zuvor zwischen SZ2-Zipper und Gal2-Transporter verwendete Linker, der aus zehn Aminosäuren von Glycin, Arginin und Prolin (GRP10) bestand, durch einen aus Glycin und Alanin (GA10) ersetzt wurde. Die verbesserten Fermentationseigenschaften beruhten auf einem Substrate Channeling Effekt und einer gesteigerten Aufnahmerate des SZ2-GA10-Gal2-Transporters. Ein Vergleich der Strukturvorhersagen von SZ2-GRP10-Gal2 und SZ2-GA10-Gal2 zeigte, dass der GRP10-Linker einen unstrukturierten, flexiblen Linker ausbildet, während der GA10-Linker eine starre α-Helix ausbildet. Die Struktur und der Transportprozess von Gal2 sind nicht aufgeklärt. Bei verwandten Transportern geht man davon aus, dass Substrate durch Konformationsänderungen ins Innere der Zelle transportiert werden, indem die beiden Domänen gegeneinander klappen. Die α-Helix könnte die Geschwindigkeit der Konformationsänderungen begünstigen.
Durch Kontrollexperimente konnte ausgeschlossen werden, dass die gesteigerten Fermentationseigenschaften eine Folge der Stabilisierung der XI- und Gal2-Fusionsproteine durch das Anfügen des Liganden oder durch Komplexbildung mit dem Scaffold-Protein waren. Substrate Channeling zwischen Gal2 und XI entsteht durch die Komplexbildung mit dem Scaffold-Protein, wodurch sich Gal2 und XI in räumlicher Nähe zueinander befinden. Dieser Effekt beruht möglicherweise zusätzlich aufgrund einer hohen örtlichen Ansammlung dieser Proteine, da die tetramere XI weitere Scaffold-Proteine binden könnte, welche weitere Gal2-Transporter binden könnte. Darüber hinaus sammeln sich Transporter an bestimmten Orten der Membran an und Transporter mit ähnlicher oder gleicher Transmembransequenz tendieren dazu zu ko-lokalisieren. Hierdurch könnten Gal2-XI-Agglomerate entstehen und Xylose wird mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer der vielen Xylose-Isomerasen umgesetzt.
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Versorgung ist die Einbindung von Arzthelferinnen in der Betreuung depressiver Patienten ein innovatives Vorgehen. Jedoch ist wenig darüber bekannt, wie Arzthelferinnen ihre neue Aufgabe erleben. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von Arzthelferinnen, die ein Case Management für depressive Patienten in deutschen Hausarztpraxen durchgeführt haben. Methodik: Es handelt sich um eine qualitative Studie, die im Rahmen der PRoMPT-Studie (Primary Care Monitoring for Depressive Patients Trial) durchgeführt wurde. Mithilfe eines semistrukturierten Interviewleitfadens wurden 26 Arzthelferinnen interviewt und anschließend eine Inhaltsanalyse durchgeführt. Der Fokus lag dabei auf drei Schlüsselthemen: Rollenverständnis, Belastungsfaktoren und Krankheitskonzept. Ergebnisse: Die meisten Arzthelferinnen empfanden ihre neue Rolle als Bereicherung auf einer persönlichen und beruflichen Ebene. Sie sahen Ihre Hauptaufgabe in der direkten Interaktion mit den Patienten, während die Unterstützung der Hausärzte für sie von untergeordneter Bedeutung war. Belastende Faktoren durch die neue Arbeitsaufgabe betrafen die Arbeitsbelastung, die Arbeitsbedingungen und die Interaktion mit depressiven Patienten. Es zeigte sich ein sehr heterogenes Krankheitsverständnis bezüglich der Erkrankung Depression. Schlussfolgerung: Arzthelferinnen sind bereit, ihren Aufgabenbereich von Verwaltungsarbeiten auf mehr patientenzentrierte Tätigkeiten auszudehnen. Auch wenn Arzthelferinnen dabei verstärkt protokollierende Aufgaben übernehmen, ist die sich daraus ergebende Mehrbelastung nicht zu unterschätzen.
Die Analyse von DNA-Sequenzen steht spätestens seit der Feststellung ihrer tragenden Rolle in der Vererbung organismischer Eigenschaften im Fokus biologischer Fragestellungen. Seit Kurzem wird mit modernsten Methoden die Untersuchung von kompletten Genomen ermöglicht. Dies eröffnet den Zugang zu genomweiten Informationen gegenüber begrenzt aussagekräftigen markerbasierten Analysen. Eine Genomsequenz ist die ultimative Quelle an organismischer Information. Allerdings sind diese Informationen oft aufgrund technischer und biologischer Gründe komplex und werfen meist mehr Fragen auf, als sie beantworten.
