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Hintergrund
Das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom ist ein seltener, hoch aggressiver Tumor2, der zu den cholangiozellulären Karzinomen gehört1 und sich mit einem Fünfjahresüberleben von lediglich 18% durch seine ungünstige Prognose auszeichnet. Bei weltweit steigender Inzidenz und Mortalität stellt die radikale Resektion zum jetzigen Zeitpunkt die einzige kurative Behandlungsoption dar. Aufgrund der niedrigen Fallzahlen und uneinheitlichen Klassifikationen, ist der internationale Studienvergleich erschwert und die Frage nach Prognosefaktoren noch nicht abschließend geklärt.
Ziele
Ziel der Studie war es, Prognosefaktoren anhand von patienten-, tumor- und therapiespezifischen Charakteristika zu detektieren, um eine prognoseadjustierte Therapieentscheidung zu erleichtern und Ausblick hinsichtlich des Gesamtüberlebens geben zu können.
Methoden
Es handelt sich um eine retrospektive unizentrische Kohortenstudie aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main. Eingeschlossen in die Analyse wurden 69 erwachsene Patienten mit intrahepatischem cholangiozellulärem Karzinom, die im Zeitraum von Juni 2001 und August 2013 in kurativer Absicht eine Operation als Primärtherapie erhielten.
Um den Einfluss auf das Gesamtüberleben festzustellen, wurden 48 Variablen zunächst mittels univariater Cox-Regressionsanalyse auf ihre Signifikanz getestet. Im Anschluss erfolgte eine multivariate Cox-Regressionsanalyse um Zusammenhangs-, bzw. Abhängigkeitsstrukturen zwischen den Variablen zu erkennen.
Ergebnisse
In der univariaten Cox-Regressionsanalyse ergaben sich, was die prätherapeutischen Symptome betrifft, Hinweise darauf, dass das Vorhandensein von Ikterus (p=,047), Nachtschweiß (p=,026) und Schmerzen (p=,023) die Prognose signifikant verschlechtern könnte, ebenso ein erhöhtes CEA (p=,021).
Bezüglich intraoperativer Merkmale, ließ sich außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen Prognose und intraoperativem EK-Bedarf (p=,006) sowie der Anlage einer biliodigestiven Anastomose (p=,007) vermuten. Davon abgesehen konnten auch postoperative Komplikationen, wie die Galleleckage (p=,015), die schwerste eingetretene Komplikation, klassifiziert nach Dindo-Clavien (p=,001) und ein hoher CCI-Wert (p=,000) mit dem Gesamtüberleben in Verbindung gebracht werden, ebenso das Vorhandensein von Fernmetastasen (p=,015).
In der multivariaten Cox-Regressions-Analyse konnten Schmerzen, Nachtschweiß, die Anlage einer biliodigestiven Anastomose, eine postoperative Galleleckage, die schwerste Komplikation nach Dindo-Clavien und ein hoher CCI-Wert als störungsfreie, signifikante Prognosefaktoren mit unabhängigem Einfluss auf das Gesamtüberleben gewertet werden.
Schlussfolgerung
Limitiert wird die Übertragung unserer Studienergebnisse durch die relativ geringe Fallzahl. Dennoch konnten wir zeigen, dass es bestimmte Risikogruppen gibt, die nach Resektion in kurativer Intention eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens haben, sodass auf jene Patienten vermehrt geachtet werden sollte.
Die Dissertation „“Man at the Crossroads“ - “El Hombre Controlador del Universo“ - Diego Rivera zwischen New York und Mexiko 1933/34“, vorgelegt von Elena Stiehr im Fachbereich 9 am Kunstgeschichtlichen Institut der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt unter Betreuung von Prof. Dr. Hans Aurenhammer und Dr. Antje Krause-Wahl, leistet das erste Mal in der Forschung eine umfangreiche Untersuchung der Zweitversion des Freskos „Man at the Crossroads“. Diese realisierte Diego Rivera 1934 unter dem Titel „El Hombre Controlador del Universo“ etwa ein halbes Jahr nachdem „Man at the Crossroads“ im Rockefeller Center, New York aufgrund seines kommunistischen Bildinhalts zerstört wurde. Ziel der Untersuchung ist es, die verschiedenen Kriterien aufzuzeigen, unter denen Rivera die mexikanische Version verwirklichte, die noch heute im Palacio de Bellas Artes in Mexiko-Stadt zu sehen ist. So soll dargestellt werden, dass sich das Fresko trotz seines auf den ersten Blick hin ähnlichen Erscheinungsbildes prägnant von der Erstversion unterscheidet. Darauf weist auch bereits die Umbenennung des Werkes hin. Gleichzeitig jedoch ist „El Hombre Controlador del Universo“ ganz und gar amerikanisch. Durch die detaillierte Schilderung der Realisierung von „Man at the Crossroads“ von März bis Mai 1933 anhand von Primärquellen, wie das Tagebuch von Riveras Assistentin Lucienne Bloch und Berichte aus der amerikanischen Presse, der Analyse, ob und wie Rivera die Richtlinien des Kunstprogramms des Rockefeller Center befolgte und durch Vergleiche mit Werken anderer Künstler, die wie Rivera im Auftrag der Rockefellers arbeiteten, wird das New Yorker Erbe in „El Hombre Controlador del Universo“ aufgezeigt. Maßgeblich dafür ist überraschenderweise jedoch nicht die Wiederholung der amerikanischen Motive aus der Erstversion, wie der US-amerikanischen Kapitalistenklasse, der desolaten Situation der USamerikanischen Arbeiter und Bauern im Zuge der Weltwirtschaftskrise und der technischen und naturwissenschaftlichen Errungenschaften, die erstmals in der Forschung identifiziert und kontextualisiert werden, sondern vor allem die Integration neuer Motive, die fest mit den USA verbunden sind. So erlebte Rivera in New York einen intensiven Austausch mit den USamerikanischen Trotzkisten Max Shachtman und James Cannon, die der Künstler nun in der Zweitversion zusammen mit Trotzki selbst und dem Aufruf zur IV. Internationalen für die Bekämpfung des Kapitalismus, Imperialismus und Faschismus darstellt. In diesem Kontext steht im Bild weiterhin das Portrait des deutschen Widerstandskämpfers Willi Münzenberg, der erstmals in der Literatur identifiziert wird. Rivera zeigt in der Zweitversion nun aber auch in konkreter Gestalt die zu bekämpfende Gegenposition, die in Joseph Goebbels, Adolf Hitler, Josef Stalin und dem japanischen Kaiser Hirohito zu finden ist. Auch diese Portraits wurden in der Forschung bislang übersehen.
Entgegen der in der Literatur vertretenen These, dass die Zweitversion an Kraft verloren hätte, da sie sich nicht mehr im Herzen des Kapitalismus, also dem Rockefeller Center, befinde, macht die Untersuchung deutlich, dass Rivera mit dem Fresko in Mexiko dringlicher als je zuvor für eine marxistisch-trotzkistische Internationale wirbt. Diese sollte sich von Mexiko aus über den gesamten amerikanischen Kontinent erstrecken und der kapitalistisch-imperialistischen Allianz Einhalt gebieten. Die Arbeit leistet darüber hinaus einen wichtigen Beitrag für den Diskurs über die Rezeption der prähispanischen Kunst im Werk von Diego Rivera. So wird erstmals aufgezeigt, dass Rivera auch in „El Hombre Controlador del Universo“ Motive aus der altmexikanischen Kultur ableitet. Im Gegensatz zu anderen Fresken wurde das Wandbild noch nicht unter dieser Fragestellung untersucht. Grund dafür könnte sein, dass Rivera die ursprünglich mexikanischen Motive, wie die der Sonne und des Mondes, der Nutzpflanzen, der Tiere und des Totenkultes, in einen wissenschaftlichen Kontext einbettet und sie daher nicht auf dem ersten Blick als originär mexikanisch wahrgenommen werden. Der Epilog der Arbeit führt einen Vergleich mit dem für die Pariser Weltausstellung 1952 realisierten Freskos „Friedenstraum und Kriegsalbtraum. Realistische Phantasie“ fort, den 2008 erstmals in der Forschung Ana Isabel Pérez Gavilan Ávila angestoßen hat. Aufgrund der Darstellung von Stalin und Mao als Initiator einer Friedensbewegung und der USA als Atommacht und Folterer von Koreanern und Chinesen hatte dieses Fresko ähnlich wie „Man at the Crossroads“ eine scharfe Zensur erhalten. Rivera behauptete daraufhin sein Bild verteidigend, dass das Fresko eine inhaltliche und formale Fortsetzung von „El Hombre Controlador del Universo“ sei. Ein bislang nicht publizierter Brief, der sich im Archiv des CENIDIAP in Mexiko befindet, legt jedoch dar, dass Rivera mit Hilfe des Wandbildes lediglich versuchte, nach über 20 Jahren wieder von der Kommunistischen Partei aufgenommen zu werden.
Generierung CMV-spezifischer T-Zellen aus mononukleären Zellen von CMV-seronegativen Spendern
(2019)
Die positive Entwicklung der adoptiven Zelltherapie zu einer effektiven und sicheren Therapieform ist enorm wichtig für die Behandlung von Patienten mit einer opportunistischen Infektion, wie bspw. mit CMV oder EBV, nach einer Stammzelltransplantation.
Bei (CMV-)seropositiven Spendern besteht die Möglichkeit der Selektion von VST und somit eine Therapieoption für den CMV-Infizierten Empfänger. Aufgrund der nicht vorhandenen VST bei einem negativen Spender, besteht die Option einer Infusion von selektierten VSTs bei einem CMV-infizierten Empfänger nicht. Dies ist ein besonderes Problem bei seropositiven Patienten, die die Stammzellen eines seronegativen Spenders erhalten haben und bei denen die Gefahr einer Reaktivierung des Virus besonders hoch ist.
Um einen möglichen Lösungsansatz hierfür zu finden, wurde in dieser Arbeit versucht Zellen zu generieren, die eine adoptive Zelltherapie bei dem oben genannten Spender/Empfänger-Konstellation ermöglichen.
Der Forschungsansatz dahinter war, aus naiven T-Zellen des seronegativen Spenders, durch Priming mit einem CMV-spezifischen Antigens, in diesem Fall CMV-pp65, VST zu generieren. Um diese herstellen zu können wurden mehrere Versuchsabläufe getestet. Zunächst inkubierte man unmanipulierte PBMCs mit CMV-pp65-geprimten Monozyten in verschiedenen Koinkubation-Ratios. Dies führte nicht zum gewünschten Erfolg.
In dieser Arbeit erfolgte die Selektion der Monozyten via Adhärenzmethode und mittels Microbeads. Da die Monozytenreinheit nachweislich Microbeads-Methode signifikant höher war, als die Reinheit mittels der Adhärenzmethode verließ man diese und arbeitete nur noch mit Microbeads, um ein besseres Verhältnis der Koinkubation zu erzielen.
Um einen möglichen Erfolg zu erzielen wurden in einem nächsten Schritt die selektierten Monozyten zu dendritischen Zellen (DC) weiterentwickelt und wiederum mit unmanipulierten PBMCs inkubiert.
Leider konnten auch mit dieser Herangehensweise keine VST in der Zellkultur nachgewiesen werden. Weiterführend orientierte man sich in dieser Arbeit an einem Protokoll von Wölfl et al46. Hierbei wurden statt unmanipulierten PBMCs, nur CD45RA+ naive T-Zellen aus den PBMCs verwendet, die mit CMV-pp65-geprimten DCs geprimt wurden.
Orientierend an dem Protokoll von Wölfl et al. entwickelten wir einen Versuchsaufbau bestehend aus DC-Generierung, CD45RA+-Zellselektion und Koinkubation der Zellen. Dieses 13-tägige Protokoll wurde bei 5 seronegativen Spendern durchgeführt und zeigte in der FACS Analyse CMV-spezifische T-Zellen.
Der prozentuelle Anteil der VST betrug zwischen 0,33-5,70%.
Somit konnte gezeigt werden, dass es möglich ist VST aus seronegativem Spenderzellen zu generieren und ermöglicht somit Patienten mit seronegativen Stammzellspendern, die an einer CMV-Reaktivierung/Infektion leiden, die Option der adoptiven Zelltherapie, trotz Nichtvorhandenseins von VST im Spenderblut.
