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MoSyD-Jahresbericht 2016 : Drogentrends in Frankfurt am Main ; Monitoring-System Drogentrends
(2017)
MoSyD-Jahresbericht 2017 : Drogentrends in Frankfurt am Main ; Monitoring-System Drogentrends
(2018)
GOeTHEO : Ausgabe 19
(2018)
The German government has recently adopted a reform package for the statutory pension insurance scheme to ensure that the pension level will not fall below 48% and that the contribution rate will not exceed 20% up to 2025. In addition, there are planned improvements in maternal pensions, pensions for people with reduced earnings capacity and relief for low-income earners. The total extra cost of these measures is estimated at approximately EUR 32bn, to be financed by funds of the statutory pension system and by increased federal subsidies. It is currently unclear how the German pay-as-you-go pension system will be reformed for the period after 2025. The author suggests establishing a “Pension Fund Germany” as a capital-backed fund with a highly diversified investment portfolio. A German sovereign wealth fund of this kind could make an important contribution to greater intergenerational equity. Financing could be provided by, for example, retaining part of the solidarity surcharge on German income tax rather than abolishing it entirely, as is currently envisaged.
Einleitung: Die chronische Hepatitis C gehört zu den häufigen Ursachen einer Leberzirrhose. Durch die Entwicklung von direkt antiviralen Medikamenten (direct acting antiviral agent, DAA) können Heilungsraten von über 90% bei chronischer Hepatitis C erreicht werden. Der Einfluss des Therapieerfolgs auf Fibroseregression und portale Hypertension ist insbesondere für Patienten mit Leberzirrhose bisher nicht ausreichend geklärt. Elastographische Messungen von Leber und Milz können als Surrogatmarker zur nicht-invasiven Evaluation von Fibroseregression und Rückgang von portaler Hypertension dienen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Evaluation der Dynamik von Leberfibrose und portaler Hypertension mittels transienter Elastographie der Leber (L-TE) und Acoustic Radiation Force Impulse Elastographie von Leber (L-ARFI) und Milz (M-ARFI) bei Patienten mit DAA-induziertem anhaltendem virologischen Ansprechen (sustained virological response, SVR) und Hepatitis C Virus (HCV) assoziierter Leberzirrhose.
Patienten und Methoden: In dieser prospektiven, monozentrischen Studie wurden Daten von 56 Patienten mit chronischer Hepatitis C und assoziierter Leberzirrhose analysiert, die eine SVR nach 12-24 Wochen antiviraler Hepatitis C Therapie mit DAA's erreichten. Dabei wurden zu vier Zeitpunkten (Therapiebeginn [BL], Therapieende [EOT], 24 Wochen nach Therapieende [FU24] und 48 Wochen nach Therapieende [FU48]) Messungen vorgenommen. Zusätzlich wurden Leberzirrhose assoziierte Scores und Komplikationen sowie Laborparameter erhoben.
Ergebnisse: Die elastographischen Messungen der Leber zeigten signifikante Verbesserungen im Studienverlauf, am stärksten während der antiviralen Therapie. Im L-TE zeigten sich Verbesserungen zwischen BL [Median(Min-Max), 32,45(9,1-75)kPa] und FU48[Median (Min-Max), 17,1 (3,7-59,3) kPa] (p<0,0001) und im L-ARFI zwischen BL [Median (Min-Max), 2,7 (1,2-4,1) m/s] und FU24 [Median (Min-Max), 2,5 (1,2-3,9)m/s (p=0,011), wobei signifikante Verbesserungen (≥30%) bei 35/49 (71%) Patienten im L-TE und bei 6/55 (11%) im L-ARFI auftraten. Die M-ARFI Messungen als Korrelat der portalen Hypertension, zeigten kaum Veränderungen. Die medianen Werte blieben zwischen BL [Median (Min-Max), 3,4 (1,9-4,3) m/s] und FU48 [Median (Min-Max), 3,4(2-4,4) m/s] konstant (p=0,9). Nur 2/54 (4%) der Patentien zeigten signifikante Verbesserungen. In der univariaten Analyse zeigten sich 65 als positive Einflussfaktoren der L-TE- und L-ARFI-Verbesserung ein MELD Score bis 10 sowie ein BMI bis 30 kg/m².