Die Rekonstruktion einer bislang unbekannten Genomsequenz aus kurzen Sequenzen stellt eine technische Herausforderung dar, die mit grundlegenden, aber in der Realität nicht zwingend zutreffenden Annahmen verbunden ist. Außerdem können biologische Faktoren, wie Repeatgehalt oder Heterozygotie, die Fehlerrate einer Assemblierung stark beeinflussen. Die Beurteilung der Qualität einer de novo Assemblierung ist herausfordernd, aber zugleich äußerst notwendig. Anschließend ist eine strukturelle und funktionale Annotation von Genen, kodierenden Bereichen und repeats nötig, um umfangreiche biologische Fragestellungen beantworten zu können. Ein qualitativ hochwertiges und annotiertes assembly ermöglicht genomweite Analysen von Individuen und Populationen. Diese Arbeit beinhaltet die Assemblierung und Annotation des Genoms der Süßwasserschnecke Radix auricularia und eine Studie vergleichender Genomik von fünf Individuen aus verschiedenen molekularen Gruppen (MOTUs).
Mollusken beherbergen nach den Insekten die größte Artenvielfalt innerhalb der Tierstämme und besiedeln verschiedenste, teils extreme, Habitate. Trotz der großen Bedeutung für die Biodiversitätsforschung sind verhältnismäßig wenige genomische Daten öffentlich verfügbar. Zudem sind Arten der Gattung Radix auch aufgrund ihrer großen geografischen Verbreitung in diversen biologischen Disziplinen als Modellorganismen etabliert. Eine annotierte Genomsequenz ermöglicht über bereits untersuchte Felder hinaus die Forschung an grundlegenden biologischen Fragestellungen, wie z.B. die Funktionsweise von Hybridisierung und Artbildung. Durch Assemblierung und scaffolding von sechs whole genome shotgun Bibliotheken verschiedener insert sizes und einem transkriptbasiertem scaffolding konnte trotz des hohen Repeatgehalts ein vergleichsweise kontinuierliches assembly erhalten werden. Die erhebliche Differenz zwischen der Gesamtlänge der Assemblierung und der geschätzten Genomgröße konnte zum Großteil auf kollabierte repeats zurückgeführt werden.
Die strukturelle Annotation basierend auf Transkriptomen, Proteinen einer Datenbank und artspezifisch trainierten Genvorhersagemodellen resultierte in 17.338 proteinkodierenden Genen, die etwa 12,5% der geschätzten Genomgröße abdecken. Der Annotation wird u.a. aufgrund beinhaltender Kernrthologen, konservierter Proteindomänenarrangements und der Übereinstimmung mit de novo sequenzierten Peptiden eine hohe Qualität zugesprochen.
Das mapping der Sequenzen von fünf Radix MOTUs gegen die R. auricularia Assemblierung zeigte stark verringerte coverage außerhalb kodierender Bereiche der nicht-Referenz MOTUs aufgrund hoher Nukleotiddiversität. Für 16.039 Gene konnten Topologien berechnet werden und ein Test auf positive Selektion ausgeführt werden. Insgesamt konnte über alle MOTUs hinweg in 678 verschiedenen Genen positive Selektion detektiert werden, wobei jede MOTU ein nahezu einzigartiges Set positiv selektierter Gene beinhaltet. Von allen 16.039 untersuchten Genen konnten 56,4% funktional annotiert werden. Diese niedrige Rate wird vermutlich durch Mangel an genomischer Information in Mollusken verursacht. Anschließende Analysen auf Anreicherungen von Funktionen sind deshalb nur bedingt repräsentativ.
Neben den biologischen Ergebnissen wurden Methoden und Optimierungen genomischer Analysen von Nichtmodellorganismen entwickelt. Dazu zählen eigens angefertigte Skripte, um beispielsweise Transkriptomalignments zu filtern, Trainings eines Genvorhersagemodells automatisiert und parallelisiert auszuführen und Orthogruppen bestimmter Arten aus einer Orthologievorhersage zu extrahieren. Zusätzlich wurden Abläufe entwickelt, um möglichst viele vorhandene Daten in die Assemblierung und Annotation zu integrieren. Etwa wurde ein zusätzliches scaffolding mit eigens assemblierten Transkripten mehrerer MOTUs sequenziell und phylogenetisch begründet ausgeführt.
Insgesamt wird eine umfassende und qualitativ hochwertige Genomsequenz eines Süßwassermollusken präsentiert, welche eine Grundlage für zukünftige Forschungsprojekte z.B. im Bereich der Biodiversität, Populationsgenomik und molekularen Ökologie bietet. Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen einen Wissenszuwachs in der Genomik von Mollusken dar, welche bisher trotz ihrer Artenvielfalt deutlich unterrepräsentiert bezüglich assemblierter und annotierter Genome auffallen.
HINTERGRUND: Asthma ist die häufigste chronische Krankheit bei Kindern und Jugendlichen, wobei bei einem Großteil bereits erste Exazerbationen im Vorschulalter auftreten. Diese sind meist mit stationären Aufenthalten verbunden, jedoch gibt es nur wenige detaillierte zeitliche und demografische Untersuchungen dieser besonders schweren Asthmakohorte. Ebenso gibt es kaum Untersuchungen über die Verteilung der Asthmaphänotypen in dieser Altersgruppe.