Schätzungen der WHO zufolge waren 2015 weltweit rund 71 Millionen Menschen von einer chronischen Hepatitis C-Infektion betroffen. Die chronische Hepatitis C ist mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms assoziiert. Die NS3/4A-Protease als zentraler Bestandteil der Replikationsmaschinerie des Virus spaltet das HCV-Polyprotein und ist in die Inaktivierung antiviraler Proteine involviert. Durch ihren maßgeblichen Einfluss auf die virale Fitness stellt sie einen entscheidenden Faktor für die chronische Persistenz des Virus im Wirtsorganismus dar. Die Protease ist auch eine wichtige Zielstruktur für spezifische antivirale Medikamente in der Behandlung der chronischen Hepatitis C. Der natürlich vorkommende Polymorphismus Q80K in der NS3/4A-Protease ist bei bis zu 47 % der Patienten schon vor Therapiebeginn feststellbar, insbesondere beim Genotyp 1a. Q80K führt zum Therapieversagen bei makrozyklischen Proteaseinhibitoren, insbesondere Simeprevir. Phylogenetische Analysen konnten zeigen, dass 96 % aller HCV-Gensequenzen mit Q80K von einem gemeinsamen, genetischen Vorfahren abstammen und sich die Mutation seit Mitte des 20. Jahrhunderts scheinbar stabil ausgehend vom nordamerikanischen Kontinent etabliert hat. Daneben wurden mit A91S/T und S174N sogenannte second site-Austausche identifiziert, die assoziiert mit Q80K vorkommen. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welchen Einfluss diese second site-Austausche auf die Enzymaktivität und Proteinfaltung der Protease haben und ob sie mögliche Veränderungen durch den Q80K-Polymorphismus kompensieren. Nach Expression und Aufreinigung der NS3/4A-Protease wurden die Effekte von Q80K, A91S/T und S174N auf die Enzymaktivität und Thermostabilität mittels fluoreszenzbasierter Verfahren untersucht und im Zusammenhang mit einer in silico-3D-Strukturanalyse der Protease interpretiert. Es zeigte sich, dass A91S/T und S174N jeweils zu einer Angleichung der Thermostabilität des Proteins an den Wildtyp führen und somit Defizite in der Faltung der Protease durch Q80K kompensiert werden. Aufgrund der experimentellen Daten und der Topografie dieser Austausche innerhalb der NS3-Protease-Helikase-Struktur ist von indirekten Effekten der second site-Austausche auf die replikative Fitness der Virusvarianten auszugehen. Die hier charakterisierten Austausche in der NS3/4A-Protease tragen durch eine Stabilisierung der Proteinfaltung kritisch zur Stabilität des Q80K-Polymorphismus im Proteasegen des HCV Genotyp 1a bei.
Entwicklung und Inbetriebnahme zweier supraleitender 217 MHz CH-Strukturen für das HELIAC-Projekt
(2019)
Im Rahmen der hier vorgestellten Arbeit wurden zwei baugleiche CH-Strukturen für das im Bau befindliche HELIAC-Projekt (HELmholtz LInear ACcelerator) entwickelt und während der Produktion bis hin zu den finalen Kalttests bei 4.2 K begleitet. Zusammen mit der CH-Struktur des Demonstrator-Projektes ermöglichen sie die vollständige Inbetriebnahme und den ersten Strahltest des ersten Kryomoduls des HELIAC's, welcher aus vier Kryomodulen mit insgesamt 12 CH-Strukturen besteht. Im Vergleich zu bisherigen CH-Strukturen wurde das Design der Kavitäten im Rahmen dieser Dissertation grundlegend überarbeitet und optimiert. Durch die Entfernung der Girder und die konisch geformten Endkappen konnte die Stabilität der neuen CH-Strukturen deutlich erhöht werden, sodass die Drucksensitivität im Vergleich zur ersten CH-Kavität des Demonstrator-Projektes um ca. 80% reduziert werden konnte. Durch die nach außen gezogenen Lamellen der dynamischen Tuner konnte die mechanische Spannung sowie die benötigte Anzahl an Lamellen und damit das Risiko für das Auftreten von Multipacting reduziert werden. Das verringerte Risiko für Multipacting durch die entsprechenden Optimierungen der Kavitäten konnte durch die dauerhafte Überwindung aller Multipacting-Barrieren in den späteren Messungen verifiziert werden. Die Optimierung beider Kavitäten erfolgte dabei mit Hilfe der Simulationsprogramme CST Studio Suite und Ansys Workbench.
Beide Kavitäten wurden von der Firma Research Instruments (RI) gefertigt und während der gesamten Konstruktion durch diverse Zwischenmessungen überwacht. Nach jedem einzelnen Produktionsschritt wurden alle Einflüsse auf die Resonanzfrequenz so präzise ermittelt, dass die Zielfrequenz bei 4.2 K auf mehr als 1‰ genau erreicht werden konnte. Sowohl während der Zwischenmessungen als auch während den finalen Messungen bei 4.2 K wurden automatisierte Aufzeichnungsroutinen verwendet, welche eine sekundengenaue Auslese der Messdaten und damit eine hohe Messgenauigkeit ermöglichten. Im Hinblick auf die Komplexität der CH-Strukturen sind die geringen Abweichungen von der Zielfrequenz der direkte Beweis dafür, wie erfolgreich und präzise die Auswertungen und daraus folgenden Abschätzungen der einzelnen Zwischenmessungen waren. Insgesamt konnten bis auf die mechanischen Eigenmoden alle Ergebnisse der Simulationen durch entsprechende Messungen in guter Näherung verifiziert werden. In jeder Kavität wurden zwei dynamische Tuner verbaut, welche statische und dynamische Frequenzabweichungen im späteren Betrieb ausgleichen können. Die dynamischen Tuner wurden hinsichtlich ihrer mechanischen Stabilität und der erzeugbaren Frequenzänderung sowie ihrer mechanischen Eigenfrequenzen ausführlich mit Hilfe der Simulationsprogramme CST Studio Suite und Ansys Workbench untersucht und optimiert. Um die Ergebnisse der Simulationen zu überprüfen wurden ein eigens dafür entworfener und in der Werkstatt des Instituts für Angewandte Physik gefertigter Messaufbau verwendet, welcher es ermöglichte alle entscheidenden Eigenschaften der dynamischen Tuner präzise zu vermessen. Insgesamt stellen die ausführlichen Messungen mit Hilfe des entworfenen Aufbaus die bisher umfassendsten Messungen dynamischer Balgtuner innerhalb supraleitender CH-Strukturen dar und zeigen, mit welchen Abweichungen zwischen Simulationen und Messungen bei zukünftigen Kavitäten zu rechnen ist. Auch die Feldverteilung entlang der Strahlachse wurde während der Produktion der Kavitäten mit Hilfe der Störkörpermessmethode überprüft. Die dadurch ermittelten Werte stimmten mit einer maximalen Diskrepanz von 9% sehr gut mit den Simulationen überein.
Um eine möglichst gute Oberflächenqualität zu garantieren wurden an der Innenfläche beider Strukturen mindestens 200µm mit einer Mischung aus Fluss-, Salpeter und Phosphorsäure in mehreren Schritten abgetragen. Durch das Aufteilen der Behandlung in einzelne Schritte konnte der Einfluss der Oberflächenbehandlung auf die Resonanzfrequenz besser abgeschätzt und vorausgesehen werden. Dies führte, zusammen mit den Messungen zur Bestimmung der Drucksensitivität und der thermischen Kontraktion der Kavität beim Abkühlen, zu der hohen Übereinstimmung der gemessenen finalen Resonanzfrequenz mit der Zielfrequenz.
Die abschließenden Kalttests der beiden Kavitäten, ohne Heliummantel, wurden am Institut für Angewandte Physik der Johann Wolfgang Goethe Universität in einem vertikalen Bad-Kryostaten durchgeführt. Die erste CH-Struktur konnte erfolgreich bis zu einem maximalen Feldgradienten von 9.2 MV/m getestet werden, was einer effektiven Spannung von 3.37 MV entspricht. Die unbelastete Güte fiel dabei von anfangs 1.08 ∙ 109 auf 2.6 ∙ 108 ab. Die Vorgaben des HELIAC-Projektes liegen bei einem Beschleunigungsgradienten von 5.5 MV/m mit einer unbelasteten Güte von mindestens 3 ∙ 108. Diese Werte wurden von der ersten Kavität deutlich übertroffen, sodass sie für den Betrieb innerhalb des ersten Kryomoduls uneingeschränkt verwendet werden kann.
Bei der zweiten Kavität trat beim Abkühlen auf 4.2 K ein Vakuumleck auf, welches unter Raumtemperatur nicht detektierbar war. Aufgrund der schlechten Vakuumbedingungen innerhalb der Kavität konnten somit keine Messungen hinsichtlich der Leistungsfähigkeit durchgeführt werden, solange das Kaltleck vorhanden war. Ein erneuter Kalttest der Kavität nach Beseitigung des Lecks konnte zeitlich nicht mehr im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt werden und ist aus diesem Grund Gegenstand nachfolgender Untersuchungen.
Insgesamt stellen die Entwicklungen, Untersuchungen und Messungen im Rahmen der hier vorgestellten Dissertation einen entscheidenden Schritt zur Inbetriebnahme des ersten Kryomoduls des HELIAC's sowie der Entwicklung weiterer CH-Kavitäten dar. Das überarbeitete Design der CH-Strukturen hat sich als erfolgreich erwiesen, weswegen es als Ausgangspunkt für die Entwicklung aller nachfolgenden CH-Strukturen des HELIAC, bis hin zur Fertigstellung des kompletten Beschleunigers, verwendet wird.
Als Plasmafenster wird ein Aufbau bezeichnet, welcher zwei Bereiche unterschiedlicher Drücke voneinander trennt, Teilchenstrahlen jedoch nahezu verlustfrei passieren lässt.
Diese Anwendung einer kaskadierten Bogenentladung wurde von A. Hershcovitch vorgeschlagen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein solches Plasmafenster mit Kanaldurchmessern von 3.3 mm und 5.0 mm aufgebaut sowie die erreichbaren Druckunterschiede untersucht.
Auf der Bestimmung des Einflusses der Plasmaparametern und deren Abhängigkeit von äußeren Parametern auf die erreichbare Trennung der Druckbereiche liegt der Schwerpunkt dieser Arbeit.
Ein ausgeklügeltes optisches System ermöglicht die simultane Aufnahme mehrerer Spektren entlang der Entladungsachse, welche die gleichzeitige Bestimmung der Elektronendichte und -temperatur ermöglichen.
Für die Analyse der Plamaparameter aus über 6700 Spektren wird eine selbst entwickelte Software genutzt.
Die gemessenen Elektronendichte reicht von 8e14 cm^-3 bis zu 4.2e16 cm^-3.
Sie skaliert sowohl mit der Entladungsstromstärke als auch dem Teilchenfluss.
Für die Elektronentemperatur stellen sich Werte zwischen 1 eV und 1.3 eV ein, sie variiert nur leicht mit der Stromstärke und dem Teilchenfluss.
Wie später gezeigt wird, stimmen die hier präsentierten Daten gut mit Ergebnissen aus Simulationen und Experimenten anderer Arbeitsgruppen überein.
Als Betriebsgas wurde eine 98%Ar-2%H2 Mixtur genutzt, da die Stark-Verbreiterung der H-beta-Linie sowie die physikalischen Eigenschaften von Argon gut beschrieben sind und somit eine akkurate Elektronendichte- und -temperaturbestimmung ermöglichen.
Während die Drücke auf der Niederdruckseite einigen mbar entsprechen, werden auf der Hochdruckseite Drücke bis zu 750 mbar bei Teilchenflüsse zwischen 4.5e20 s^-1 und 18e20 s^-1 sowie Stromstärken von 45 A bis 60 A erreicht.
Die erzielten Druckverhältnisse entsprechen Werten zwischen 40 und 150, was eine Steigerung um einen Faktor von bis zu 12 gegenüber dem Druckverhältnis einer einfachen differentiellen Pumpstufe entspricht.
