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Mit der Optogenetik hat sich in der Neurowissenschaft eine Revolution vollzogen. Die Optogenetik erlaubt, Nervenzellen einfach mit Licht und mit bis dato nicht gekannter Genauigkeit zeitlich und räumlich elektrodenfrei an- und abzuschalten. Dies wird durch das Einbringen genetisch codierter Lichtschalter, sogenannter mikrobieller Rhodopsine, in den Nervenzellen erreicht. Die Methode, die in Frankfurt und in Regensburg ihren Ursprung genommen hat, wird heute in der Neurobiologie weltweit eingesetzt. Neben der Grundlagenforschung eröffnen sich dank der Optogenetik auch neue biomedizinische Perspektiven zur Gentherapie neurodegenerativer Krankheiten.
Patienten mit einer BCR/ABL positiven (Ph+) akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bilden die größte genetisch definierte Untergruppe der ALL und gelten wegen ihrer schlechten Prognose als Höchstrisiko ALL. Die bisherigen Therapieergebnisse werden durch die Kombination von Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) wie Imatinib und Chemotherapeutika verbessert, sind aber durch das Auftreten von Resistenzen gegen TKI in ihrer langfristigen Wirkung limitiert. Die derzeitige Forschung fokussiert sich weitestgehend auf konstitutive aktive Kinasen, die für die leukämische Transformation verantwortlich sind. Allerdings kann die Deregulation von Phosphatasen, die als Gegenspieler von Kinasen fungieren, durch eine verminderte Inaktivierung dieser Kinasen, ebenso zur Leukämogenese beitragen, indem ihre physiologische Funktion vermindert wird. Im Vorfeld konnte bereits gezeigt werden, dass die deregulierte Protein Tyrosin Phosphatase 1B (PTP1B) bei Ph+ Leukämien eine partielle Resistenz gegenüber TKI vermitteln kann.1 Darüber hinaus zeigen von Juric et al. (2007)2 publizierte Microarrays von 54 Ph+ ALL Patienten eine transkriptionelle Hochregulierung der Phosphatase „Supressor of T-Cell receptor Signalling 1“ (STS-1).2 STS-1 (TULA-2) gehört zusammen mit STS-2 (TULA-1) zur Familie der STS/TULA Proteine, von denen keine weiteren Mitglieder bekannt sind. STS-1 dephosphoryliert diverse Rezeptor-Tyrosin-Kinasen wie z.B. den T-Cell Receptor (TCR) und den Epidermal-Growth-Factor Receptor (EGFR) und verhindert somit deren Internalisierung und proteosomalen Abbau.3 Weitere durch STS-1 dephosphorylierte Substrate sind die Proteintyrosinkinase Syk, die eine wichtige Rolle bei der Signalweiterleitung des B-Cell-Receptors (BCR) spielt sowie andere SRC-Kinasen (z.B. FYN).4 Aufgrund der oben beschriebenen Zusammenhänge zwischen STS-1 und der Ph+ ALL ist die Untersuchung einer möglichen funktionellen Bedeutung von STS-1 bei der Entwicklung einer mutationsunabhängigen Resistenz von Ph+ ALL Inhalt dieser Arbeit. Als Modellsystem dienen in der hier vorliegenden Arbeit aus der BCR/ABL Zelllinie Sup B15 abgeleitete TKI resistente Zellen (Sup B15 RT). Imatinib ist in diesen immer noch in der Lage BCR/ABL zu binden und führt zu einer Verschiebung der Dosiswirkungskurve ohne Apoptose zu induzieren. Mutationen in der Tyrosinkinase Domäne von BCR/ABL konnten als zugrunde liegender Resistenzmechanismus durch Sequenzanalysen ausgeschlossen werden, ebenso wie zusätzliche Translokationen oder genomischen Amplifikationen von BCR/ABL. Eine Analyse der STS-1 Expression zeigte sowohl transkriptionell als auch auf Proteinebene eine deutliche Herunterregulierung von STS-1 in Sup B15 RT Zellen. Die Interaktion zwischen STS-1 und BCR/ABL wurde in verschiedenen Zellmodellen gezeigt. Dabei konnten bezüglich der Interaktion keine Unterschiede zwischen dem p210BCR/ABL und p185BCR/ABL Fusionsprotein festgestellt werden. Auch die „Gatekeeper“ Mutation T315I hatte keinen Einfluss auf die Interaktion. Die Unabhängigkeit der Bindung von STS-1 und BCR/ABL von einer aktiven BCR/ABL Kinase wurde durch die Zugabe von Imatinib gezeigt. Lediglich auf endogenem Level konnte eine Imatinib vermittelte Reduktion der Interaktion nachgewiesen werden. Durch die Verwendung unterschiedlich trunkierter BCR/ABL Proteine wurde gezeigt, dass STS-1 sowohl mit c-ABL als auch mit dem ABL-Anteil von BCR/ABL interagiert und dass eine Oligomerisierung für diese Interaktion nicht notwendig ist. Als Folge der Interaktion kommt es zu einer Dephosphorylierung von BCR/ABL durch STS-1, wobei vor allem die im ABL Anteil lokalisierten und für die Autophosphorylierung wichtigen Tyrosine 245 und 412 dephosphoryliert werden. Mittels eines Proliferations-Kompetitions-Assay konnte gezeigt werden, dass STS-1 sowohl die Proliferationsrate reduziert als auch erheblich die Sensitivität von SupB15 RT Zellen gegenüber Imatinib steigert. Dieser Befund steht im Einklang mit der Annahme, dass diese Sensitivitätssteigerung durch eine gegenüber den sensitiven Sup B15 WT deutlich verminderte STS-1 Expression bedingt ist. Dexamethason in klinisch relevanten Konzentrationen (10-6 M - 10-9 M) konnte sowohl in SupB15 WT als auch in SupB15 RT Zellen die STS-1 Expression um ein Vielfaches steigern und führte in Kombination mit 1 μM Imatinib sogar in den resistenten Zellen zu einer hoch signifikanten Inhibition der Proliferation sowie einer gesteigerten Apoptose. Die Resultate dieser Arbeit rücken Phosphatasen und im speziellen STS-1 in einen stärkeren Fokus, wenn es um die Bildung von Resistenzen geht. Dadurch können sich eine Vielzahl neuer Behandlungsstrategien sowie neue Ansätze für die klinische Wirkstoffforschung ergeben.