METHODEN: Es erfolgte eine retrospektive Analyse von 572 Krankenhausaufenthalten im Universitätsklinikum für Kinder- und Jugendmedizin Frankfurt mit der ICD Diagnose Asthma (J.45) zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 31. Dezember 2017 bei Kindern im Alter 1-5 Jahren. Die Aufteilung erfolgte in drei Phänotypen. Allergisches Asthma (RAST und/oder Prick-Test positiv), eosinophiles Asthma (Eosinophilie >300/µl und RAST/Prick-Test negativ) und nicht-allergisches Asthma (Eosinophilie ≤300/µl und RAST/Prick-Test negativ). Akut schweres Asthma wurde definiert als akute Dyspnoe, Tachypnoe, Sauerstoffbedarf und/oder systemische Steroidtherapie. Analysiert wurden u.a. Alter, Geschlecht, Liegezeit, Therapie und Re-Hospitalisierungsrate.
ERGEBNISSE: Von 572 Krankenhausaufenthalten mit der Diagnose Asthma erfüllten 205 Patienten die Definition eines akut schweren Asthmas. Von diesen 205 Kindern wurden bereits n=55 (26,8%) vor der stationären Aufnahme mit einem inhalativen Steroid (ICS) behandelt. Die phänotypische Charakterisierung ergab folgende Verteilung: 49% wiesen Allergisches Asthma, 15% Asthma mit atopischer Dermatitis, 10% eosinophiles nicht-allergisches Asthma und 26% nicht-allergisches Asthma. Von diesen Patienten wurden 71.7% mit ICS und 15,1% mit Montelukast als Monotherapie entlassen. Die Rate der Notfallvorstellung (Notfallambulanz und Re-Hospitalisierung) innerhalb von 12 Monaten nach Entlassung war mit n=42 (20,5%) hoch. Die Zahl der Eosinophilen (> 300 µl) hatte keinen Einfluss auf die Re-Hospitalisierung. Es zeigte sich eine hohe Verschreibung von Antibiotika bei Asthma-Patienten (143 (69,8%) der 205 Patienten) während des stationären Aufenthalts, wobei nur 42 Patienten (20,5%) einen CRP-Wert über 2 mg/dl aufwiesen.
Schlussfolgerung: Obwohl die Asthmaprävalenz bei Schulkindern höher ist, leiden Vorschulkinder im Alter von 1-5 Jahren häufiger an schweren Asthma-Exazerbationen mit Hospitalisierung. Trotz protektiver Therapie mit ICS oder Montelukast ist die Re-Hospitalisierungsrate hoch. Die bisherigen Therapiekonzepte reichen in dieser Altersgruppe anscheinend nicht aus, um Patienten mit schwerem Asthma im Vorschulalter ausreichend zu kontrollieren. Neue Therapiekonzepte wie die Triple-Therapie mit Zugabe des Long-Acting Muscarin Rezeptors (Tiotropium) sollten dringend evaluiert werden.
Das Hodgkin Lymphom besteht aus zwei verschiedenen Typen, dem klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) mit einem Anteil von 95% und dem nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom (NLPHL). Letzteres kann sehr unterschiedliche histopathologische Wachstumsmuster zeigen, die nach Fan et al. grob in ein typisches knotiges (Muster A) und in atypische diffuse Wachstumsmuster (Muster C und E) unterteilt werden können. Patienten mit einem NLPHL, das zum diffus wachsenden Subtyp zählt, präsentieren sich häufiger in klinisch fortgeschrittenen Stadien als jene Patienten mit einem NLPHL, das ein knotiges Wachstumsmuster zeigt. Im Gegensatz dazu präsentiert sich das T-Zell/Histiozytenreiche großzellige B-Zell Lymphom (THRLBCL) in einem fortgeschrittenen Stadium mit einer oftmals schlechten Prognose. NLPHL vom diffusen Typ weisen starke Ähnlichkeiten mit dem THRLBCL sowohl in Bezug auf Histomorphologie als auch klinische Eigenschaften auf und sind dadurch manchmal nur schwer voneinander zu unterscheiden.
Das Wachstumsmuster eines Tumors hängt unter anderem von der Verteilung der Blutgefäße im Tumorgewebe ab. Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass die Gefäßneubildung (Angiogenese) eine wichtige Rolle in der Entwicklung von hämatologischen Tumoren spielt. Durch diesen Prozess kann der Tumor zu ausreichend Sauerstoff und Nährstoffen gelangen, um invasiv zu wachsen und zu metastasieren. Die Gefäßdichte ist ein anerkannter Marker für die Auswertung von Gefäßneubildung in verschiedenen Tumoren.
Ein Ziel der Arbeit bestand darin, Parameter der Angiogenese, u.a. die Gefäßdichte und den queren Gefäßdurchmesser, in verschiedenen Subtypen des NLPHL und in THRLBCL im Hinblick auf eine mögliche Unterscheidbarkeit des diffusen NLPHL und des THRLBCL zu untersuchen sowie sie mit anderen Typen von malignen Lymphomen und reaktiven Lymphadenitiden (LA) zu vergleichen.