Zusätzlich zur Trennung der Druckbereiche kann am vorgestellten Experiment die Starkverbreiterung von Emissionslinien untersucht werden.
Vorteilhaft gegenüber anderen Aufbauten ist hier die Möglichkeit, zeitgleich Spektren unterschiedlicher Elektronendichten aufzunehmen.
Die entwickelte Software ist in der Lage, akkurate Halbwertsbreiten zu bestimmen und daher für eine solche Anwendung gut geeignet.
Alleinstellungsmerkmale dieses Aufbaus sind unter anderem die angesprochene Möglichkeit der simultanen Bestimmung von Plasmaparamertern und Linienverbreiterungen sowie der Verzicht auf Keramikisolatoren zwischen den Kühlplatten des Aufbaus.
Optische Analysen ergaben keine signifikante Schädigung der Bestandteile des Aufbaus nach einer Betriebsdauer von über 10 h; einzig die Kathodenspitzen müssen alle 5 h ausgetauscht werden.
Im Rahmen der hier vorgestellten Arbeit wurden eine Master- sowie Bachelorarbeit betreut und erfolgreich zum Abschluss gebracht.
Wie im Rahmen dieser Arbeit gezeigt, ist das entwickelte Plasmapfenster in der Lage, zwei Bereiche unterschiedlicher Drücke zu trennen und diese Trennung sicher aufrecht zu erhalten.
Die zugrundeliegenden Plasmaparameter sind erforscht und ihr Einfluss auf die Trennungseigentschaft des Plasmafensters beschrieben.
Als nächsten Schritt bietet sich die Erschließung technischer Einsatzmöglichkeiten des Plasmafensters an, so könnte dieses als Plasmastripper oder zum Schutz einer Beschleunigerstruktur vor durch Kollisionsexperimente entstandene radioaktive Isotope oder Sekundärteilchen.
Die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zur Reaktivität zweifach reduzierter 9,10-Dihydro-9,10-diboraanthracene [A]2– erweitern das Einsatzspektrum von Hauptgruppenverbindungen im Hinblick auf die Aktivierung kleiner Moleküle. Komplementär zu Übergangsmetallkomplexen und FLPs ermöglichen die Salze M2[A] (M+ = Li+, Na+, K+) die Entwicklung neuartiger Synthesestrategien. Als besondere Herausforderung gilt die Aktivierung des stabilen H2-Moleküls, dessen Bindung die Dianionen [A]2– homolytisch in einer konzertierten Reaktion spalten.
Untersuchungen zur Kinetik der H2-Addition an M2[A] stellten die Abhängigkeit dieses Reaktionsschritts vom borgebundenen Substituenten und vom Kation heraus. Eine geringe sterische Abschirmung der Boratome durch kleine borgebundene Substituenten (C≡CtBu, Me, H) begünstigt die H2-Aufnahme gegenüber großen Substituenten (pTol, Xyl, Et). Die maximale Ausbeute an M2[A-H2] wird für M+ = Li+ erst nach mehreren Tagen bei 100 °C erhalten, während einige Stunden bei nur 50 °C für die quantitative Bildung von K2[A-H2] ausreichen.
Unter den Salzen M2[A] eignet sich Li2[68] mit borgebundenen Me-Substituenten besonders gut für den Einsatz als Hydrierungskatalysator. Mit Li2[68] konnten das Imin Ph(H)C=NtBu, das terminale Alken Ph2C=CH2 und Anthracen erfolgreich im NMR-Maßstab hydriert werden (Katalysatorladung 37 mol%, THF-d8, 1 atm H2-Initialdruck, 100 °C, 16 h). Im Reaktionsautoklaven war für die Hydrierung von Ph(H)C=NtBu eine Verringerung der Katalysatorladung auf 10 mol% Li2[68] möglich (THF, 7 atm H2-Initialdruck, 100 °C, 18 h). Konkurrenzreaktionen begründen Einschränkungen in Bezug auf die Substratpalette, da M2[68] (M+ = Li+, Na+) mit elektronenarmen ungesättigten Verbindungen, die C=C-, C≡C-, C=O- oder C=N-Bindungen enthalten, [4+2]-Cycloadditionsprodukte bilden können. Die Reversibilität dieser Reaktion entscheidet, ob Li2[68] als Katalysator fungiert oder irreversibel in den Strukturen gebunden bleibt.
Vielseitiger sind die H2-Aktivierungsprodukte M2[A-H2] als H–-Donoren geeignet: Na2[68-H2] ersetzt Halogenid- durch H–-Substituenten in Bromethan, sowie in Chlorsilanen und PCl3; CO2 wird in Natriumformiat überführt. Unabhängig von der Anzahl der Chlorliganden werden die Produkte immer vollständig hydriert. Eine erneute Reduktion von 68 kann wieder Na2[68] bereitstellen, das H2 aufnimmt und Na2[68-H2] regeneriert, welches für neue H–-Abgaben zur Verfügung steht. Bei der experimentellen Umsetzung des Kreislaufs ist es wichtig, die beschriebenen Reaktionsschritte nacheinander auszuführen und jeweils nur stöchiometrische Mengen des Elektrophils zuzugeben. Bei Abweichungen vom schrittweisen Syntheseprotokoll finden formale nukleophile Substitutionen mit M2[68] statt und monoanionische Spezies entstehen, z. B. wenn Et3SiBr als Elektrophil anwesend ist.
Gegenüber CO2 zeigt Li2[68] eine hohe Reaktivität, durch die selektiv CO und [CO3]2– gebildet werden. Wie zuvor bei den H–-Transferreaktionen ermöglicht die Reduktion der Neutralverbindung 68 die Regeneration von Li2[68].
Die Dianionen [A]2– stechen unter anderen cyclischen Borverbindungen in niedrigen Oxidationsstufen heraus, da mit [A]2– nicht nur die Aktivierung von H2 oder CO2 gelang, sondern erstmalig über die Einbindung der Additionsprodukte in zum Teil katalytische Folgereaktionen berichtet werden konnte.
Die Arbeit untersucht die Ad-hoc-Publizität unter der Geltung der MAR. In der Arbeit werden zuerst das Informationsmodell auf dem Kapitalmarkt und die Erforderlichkeit und Notwendigkeit der Regulierung des Kapitalmarkts durch gesetzliche Informationspflichten analysiert. Mithilfe eines Rückblicks auf die Entwicklung der Ad-hoc-Publizität in den Rechtsnormen wird ihr Sinn und Zweck untersucht. Die rechtlichen Anforderungen an Ad-hoc-Publizität unter der Geltung der MAR werden in einem weiteren Schritt untersucht. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den Tatbestandsmerkmalen der Ad-hoc-Publizitätspflicht und dem Aufschub der Veröffentlichung. Darüber hinaus werden die Rechtsfolgen im Falle von Pflichtverstößen, insbesondere Anspruchsgrundlagen nach §§ 97, 98 WpHG analysiert. Im Hinblick auf die Ad-hoc-Publizität nach dem chinesischen Recht werden ihre historische Entwicklung in Rechtsnormen und ihr Sinn und Zweck untersucht. Eine dogmatische Analyse der Ad-hoc-Publizitätspflicht und der Rechtsfolgen beim Pflichtverstoß nach dem geltenden chinesischen Recht wird dann durchgeführt. Schließlich wird die Ad-hoc-Publizität nach der MAR und dem chinesischen Recht verglichen.
Im rechtsvergleichenden Teil der Untersuchung identifiziert der Verfasser bestimmte Besonderheiten und Defizite im chinesischen Recht. Den Regelungsansätzen der beiden Rechtssysteme liegen unterschiedliche rechtpolitische Zielsetzungen zugrunde. In der EU und in Deutschland steht der Konnex zum Insiderhandel im Vordergrund, denn diesem wird durch die Ad-Hoc Meldung der Boden entzogen. In China handelt es sich bei der Ad-hoc-Publizität konzeptionell eher um einen Annex zur Regelpublizität. Damit geht Hand in Hand, dass die Verfolgung zivilrechtlicher Ansprüche aufgrund falscher Ad-hoc-Meldungen in China der behördlichen Genehmigung bedarf. Der Verfasser macht auf dieser Grundlage Vorschläge zur (behutsamen) Rechtsfortbildung in China nach europäischem Vorbild.
Die peripartale Depression tritt während der Schwangerschaft und in den 12 Monaten nach der Geburt auf. Zusätzlich zu Symptomen einer depressiven Episode ist die peripartale Depression durch schwangerschafts- oder kindbezogene Symptome wie infantizidale Vorstellungen, Gefühlslosigkeit gegenüber dem Kind, Versagensängste oder Insuffizienzgefühle als Mutter gekennzeichnet. Die Prävalenz liegt bei 7 bis 10 % präpartal und 7 bis 20 % postpartal. Folge ist ein erhöhtes Risiko für frühzeitige Wehentätigkeit, geringes Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsstörungen, Verhaltensstörungen und gestörte kognitive Entwicklung des Kindes. Außerdem steigt die Wahrscheinlichkeit für Mutter und Kind, im weiteren Leben erneut an einer Depression zu erkranken. Therapieoptionen stehen insbesondere psychotherapeutische Verfahren wie Interpersonelle Psychotherapie und Kognitive Verhaltenstherapie und eine antidepressive Therapie zur Verfügung.
Ziel der Arbeit war es, die Publikationen zu Depression und Schwangerschaft nach szientometrischen Kriterien zu analysieren und Charakteristika und Tendenzen der Forschung zu erkennen und zu interpretieren.
Nach Definition des Suchbegriffes wurden mithilfe der Datenbank Web of Science bzw. Web of Science Core Collection alle Publikationen zu Depression im Rahmen der Schwangerschaft von 1900 bis 2012 inklusive aller bibliometrischer Daten analysiert. Die Daten wurden nach Bereinigung hinsichtlich qualitativer Gesichtspunkte und szientometrischer Parameter wie Zitierungen, Zitationsrate und modifiziertem h-Index der Publikationen, Autoren, Institutionen und Nationen untersucht. Dabei wurden zusätzlich Genderaspekte und sozioökonomische Faktoren berücksichtigt.
Insgesamt wurden 7.330 Veröffentlichungen zu Pregnancy and Depression analysiert. 95,9 % davon waren in englischer Sprache veröffentlicht. Seit 1982 konnte eine kontinuierliche Zunahme der jährlichen Publikationen verzeichnet werden. Die Zahl der Zitierungen stieg seit 1979 ebenso jährlich an. Dabei sank die Zitationsrate seit 1990. Besonders viele Arbeiten wurden im Journal of Affective Disorders und im Archives of Womens Mental Health veröffentlicht. Unter den Forschungseinrichtungen fielen die Harvard University und St. George’s, University of London durch besonders viele Publikationen auf.
Wichtigste Wissenschaftsstandorte waren die USA, Großbritannien, Australien und Kanada, was sich in den meisten Publikationen, Zitierungen und den höchsten modifizierten h Indizes äußerte, gefolgt von meist europäischen Staaten. Unter Berücksichtigung sozioökonomischer Faktoren ergaben sich mehrere Besonderheiten: Die skandinavischen Staaten Norwegen, Schweden und Finnland finden sich unter den produktivsten Ländern nach Bereinigung um die Bevölkerungszahl. Nationen mit mittlerem und niedrigem Einkommen (Low- and middle income countries = LAMICs) wie Pakistan, Südafrika und Äthiopien leisten einen relevanten Beitrag zur Forschung, berücksichtigt man das Bruttoinlandsprodukt oder die Zahl der Wissenschaftler. Internationale Kooperation dieser Nationen entstanden insbesondere mit Großbritan-nien. Durch diese Zusammenarbeit wurde einerseits auf die höhere Prävalenz von Perinataler Depression in Entwicklungs und Schwellenländern hingewiesen. Andererseits wurde die schwangerschaftsassoziierte Depression als wichtiges Element von Global Mental Health anerkannt.
Seit 1992 veröffentlichen pro Jahr mehr Frauen als Männer zu Peripartaler Depression. Die weibliche Autorenschaft liegt bei 63 %. Unter den produktivsten Wissenschaftlern sind 8 Autorinnen und 6 Autoren. Die produktivsten Autoren sind die US Amerikanerin K.L. Wisner und die Britin L. Murray. Letztere wurde am häufigsten zitiert und führt die Liste der modifizierten h Indizes mit einem Wert von 68 an. Für den britischen Autor und Begründer des Screening-Instruments Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) J.L. Cox wurde die höchste Zitationsrate berechnet.