Justiz ist nicht allein Sache der staatlichen Gerichtsbarkeit. Gegenwärtig rückt dies immer stärker ins Bewusstsein. Über internationale Wirtschaftsschiedsgerichte, islamische »Friedensrichter«, Sportschiedsgerichte oder justizähnliche Gremien an amerikanischen Universitäten, die über Fälle sexueller Gewalt entscheiden, kann man mittlerweile in den Tageszeitungen lesen. Justizmäßige Entscheidungsinstitutionen, in denen nichtstaatliche Akteure eine – im wahrsten Sinne des Wortes – entscheidende Rolle spielten, sind inzwischen auch in der Rechtsgeschichte ein beliebtes Thema. In der deutschen rechtshistorischen Forschung sind dies vor allem die Schwurgerichte, die Gewerbegerichte (bzw. ihre Vorläufer) und die Schiedsgerichte, bei anderen Spielarten, z.B. den vielfältigen Ausprägungen der Handelsgerichtsbarkeit, fehlt es noch an eingehenderen Untersuchungen – ganz zu schweigen von jenen spezialisierten und teilweise kurzlebigen paritätischen Gremien, in denen die sozialen und ökonomischen Konflikte des Interventions- und Sozialstaats austariert wurden. ...
Die leitende These des folgenden Beitrages lautet: Die Christianisierung Sachsens und dessen Einbindung in das westliche Reich der Franken im 9. Jahrhundert wurde durch die Ordnung des Raumes nach römischen Vorbildern ermöglicht, von historiographischen wie eschatologischen Deutungen begleitet und überbaut sowie schließlich dauerhaft gefestigt durch die erzwungene oder auch freiwillige Akzeptanz der geschaffenen Zustände durch die sächsischen Oberschicht, welche spätestens in der zweiten Hälfte des 9. Jahrhunderts die in der tätigen Integration liegende Chance erkannt hatte. Auf die Begrifflichkeit wird zurückzukommen sein, denn sie beschreibt gleichermaßen die Grundlage der Durchsetzung weltlicher Herrschaft in fränkischer Weise über Sachsen. ...
Gelehrte bedürfen einander. Eine soziale Gruppe, die es nicht als ihre vornehmste Aufgabe ansieht, sich die materiellen Grundlagen des Lebens zu erarbeiten, ist auf Solidarität angewiesen. Nicht immer steht ein reicher Gönner, ein Mäzen, ein Patron zur Verfügung, der gewillt ist, antiquarische, philologische oder sonstige "zweckfreie" Interessen zu fördern. Der vom Schicksal Benachteiligte hofft in dem Fall auf die Unterstützung derer, die seine Interessen teilen und die materielle Bedrängnis aus eigenem Erleben nachvollziehen können. Gelehrte bedürfen ferner auch insoweit einander, als in der Regel nicht alle für die Realisierung eines wissenschaftlichen Vorhabens benötigten Informationen, Schriften und Artefakte vor Ort vorhanden sind. Also begibt man sich auf Reisen, zieht in ferne Länder in der Hoffnung, dort Gleichgesinnte zu treffen, die im Besitz der erstrebten ideellen Güter sind und dazu bereit, andere daran teilhaben zu lassen. ...
Wasserbedarfsprognosen sind für Wasserversorger eine wichtige Entscheidungsgrundlage für zukünftige Maßnahmen in der wirtschaftlichen und technischen Betriebsführung sowie beim Ressourcenmanagement. In den letzten zwei Jahrzehnten sanken in Deutschland die spezifischen Wasserbedarfe aufgrund von Technik- und Verhaltensinnovationen. Für Regionen mit Wirtschafts- und Bevölkerungswachstum ist aber das Zusammenspiel dieser für den zukünftigen Bedarf konträren Entwicklungen von besonderem Interesse. Auch die Metropolregion Hamburg ist von diesen Entwicklungen betroffen.