Von T-Lymphozyten ist bekannt, dass sie mit den Tumorzellen in Lymphomen in engem Kontakt stehen und einen nicht unerheblichen Anteil des Tumormikromilieus bilden. Die CD4+ Lymphozyten treten gewöhnlich über Gefäße, den hochendothelialen Venolen (HEVs), in den Lymphknoten ein.
Ein weiteres Ziel der Arbeit war es, eine mögliche Korrelation zwischen dem TLymphozyten-Zustrom und der Tumormorphologie in den betroffenen Lymphknoten zu untersuchen, um herauszufinden, ob dies die unterschiedliche Zusammensetzung im Mikromilieu der Lymphome erklären kann. Als Maß für den Zustrom wurde die Anzahl der intravaskulären T-Lymphozyten herangezogen. Zum Vergleich wurden weitere maligne Lymphome, die ein prominentes Tumormikromilieu besitzen, untersucht.
Im diffusen NLPHL und THRLBCL fanden wir eine niedrigere Gefäßdichte mit einer diffusen Blutgefäßverteilung. Im Gegensatz dazu zeigte das NLPHL mit einem typischen Wachstumsmuster, das cHL vom gemischtzelligen Typ (cHL MC) und das Angioimmunoblastische Lymphom (AITL) in den interfollikulären Arealen eine verstärkte Gefäßbildung. Es zeigte sich in allen Subtypen des NLPHL eine signifikant geringere Gefäßdichte, verglichen mit dem AITL oder den LA Fällen. LA wiesen insgesamt die höchste interfollikuläre Gefäßdichte auf. Das THRLBCL zeigte die niedrigste Gefäßdichte von allen malignen Lymphomen, die untersucht wurden, allerdings war der Vergleich von THRLBCL und den verschiedenen Subtypen des NLPHL nicht signifikant. Wir konnten zeigen, dass die diffusen Subtypen des NLPHL und das THRLBCL ein ähnliches Wachstumsmuster der Blutgefäße mit einer verminderten Gefäßdichte und nicht mehr identifizierbaren follikulären Bereichen vorweisen, im Gegensatz zu den beibehaltenen follikulären Mustern, die wir im typischen NLPHL fanden. Die Anzahl der intravaskulären T-Zellen war am höchsten im cHL MC sowie im typischen NLPHL. Signifikant geringer fielen die intravaskulären TLymphozyten-Werte im THRLBCL im Vergleich mit dem typischen NLPHL Muster A, C und dem cHL MC aus.
Da die LA Fälle eine hohe interfollikuläre Gefäßdichte und kleine Gefäßdurchmesser zeigten, kann man davon ausgehen, dass die Gefäße durch die schnell anschwellenden Keimzentren komprimiert wurden. In den atypischen NLPHL und THRLBCL Fällen lassen die geringe Gefäßdichte und relativ große Gefäßdurchmesser eine langsame Dehnung des Gefäßgerüstes des Lymphknotens annehmen. Die Resultate der T-Zell Quantifizierung legen den Schluss nahe, dass die relativ geringe Anzahl von intravaskulären T-Lymphozyten im THRLBCL zusammen mit einer geringen Gefäßdichte möglicherweise verantwortlich ist für die gewöhnlich relativ geringe Anzahl an T-Lymphozyten pro Fläche und hierdurch die hohe Anzahl an Makrophagen im Mikromilieu im THRLBCL hervorgerufen wird. Dies könnte im Zusammenhang stehen mit einer absolut verminderten T-Lymphozytenzahl im Blut oder einem reduzierten Eintritt der T-Lymphozyten in den Lymphknoten.
Es geht um eine spezielle Auseinandersetzung mit dem Sachunterricht der hessischen Grundschule. Ziel eines Projektes („IGEL“ - Individuelle Förderung und adaptive Lern-Gelegenheiten in der Grundschule) des Frankfurter IDeA-Zentrums war es, das pädagogische Handeln von Lehrkräften zu verändern. Wir folgen diesem Versuch anhand dreier Lehrerinnen, die von Projektseite in der Methode der „Kognitiven Strukturierung“ fortgebildet wurden und die diese Methode im Rahmen einer standardisierten Unterrichtseinheit zum „Schwimmen und Sinken“ erproben sollen. Zu diesem Zweck führen wir Fallanalysen von Sachunterrichtsstunden vor und nach der Fortbildung derselben Lehrkräfte durch, sowie detaillierte didaktische Analysen des jeweils eingesetzten Materials. Wir kommen zu differenzierten kritischen Schlüssen. Das pädagogische und insbesondere das didaktische Handeln der Lehrerinnen wird in Folge der Fortbildungen stark perturbiert; zu der beabsichtigten und in Form von Handreichungen vorgegebenen „Kognitiven Strukturierung“ auf Schülerseite kommt es indes nicht. Stattdessen studieren wir intensiv die Überforderung der Lehrerinnen, die aus einer Kombination von a. den fachwissenschaftlichen Hintergründen, b. der freiwilligen Verpflichtung zur Manualumsetzung und c. den artikulierten Bedürfnissen der Schüler resultiert. Wir können anhand des Versuchs, die Lehrpersonen in „Kognitiver Strukturierung“ fortzubilden, einen Blick auf deren eigene kognitive und pädagogische Strukturen werfen; eine kontrollierte Eingriffnahme in diese Strukturen jedoch findet im Rahmen der „Implementationen“ nicht statt. Die Interventionsform der randomisierten Nachmittagsfortbildung wird zwar verworfen, lediglich angerissen aber die Frage, wie das erlangte Wissen zu nutzen wäre.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist der Aufbau von koaxialen Plasmabeschleunigern und deren Verwendung für die Untersuchung der Eigenschaften von kollidierenden Plasmen. Zukünftig sollen diese kollidierenden Plasmen als intensive Strahlungsquelle im Bereich der ultravioletten (UV-) und vakuumultravioletten (VUV-)Strahlung sowie in der Grundlagenforschung als Target zur Ionenstrahl-Plasma-Wechselwirkung Verwendung finden. Für diese Anwendungen steht dabei eine Betrachtung der physikalischen Grundlagen im Vordergrund. So sind neben der Kenntnis der Plasmadynamik auch Aussagen bezüglich der Elektronendichte, der Elektronentemperatur und der Strahlungsintensität von Bedeutung. Im Einzelnen konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, durch eine Plasmakollision die Elektronendichte des Plasmas im Vergleich zu der eines einzelnen Plasmas deutlich zu erhöhen - im Maximalfall um den Faktor vier. Gleichzeitig stieg durch die Plasmakollision die Lichtintensität im Wellenlängenbereich der UV- und VUV-Strahlung um den Faktor drei an...