Im Gegensatz zu Veröffentlichungen in gynäkologischen Fachzeitschriften oder szientometrischen Arbeiten zu psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie ist der Frauenanteil in allen untersuchten Teilbereichen dem Männeranteil überlegen. Einzige Ausnahme ist die Letztautorenschaft. Diese Ergebnisse stellen eine Besonderheit dar, da eine weibliche Dominanz der Wissenschaft im Schnittbereich zwischen Psychiatrie, Psychosomatik, Psychologie und Frauenheilkunde bisher nicht beschrieben ist.
Sulforaphane is a natural substance found in cruciferous vegetables such as broccoli or cabbage. There are promising results for a number of tumor entities regarding the potential anti-carcinogenic effects of sulforaphane. The experiments designed for this study were performed on prostate carcinoma cells. The aim was to investigate the influence of sulforaphane on the growth behaviour of prostate cancer cells.
Designed as an in-vitro-model, prostate carcinoma cell lines DU145 and PC3 were used in the study. The experiments can be roughly divided into two categories:
• Regulation of cell growth: After the growth inhibitory effect of sulforaphane has been confirmed (MTT test), the proliferation rate (BrdU assay) and apoptosis rate (apoptosis assay) of the cells were measured under the influence of sulforaphane. Studies on clonogenic growth completed this series of experiments.
• Regulation of the cell cycle: After determining the impact of sulforaphane on the phases of the cell cycle (cell cycle assay), the cell cycle-relevant proteins of the cyclin-CDK-axis, the CDK inhibitors p19 and p27 as well as the acetylated histones aH3 and aH4 were analysed (Western Blot).
An additional MTT test was performed to determine a possible induction of resistance by long-term sulforaphane exposure. In addition, the expression profile of CD44 subtypes v4, v5 and v7 under the influence of sulforaphane has been investigated by FACS analysis.
The growth and proliferation rate as well as the clonogenic growth of the prostate carcinoma cells were shown to be inhibited under the influence of sulforaphane in a concentration-dependent manner. Induction of apoptosis has not occurred. The treatment with sulforaphane resulted in a concentration-dependent G2/M arrest of the cell cycle. The level of expression of cyclins A and B and of CDKs 1 and 2 has increased due to sulforaphane exposure. The level of expression of pCDKs has decreased except for a slight increase in pCDK 2 in the DU145 cell line. The CDK inhibitors p19 and p27 were elevated, except for a reduction of p27 in the PC3 cell line. The level of expression of acetylated histones aH3 and aH4 has increased due to sulforaphane treatment. Indications for induction of resistance by long-term use of sulforaphane were not found. Treatment with sulforaphane resulted in an increased expression level of the CD44 subtypes v4, v5 and v7 in a concentration- and time-dependent manner.
The test results fit into the existing findings. The exact processes and relationships of the modes of action are not yet sufficiently understood. Nevertheless, it can be stated that sulforaphane can trigger anticarcinogenic mechanisms at the molecular level also in prostate cancer. Therefore, sulforaphane could eventually be used in clinical practice, whether prophylactically or therapeutically. Further studies, also in clinical settings on humans, are therefore necessary.
Nukleäre Rezeptoren sind ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren, die das pharmazeutische Interesse als Zielstrukturen für antientzündliche Wirkstoffe und andere Indikationen erwecken. Entzündungen werden durch Noxen physikalischer, chemischer oder mikrobiologischer Art hervorgerufen. Dabei reagiert das geschädigte Gewebe mit zahlreichen Vorgängen, die vaskuläre und zelluläre Reaktionen mit Immunantworten verknüpfen und nach der Wiederherstellung des ursprünglichen Zustands streben. Bei andauernder Wirkung können Entzündungen jedoch in einen schädlichen Prozess umschlagen, sodass in solchen Fällen eine therapeutische Intervention Notwendigkeit erlangt. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, neue Liganden nukleärer Rezeptoren als Kandidaten für antientzündliche Wirkstoffe zu identifizieren.
Leber X Rezeptoren (LXRs) sind Zielstrukturen für entzündliche und neurodegenerative Erkrankungen mit antiphlogistischem Potenzial. Zur Identifikation neuer LXR-Liganden wurde eine Datenbank mit zugelassenen Wirkstoffen mithilfe einer selbstorganisierenden Karte (SOM) auf Interaktion mit LXR gescreent. Die Retinoid X Rezeptor (RXR)-Agonisten Alitretinoin (37) und Bexaroten (38) konnten in der anschließenden in vitro Charakterisierung als potente duale LXRalpha/LXRbeta-Partialagonisten mit moderater Aktivierungseffizienz bestätigt werden. Während 37 und 38 synthetische LXR-Vollagonisten partiell antagonisierten, führten sie mit dem endogenen Partialagonisten 22(R)-Hydroxycholesterol (4) zur additiven Aktivierung von LXR. Die Charakterisierung von Alitretinoin (37) und Bexaroten (38) als duale LXR/RXR-Agonisten liefert nicht nur eine weitere Erklärung für in klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen, sondern könnte auch den Startpunkt zur Entwicklung neuer antientzündlicher LXR- und dualer LXR/RXR-Liganden bieten.
Der Peroxisomen Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) gamma ist ein nukleärer Rezeptor, der neben der Steigerung der Insulinsensitivität auch antientzündliche Effekte aufweist. Auf Grundlage seiner Y-förmigen und fettsäuremimetischen Struktur konnte das Urikosurikum Lesinurad (47) als PPARgamma-Partialagonist in vitro charakterisiert werden. Im Gegensatz zu PPARgamma-Vollagonisten wie Pioglitazon (31) oder Rosiglitazon (32) induzierte 47 nicht die Differenzierung muriner 3T3-L1 Zellen in reife Adipozyten, aber erhöhte in der humanen Leberzellkarzinomzelllinie HepG2 die Expression von Genen, welche die Insulinsensitivität und den Fettsäureabbau steigern könnten. Folglich erwies sich Lesinurad (47), das bei der Pharmakotherapie von Gicht Anwendung findet, als selektiver PPARgamma-Modulator (sPPARgammaM) ohne adipogene Nebenwirkungen. Insbesondere Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus Typ 2 oder anderen Erkrankungen des metabolischen Syndroms könnten von einer Behandlung mit 47 profitieren. Inwiefern PPARgamma an der Auflösung von Entzündungen bei Gicht beteiligt ist, bleibt in zukünftigen Studien zu klären.
Synthetische RXR-Agonisten haben ein vielversprechendes Potenzial zur Behandlung entzündlicher neurodegenerativer Erkrankungen, das jedoch von nachteiligen Eigenschaften dieser Rexinoide beeinträchtigt wird. Durch ein pharmakophorbasiertes Screening einer fokussierten Substanzbibliothek aus Fettsäuremimetika konnte ein fortschrittliches RXR-Ligandgerüst identifiziert werden. Eine geeignete Synthesestrategie wurde etabliert und die Leitstrukturen durch systematisches Studium der Struktur-Wirkungsbeziehung (SAR) optimiert. In vitro Experimente wie Reportergenassays und die Quantifizierung der Zielgenexpression bestätigten die RXR-partialagonistische Aktivität der dabei entwickelten nanomolaren Verbindung 89. Mit seiner hohen Selektivität, gesteigerten wässrigen Löslichkeit sowie reduzierter Lipophilie und Toxizität könnte 89 die Probleme bisheriger synthetischer RXR-Agonisten überwinden. Seine Präferenz von RXRgamma hinsichtlich der Aktivierungseffizienz könnte richtungsweisend für die Entwicklung subtypselektiver Liganden sein.
Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine Leberentzündung, die aus einer Steatose hervorgehen kann und deren multifaktorielle Natur eine hohe therapeutische Effizienz erfordert. Diese könnte durch duale Modulation der nukleären Rezeptoren Farnesoid X Rezeptor (FXR) und PPARdelta mit antientzündlichen Eigenschaften und unterschiedlichem Wirkprinzip erreicht werden. Zur Validierung dieses Ansatzes mit synergistischem Potenzial sollten duale PPARdelta/FXR-Agonisten ausgehend von einer in früheren Studien des Arbeitskreises identifizierten Leitstruktur mit moderater Potenz entwickelt werden. Dazu wurde ein fünfstufiges Verfahren zur Synthese von Derivaten der Leitstruktur erarbeitet und die Derivate hinsichtlich ihrer Aktivität auf den Zielstrukturen in vitro evaluiert. In systematischen SAR-Studien wurden dabei Strukturmotive charakterisiert, welche die Wirksamkeit und Maximalaktivierung auf PPARdelta und FXR steigerten. Darüber hinaus konnten Modifikationen identifiziert werden, welche eine Selektivität über PPARalpha und PPARgamma gewährten. Die Kombination dieser vorteilhaften Gruppen und Substituenten könnte neue Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von NASH hervorbringen.
Insgesamt wurden in dieser Arbeit zahlreiche Wirkstoffe und Wirkstoffkandidaten erfolgreich als Liganden nukleärer Rezeptoren mit antientzündlichem Potenzial identifiziert. Alitretinoin (37) und Bexaroten (38) können als Leitstruktur zur Entwicklung neuer selektiver LXR- oder dualer LXR/RXR-Agonisten dienen. Die PPARgamma-partialagonistische Aktivität von Lesinurad (47) könnte einen Fortschritt in der Therapie von Gicht mit metabolischen Begleiterkrankungen bewirken. Zudem könnten im Zuge dieser Arbeit synthetisierte Serien von RXR- und dualen PPARdelta/FXR-Partialagonisten neue Therapieoptionen bei neurodegenerativen Erkrankungen oder NASH ermöglichen.
Die wissenschaftliche Vernetzung, Betreuung und Unterstützung in der Promotionsphase steht im Zentrum dieser Forschungsarbeit, für die eine soziale Netzwerkanalyse (SNA) zur Karriereentwicklung in einem Bildungsforschungsprogramm in Deutschland durchgeführt wurde. Als Ausgangsproblem wird die schwierige Situation der unsicheren beruflichen Perspektiven Promovierter aufgegriffen.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, wie Promovierende sowohl eine hohe fachliche Qualifikation erreichen, die für eine wissenschaftliche Karriere erforderlich ist, als auch eine gute Vernetzung in der wissenschaftlichen Gemeinschaft aufbauen können, um sich Chancen für die nächsten Karriereschritte zu eröffnen. Aus der Perspektive der Promovierten werden Chancen und Risiken der Vernetzung behandelt, um Überlegungen zu förderlichen und hinderlichen Aspekten der Betreuung und Unterstützung anzustellen.
Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit zeigen auf, welche Bedeutung soziale Netzwerke in der Berufsbiografie haben können und wie wissenschaftliches und soziales Kapital für die Karriere genutzt werden kann. Dazu richtet sich die erziehungswissenschaftliche Perspektive auf Prozesse des Wissenserwerbs und gemeinschaftlicher Lernprozesse, die zur Qualifizierung dienen und unterschiedliche Modelle von Betreuung umfassen. Im Verlauf der Promotionsphase und der weiteren wissenschaftlichen Karriere beginnen die Promovierenden auf der Wissensgrundlage ihres Studiums als Neulinge ihre erste umfangreiche empirische Forschungsarbeit. Sie werden durch die Mitarbeit im Projekt und ihre Beteiligung an Aktivitäten an die Arbeitsweisen in der Wissenschaft herangeführt. Von einer solchen eher randständigen Position aus erwerben sie Wissen, lernen hinzu, tauschen sich mit fortgeschrittenen WissenschaftlerInnen aus und sammeln eigene Erfahrungen. Nach einiger Zeit weiterer Qualifizierung und größerer Sichtbarkeit in der wissenschaftlichen Gemeinschaft können sie Positionen näher am Zentrum ihres Forschungsgebiets einnehmen, die auf ihren Kenntnissen und ihrer zunehmenden fachlichen und methodischen Expertise beruhen.
