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Ein historischer Moment? Die UN beschließen erstmals Verhandlungen zu einem Nuklearwaffenverbot
(2016)
Um Mitternacht deutscher Zeit beschloss der Erste Hauptausschuss (Ausschuss für Abrüstung und Internationale Sicherheit) der UN-Generalversammlung mit großer Mehrheit, dass im nächsten Jahr Verhandlungen über ein Verbot von Kernwaffen aufgenommen werden sollen. Damit gipfelte die sogenannte Humanitäre Initiative, die sich in den vergangenen Jahren formierte und zunehmend an Momentum gewann, in einer historischen Resolution. Mit 123 zu 38 Stimmen, bei 16 Enthaltungen, stimmten knapp Zweidrittel der Staaten für Resolution L.41 („Taking forward multilateral nuclear disarmament negotiations“). Die USA und Russland, deren Arsenale zusammen über 95% der weltweiten Kernwaffen ausmachen, stimmten ebenso dagegen, wie (mit Ausnahme der Niederlande) sämtliche NATO-Mitglieder, darunter auch Deutschland. Wir rufen an dieser Stelle in Erinnerung, was sich hinter der Humanitären Initiative verbirgt, was es mit dem nun zu verhandelnden Kernwaffenverbot auf sich hat und werfen einen Blick auf das Abstimmungsergebnis....
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die humane Leukotrien A4-Hydrolase untersucht.
Die hLTA4H ist ein bifunktionelles Enzym, welches neben der Hydrolaseaktivität, welche für die Umwandlung des instabilen LTA4 zu LTB4 verantwortlich ist, auch eine Peptidaseaktivität aufweist. Beide Enzymaktivitäten spielen bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle, weshalb die LTA4H ein interessantes pharmakologisches Target darstellt. Aufgrund der gegensätzlichen Eigenschaften der beiden Aktivitäten der LTA4H (Produktion des proinflammatorischen LTB4 durch die Hydrolase-Aktivität, sowie der Abbau des PGP-Tripeptids durch die Peptidase-Aktivität) wird deutlich, dass die Entwicklung selektiver Hydrolase-Inhibitoren von Vorteil ist.
Das Protein der humanen LTA4H konnte erfolgreich kloniert werden und in E. coli-Zellen exprimiert werden. Zur Gewinnung des reinen rekombinanten Proteins konnte ein Aufreinigungsprotokoll mittels Nickel-Affinitätschromatographie sowie anschließender Größenausschlusschromatographie etabliert werden. Durch die Testung unterschiedlicher Lysemethoden konnte die Ausbeute deutlich erhöht werden.
Um herauszufinden, ob es durch den potentiellen Inhibitor zu einer Hemmung der Enzymaktivität kommt, muss diese detektiert werden können. Hierfür wurde ein geeignetes fluoreszenzbasiertes Testsystem zur Detektion der Enzymaktivität der hLTA4H entwickelt. Dies lässt auch die Quantifizierung der Wirksamkeit der möglichen Inhibitoren zu. Mit Hilfe eines pharmakophorbasierten Ansatzes wurden 22 Testsubstanzen für die in vitro Testung ausgewählt. Nach der Evaluierung dieser Substanzen wurden weitere 14 Derivate der besten Verbindung ausgewählt und ihre inhibitorischen Eigenschaften an rekombinanter LTA4H getestet. Die Ergebnisse wurden mittels Differential Scanning Fluorimetrie validiert, wofür ein einfaches Protokoll etabliert werden konnte.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden weiterhin 5 bereits bekannte Inhibitoren der LTA4H ausgewählt, um sie hinsichtlich ihres thermodynamischen Profils zu untersuchen. Hierzu wurden die ausgewählten Inhibitoren mittels Isothermer Titrationskalorimetrie vermessen. Die Dissoziationskonstanten der untersuchten Inhibitoren wurden ebenfalls mittels Differential Scanning Fluorimetrie bestimmt, wobei sich zeigte, dass diese Methode nicht zur präzisen Messung von Protein/Ligand Interaktionen herangezogen werden kann. Mittels eines in silico Ansatzes zur Vorhersage von stabilisierten und destabilisierten Wassermolekülen in der Bindetasche konnten die thermodynamischen Daten im strukturellen Kontext interpretiert werden. Durch diese Kombination konnten neue Erkenntnisse zum Design neuer Inhibitoren der LTA4H gewonnen werden.
Die NADPH-Oxidasen stellen eine wichtige Quelle für reaktive Sauerstoffspezies (Reactive oxygen species; ROS) im Organismus dar. Hierbei dienen die NADPH-Oxidasen nicht nur der Pathogenabwehr, sondern haben einen Einfluss auf eine Vielzahl an oxidativen, physiologischen Prozessen. Unter den NADPH-Oxidasen ist NOX4 einzigartig, da es hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert ist, konstitutiv aktiv ist und Wasserstoffperoxid (H2O2) produziert. Wir vermuten, dass diese besonderen Eigenschaften eine Konsequenz aus der Interaktion mit bislang unentdeckten NOX4-interagiereden Proteinen ist.