Am Ende seiner Tage sprach der König Salomon: "Die Sonne geht auf und unter [...]. Was gewesen ist, wird [wieder] sein, was getan worden ist, wird [wieder] getan, und es gibt nichts Neues unter der Sonne".1 Im August des Jahres 1881, beim Spaziergang durch die Wälder am See von Silvaplana, bei einem mächtigen, pyramidal aufgetürmten Block, "6000 Tausend Fuß jenseits von Mensch und Zeit" kam einem Professor der klassischen Philologie jener Gedanke wieder – der Gedanke der "Ewigen Wiederkunft des Gleichen", die er später als das Hauptprinzip der altgriechischen Zeitauffassung formulierte. Der Professor hieß Friedrich Nietzsche.2 Mehr als hundert dreißig Jahre sind nach seinem Spaziergang vergangen, und mehr als hundert dreißig Jahre dauert die Diskussion über die zyklische und lineare Zeit. Es wurde mehrmals behauptet und wieder verworfen, dass der Hauptunterschied zwischen dem "hebräischen" und "griechischen" Denken, zwischen den "Gläubigen" und den "Heiden" gerade in dieser Zeitauffassung besteht. Die mythische Zeit der Griechen sei räumlich und statisch, sie habe kein Ziel und keinen Zweck, sie wandle im ewigen Kreislauf gefühllos und träge, ohne Anfang und Ende, ohne Wohin und Woher, ohne Hoffnung. Die Zeit der Tora hingegen sei zielgerichtet. Die Erschaffung der Welt und die Sintflut, der Auszug aus Ägypten und die Wüstenwanderung – all dies seien einmalige Ereignisse, welche sich nie wiederholen würden. Sie alle hätten einen Zweck – die Erlösung der Menschheit. Jede von ihnen sei ein Fortschritt – ein Schritt auf dem Pfad der Geschichte, der Geschichte mit Anfang und Ende, mit Wohin und Woher, mit Hoffnung.3
Die vorliegende Arbeit beabsichtigt nicht, die intuitive Völkerpsychologie zu untersuchen. Vielmehr handelt es sich hier um die Vorstellungen einer begrenzten Gruppe der mittelalterlichen jüdischen Intellektuellen aus dem Spanien des 12. Jhs. Ihre Gedanken waren gleichzeitig von der griechischen Philosophie und dem jüdischen Messianismus geprägt. Eben diese eigenartige Kombination macht die Frage nach ihrer Zeitauffassung so spannend. Als Quelle bei einer solchen Fragestellung scheinen mir die beiden Bücher des Rabbi Abraham Ibn Daud von Interesse zu sein – sein Geschichtsbuch Sefer ha-Qabalah (SQ) und sein philosophisch-theologisches Traktat Al-ʿAqīdah ar-Rafīʿah (AR).