Neue Erkenntnisse über Betreuungsmodelle sind hilfreich, denn die Betreuung orientiert sich mal stark an dem klassischen Lehrer-Schüler-Modell (Individualbetreuung) oder an einer gemeinsamen Betreuung in einer Forschungsgruppe (Gruppenbetreuung). Die Untersuchung der Bedeutung von sozialem Kapital und situiertem Lernen in der Qualifikationsphase dient dazu, die Vernetzung von Promovierten in ihrer späteren akademischen Karriere zu analysieren.
Der menschliche Knochen besitzt, als Folge einer Verletzung oder eines chirurgischen Eingriffs, eine große Fähigkeit zur Reparatur und Regeneration. Die Knochenheilung beinhaltet ein komplexes Zusammenspiel von Zellen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen sowie der extrazellulären Matrix (Hoerth et al. 2014). Nichtsdestotrotz führt ein Knochenbruch zu einer dramatischen Veränderung der mechanischen Belastbarkeit an der Verletzungsstelle. Der Abstand zwischen den beiden Frakturenden bildet einen entscheidenden Faktor in der Knochenheilung. Hier wird zwischen der primären, der osteonalen Knochenheilung und der sekundären, der kallusformierenden Knochenheilung unterschieden. Umso größer der Frakturspalt ist, desto größer wird die Instabilität, die Heilungsverzögerung und damit auch die Gefahr einer Pseudoarthrose (Hoerth et al., 2014; Marsell et Einhorn, 2011).
Große diaphysale Defekte werden meistens durch Traumata, Infektionen oder Tumore bedingt. Sie werden als critical size defects (CSD) bezeichnet, wenn eine chirurgische Intervention zur Heilung notwendig ist (Rosset et al., 2014). Langstreckige Knochendefekte stellen immer noch eine sehr große Herausforderung in der rekonstruktiven Chirurgie dar. Deswegen ist die Untersuchung und Weiterentwicklung von implantierbaren biomedizinischen Materialien bei der Behandlung von CSD eine wichtige Aufgabe.
Im Augenblick ist die häufigste Behandlungsmethode großer diaphysaler Defekte die Autologe Spongiosaplastik (ASP) und wird als Goldstandart der Therapie bezeichnet. Jedoch stehen die autologen Knochenmaterialien nur begrenzt zur Verfügung und verursachen viele Entnahmemorbiditäten. Darüber hinaus gibt es allogene, xenogene und synthetische Knochentransplantate. Dennoch ist noch keine der Therapiemöglichkeiten so ausgereift, dass die ASP dadurch ersetzt werden könnte. Die allogenen und xenogenen Materialien sind von der Menge unbegrenzt, besitzen aber eine niedrigere Biokompatibilität, höhere Infektionsgefahr und schlechtere Ergebnisse in der Langzeitwirkung (Wang et al., 2014).
Ein weiterer Nachteil gegenüber der ASP besteht darin, dass die synthetischen Knochenersatzmaterialien keine osteoinduktiven und osteogenen Eingenschaften besitzen. Eine Möglichkeit diese Qualitäten zu erhalten ist, sie mit Zellsuspensionen, wie z.B. bone marrow mononuclear cells (BMC), zu kombinieren und somit zu versuchen ein ausgereiftes Therapiekonzept zu entwickeln.
Zugleich beschreibt Masquelet et al. (2000) eine neue Technik, ein zweistufiges Verfahren zur Rekonstruktion von Knochendefekten. Es wird eine biologisch aktive Membran induziert, welche verschiedene Wachstumsfaktoren (wie z.B. VEGF, TGF beta1, BMP-2) sezerniert, die osteoinduktiv wirksam sind. Mit diesem operativen Verfahren wurden bereits gute klinische Ergebnisse bei Knochendefekten nach Tumorresektionen und Traumata erzielt.
Das Ziel dieser Studie ist es einen anorganischen Knochenersatzstoff von Heraeus Herafill unter Verwendung der induzierten Membrantechnik nach Masquelet am Rattenfemur zu testen. Die Forschung erfolgt dabei unter der Hypothese, dass die Korngröße des Knochenersatzmaterials Herafill in Kombination mit BMC-Besiedelung Einfluss auf die Heilung eines kritischen Knochendefekts hat.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss des neuen, rauschoptimierten virtuell monoenergetischen Rekonstruktionsalgorithmus (VMI+) von abdominellen Dual-Energy CT (DECT) Aufnahmen bei Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor (GIST) hinsichtlich der objektiven und subjektiven Bildqualität zu evaluieren sowie die Vorteile dessen im Vergleich zu den bislang verwendeten Algorithmen aufzuzeigen.
Material und Methoden: 45 DECT Datensätze von 21 Patienten mit GIST (12 Männer und 9 Frauen, durchschnittliches Alter: 63.4 ± 9.2 Jahre) wurden sowohl mit einem linear gemischten Algorithmus (M_0.6), mit dem traditionellen virtuell monoenergetischen Algorithmus (VMI) als auch mit dem rauschoptimierten VMI+ Algorithmus in 10 keV Intervallen von 40 bis 100 keV rekonstruiert. Zur objektiven Berechnung des Signal-zu-Rausch Verhältnisses („signal-to-noise ratio“=SNR) sowie des Kontrast-zu-Rausch Verhältnisses („contrast-to-noiseratio“=CNR) wurde die Signalabschwächung der GIST-Läsionen und abdomineller Metastasen in den drei Rekonstruktionsvarianten in Hounsfield Units (HU) gemessen. Die Beurteilung der subjektiven allgemeinen Bildqualität, der Abgrenzbarkeit der Läsionen, der Bildschärfe sowie des Bildrauschens im jeweiligen Rekonstruktionsalgorithmus wurde von drei Radiologen unter Verwendung von Likert-Skalen durchgeführt.
Ergebnisse: Die objektive Bildqualität wies die höchsten Werte in den 40 keV VMI+ Serien auf (SNR: 11.0 ± 4.7; CNR: 9.0 ± 4.1) und war somit signifikant besser als die M_0.6 Serie (SNR: 7.5 ± 2.8; CNR: 5.5 ± 2.7) und alle VMI Serien (bei allen P < 0.001). Bezüglich der subjektiven Bildqualität und der Bildschärfe wurden die 60 keV VMI+ Rekonstruktionen bevorzugt (Median: 5; P ≤ 0.008). Die subjektive Einschätzung bezüglich der Abgrenzbarkeit der GIST Läsionen erzielte die besten Werte in den 40 keV und 50 keV VMI+ Rekonstruktionen (beide Mediane: 4). Das Bildrauschen wurde in den 90 keV und 100 keV VMI und VMI+ Rekonstruktionen als am geringsten beurteilt (alle Mediane: 5).
Schlussfolgerung: Niedrigenergetische VMI+ Rekonstruktionen erhöhen signifikant das Signal-zu-Rausch Verhältnis sowie das Kontrast-zu-Rausch Verhältnis verglichen mit den traditionellen VMI Rekonstruktionen und der linear gemischten M_0.6 Bildserie und verbessern sowohl die objektive als auch die subjektive Bildqualität abdomineller DECT Aufnahmen bei Patienten mit GIST signifikant.
Der DNA-Translokator von T. thermophilus HB27, ebenso wie Typ-IV-Pili (T4P), sind Multiproteinkomplexe, die die Membranen und das Periplasma durchspannen. Sie sind ähnlich aufgebaut und enthalten identische Proteine. Der DNA-Translokator vermittelt Transport von DNA in das Zellinnere während der natürlichen Transformation. T4P sind filamentöse Zellorganellen, die an der inneren Membran assembliert werden und bis zu mehrere Mikrometer aus der Zelle hinausragen. Sie dienen der Anhaftung und Fortbewegung der Zellen auf Oberflächen.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Funktionen einzelner Komponenten der Komplexe und ihrer Proteindomänen bei der natürlichen Transformation, der T4P-Assemblierung und den durch T4P vermittelten Funktionen Adhäsion und „twitching motility“ aufzuklären.
Es sind neun Proteine bekannt, die eine duale Rolle als Komponenten des DNA-Translokators und des T4P spielen. Eines dieser Proteine ist die Assemblierungs-ATPase PilF, die Hexamere bildet. Diese cytoplasmatischen ATPase-Komplexe stellen die Energie für die Assemblierung der T4P bereit, ebenso wie für die Aufnahme freier DNA. Es ist jedoch bisher nicht geklärt, wie die durch PilF bereitgestellte Energie auf die anderen Komponenten des DNA-Translokators/T4P übertragen wird.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PilF an das cytoplasmatische Protein PilM des T4P und DNA-Translokators bindet. Zudem konnten Proteinkomplexe bestehend aus den Proteinen PilM, PilN und PilO heterolog produziert und aus Zellmembranen koisoliert werden. PilF interagierte mit diesen PilMNO-Komplexen via PilM. Diese Interaktionen führt zur Stimulierung der ATPase-Aktivität von PilF. Dies deutet an, dass PilM ein Kupplungsprotein ist, welches die Assemblierungs-ATPase PilF physisch und funktionell mit dem T4P/DNA-Translokator über den PilMNO-Komplex verbindet.
Neben PilF standen Präpiline von T. thermophilus im Fokus dieser Arbeit. Präpiline sind Vorläuferproteine, die zu Pilinen prozessiert werden und als solche dann die Untereinheiten der Pilus-Strukturen bilden.
Zusammenfassend konnten die Rollen einzelner Präpilin-ähnlicher Proteine bei T4P-assoziierten Funktionen geklärt werden und es konnten erste Analysen zur Charakterisierung des weitestgehend unbekannten Proteins ComZ durchgeführt werden. Desweiteren liefert diese Arbeit Hinweise darauf, dass die membranassoziierten Proteine PilM, PilN und PilO Kupplungsproteine sind, die PilF mit den periplasmatischen Komponenten des T4P/DNA-Translokators verbinden und dadurch die ATPase-Aktivität von PilF stimulieren. Die Rollen einzelner Proteindomänen von PilF und PilM bei der Protein-Protein-Interaktion und der Bindung von Liganden wurden aufgeklärt, sowie ihre Funktionen bei den T4P-vermittelten Funktionen und der natürlichen Transformation.
Der technische Fortschritt ermöglicht die Auswertung großer Datenmengen mittels Algorithmen zur Feststellung bislang unbekannter Korrelationen. Schlagwortartig werden solche Analysen unter dem Begriff Big Data zusammengefasst. Häufig sind personenbezogene Daten Gegenstand von Big-Data-Anwendungen, sei es als Grundlage oder Ergebnis einer Auswertung. In diesen Fällen ist das Datenschutzrecht zu beachten.
Der Zweckbindungsgrundsatz fordert die Angabe eines Verarbeitungszwecks bereits bei Erhebung der Daten und eine Bindung des weiteren Datenumgangs an diesen Zweck. Damit besteht ein Spannungsverhältnis zu Big-Data-Anwendungen, die zu Verarbeitungsbeginn den Zweck allenfalls unspezifisch anzugeben vermögen. Auf Grundlage des alten Bundesdatenschutzgesetzes mit einzelnen Ausblicken auf die Datenschutzgrundverordnung untersucht die Arbeit die datenschutzrechtlichen Anforderungen an die Zweckfestlegung und welche Bindungen aus ihr folgen. Zudem nimmt der Autor mögliche Lösungen des Konflikts zwischen Big-Data-Anwendungen und dem Zweckbindungsgrundsatz in den Blick.
Die vorliegende Arbeit behandelt einen Rechtsvergleich zwischen dem Neutralitätsgebot in der Bundesrepublik Deutschland und die Laizität in der Türkei aus der Perspektive des Religionsverwaltungsrechts im Referenzgebiet Medienrecht. Der Schwerpunkt liegt in der Darstellung des Türkischen Rechts.
Zu Beginn werden die beiden Begriffe des Neutralitätsgebots und der Laizität als Analyseinstrumente näher erörtert. Insbesondere erfolgt eine historische Begriffsgenese der Laizität im türkischen Rechtssystem in Bezug auf die Verfassungen der Türkei von Kanun-i Esasi 1876 bis hin zur aktuellen Verfassung von 1982. Darüber hinaus wird sowohl in der Rechtsprechung als auch in der Literatur erforscht, welchen Wandel der Laizitätsbegriff seit seiner Aufnahme in die Verfassung erfahren hat.