Zweidimensionale blau-native Polyacrylamid-Gelelektrophorese (BN-PAGE) kombiniert mit SDS-PAGE zeigte NOX4 in makromolekularen Komplexen. Interagierende Proteine wurden durch eine quantitative SILAC (stable isotope labeling of amino acids in cell culture)-Co-immunopräzipitation (Co-IP) in NOX4-überexprimierenden HEK293-Zellen gescreent. Hierdurch konnten verschiedene interagierende Proteine identifiziert werden, wobei Calnexin die robusteste Interaktion aufwies. Calnexin konnte zudem in NOX4-haltigen Komplexen durch Complexome Profiling der BN-PAGE oder gleichzeitiger Antikörperfärbung nachgewiesen werden. Die Calnexin-NOX4-Interaktion konnte mittels reverser Co-IP und Proximity ligation assay bestätigt werden, während NOX1, NOX2 und NOX5 nicht mit Calnexin interagierten. Calnexin-Defizienz, untersucht in embryonalen Mausfibroblasten oder durch shRNA gegen Calnexin, reduzierte die NOX4-Proteinexpression und ROS-Bildung, wobei die mRNA-Expression unverändert blieb. Des Weiteren wurde untersucht, ob der bekannte Interaktionspartner von NADPH-Oxidasen, p22phox, wirklich essentiell für die Expression oder Aktivität von NOX4 ist, da es nur in manchen der NOX4-Co-IPs nachgewiesen wurde. Um den Einfluss von p22phox für NOX4 aufzuklären wurde ein CRISPR/Cas9 Knockdown in NOX4-überexprimierenden HEK293 Zellen etabliert. p22phox zeigte keinen Einfluss auf die NOX4-Expression, jedoch war die NOX4-abhängige ROS-Produktion in p22phox-Knockout Zellen verschwunden.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass endogenes NOX4 makromolekulare Komplexe mit Calnexin ausbildet, welches für die korrekte Reifung, Prozessierung und Funktion von NOX4 im ER nötig ist. Darüber hinaus ist p22phox nicht für die Reifung von NOX4, aber für dessen Aktivität nötig. Diese Ergebnisse zeigen eine vielfältige Regulation von NOX4 auf Proteinebene.
Am 27. Dezember 2015 verabschiedete der Ständige Ausschuss des Nationalen Volkskongresses das erste Antiterrorgesetz in der Geschichte der Volksrepublik China (VRC). Damit wurde eine über 25 Jahre erarbeitete umfangreiche Antiterrorstrategie zu Papier gebracht und mit ihr endlich eine verbindliche rechtliche Definition von „Terrorismus.“ Bereits gängige Praktiken wie öffentliche Medienzensur oder die Verpflichtung von Telekommunikationsunternehmen und Internetprovidern zur Bereitstellung von Inhaltsdaten wurden formalisiert und verschärft, sowie auch die Mobilisierung zivilgesellschaftlicher Organisationen auf eine rechtliche Grundlage gestellt. Allerdings stellt das Gesetz nur den finalen, formalen Schritt einer fünfundzwanzigjährigen Entwicklung dar. Tatsächlich kämpft Beijing seit Anfang der 1990er Jahre in der Provinz Xinjiang mit einer Mischung aus separatistisch und islamistisch motivierter politischer Gewalt, an deren Spitze seit spätestens 2008 das East Turkestan Independence Movement (ETIM) steht. ETIM weist ideell und organisatorisch eine Nähe zu Al Qaeda auf, und arbeitet transnational mit der Islamischen Bewegung Usbekistans, Tehrik-i-Taliban (Pakistan) und der al-Nusra Front (Syrien) zusammen...
"Toleranz kommt vor Glückseligkeit" : eine Zeitreise mit der Tugend des gegenseitigen Respekts
(2016)
Toleranz ist gerade da nötig, wo sie besonders schwerfällt. Das war schon vor gut 300 Jahren so, als Denker wie der französische Philosoph Pierre Bayle in Zeiten religiöser Auseinandersetzungen den Grundstein für ein fortschrittliches Toleranz-Verständnis legten. Warum der Begriff gerade heute wieder Konjunktur hat und wie umstritten er noch immer ist, erläutert der politische Philosoph Rainer Forst im Gespräch mit Bernd Frye.
Sehnsucht nach absoluter Wissenschaft : die moderne Esoterik will nicht glauben, sondern wissen
(2016)
Esoterische Weltanschauungen versprechen "höhere", "ganzheitliche" Einsichten statt kalter, "materialistischer" Erkenntnis. Damit stellen sie sich in ein bewusstes, wenn auch aussichtsloses Konkurrenzverhältnis zu den akademischen Wissenschaften. Dennoch hat sich der esoterische Diskurs immer wieder gerade im Umfeld und im Schatten der gesellschaftlich anerkannten universitären Wissenschaften konstituiert, zumindest in reflexiver Abhängigkeit von ihren normativen Ansprüchen.