Abraham Ibn Daud, Geschichtsschreiber, Philosoph, Astronom, vermutlich auch Arzt, wurde geboren um 1110 in Cordoba, der Hauptstadt des umayyadischen Kalifates und dem kulturellen Zentrum Andalusiens des 12. Jhs. Er war ein Sohn der Tochter des berühmten Gelehrten Isaak Albaliyah.4 Die Erziehung genoss er im Hause dessen Sohnes, seines Onkels, und dem Schüler von Isaak Alfasi, – Baruch Albaliyah.5 Aus seinen Schriften kann man schließen, dass er ausreichende Kenntnisse sowohl in der Bibel, dem Talmud, der hebräischen Poesie als auch in den Naturwissenschaften und der griechischen Philosophie besaß. Darüber hinaus soll er auch mit der polemischen Literatur der Christen, der Moslems und der Karäer, eventuell auch mit dem Evangelium und dem Koran vertraut gewesen sein. Von seinen Werken sind uns sieben bekannt, zwei davon allerdings nur ihrem Namen nach.6 Das auf Arabisch verfasste theologisch-philosophische Traktat Al-ʿAqīdah ar-Rafīʿah (AR, "Der erhabene Glaube") ist nur in zwei hebräischen Übersetzungen aus dem 14. Jh. – Emunah Ramah (ER)7 von R. Salomon Ben Labi und Emunah Niśʾah (EN)8 von R. Samuel Moṭoṭ erhalten.9 Das traditionshistorische Buch Sefer ha-Qabalah (SQ, "Buch der Tradition")10 wurde auf Hebräisch verfasst und von drei weiteren ebenso auf Hebräisch geschriebenen Werken begleitet: Divrey Malkey Yisraʾel (DMY, "Geschichte der Könige Israels"),11 Midraš Zeḫaryah (MZ, "Auslegung der Prophetie Sacharjas")12 und Zeḫer Divrey Romi (ZDR, "Chronik der römischen Geschichte").13
Die Verwendung von Photoschaltern zur gezielten Kontrolle von Systemen birgt ein hohes Potential hinsichtlich biologischer Fragestellungen, bis hin zu optoelektronischen Anwendungen. Infolge einer Photoanregung kommt es zu Geometrieänderungen, die einen erheblichen Einfluss auf ihr photophysikalisches Verhalten haben. Die Änderungen der photochemischen, wie photophysikalischen Eigenschaften, beruht entweder auf der Isomerisierung von Doppelbindungen oder auf perizyklischen Reaktionen. Durch sorgfältige Modifikationen, wie beispielsweise die Änderung der Konjugation durch unterschiedlich große π-Elektronensysteme, der Molekülgeometrie oder der Veränderung des Dipolmoments, lassen sich intrinsische Funktionen variieren.
Die Kombination dieser Eigenschaften stellt eine komplexe Herausforderung dar, da diese Änderungen einen direkten Einfluss auf wichtige Charakteristika wie die Adressierbarkeit, die Effizienz und die Stabilität der Moleküle haben. Darüber hinaus spielt die thermische Stabilität eine erhebliche Rolle im Hinblick auf die Speicherung von Energie oder Informationen für Anwendungsbereiche in der Energiegewinnung und Datenverarbeitung.
Für die Anwendung solcher photochromen Moleküle ist hinsichtlich der oben genannten Eigenschaften auch das Wissen über den photoinduzierten Reaktionsmechanismus unabdingbar.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss auf die Isomerisierungsdynamik organischer Photoschalter durch unterschiedliche Modifikationen mittels stationärer und zeitaufgelöster Spektroskopie untersucht. Im Bereich der Merocyanine konnte ein Derivat vorgestellt werden, das ausschließlich zwischen zwei MC-Formen (trans/cis) isomerisiert. Die interne Methylierung am Phenolatsauerstoff der Chromeneinheit verhindert die Ringschlussreaktion zum SP und somit seinen zwitterionischen Charakter. Die stabilen Grundzustandsisomere TTT und CCT weisen durch den Methylsubstituenten eine hypsochrome Verschiebung ihrer Absorptionsmaxima auf, während TTT das thermodynamisch stabilste Isomer darstellt. Das MeMC wies eine erstaunlich hohe Effizienz seiner Schaltamplituden, insbesondere der TTT → CCT Photoisomerisierung auf, sowie eine überaus hohe Quantenausbeute.
Das MeMC wies zudem eine signifikante Lösungsmittelabhängigkeit auf, die sich insbesondere in der Photostabilität bemerkbar macht. Während das MeMC in MeCN und EtOH photodegradiert, konnte in EtOH/H2O eine konstante Reliabilität festgestellt werden. Diese Zuverlässigkeit impliziert nicht nur eine Stabilisierung durch das Wasser, sondern auch eine Resistenz gegenüber Hydrolysereaktionen. Darüber hinaus konnten kinetische Studien eine hohe thermische Rückkonversion von CCT zu TTT bei Raumtemperatur nachweisen, womit auf schädliche UV-Bestrahlung verzichtet werden könnte.
Die Untersuchung der Kurzzeitdynamiken beider Grundzustandsisomere gab Aufschluss über die Beteiligung anderer möglicher MC-Intermediate und den Einfluss der Methylgruppe auf das System. Mittels quantenchemischer Berechnungen konnte eine erste Initiierung um die zentrale Doppelbindung beider Isomere bestimmt werden, die jeweils zu einem heißen Grundzustandsintermediat führt, bis nach einer zweiten Isomerisierung der endgültige Grundzustand der Photoprodukte populiert wird. Dies bedeutet, dass die trans/cis-Isomerisierung über TTT-TCT-CCT und die Rückkonversion über CCT-CTT-TTT erfolgt.