Diskussion und Schlussfolgerung: In Zusammenschau der Ergebnisse kann bei einem Teil der Patienten von einer Fibroseregression und dem Rückgang der portalen Hypertension nach DAA-basierter, interferon-freier antiviraler Therapie ausgegangen werden. Die mittels L-ARFI und L-TE gemessene Verbesserung der Lebersteifigkeit unter antiviraler Therapie scheint auf einer Verbesserung von Nekroinflammation und Leberfibrose zu basieren. Bei Nichtbeachtung des Einflusses der Nekroinflammation auf nicht-invasive Messungen der Lebersteifigkeit kann es zur Überschätzung der Fibroseregression nach SVR kommen. Da es sich bei der Zirrhose- bzw. Fibroseregression anscheinend um einen langsamen Prozess handelt, sind ausreichend lange Nachbeobachtungszeiten in entsprechenden Studien zu fordern. Für die mit einer Leberzirrhose assoziierte portale Hypertension gelten ähnliche Überlegungen.
Die Abstrahlung von internen Schwerewellen in atmosphärischen Strahlströmen und Temperaturfronten trägt vermutlich mit einem signifikanten Beitrag zum gesamten Schwerewellenspektrum bei. Das physikalische Verständnis der dabei ablaufenden Prozesse ist derzeit allerdings noch zu gering ausgeprägt, um eine adäquate mathematische Darstellung für operationelle Wetter- und Klimamodelle zu entwickeln. In dieser Arbeit wird der Mechanismus dieser Schwerewellenquelle in numerischen Simulationen des differenziell geheizten rotierenden Annulusexperiments erforscht. Dieses Experiment besitzt eine im Vergleich zur Atmosphäre deutlich verringerte Anzahl an Freiheitsgraden und eignet sich besonders gut zum Studium der Dynamik der mittleren Breiten. Analoge Untersuchungen werden in einem äquivalenten kartesischen Modellsystem vorgenommen, in dem periodische Bedingungen in den beiden horizontalen Raumrichtungen vorliegen.
Im Gegensatz zur Annuluskonfiguration, in der nachweislich auch eine Schwerwellenabstrahlung an den Zylinderwänden erfolgt, kommt in dieser Konfiguration nur die interne Dynamik als Schwerewellenquelle in Frage. Die nichtlinearen Simulationen beider Modellkonfigurationen zeigen eine großskalige barokline Wellenstruktur, die ein atmosphärenähnliches Jet-Front System beinhaltet. Darin eingelagert werden vier voneinander isolierte Schwerewellenpakete in der Annuluskonfiguration sowie zwei Schwerewellenpakete im doppeltperiodischen Modellsystem charakterisiert. Um den zugrundeliegenden Quellmechanismus zu untersuchen, erfolgt eine Aufspaltung der Zustandsvariablen in einen balancierten und einen unbalancierten Anteil, wobei erstgenannter das geostrophische und hydrostatische Gleichgewicht erfüllt und letztgenannter das Schwerewellensignal enthält. Die Strömungsaufspaltung bildet die Grundlage für die Entwicklung eines tangential-linearen Modells für den unbalancierten Strömungsanteil. Hierbei wird eine systematische Umformulierung der dynamischen Grundgleichungen hinsichtlich der Wechselwirkung beider Strömungsanteile vollzogen. Insbesondere wird der rein balancierte Antrieb der unbalancierten Strömung freigelegt, um dessen Einfluss auf die Schwerewellenaktivität zu quantifizieren. Die anschließenden tangential-linearen Simulationen zeigen, dass drei der vier Schwerewellenpakete in der Annuluskonfiguration in der internen Strömung generiert werden. Ein verbleibendes Wellenpaket entsteht an der inneren Zylinderwand, ehe es in das innere Modellvolumen propagiert. Darüber hinaus wird deutlich, dass der rein balancierte interne Antrieb der Schwerewellen einen signifikanten Beitrag zur Schwerewellengenerierung leistet. Im doppeltperiodischen Modellsystem gibt es eine nahezu perfekte Übereinstimmung zwischen den unbalancierten Strömungsmustern in den tangential-linearen und den nichtlinearen Simulationen. Auch dort nimmt der balancierte Antrieb eine zentrale Rolle bei der Schwerewellenabstrahlung ein. Die abschließende Gegenüberstellung verschiedener, voneinander unabhängiger Gleichgewichtskonzepte macht deutlich, dass die balancierte Strömung der führenden Ordnung in der Rossbyzahl bereits eine erstaunliche Übereinstimmung mit der vollen Strömung liefert. Zudem erbringt die Anwendung einer Lagrange'schen Filtermethode den Nachweis, dass die Vertikalbewegungen und die horizontalen Divergenzsignale in der Annuluskonfiguration fast ausschließlich auf die Schwerewellenaktivität zurückzuführen sind.
