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In dieser Arbeit wurde der Hefepilz Xanthophyllomyces dendrorhous als vielseitige biotechnologische Plattform für die Produktion von Carotinoiden verwendet. Durch genetische Modifikationen der Carotinoidbiosynthese wurde ein Astaxanthin-Hochproduzent zur Akkumulation des farblosen Phytoens, das die menschliche Haut vor der schädlichen Wirkung der UV-Strahlung schützt und des gelben Zeaxanthins, das zur Förderung und Erhalt der Sehfähigkeit beiträgt, befähigt. Zur Generierung eines Phytoen-Hochproduzenten wurde das Gen crtI (Phytoen-Desaturase) inaktiviert und der Phytoengehalt durch Überexpression der Gene HMGR, crtE und crtYB gesteigert. Die Generierung eines Zeaxanthin-Hochproduzenten beinhaltete die Inaktivierung des Gens asy (Astaxanthin-Synthase) und die heterologe Expression einer bakteriellen ß-Carotin-Hydroxylase CrtZoXd.
Die Inaktivierung der Gene erfolgte mit spezifischen Knock-Out-Konstrukten, die mittels homologer Rekombination in crtI oder asy integrierten. Nachdem die Transgene auf Vektoren mit verschiedenen Antibiotikaresistenzen kloniert wurden, wurde die Überexpression durch genomische Integration in die ribosomale DNA erreicht. Anschließend wurde die Carotinoidzusammensetzung der Zellextrakte durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an einer C18-Trennsäule oder durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Der Knock-Out-Nachweis erfolgte mittels Polymerase-Kettenreaktion und Amplifikation der Genloci, während die Anzahl integrierter Carotinoidgene durch quantitative Real-Time-PCR bestimmt wurde. Die Kultivierungen von X. dendrorhous wurden sowohl in Schikanekolben als auch in einem 2L-Bioreaktor durchgeführt.
Im Zuge der genetischen Modifikationen konnte der Ploidiegrad des Wildtyps bestimmt werden, der bis dahin unbekannt war. Durch das Auftreten von instabilen heterozygoten Stämmen und deren Überführung zu stabilen Homozygoten wurde die Existenz eines diploiden Genoms nachgewiesen. Um die für die biotechnologische Anwendung notwendige Stabilität der Carotinoidbiosyntheseleistung zu erreichen, wurden zwei Strategien entwickelt. Hierbei erfolgte die Stabilisierung der Stämme als Folge mitotischer Rekombination nach Subkultivierung und anschließender Farbselektion oder durch Induktion des sexuellen Zyklus und Sporulation.
Der crtI-Knock-Out führte zur Akkumulation von 3,6 mg/g dw Phytoen. Anschließend wurde die Limitierung der Phytoensynthese durch crtYB-Überexpression aufgehoben und die Versorgung der Carotinoidbiosynthese mit Vorläufermolekülen durch HMGR- und crtE-Überexpression erhöht. Im Bioreaktor wurde durch die Anwendung eines dreistufigen Fed-Batch-Prozesses, der eine effiziente Glucoseverwertung sicherstellte, mit 10,4 mg/g dw die höchste bis dato publizierte zelluläre Phytoenkonzentration im stabilisierten Hochproduzenten erreicht.
Der asy-Knock-Out führte zur Akkumulation von 4,5 mg/g dw ß-Carotin, das anschließend durch heterologe Expression der codon-optimierten ß-3,3-ß-Hydroxylase crtZoXd im Hochproduzenten zu 3,5 mg/g dw Zeaxanthin umgesetzt wurde. Zur Optimierung des Vorgehens wurden Knock-In-Konstrukte entwickelt, mit denen beide Schritte (Knock-Out und Integration von Carotinoidgenen) in nur einem molekular-biologischen Schritt durchgeführt und 94 % des in einem Wildtypstamm vorhanden ß-Carotins zu Zeaxanthin umgesetzt wurden. Die Optimierung der Wachstumsbedingungen bei der Bioreaktor-Kultivierung des stabilisierten Zeaxanthinproduzenten führte mit 10,8 mg/L zu einem 5-fach höheren Zeaxanthingehalt im Vergleich zur Schikane-Kultivierung.
Durch den Einsatz der Pentosen Arabinose und Xylose als alternative Kohlenstoffquellen wurde der Carotinoidgehalt der Phytoen- und Zeaxanthin-Hochproduzenten um 70 bzw. 92 % im Vergleich zur Glucose-Kultivierung gesteigert, wobei die Gründe für diesen Effekt in einer stärkeren Kohlenstoffverwertung und der Hemmwirkung von Glucose vermutet wurden. Aus verschiedenen pflanzlichen Abfallstoffen kann Xylose durch Hydrolyse freigesetzt werden, deren Nutzung zum Aufbau einer nachhaltigen und kostengünstigen biotechnologischen Carotinoidproduktion beitragen kann.