Es wird festgestellt, dass beide Begriffe einer Begriffskategorie angehören, wobei sie sich überwiegend durch ihre Intensität bei der Trennung vom Sakralem und Säkularem gerade hinsichtlich Kooperationen derselben und der vorherrschenden Koexistenz unterscheiden.
Zusätzlich wird auf die Funktion und die Auswirkungen des Diyanet sowohl auf den Laizitätsbegriff selbst als auch auf das Medienrecht eingegangen.
Im Folgenden wird das Medienrecht in beiden Ländern aus der Perspektive der öffentlichen Medien, insbesondere der Rundfunkanstalten untersucht. Hierbei werden in der Bundesrepublik Deutschland alle öffentlich-rechtlichen Rundfunkanstalten, ihre Organisationsstruktur und Regelungen zur Vertretung der Religionsgemeinschaften behandelt, die gängigen Regelungen diesbezüglich ausführlich erörtert und aktuelle Unterschiede derselben bei der Vertretung der Religionsgemeinschaften im jeweiligen Rundfunkrat mitunter auch tabellarisch aufgezeigt. Durch die Behandlung der Vertretungsregelungen werden Mängel aufgewiesen. Diese ergeben sich beispielsweise in Hessen bei der Auswahl der vertretungsberechtigten Organisationen, da bei den parlamentarischen Überlegungen hierzu möglicherweise nicht hinreichend sachdienliche Gutachten herangezogen wurden. Eine andere Quelle für Fehler wird in der Anwendung von bestimmten Rechtsbegriffen als Parameter für die Eignung der Religionsgemeinschaften zur Vertretung gesehen, die ihrerseits auf christliche Religionsgemeinschaften zugeschnitten sind, jedoch gerade die innerhalb der Bevölkerung am stärksten vertretene Minderheitengruppe, nämlich die Muslime, mangels Körperschaftsstatus, außen vor lässt. Letztendlich werden auch gerade für die Bundesrepublik Deutschland Lösungsansätze herausgearbeitet.
Im türkischen Recht erfolgt eine ebensolche Darstellung, wobei als Besonderheit auch der TMSF als Einlagensicherungsfonds, sowie die These behandelt werden, dass durch die Eingriffe des TMSF öffentlich-rechtliche Printmedien vorhanden seien. Speziell werden die Entstehung und Entwicklung des Medienrechts, der Aufbau und die Kompetenzen der öffentlich-rechtlichen Medien und die Eingriffe auf diese dargestellt.
In der Türkei werden bereits in der verwaltungsrechtlichen Normierung der Kompetenzen einzelner Institutionen und erst Recht in der verwaltungsrechtlichen Praxis gravierende Mängel festgestellt.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer optischer Aufbau für das Laserlabor der Abteilung Kristallographie im FB 11 an der Goethe-Universität Frankfurt beschrieben. Mit Hilfe dieses Aufbaus konnten verschiedene spektroskopische Methoden genutzt werden, um die - von Druck und Temperatur abhängige - Phasenstabilität von Calcium- und Eisencarbonaten zu untersuchen. Mit Hilfe von Raman-Spektroskopie konnte das Phasendiagramm von Calciumcarbonat (CaCO3) teilweise neu bestimmt werden. Fluoreszenzuntersuchungen an dotierten CaCO3 Proben ergaben, dass sich Europium-dotierter Calcit zunächst in eine amorphe Form umwandelt, bevor er bei ca. 15 GPa in eine amorphe 'aragonitische' Form umgewandelt wird. Die Umwandlung ist nicht reversibel. Laserheizexperimente bei 18.5 GPa an dotiertem Siderit (FeCO3) führten zur Bildung eines neuen Hochdruck-Hochtemperatur FeCO3 -Polymorphs. Die Strukturlösung erfolgte mit Hilfe von Röntgendaten, die am Deutschen Elektronen-Synchrotron (DESY) in Hamburg gewonnen wurden. Schließlich wurde eine neue Methode zur Bestimmung von Temperaturen in Laserheizexperimenten beschrieben. Sie beruht auf der Abschwächung eines Fluoreszenzsignals durch die Temperatur, welche durch die Wechselwirkung eines Heizlasers mit der Probe erzeugt wird.
Das Wissen über die Wolkenmikrophysik und die Wechselwirkung zwischen Niederschlag und Aerosol ist ein wichtiger Baustein zur Optimierung von Klima- und Wettermodellen. Ein Großteil des Niederschlags in den mittleren Breiten fällt aus Mischphasenwolken, die aus unterkühlten Tröpfchen und Eispartikeln bestehen. Die Eispartikel bilden sich an speziellen Aerosolpartikeln, die als Eiskeime (INP) wirken können. Die Wahrscheinlichkeit eines Aerosols als Eiskeim zu wirken, nimmt mit abnehmender Temperatur und steigender Wassersättigung zu. Mineralstaubpartikel sind die häufigsten Eiskeime, die ab Temperaturen ≤−15°C aktiv sind, biologische Partikel wirken schon bei wärmeren Bedingungen. Große Wissenslücken bestehen noch bei der globalen Konzentration von Eiskeimen, inklusive deren geographischer und jahreszeitlicher Variabilität.
Im Zentrum der Experimente, die für diese Arbeit durchgeführt wurden, steht der Eiskeimzähler FRIDGE (Frankfurt Ice Deposition Freezing Experiment). Je nach Aufbau und Anwendung des Instruments werden zwei verschiedene Ansätze zur Aktivierung von Eiskeimen verfolgt. Die ursprüngliche und namensgebende Methode in Form einer Vakuum-Diffusionskammer wurde zur Untersuchung von Eisnukleation via Depositionsgefrieren (an INP_D) entwickelt (Klein et al., 2010). Danielczok (2015) nutzte einige Bestandteile des Analysegeräts, um auch Immersionsgefrieren (an INP_I) in Form von Tröpfchengefrieren à la Vali (1971) zu studieren. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Anwendungsmöglichkeit von FRIDGE weiterentwickelt. Ein zentraler Schritt war dabei die präzise Charakterisierung des Gefrierverhaltens von Tröpfchen aus Reinstwasser ohne zusätzliches Aerosol. Die Einbeziehung dieses sogenannten Hintergrundgefrierens, das für jedes Instrument und Messverfahren spezifisch ist, ermöglichte es, die Minimaltemperatur, für die zuverlässige Ergebnisse produziert werden können, von −22°C auf −29°C herabzusetzen. Der dadurch hinzugewonnene Temperaturbereich ist für Eisnukleation in Mischphasenwolken äußerst relevant.
Beide Anwendungsmethoden wurden im Rahmen des Fifth International Workshop on Ice Nucleation – Phase 2 (FIN-02) sowie bei einer weiteren Kampagne zur Messung von Eisnukleation an Cellulosepartikeln mit über zwanzig anderen Eiskeimzählern verglichen. Mit FRIDGE als Diffusionskammer wurde für die Mehrheit der untersuchten Aerosoltypen eine zufriedenstellende Übereinstimmung mit den anderen Instrumenten beobachtet. Die Experimente mit gefrierenden Tröpfchen in FRIDGE erzielten ausnahmslos Ergebnisse, die inmitten der Werte der anderen Instrumente lagen. Die erfolgreiche Validierung – besonders der neuen Anwendungsmethode – war das erste Ziel dieser Arbeit und die notwendige Voraussetzung für die anschließenden Feldmessungen.
Atmosphärische Eiskeimkonzentrationen wurden in mehrwöchigen Feldmesskampagnen an drei sehr unterschiedlichen Orten und atmosphärischen Bedingungen untersucht: an der Hochalpinen Forschungsstation Jungfraujoch (JFJ), am Storm Peak Laboratory (SPL) in den Rocky Mountains und am Cyprus Atmospheric Observatory (CAO) in Zypern. Am JFJ wurde eine INP-Konzentration beobachtet, die um den Faktor 20 niedriger als an den anderen beiden Stationen war. Der Grund dafür war, dass sich das Jungfraujoch die meiste Zeit der Messungen in der freien Troposphäre befand. Dementsprechend waren die Bedingungen an der Station von aerosolpartikelarmer Luft mit wenigen Eiskeimen geprägt. An zwei Standorten wurde Mineralstaub als ein Parameter, der die lokale INP-Konzentration positiv beeinflusst, identifiziert. Sowohl am JFJ als auch am CAO erhöhte ferntransportierter Saharastaub die INP-Konzentration.
Die Kombination der zwei Analysemethoden, die Aerosolproben aus derselben Luft entweder in trockenem Ausgangszustand oder in Tröpfchen suspendiert untersuchen, offenbarte eine interessante Eigenschaft der INP. Es herrschte eine offensichtliche Parallelität von INP_D- und INP_I- Konzentrationen. Bei fast allen Messungen waren INP_I etwa 10-mal häufiger als INP_D. Die Aussage trifft gleichermaßen auf sehr niedrige Konzentrationen am JFJ wie auch auf hohe Konzentrationen am SPL und CAO zu. Die einzige Ausnahme bilden Cellulosepartikel. Daraus lässt sich schließen, dass INP_D und INP_I dieselben Partikel sind, die je nach Aktivierungskonditionen Eisnukleation unterschiedlich effektiv hervorrufen.
Die CXCR4-CXCL12-Signalachse gilt als eines der bislang am besten studierten Signalsysteme in der Hämatopoese. Allerdings stammt unser Wissen über diesen kritischen Signalweg maßgeblich aus subtraktiven Studien, wie z.B. knock-out Modellen oder pharmakologischer Inaktivierung. Zwar können aus diesen Modellen wichtige Erkenntnisse über die physiologische Rolle dieses Signalwegs abgeleitet werden, aber dennoch bleiben einige Phänomene ungeklärt. So konnte gezeigt werden, dass es sowohl bei CXCR4-Defizienz als auch bei Patienten mit dem WHIM-Syndrom (ausgelöst durch eine überaktive CXCR4-Mutante) zu einer ausgeprägten B-Zellaplasie kommt. Dies scheint intuitiv nicht vereinbar. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit ein Modell mit einer überaktiven CXCR4- Mutante (CXCR41013/1013) hinsichtlich der (un)reifen Hämatopoese systematisch untersucht.
Zunächst wurden hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) hinsichtlich der aberranten CXCR4-Signalweiterleitung ex vivo analysiert. Die CXCR4-Überaktivierung konnte sowohl in frühen Effekten nach Aktivierung des Rezeptors (F-Aktinpolymerisierung, Aktivierung des MAPK- Signalweges), als auch in späten, zellfunktionellen Effekten (Migrationsassay) nachgewiesen werden. Die veränderte CXCR4 Signalintegration hatte auch bereits in der Homöostase organismische Konsequenzen im Mausmodell. So konnte eine massiv vergrößerte HSPC-Population in der Milz von CXCR41013/1013-Tieren detektiert werden, im Sinne einer extramedullären Hämatopoese. Knochenmarks-HSPC aus CXCR41013/1013-Tiere zeigten ein massiv eingeschränktes (serielles) Repopulationspotenzial. Kombiniert mit der oben genannten ausgeprägten extramedullären Hämatopoese in diesen Tiere interpretieren wir diese Beobachtung als starken Hinweis auf eine dysfunktionelle Interaktion der Stammzellen mit der hämatopoetischen Stammzellnische im Knochenmark. In diesem Zusammenhang besonders interessant ist die Tatsache, dass auch ein Kompetitorknochenmark das Überleben einer Sekundärtransplantation nicht sichert. Dabei ist zu diskutieren, ob dieser Effekt durch eine effizientere Besetzung von Stammzellnischen durch CXCR41013/1013-Zellen, eine Akkumulation von CXCL12 in der Knochenmarkflüssigkeit (siehe unten) oder eventuell sogar ein vesikelabhänginger Transport von mutiertem CXCR4 in Kompetitorzellen ausgelöst wird. Ein weiteres Merkmal dieser Dysfunktion könnte ebenfalls die gezeigte Akkumulation von CXCL12 in der Knochenmarkflüssigkeit von CXCR41013/1013-Tiere darstellen. Diese Akkumulation könnte die Suppression co-transplantierter wildtypischer Hämatopoese sowie die verminderte Effizienz der G-CSF-induzierten Stammzellmobilisierung funktionell erklären. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Mobilisierung von Stammzellen aus dem Knochenmark durch einen CXCR4- Inhibitor in CXCR41013/1013-Tieren ebenfalls erheblich hinter der in Wildtypmäusen zurückbleibt.