Zur Unterstützung von Lehrkräften bei der Auswahl eines Sachunterrichtsschulbuchs im Hinblick auf die didaktische Aufbereitung physikalischer Themen wurde ein bereits bestehendes und in der Schweiz eingesetztes Schulbuchraster weiterentwickelt. Die ergänzenden Bewertungskriterien berücksichtigen, inwieweit die Schulbücher physikalische Inhalte in einer Weise präsentieren, dass a) häufige Präkonzepte der Schülerinnen und Schüler aufgegriffen, b) Inhalte strukturiert dargestellt werden, c) multiple externe Repräsentationen zum Einsatz kommen, d) Selbsterklärungen angeregt wie auch e) offene Schülerexperimente angeboten werden. Zudem sollten f) für die Lehrkräfte Zusatzmaterialen mit fachwissenschaftlichen und fachdidaktischen Erläuterungen zur Verfügungen stehen. Ergänzende Erläuterungen der Rasterkriterien sollen eine möglichst objektive Beurteilung unterstützen. Anhand dieses weiterentwickelten Rasters wurden exemplarisch die 2017 in Hessen zugelassenen Sachunterrichtsschulbücher analysiert.
Auf Knopfdruck geht es sekundenschnell in die Tiefe. Als sich die Aufzugstür drei Stockwerke unter der Erde öffnet, tauchen im Licht von Neonröhren unendlich lang erscheinende Regale auf. Viele sind vollgestellt mit Büchern. Andere warten darauf, dass sich ihre Reihen noch füllen. Etwa 2,7 Millionen Bände lagern in unterirdischen Magazinen der Universitätsbibliothek (UB) Johann Christian Senckenberg am Campus Bockenheim. Der Name UB umfasst zum einen die Zentralbibliothek (ZB) am Campus Bockenheim, zum anderen die fünf Bereichsbibliotheken Naturwissenschaften, Recht und Wirtschaft, Sozialwissenschaften und Psychologie, Geisteswissenschaften sowie Medizin.
Martin Luthers theologische Idee der Unterscheidung von Gnade/Evangelium und Gesetz/Vernunft, Glauben/Unglauben und Werk, schränkte die Zweiwertigkeitslogik des Aristoteles auf die Gestaltung der Existenz ein und erwies ihre Ungültigkeit für die Erfassung des Grundes der Existenz. Während Luther die dialektische Struktur der Beziehung von Gestaltung und Grund der Existenz in der Form der o.g. Vorstellung zum Ausdruck brachte, hat G.W.F. Hegel sie auf den Begriff gebracht und damit Luthers Theologie in die Philosophie transformiert.
EBV Infektionen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation sind neben dem Rezidiv eine häufige Komplikation und verbleiben ein häufiger Grund der Morbidität. Langanhaltende Immunsuppression oder die verspätete T-Zell Recovery können EBV Infektionen nach Transplantation begünstigen, welche unter diesen Umständen zu lebensbedrohlichen lymphoproliferativen Erkrankungen (PTLD) führen können. Für die optimale Behandlung der PTLD gibt es keinen Konsens. Adoptive Immuntherapien mit sowohl anti-Tumor Kapazität als auch wiederhergestellter virus-spezifischer zellulärer Immunität könnten, vor allem im Bezug einer PTLD, eine optimale Behandlungs-Option darstellen.
Zytokin-induzierte Killer (CIK)-Zellen repräsentieren einen neuen immuntherapeutischen Ansatz, da sie trotz hoher Mengen an T-Zellen nur ein geringes alloreaktives Potential besitzen und selbst im haploidenten Setting nur ein geringes Risiko zur Induktion einer GvHD besitzen. Der Graft versus Leukämie/Tumor-Effekt nach allogener SZT wird durch die Zellen verstärkt. Durch das dual spezifische zytotoxische Potential der CIK-Zellen über den nicht-MHC restringierten NKG2D Killing-Mechanismus und den MHC restringierten Mechanismus über den T-Zell Rezeptor können sowohl virusinfizierte als auch transformierte Zellen bekämpft werden. In der Literatur gibt es bisher nur eine Arbeit (aus unserer Arbeitsgruppe), in der CIK-Zellen mit spezifischen viralen Antigenen für eine antileukämische und potentielle anti-virale Aktivität stimuliert werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl in prä-klinischen als auch in einem klinischen Ansatz die Durchführbarkeit, Anwendbarkeit, Effektivität und Sicherheit von EBV-spezifischen CIK-Zellen untersucht. Dazu wurde in einem ersten Schritt untersucht, ob sich durch die Modifizierung des konventionellen Herstellungsprotokolls EBV-spezifische CIK-Zellen generieren lassen.