Darüber hinaus wurden multioxigenierte Zeaxanthinderivate, von denen eine positive Wirkung auf die menschliche Gesundheit vermutet wird, durch kombinatorische Biosynthese erhalten. Durch die schrittweise Integration der Gene crtZoXd, crtG (ß-2,2-Hydroxylase) und bkt (ß-4,4-Ketolase) in eine ß-Carotinmutante wurde die Biosynthese von Zeaxanthin, Nostoxanthin und schließlich von 4-Keto-Nostoxanthin und 4,4-Diketo-Nostoxanthin erreicht. Anschließend erfolgte die chemische Reduktion zu den neuartigen Carotinoiden 4-Hydroxy-Nostoxanthin und 4,4-Dihydroxy-Nostoxanthin und der zweifelsfreie Nachweis aller vier Carotinoide anhand der mittels Massenspektrometrie bestimmten Molekülmassen und Fragmentierungsmuster.
Ziel: Nebennierenraumforderungen können sonographisch mit guter Sensitivität und Spezifität erkannt werden. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wertig-keit der Kontrastmittel-Sonographie (CEUS = contrast enhanced ultrasound) unter Verwendung von Zeit-Intensitäts-Kurven für die Charakterisierung von Nebennierenraumforderungen zu bewerten.
Material und Methoden: 108 Patienten mit 116 Raumforderungen der Neben-niere erhielten einen Ultraschall der Nebenniere, inklusive einer Kontrastmittel-Sonographie mit dem Kontrastmittel SonoVue®. Die Kontrastmitteldynamik wurde mittels Zeit-Intensitätskurven aufgezeichnet. Anhand der Kontrastmittel-anflutungszeit wurden folgende vier Kontrastmittelanreicherungsmuster ver-wendet, welche in einer Pilotstudie1 entwickelt wurden: Anreicherungsmuster I = früh arterielle Kontrastmittelanreicherung, Anreicherungsmuster II = arterielle Kontrastmittelanreicherung, Anreicherungsmuster III = späte Kontrastmittelan-reicherung, Anreicherungsmuster IV = keine Kontrastmittelanreicherung. Zu-sätzlich erhielten alle Patienten eine Beurteilung der Nebenniere durch ein zweite Bildgebendes Verfahren (Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)) sowie eine laborchemische Hormondiagnostik. In Fällen mit malignitätsverdächtigem Befund erfolgte eine Biopsie oder Adrenalektomie.
Ergebnisse: CEUS- Anreicherungsmuster I und II konnten bei allen Patienten mit primärem oder sekundärem Malignom der Nebenniere (n = 16) nachgewie-sen werden. Die Sensitivität der CEUS für die Diagnose einer malignen Neben-nierenraumforderung betrug 100% (95% CI [75; 100]) und die Spezifität 67% (95% CI [56; 75]). Bei 40 Nebennierenraumforderungen war die Histologie die Referenzmethode. In 68% dieser Nebennierenraumforderungen waren MRT/CT und CEUS kongruent in der Beurteilung der Dignität. Schlussfolgerung: Die Kontrastmittel-Sonographie ist eine nützliche ergän-zende Methode in der Aufarbeitung von Nebennierenraumforderungen mit exzellenter Sensitivität für die Diagnose eines Malignoms.
Die Beobachtung, dass Tumorzellen häufig eine Abhängigkeit gegenüber einer einzelnen und treibenden Mutation entwickeln, obwohl sie zahlreiche Mutationen aufweisen, bildet die Grundlage der mittlerweile etablierten, zielgerichteten Tumortherapie (Weinstein, 2002). Mit der Identifikation verantwortlicher Signalwege sowie beteiligter Signalkomponenten, sind Ansatzpunkte für diese Therapieform geschaffen worden, die bereits zu einigen Erfolgen in der Leukämie-, Brustkrebs- oder Lungenkrebsbehandlung geführt haben (Druker et al., 2001; Slamon et al., 2001; Kwak et al., 2010) . In vielen Fällen stellt sich jedoch ein Rückfall aufgrund der Ausbildung von Resistenzen ein oder auch das Nichtanschlagen der Therapien wird beobachtet (Ramos & Bentires-Alj, 2015).
Verschiedenste Mechanismen kommen dabei in Frage, doch häufig werden kompensatorische Veränderungen in den Signalwegen beobachtet, die schließlich zur Umgehung der Inhibition führen (Holohan et al., 2013). Grundlage hierfür ist die Redundanz und Verknüpfung der Signalwege mit- und untereinander, die es der Zelle im Sinne der Homöostase ermöglichen sich flexibel an ihre Umgebung anzupassen (Rosell et al., 2013; Sun & Bernards, 2014) . Daher ist es von äußerster Wichtigkeit, die Mechanismen der Inhibition im Hinblick auf die Signalwege der Zellen genauer zu verstehen, und dabei nicht nur die direkten, sondern auch die indirekten Effekte der Inhibition zu analysieren. So lassen sich Rückschlüsse auf den Einsatz zielgerichteter Medikamenten ziehen, die in besseren Therapiekombinationen resultieren und dadurch die Entstehung von Resistenzen verhindern.