Analog zu Patienten mit WHIM-Syndrom zeichnen sich CXCR41013/1013-Mäuse weiterhin durch eine ausgeprägte Leukopenie, insbesondere durch einen schweren B-Zell-Mangel, aus. Aus diesem Grund wurde die B-Lymphopoese und humorale Immunfunktion genauer analysiert. Eine grundsätzliche humorale Immunkompetenz von CXCR41013/1013-Tieren konnte nachgewiesen werden, jedoch ist die B-Memory-Funktion erheblich eingeschränkt. Durchflusszytometrisch und funktionell konnte eine reduzierte preB/pro-B Population im Knochenmark bei einer gleichzeitig vergrößerten preB/pro-B Population in der Milz (vgl. extramedulläre Hämatopoese) nachgewiesen werden. Ebenfalls konnten wir in dieser Zellpopulation eine stark erhöhte CXCR4-Oberflächenexpression im Vergleich zu wildtypischen Zellen nachweisen. Da diese unreifen B-Zellen keine verstärke Apoptoserate aufweisen, gehen wir derzeit davon aus, dass der Differenzierungsstopp nicht durch selektiven Zelltod, sondern durch aberrante Retention der preB/proB-Zellen in einer primitiven B-Vorläufer- Nische im Knochenmark zustande kommt, beziehungsweise durch eine gestörte Migration in differenzierende Nischen im Knochenmark. Alternativ könnte die Überdosis CXCR4-Signal differenzierenden Signalen entgegenstehen. Beide Hypothesen können das eingangs erwähnte Paradoxon bezüglich einer B-Zellaplasie in CXCR4-defizienten und CXCR4-überaktiven Zellen hinreichend erklären.
Hintergrund: Die Therapie des elektrischen Sturms (ES), d.h. ≥3 ICD-Therapieabgaben wegen ventrikulärer Tachyarrhythmien (VT) innerhalb von 24 Stunden, besteht in der Beseitigung potenzieller reversibler Ursachen, der Gabe von Antiarrhythmika oder der Katheterablation (CA).
Ziel der Untersuchung war es, die unterschiedlichen Therapien des ES in Bezug auf Erfolg und Sicherheit zu analysieren.
Methoden: Alle ICD-Patienten, die zwischen 2000 und 2015 mit ES am Cardioangiologischen Centrum Bethanien behandelt wurden, wurden in die retrospektive Analyse eingeschlossen. Mittels elektronischer Datenbanksuche wurden potenzielle Patienten identifiziert und anhand der Krankenakte und der ICD-Auslesungen selektiert.
Neben demographischen Parametern wurden die prozeduralen Variablen der Ablationen analysiert. Alle CA wurden mit Hilfe eines 3D-Mappingsystems durchgeführt. Der Erfolg der CA wurde definiert als Nicht-Induzierbarkeit von VT durch programmierte Elektrostimulation von RVA und RVOT mit 2 Basiszykluslängen (510/440ms) und Ankopplung von bis zu 3 Extrastimuli bis zur jeweiligen Refraktärzeit.
Die Patienten wurden alle 6 Monate untersucht und der ICD-Speicher ausgelesen.
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben ohne adäquate ICD-Interventionen oder ES in einem Zeitraum von 12 Monaten nach Therapie des ES.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 87 Patienten (mittleres Alter 71±9,6 Jahre; 89% männlich; LVEF 34,1%±13,3%) eingeschlossen, davon 58 konservativ und 29 per CA behandelt.
Die ICD-Implantation der Patienten in der CA-Gruppe lag länger zurück als die in der konservativen Gruppe (1868 Tage vs. 905 Tage; p = 0,0009).
Die CA war bei 26 Patienten (3 Therapieversager der kons. Gruppe einbezogen) erfolgreich. Dabei wurden im Mittel 2,6±1,8 VT abladiert. Hierzu war in 16,2% ein epikardiales Vorgehen notwendig. Die Prozeduren dauerten 153±47,5 min.
In der konservativen Gruppe hatten 15 (25,9%) Patienten eine reversible Ursache für den ES (Ischämie, Elektrolytstörung), außerdem wurden 34 (58,6%) mit Antiarrhythmika behandelt, davon 28 (48,3%) mit Amiodaron.
Der primäre Endpunkt wurde von 19 (32,8%) Patienten der konservativen und 13 (44,8%) der CA Gruppe erreicht (p = 0,35).
Es ergaben sich ebenfalls keine Unterschiede bzgl. der einzelnen Endpunkte Tod, VT-, ES- oder ICD-Schockrezidiv.
Im Falle einer erfolgreichen CA wurde der primäre Endpunkt signifikant häufiger erreicht (46,2% vs. 16,7%; p = 0,01; HR = 0,29; CI 0,11-0,75). Die Wahrscheinlichkeit das erste Jahr nach CA zu überleben war um 84% höher (88,5% vs. 50%; p = 0,01; HR = 0,16; CI 0,04-0,65).
Im Falle einer erfolgreichen CA ist die Wahrscheinlichkeit für das Überleben gegenüber einer Amiodarontherapie um 70% höher (88,5% vs. 64,3%; p= 0,07; HR = 0,30; CI 0,09-1,04).
Schlussfolgerung: Patienten mit einem ES können primär zu 81,3% mit einer CA erfolgreich behandelt werden. Wenn alle VT durch die CA eliminiert werden können, ist die CA einer konservativen Therapie mit Amiodaron in Hinblick auf das Überleben um 70% überlegen.
Die meisten Informationen, die uns über Frauen im Römischen Reich zur Verfügung stehen, wurden von Männern in literarischen Texten und Rechtsquellen aufgeschrieben. Ein Thema, mit dem das Leben von Frauen des Römischen Reichs näher beleuchtet werden kann, sind Rechtstexte, die sich mit Themen beschäftigen, in denen Frauen eine zentrale Rolle spielen.
Weite Teile der Bevölkerung des Römischen Reichs konnten im zweiten und dritten nach- christlichen Jahrhundert zwischen lokalen und römischen Rechtsangeboten wählen, um be- stimmte Probleme des Alltags zu lösen. Innerhalb des römischen Reichs entstanden zu dieser Zeit Rechtstexte unterschiedlicher Kulturen und verschiedene Rechtssysteme entwickelten unterschiedliche Lösungen für sich inhaltlich überschneidende Themenbereiche und Probleme.
In Rom verschriftlichten römische Juristen ihre Gedanken zu theoretischen Fallbeispielen und gewannen in großen Teilen des römischen Reichs Ansehen. Teile davon liegen uns heute als die im fünften und sechsten Jahrhundert zusammengetragenen Digesten vor. In der römischen Provinz Palaestina lebten jüdische Gelehrte, Rabbinen, die über Jahrhunderte mündlich weitergegebenes Wissen und entwickelte Rechtsbestimmungen aufschrieben, die als die Schriften der Mischna und Tosefta überliefert wurden.
In der Dissertation werden anhand der Lebensabschnitte einer Frau wie sie in der Mischna gezeichnet werden – die Kindheit und Jugend in der Familie des Vaters, das Leben als Ehefrau und das Leben als Witwe – untersucht, welche Handlungsspielräume sich für Frauen in den Texten ergeben und welche Erwartungen an Frauen gestellt werden. Die untersuchten Abschnitte der Mischna und Tosefta werden mit Texten aus den Digesten verglichen.
Obwohl die jüdischen und römischen Rechtstexte auf Traditionen beruhen, die unabhängig voneinander entstanden, beschäftigen sie sich mit den gleichen Themen, nämlich mit dem Erwachsenwerden von jungen Frauen, Fragen des Erbrechts, der Heirat und dem Ende von Ehen durch den Tod des Ehemannes oder eine Scheidung. Weiterhin wird deutlich, dass die Autoren der jüdischen Rechtstexte als Bewohner des Römischen Reichs sich mithilfe von Bestimmungen für das Verhalten verschiedener Mitglieder ihrer Gesellschaft zugleich als Teil der griechisch–römischen Welt sahen und sich von dieser durch eigene Traditionen abgrenzten. Aus der Sicht der Rabbinen konnte das Verhalten von Frauen ihre Gruppenzugehörigkeit nach außen sichtbar machen.
Weltweit stellt das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebsdiagnose bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen dar. Von den bekannten beeinflussbaren Risikofaktoren sind Ernährung, Rauchen und körperliche Aktivität zu nennen, hingegen gelten Alter, familiäre Belastung und männliches Geschlecht als nicht beeinflussbare Risikofaktoren. Neben Genmutationen, welche beispielsweise bei der Familiären Adenomatösen Polyposis coli und beim “Lynch Syndrom” eine wichtige Rolle spielen, kann auch die pathologisch verstärkte Expression von tumorrelevanten Proteinen wie z.B. induzierbare COX-2, Cyclin A, B und D, c-Fos, EGF, MMP-9, VEGF sowie das ubiquitäre RNA-Bindeprotein HuR maßgeblich zur Entstehung des Kolonkarzinoms beitragen. Viele der bislang identifizierten Zielgene des HuRs sind an der Regulation tumorpromovierender Eigenschaften wie Proliferation, Invasion, Metastasierung und Apoptose beteiligt, was HuR zu einem hochattraktiven Target der molekularen Tumortherapie macht. Bislang ist bekannt, dass eine gesteigerte HuR-Bindung an AREs in der 3’UTR vieler Zielgene entweder zur Stabilisierung und/oder
Translationsveränderung von kurzlebigen mRNAs von tumorrelevanten Genprodukten führen kann. Eine pathologisch erhöhte zytosolische HuR Akkumulation, welche bekanntlich oft mit einer ungünstigen Prognose der Tumorpatienten korreliert, wird jedoch im Wesentlichen als Folge eines fehlerhaft regulierten erhöhten Exportes des überwiegend im Zellkern lokalisierten HuR Proteins ins Zytoplasma (sogenanntes “HuR-Shuttling”) betrachtet, während genomische oder epigenetische Mechanismen vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Der Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Aufklärung der bisher nur wenig bekannten zugrunde liegenden Mechanismen des erhöhten HuR-Shuttlings in der Kolonkarzinom-Zelllinie DLD-1 unter besonderen Berücksichtigung PKCδ-abhängiger Signalwege. Durch Zugabe des pharmakologischen PKCδ-Inhibitors Rottlerin konnte die subzelluläre HuR-Lokalisation in den Kolonkarzinom Zelllinien DLD-1 und SW-620 deutlich reduziert werden, wobei die maximale Wirkung erst nach einer Inhibitionszeit von 16 Stunden erreicht wurde. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass Rottlerin die PKCδ Aktivität in DLD-1 Zellen hemmt. Hingegen konnten Inhibitoren von verschiedenen MAPK-Kinasen (SB203580, SP600125, PD98059, Raf-1-Inhibitor) die basale zytoplasmatische HuR Lokalisation nicht beeinflussten, ebensowenig der pharmakologische Inhibitor der Calcium-abhängigen PKCs (PKCα und PKCβ) Gö6976. Auf der anderen Seite bewirkte das Phorbolester PMA eine deutliche Steigerung der PKC-Aktivität. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit nach tumorrelevanten Genen gesucht, deren Expression in humanen Kolonkarzinomzellen posttranskriptionell von HuR und gleichzeitig von PKCδ kontrolliert wird. Mit Hilfe von RNA-Pulldown Experimenten konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der PKCδ funktionell zu einer starken Reduktion der an HuR-gebundenen mRNAs wie c-myc, cyclin A und D sowie COX-2 führt. Schließlich haben Aktivitätsmessungen der Gesamt-PKC-Aktivität gezeigt, dass diese in Kolonkarzinom-Zelllinien nachweisbar und damit basal aktiv ist. Die Untersuchungsergebnisse dieser Arbeit können zum besseren Verständnis der pathophysiologischen Bedeutung des ubiquitären RNA-Bindeproteins HuR für die Kolonkarzinogenese sowie der prokarzinogenen Rolle der PKCδ im Kolongewebe beitragen.