Im Auftrag des Wasserversorgers HAMBURG WASSER aktualisierte das ISOE (Forschungsschwerpunkt Wasserressourcen und Landnutzung) in Kooperation mit dem ifo Institut München seine mittel- und langfristige Wasserbedarfsprognose aus dem Jahr 2007 für das Versorgungsgebiet des Auftraggebers. In einem innovativen Konzept wurden dafür Forschungsmethoden aus Natur-, Wirtschafts-, Planungs- und Sozialwissenschaften kombiniert. Mit dem gewählten transdisziplinären Forschungsmodus war das Projekt darauf angelegt, im laufenden Forschungsprozess gemeinsam mit den wissenschaftlichen und außerwissenschaftlichen Projektpartnern das Prognosekonzept weiterzuentwickeln. Der vorliegende Studientext basiert auf dem Projektbericht an HAMBURG WASSER und fasst Prognosekonzept, Modellentwicklung, Prognoseergebnissen und Schlussfolgerungen zusammen.
Am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt, wird für die Erweiterung der Forschungsmöglichkeiten am Bau des FAIR Projektes gearbeitet. Hierfür wird unter anderem ein Ringbeschleuniger gebaut (SIS100), der mit 100Tm den bestehenden Ring (SIS18) in magnetischer Steifigkeit ergänzen wird. Um SIS100 an SIS18 anzubinden, wird eine Transferstrecke benötigt, welche den Transfer von Ionen zwischen den Ringen übernimmt. In solchen Transferstrecken werden Quadrupollinsen mit hohen Gradienten benötigt. Ebenso werden für die finale Fokussierung von hochintensiven Strahlpulsen aus Synchrotronen auf Targets Linsen mit hohen Feldgradienten benötigt. Allerdings sind die Pulse nur sehr kurz und das Tastverhältnis bei Synchrotronen sehr klein. Daher sollte ein gepulster Fokussiermagnet entwickelt werden, der den hohen Gradientenanforderungen gerecht wird und sowohl platz- als auch energiesparend ist. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Auslegung des elektrischen Schaltkreises, der Simulation des Magnetfeldes und der konstruktiven Umsetzung eines solchen gepulsten Quadrupols. Der elektrische Schaltkreis ist so ausgelegt, dass eine hohe Repetitionsrate zur Fokussierung für Teilchenpakete möglich ist. Die Linse wurde aus einer Luftspule ohne Eisenjoch aufgebaut. Die cos(2θ)-Verteilung des Stroms durch die Leiter wurde durch ein Design gesichert, welches den Skin-Effekt berücksichtigt und entsprechend ausgelegte Litzenkabel verwendet. Um die Magnetfeldverteilung des Fokussiermagneten zu untersuchen, wurden statische und transiente Simulationen mit dem Programm CST Mircowave Studio Suite vorgenommen. Zentraler Punkt bei der Neuentwicklung waren die Luftspulen. Um einen linearen Magnetfeldanstieg von der Strahlachse zum Aperturrand zu gewährleisten, muss die Stromverteilung in der Leiterspule so homogen wie möglich sein. Um bei Pulslängen von 170 µsec den Skineffekt zu berücksichtigen, wurde die Leiterspule aus HF-Litzen von je mehreren hundert Einzelleitern zusammengestellt, die jeweils gegeneinander isoliert und in Bündeln miteinander verdrillt sind. Außerdem wurde die Linse mit einer lamellierten Schirmung versehen, um das Magnetfeld effektiv nutzen zu können. Ziel der Auslegung war es, zusammen mit einem zweiten Quadrupol im Duplett einen Strahl mit einer magnetischen Steifigkeit von 11 Tm und einer Bunchlänge von 2µsec auf einen Punkt von 0,5 mm Radius zu fokussieren. Bei dem hierfür angestrebten Gradienten von 76 T/m wird eine maximale Stromamplitude von 400 kA benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Linse ausgelegt, konstruiert und gebaut. Die Funktionalität wurde untersucht und die Feldqualität wurde vermessen und zeigten die erwarteten Parameter. Bei 26 kA Messstrom wurden im Zentrum des Magneten ein maximaler Gradient von 4,5 T/m und Feldwerte von 0,11 T ermittelt. Somit liegt die Abweichung des gemessenen Gradienten bei ca. 5 %. Die durchgängige Umsetzung der homogenen Verteilung der Leiterbündel in der Luftspule und eine vollständige Kompensation des Skineffekts konnten nicht nachgewiesen werden. Jedoch konnte der Einfluss der Kabelzuleitung des Quadrupols auf den Magnetfeldverlauf in den Simulationen und Messungen nachgewiesen werden. Weiterhin wurde für den energieeffizienten Einsatz im Transferkanal zwischen SIS18 und SIS100 ein Energierückgewinnungsschaltkreis entwickelt, der eine Ersparnis von 84 % der Betriebsleistung ermöglicht.