Im präklinischen in vitro Setting wurde eine Modifizierung im CIK Herstellungsprotokoll vorgenommen um EBV-spezifische CIK-Zellen zu generieren, die sowohl ein anti-leukämisches als auch ein spezifisches anti-virales (EBV) Potential besitzen. Die Generierung erfolgte aus peripheren, mononukleären Zellen EBV-seropositiver Spender. Zusätzlich zu den CIK-Stimulanzien wurden die Zellen zweimal mit dem EBV Consensus Peptid Pool stimuliert, der Peptidsequenzen von verschiedenen latenten und lytischen EBV-Proteinen enthält. Durch die Modifikation konnte eine Ko-Expansion an EBV-spezifischen Zellen innerhalb des CD3+CD8+ Kompartiments der CIK-Zellen von bis zu 8% erreicht werden. In Zytotoxizitätsanalysen wurde das effektorische Potential der generierten Zellen überprüft. Gegenüber EBV peptidbeladenen Zielzellen zeigten die zusätzlich mit EBV-Peptid stimulierten CIK-Zellen in allen E:T Ratios (40:1, 20:1 und 5:1) eine signifikant höhere lytische Aktivität im Vergleich zur Aktivität konventioneller CIK-Zellen. Durch Blocking des NKG2D Rezeptors wurde die TCR-vermittelte lytische Aktivität in Bezug auf ein virales Ziel weiter gezeigt. Das anti-leukämische Killing Potential über den nicht-MHC restringierten NKG2D Rezeptor blieb zeitgleich erhalten, was sich in spezifischen Lysen gegenüber K562 und THP-1 Zellen von bis zu knapp 60% wiederspiegelt. Die durchflusszytometrische immunphänotypische Charakterisierung der EBV-stimulierten CIK-Zellen mittels 10-Farb Panel ergab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Phänotyp und Rezeptor-Repertoire im Vergleich zu den konventionellen CIK-Zellen. Die Zytokin- und Chemokin Analysen der EBV-spezifischen CIK-Zellen spiegelten ein CD8+ TH1 Profil wieder und reflektierten den zytotoxischen Charakter der Zellen. Mit dem modifizierten Protokoll war es möglich für eine Patientin GMP-konforme CIK-Zellen mit EBV-Spezifität zu generieren, die 9,6 x 103 EBV-spezifische T-Zellen/kg Körpergewicht enthielten. Die Infusion der EBV-spezifischen CIK-Zellen resultierte in einer rapiden Beseitigung der Plasma EBV DNA und langanhaltendem Verschwinden des großen (27 cm3) PTLD-malignen Lymphoms. Während des anschließenden Immun-Monitorings der Patientin konnten CD4+ und CD8+ EBV-spezifische CIK-Zellen mittels der Dextramer Technologie in vivo im Blut der Patientin über einen Zeitraum von 32 Tagen nachgewiesen werden. Weitere FACS Analysen ergaben, dass sich im CD8+ Kompartiment der Patientin neben den CD8bright T-Zellen eine wachsende Population an CD8dim Zellen nachweisen ließ. Diese bestand zu einem bemerkenswerten Prozentsatz von bis zu 95% aus TEMRA Zellen, die auf virusspezifische T-Zellen hinweisen. Die Infusion der Zellen induzierte weder ein CRS noch andere Toxizitäten. Zytokin-Analysen aus dem Serum der Patientin reflektierten ein zytotoxisches und anti-virales Potential der infundierten Zellen. In vitro zeigten die unter GMP generierten Zellen im E:T Verhältnis von 40:1 und 20:1 ein 2-fach höheres zytotoxisches Potential gegenüber peptidbeladenen T2 Zellen im Vergleich gegenüber WT T2 Zellen. Der anti-leukämische Effekt gegen K562 Zellen blieb auch hier erhalten. 2 Jahre nach Behandlung ist die Patientin immer noch in Remission.
Die in dieser Arbeit erzielten prä-klinischen und klinischen Ergebnisse zeigen, dass virusspezifische CIK-Zellen eine neue, potentielle Immuntherapie darstellen, da die Zellen eine wirksame anti-leukämische Immunität mit antiviraler Immunrekonstitution vereinen. EBV-spezifische CIK-Zellen erwiesen sich als ein vielversprechender Ansatz für die Prävention von malignen Erkrankungen sowie in der Behandlung von EBV-Komplikationen nach allogener SZT.