Im Bereich der Hydrazon-Photoschalter konnten unterschiedlich substituierte Derivate mittels statischer und zeitaufgelösten UV/Vis-Studien untersucht werden. Da ESIPT Prozesse eine wichtige Funktion bei der Kontrolle von biologischen Systemen spielen, wurden verschiedene Hydrazonderivate hinsichtlich ihrer Reaktionsmechanismen untersucht. Als Rotoreinheit diente zum einen eine Benzothiazolkomponente, die die interne H-Bindung des angeregten Z-Hydrazons schwächen sollte und zum anderen wurde ein Chinolinsubstituent eingesetzt, der als Elektronenakzeptor diente und den H-Transfer begünstigt. Der Einsatz der Benzothiazolkomponente bewirkte die gewünschte Vergrößerung der bathochromen Verschiebung des E-Isomers, sowie eine deutliche Erhöhung der thermischen Stabilität des metastabilen
Zustands. Dies bestätigten die zeitaufgelösten Studien der Z zu E Isomerisierung, bei denen die Isomere im Vergleich zum Chinolinhydrazonderivat, in beiden ausgewählten Lösungsmitteln metastabile Z-Intermediate zeigten und eine Lebenszeit bis in den µs-Zeitbereich aufwiesen. Die Rückreaktion beider Derivate (HCN) und (HBN) hingegen zeigte eine barrierelose Umwandlung in die beteiligten Photoprodukte. Trotz der Verwendung des Chinolinsubstituenten zusammen mit Naphthalin als Rotoreinheit (HCN), konnte kein ESIPT Prozess beobachtet werden. HCB mit einer Kombination aus einem Chinolinrotor und eines Benzothiazolsubstituenten, wies eine Hydrazon-Azobenzol-Tautomerie auf, die ein prototropes Gleichgewicht zwischen dem E-Hydrazon und der E-Azobenzolform (E-AB) ausbildete. Die Reaktionsdynamiken des Z-Hydrazons zum E-AB wiesen eine ultraschnelle Bildung des Photoproduktes auf, während die Rückreaktion über einen ESIPT im sub-ps-Bereich erfolgte. Dieser H-Transfer hat die Bildung des angeregten E-Hydrazons zur Folge. Interessanterweise wurde kein Rückprotonentransfer nachgewiesen, sondern die mögliche Formation eines Z-AB gefunden. Damit unterscheidet sich dieser Reaktionsmechanismus erheblich von den typischen ESIPT Prozessen, die normalerweise zu ihrem Ausgangsmolekül zurückrelaxieren. Des Weiteren konnte ein Pyridinoxid und Benzoylpyridin-substituiertes Hydrazon charakterisiert werden, bei denen die stationären Studien kein Schaltverhalten, sondern Photodegradation aufwiesen. Die zeitaufgelösten Daten ergaben ebenfalls keine Photoproduktbildung, was die These der Photozersetzung unterstützt. Die Verwendung von zusätzlich substituierten Rotoreinheiten, wie beispielsweise Pyridinoxid und Benzoylpyridin, die aufgrund fehlender Protonenakzeptormöglichkeit keine interne H-Bindung ausbilden, erlaubt keine Bildung des Z-Hydrazon Isomers.
Um die kontinuierlich auf uns einströmende Menge an Reizen zu verarbeiten, ist es wichtig, die Informationen genau zu selektieren. Ein hilfreicher Mechanismus ist hierbei die Aufmerksamkeit gezielt nur auf eine Informationsquelle zu richten und zu verarbeiten.
So ist es möglich, selbst in komplexen Situationen, wie zum Beispiel einer Feier mit vielen verschiedenen Gesprächen, ganz gezielt ein einzelnes herauszufiltern.
Der Effekt von Aufmerksamkeit auf auditory steady-state Responses (aSSR) wurde in der Vergangenheit schon in verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Messverfahren und Stimuli untersucht. Dabei wurden teils widersprüchliche Ergebnisse gefunden, die entweder gar keine oder auf sehr kleine Frequenzbereiche beschränkte Aufmerksamkeitseffekte fanden.
Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von Aufmerksamkeit auf die aSSR innerhalb eines größeren Frequenzspektrums (11 Hz, 23 Hz, 41 Hz, 73 Hz und 97 Hz) zu analysieren. Für diesen Zweck wurden den Probanden nach Instruktion der zu beachtenden Seite jeweils zwei benachbarte Modulationsfrequenzen während vier aufeinander folgenden Blöcken dichotisch präsentiert. Die Probanden wurden angewiesen, Trägerfrequenzänderungen auf der zu beachtenden Seite durch Betätigen einer Maustaste anzugeben. Die Registrierung der aSSR-Antworten geschah mittels Elektroenzephalogramm (EEG). Auch die durch die Stimulation hervorgerufene P300 wurde dargestellt.