Mit immer komplexeren Experimenten erhöhen sich die Anforderungen an die Detektoren und diese Arbeit ist ein neuer Beitrag für eine weiterentwickelte technologische Lösung. In der vorliegenden Dissertation wurde eine nichtinvasive optische Strahldiagnose für intensive Ionenstrahlen in starken Magnetfeldern entwickelt. Das optische System besteht aus miniaturisierten Einplatinen CMOS-Kameras. Sowohl die hardwareseitige Entwicklung als auch die softwareseitige Implementierung der Algorithmen zur Kamerakalibrierung, Netzwerksteuerung und Strahlrekonstruktion wurden in dieser Arbeit entwickelt. Die Leistungsstärke dieses neuartigen Diagnosesystems wurde dann experimentell an einem Teststand demonstriert. Dabei wurde das optische System ins Vakuumstrahlrohr eingebettet. Ein Wasserstoffionenstrahl mit einer Energie von 7keV bis 10keV und einem Strahlstrom bis 1mA wurde in einer Stickstoffatmosphäre bis 1E-5 mbar untersucht. Dabei wurde der Ionenstrahl entlang des Strahlrohres des Toroidsegmentmagnetes mit einer Bogenlänge von 680mm mit einem xy-Kamerasystem beobachtet.
Der Strahlschwerpunkt und die Breite des Strahlprofils wurden im Ortsraum rekonstruiert. Die analytisch berechnete und in anderen Arbeiten simulierte Gyrationsbewegung sowie der RxB-Drift des Strahlschwerpunktes konnte experimentell bestätigt werden.
Dass Emotionen den Subjekten eine wichtige Orientierungshilfe in jeglichen Situationen des Alltags bieten, gilt innerhalb der soziologischen Emotionsforschung mittlerweile als Allgemeingut. Was allerdings, wenn uns unsere Gefühle im Stich lassen, da sie nicht klar eingeordnet oder expliziert werden können? Was also, wenn widersprüchliche Emotionen Zweifel nähren, uns an Entscheidungen hadern lassen oder gar Entscheidungen verunmöglichen? Die hieraus resultierenden Unsicherheiten und sich daran anschließenden Handlungsprobleme sind Gegenstand des Buches. Neben Strategien des Umgangs mit emotionalen Ambivalenzerfahrungen stehen auch die individuellen Lösungswege im Mittelpunk der Analyse.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die postulierte operationale Komplementarität von Selbstkonstruktion und Selbstorganisation. Den Ausgangspunkt der Überlegungen hierzu bilden die sich mehrenden Hinweise seitens der Neuro- und Kognitionswissenschaften, die auf die Wichtigkeit sozialer und kultureller Realitäten für die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit Bewusstsein und speziell Selbstbewusstsein im Sinne von Metakognition deuten. Das zentrale Erkenntnisinteresse dieser Arbeit gilt dabei der Frage nach der Viabilität des Selbst. Theoriegrundlage ist damit das radikal-konstruktivistische Viabilitätskonzept, welches als instrumentale Perspektive die Gangbarkeit oder Funktionalität von Wirklichkeitskonstruktionen adressiert. Entscheidend ist damit nicht die Klärung des ontologischen Status des Selbst, nicht die Frage, was das Selbst ist, sondern wann oder wozu es ist. Selbstkonstruktion, so wird in dieser Arbeit grundlegend vorausgesetzt, vollzieht sich prinzipiell in Abhängigkeit der Konstruktion aller anderen Lebenszustände des Menschen. Verbunden damit ist die Grundannahme, dass Selbstkonstruktion aufgrund der operationalen Komplementarität zur Selbstorganisation nicht nur eine alleinige Angelegenheit des isolierten Individuums ist, sondern synchron in Mikro- und Makroebenen aller menschlichen Lebenszusammenhänge fließt. Entwicklungsgeschichtlich finden diese Zusammenhänge ihren Widerhall in Zwecksetzung und Antizipation und resultieren in der Erschließung neuer Existenzbereiche. „Selbstorganisation“ als kreative, selbstreferentielle Wahrnehmungstätigkeit äußert sich dabei in dem menschlichen Hinzufügen oder Verwerfen von Bedeutungszusammenhängen und der Konstruktion von Selektivität. Das „Verhältnis“ zwischen Selbstkonstruktion und Selbstorganisation definiert sich über koevolutionäre Entwicklungsprozesse und ist damit eine Dimension struktureller Kopplungen. Vor dem fachlichen Hintergrund der Kulturanthropologie versteht sich die vorliegende Arbeit als Beitrag zur holistischen Untersuchung von Veränderungsdynamiken menschlicher Selbstorganisation und den daran geknüpften Bedeutungskonstruktionen.
Informationen zu Bildern des Afghanistankriegs werden im Internet auf den Seiten, auf denen sie veröffentlicht werden, ausschließlich durch die das Bild ergänzende Bildunterschrift geliefert. Im Internet gelten spezifische Regeln der Publikation von Bildern, die Einfluss auf Bildmotive und deren Reichweite nehmen. Es existiert eine Informationslücke hinsichtlich der Bildquelle, der innewohnenden Deutungen sowie der Bedingungen ihrer Entstehung und Verbreitung im Internet. Die eigens für Bilder im Internet entwickelte Methode des verfeinerten Netzscans legt die Regularien der Bildveröffentlichungen und Bildproduktionen frei, welche durch den eingebetteten Journalismus, neue netzinhärente Gatekeeping-Prozesse sowie die Suchmaschine Google bestimmt werden und schafft Zugangsweisen der Decodierung von Bildern und deren Quellen.
Das Wirken des dänischen Bildhauers Niels Hansen Jacobsen (1861-1941) fällt in eine Zeit politischer Wirrungen infolge der Deutsch-Dänischen Kriege 1848-1850 und 1864. Dänemark unterliegt 1864 im Zweiten Deutsch-Dänischen Krieg, welcher im Namen des Deutschen Bundes gemeinsam von Preußen und Österreich gegen Dänemark geführt wird. Die Niederlage bedeutet das Ende des dänischen Gesamtstaats und Dänemark muss die Herzogtümer Schleswig, Holstein und Lauenburg an Deutschland abtreten. Im nördlichen Schleswig gerät die dänisch sprachige Bevölkerung dadurch unter preußische Herrschaft. Hat man hier zuvor bereitwillig geistesgeschichtliche und künstlerische deutsche Strömungen adaptiert, tritt nun eine politisch motivierte Abgrenzung von Deutschland auf.
Die Spannungen zwischen Dänemark und Deutschland äußern sich auch in den Kunstwerken Hansen Jacobsens. Zu seinem künstlerischen Gesamtwerk zählen unter anderem Großplastiken, von denen eine Auswahl in der vorliegenden Arbeit vorgestellt wird, um sein OEuvre zu charakterisieren und in den kulturellen und politischen Kontext seiner Zeit zu setzen. Stilistisch und thematisch unterscheiden sich diese Werke von dem Gros der dänischen Bildhauerei um die Jahrhundertwende: Hansen Jacobsen orientiert sich nicht an der kanonisierten klassizistischen Formensprache des einflussreichen dänischen Bildhauers Bertel Thorvaldsen (1770-1844), sondern entwickelt seinen eigenen Stil. Er wendet sich stilistisch gegen die klassizistische Tradition, um sich von Deutschland abzugrenzen und sich gegen die Verschiebung der Landesgrenze auszusprechen. Mit demselben Ziel wählt er oftmals die nordische Mythologie als Themengrundlage und intendiert eine Einflussnahme auf das politische Zeitgeschehen anhand seiner Kunstwerke. Dabei richtet er seine expressive Formensprache nach den zu vermittelnden Inhalten aus. Der kompromisslose Stil und die Sujets werden in den Kunstwerken Hansen Jacobsens zu Werkzeugen politischer Kritik.
Die Fähigkeit, negative und belastende Ereignisse in Worte zu fassen und sich mit den damit verbundenen Emotionen und Gedanken auseinanderzusetzen, ist eine wichtige Entwicklungsaufgabe des Kindesalters, die entscheidend von den Eltern geprägt wird (Nelson & Fivush, 2004). Mit Hilfe von Emotionsworten, mentalen Verben (kognitiv, perzeptiv und volitional) und globalen Evaluationen, zusammengefasst unter dem Begriff internal state language (ISL), kann das innere Befinden während eines Ereignisses ausgedrückt werden. Neben der Verwendung von ISL wird auch die Entwicklung der Emotionsregulation im Kindesalter insbesondere durch die Eltern geprägt (Morris, Silk, Steinberg, Myers & Robinson, 2007). Während sowohl die Verwendung von ISL als auch die die mütterliche Unterstützung bei der Emotionsregulation im Kindesalter bislang vielfach untersucht wurde, fehlen mitunter Studien im Jugendalter. Dabei ist diese Entwicklungsphase von besonderer Bedeutung, da hier u.a. kognitive sowie Emotionsregulationsfähigkeiten ausreifen, ebenso wie die Geschlechtsidentität (z.B. Hill & Lynch, 1983; Powers & Casey, 2015).
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigte sich daher zum einen mit der Frage, ob das Alter und Geschlecht der Jugendlichen einen Einfluss darauf haben, wie sie und ihre Mütter von emotionalen Erlebnissen erzählen. Zum anderen wurde untersucht, wie Mütter ihre jugendlichen Kinder bei der Verarbeitung dieser Erlebnisse unterstützen. Zur Beantwortung dieser Frage wurden 60 Mutter-Kind Paare im Jugendalter von 12, 15 und 18 Jahren (gleichverteilt über Geschlecht und Alter) gebeten, sowohl allein als auch gemeinsam von drei emotionalen Ereignissen (Traurigkeit, Ärger, Glück) zu erzählen.
Das erste Manuskript untersuchte die Verwendung von ISL in allein erzählten Emotionserzählungen der Jugendlichen und konnte zeigen, dass ältere Jugendliche weniger Emotionsworte und mehr mentale Verben verwenden als jüngere. Während die selbstempfundene Emotionsintensität über alle Altersgruppen hinweg gleich blieb, wirkten Trauer- und Ärgererzählungen von älteren Jugendlichen auf unabhängige Beurteiler emotionaler als von jüngeren. Die Verwendung von ISL korrelierte nicht mit der selbstempfundenen Emotionsintensität, die Verwendung von kognitiven Verben allerdings mit der von Beurteilern eingeschätzten Emotionalität. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass im Verlauf des Jugendalters zunehmend kognitive Verben die Aufgabe übernehmen, Emotionalität zu vermitteln.
Das zweite Manuskript untersuchte die Verwendung von ISL in allein erzählten Emotionserzählungen der Jugendlichen sowie in gemeinsamen Mutter-Kind Erzählungen. Entgegen der Erwartung verwendeten Mütter Emotionsworte und globale Evaluationen gleich häufig mit Töchtern und Söhnen, jedoch mehr mentale Verben mit Jungen als mit Mädchen. Zudem benannten sie Traurigkeit gleich häufig über beide Geschlechter, Ärger aber häufiger mit Töchtern als mit Söhnen. Ebenfalls entgegen der Erwartung verwendeten weibliche und männliche Jugendliche Emotionsworte und mentale Verben gleich häufig. Lediglich globale Evaluationen wurden von Mädchen häufiger verwendet als von Jungen, jedoch nur in den allein erzählten Emotionserzählungen. Traurigkeit und Ärger wurden von beiden Geschlechtern gleich häufig benannt. Die Ergebnisse deuten an, dass sich die Geschlechtsunterschiede des Kindesalters im Jugendalter aufzulösen scheinen.
Das dritte Manuskript untersuchte, wie Mütter ihre jugendlichen Kinder bei der narrativen Emotionsregulation unterstützen. Anhand der Trauererzählung einer 12- und eines 18-Jährigen konnte exemplarisch gezeigt werden, dass Mütter die narrative Emotionsregulation durch die Identifizierung und Rechtfertigung von Emotionen, als auch durch die Neubewertung der Ereignisse unterstützen. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass Mütter auch im Jugendalter einen wichtigen Beitrag zur Emotionsregulation ihrer Kinder leisten.
Insgesamt tragen die Ergebnisse wesentlich zum Verständnis dessen bei, wie Jugendliche emotionale Erlebnisse sprachlich verarbeiten und wie Mütter sie bei der Verarbeitung dieser Erlebnisse unterstützen.