Bezüglich des Effekts von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zeigte sich nach Analyse der gewonnenen Daten im Frequenzbereich von 23 Hz eine Auswirkung. Diese stellte sich in Form einer Amplitudensteigerung auf der jeweils durch den Probanden beachteten Präsentationsseite dar. Bei einer Modulationsfrequenz von 41 Hz kam es bei Präsentation auf der rechten Seite zu höheren Amplituden als bei Präsentation auf der linken Seite. Bei 73 Hz und 97 Hz konnte keinerlei Auswirkung weder der Aufmerksamkeit noch der Präsentationsseite registriert werden. Auffällig war bei den präsentierten Tönen im 20 Hz und 70 Hz Bereich auch eine im Vergleich zu den anderen Frequenzbereichen (11 Hz, 41 Hz und 97 Hz) verlängerte Reaktionszeit der Probanden. In Kombination mit der Modulation der aSSR-Amplitude durch Aufmerksamkeit bei 23 Hz könnte dies ein Hinweis auf einen förderlichen Einfluss der Aufgabenschwierigkeit auf die Detektierbarkeit von Aufmerksamkeitseffekten sein.
Im Gegensatz hierzu zeigte die dargestellte P300 in allen präsentierten Blöcken einen deutlichen Effekt der Aufmerksamkeit. Dieser äußerte sich ebenfalls in einer Steigerung der Amplitude.
Es scheint also zumindest ein moderater Einfluss von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zu existieren. Gleichzeitig wirkt dieser allerdings stark abhängig von gewähltem Stimulus und Messmethode. Der Effekt von Aufmerksamkeit auf die P300 konnte dagegen gut repliziert werden und scheint daher bei dichotischer Stimulation ein deutlicher Marker für Aufmerksamkeit zu sein.
Die digitale Revolution stellt viele traditionelle Industrien vor große Herausforderungen. Auf dem Finanzmarkt werden innovative Geschäftsmodelle geschaffen, die die Rahmenbedingungen, unter denen Finanzprodukte und -dienste angeboten werden, drastisch verändern. Infolgedessen entstehen rechtliche Unsicherheiten sowohl für die Marktakteure als auch für die Aufsicht. Diese Unsicherheiten weisen auf die Notwendigkeit hin, den Rechtsrahmen an die technologische und ökonomische Entwicklung anzupassen. Im Rahmen dieser Dissertation werden die Herausforderungen für das Aufsichts- und Wettbewerbsrecht untersucht, die die digitale Transformation des Finanzmarktes verursacht. Der Finanzmarkt wird vor allem durch die Entstehung von FinTechs, durch das Eintreten von BigTechs in den Finanzbereich und durch die Veränderung der Produkte und Dienstleistungen traditioneller Anbieter auf der Grundlage moderner Technologien transformiert. Die Arbeit gibt einen Überblick über die zentralen innovativen Geschäftsmodelle, der mit den zahlreichen praxisrelevanten Beispielen begleitet wird. Anschließend folgt eine Beurteilung des Umfanges und der Effizienz der vorhandenen und vorgeschlagenen aufsichtsrechtlichen Vorschriften. Diese Erkenntnisse dienen als Grundlage für die wettbewerbsrechtliche Analyse des Finanzmarktes mit dem Fokus auf die plattform- und algorithmenbasierten Geschäftsmodelle im zweiten Teil der Dissertation. Da werden wettbewerbsrechtliche Konstellationen betrachtet, die zwischen konkurrierenden innovativen Geschäftsmodellen entstehen. Die Verfasserin befasst sich mit der Problematik der Definition des relevanten Marktes bei den algorithmen- und plattformbasierten Geschäftsmodellen, der Beurteilung ihrer Marktmacht, den möglichen Auswirkungen der Netzwerkeffekte auf die mehrseitigen Plattformen. Ferner werden solche Aspekte wie Datenzugriff als wettbewerbsrechtlicher Faktor und die Rolle der Algorithmen für die Durchführung wettbewerbswidrigen Praktiken analysiert. Infolgedessen wird ein Überblick über mögliche kartellrechtliche Probleme gegeben, die im Rahmen der Digitalisierung im Finanzmarkt auftreten können, sowie die Vorstellungen darüber, wie sich Wettbewerbsfaktoren verändern sollten, wenn die Anwendung der traditionellen Konzepte des Wettbewerbsrechts nicht immer möglich oder sinnvoll ist. Es werden die Bereiche identifiziert, in denen das europäische und deutsche Wettbewerbsrecht derzeit nicht in der Lage ist, die von den innovativen Geschäftsmodellen stammenden Herausforderungen effektiv zu bewältigen. Im dritten Teil der Dissertation wird erörtert, wie sich das Aufsichts- und das Wettbewerbsrecht ergänzen und zusammen ein System der Ex-ante- und Ex-post-Regulierung bilden. Es wird dargestellt, wie die aufsichtsrechtlichen Anforderungen an die Finanzinstitute, FinTechs und BigTechs mit den ausgewählten Wettbewerbsergebnissen im Finanzsektor zusammenhängen. Darüber hinaus erklärt die Verfasserin, inwiefern einige aufsichtsrechtliche Vorschriften wettbewerbsnachteilig oder wettbewerbsfreundlich auswirken können und warum die Koordination zwischen den aufsichts- und wettbewerbsrechtlichen Instrumenten und Ansätzen essenziell ist. Schließlich werden die Vor- und Nachteile unterschiedlicher Optionen zur Regulierung innovativer Geschäftsmodelle auf dem Finanzmarkt auf einer abstrakteren Ebene erwogen.