Eine Hyper-Aktivierung von STAT3 sowie das dadurch induzierte Genmuster sind als starkes onkogenes Signal identifiziert worden, und spielen darüber hinaus an der Vermittlung von Resistenzen gegenüber Tumortherapien eine entscheidende Rolle. Durch seine Rolle in diversen zellulären Prozessen, beeinflusst STAT3 die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, ihr migratorisches und invasives Verhalten sowie ihre Kommunikation mit Stroma- und Immunzellen. (Bromberg et al., 1999; Wake & Watson, 2015) Sehr selten ist die aberrante Aktivierung des Transkriptionsfaktors auf eigene Mutationen zurückzuführen, vielmehr sorgen Treiber überhalb für diese (Johnston & Grandis, 2011; Kucuk et al., 2015).
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene STAT3-Inhibitionen in unterschiedlichen Modellen verglichen um darüber Rückschlüsse auf Kriterien einer Therapie zu ziehen. In einem Gliommodell aus der Maus, dem eine v-SRC-Expression als Treiber zu Grunde liegt (Smilowitz et al., 2007), wurde eine indirekte, BMX-vermittelte STAT3-Inhibition mit einer zielgerichteten STAT3-Hemmung verglichen. BMX, die zur TEC-Kinase-Familie gehört, wird als STAT3-aktivierende Kinase beschrieben. In letzter Zeit wurde ihr Einfluss bei der Tumorentwicklung immer deutlicher (Dai et al., 2006; Hart et al., 2011; Holopainen et al., 2012). Unter anderem konnte in Glioblastom-Stammzellen eine BMX-vermittelte STAT3-Aktivierung als Treiber für die Selbsterneurungskapazität und das tumorigene Potential identifiziert werden (Guryanova et al., 2011). Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Canertinib ist es gelungen, in den murinen Tu-2449-Gliomzellen eine BMX-vermittelte STAT3-Aktivierung nachzuweisen und zu inhibieren. Dies ist damit die erste Arbeit, in der Canertinib als BMX-Inhibitor in einem endogenen Zellsystem getestet wurde. Die einmalige Canertinib-Gabe resultierte in einem Zellzyklusarrest der G1-Phase und die Aufrechterhaltung der Inhibitorwirkung im Zelltod. Im Vergleich dazu konnte eine RNAivermittelte STAT3-Stilllegung nicht das Absterben dieser Zellen induzieren. Mit der Suche weiterer Zielstrukturen von Canertinib, die die Grundlage dieser unterschiedlichen Phänotypen bilden, konnte eine zusätzliche AKT-Inhibition identifiziert werden. Sehr wahrscheinlich wird die AKT-Inhibition ebenfalls durch BMX vermittelt, da keine Inhibition der ERBB-Familie bestätigt werden konnte. Um die Effekte weiter abzugleichen wurden Canertinib-Versuche mit einem humanen Brustkrebsmodell durchgeführt, das als Treiber eine Überexpression des EGFR aufweist.
In MDA-MB-468-Zellen, in denen keine BMX-Aktivierung vorliegt, resultierte eine Canertinib-Behandlung in der sehr prominenten Inhibition des ERK-Signalweges und in einer weniger ausgeprägten Verminderung der STAT3- und AKT-Aktivierung. Auch in diesen Zellen führte die Canertinib-Behandlung zum Zelltod. Diese Effekte werden sehr wahrscheinlich durch die Inhibition des EGFR induziert, da Canertinib als pan-ERBBInhibitor beschrieben ist (Slichenmyer et al., 2001; Djerf Severinsson et al., 2011) .
Resultate die früher in der Arbeitsgruppe gewonnen wurden, beweisen, dass eine Herunterregulation von STAT3 in der Brustkrebszelllinie MDA-MB-468 ausreicht um ein Absterben der Zellen zu induzieren (Groner et al., 2008).
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass eine Canertinib-Behandlung über die Inhibition unterschiedlicher Signalwege den Zelltod in beiden Zelllinien induziert. Obwohl beide Zelllinien Treiber-vermitteltes, konstitutiv aktives STAT3 aufweisen, stellt nur in den Brustkrebszellen seine Inhibition eine ausreichende Therapiebedingung dar. Somit sind die Unterschiede zwischen den beiden Zelllinien essentiell für ein Überleben der Zellen nach einer STAT3-Inhibition. In Zukunft ist es wichtig, diese Unterschiede zu identifizieren um damit zu definieren, in welchen Patientengruppen eine STAT3-Inhibition zum Erfolg führt.
Spam detection in wikis
(2012)
Wikis haben durch ihre kollaborativen Eigenschaften maßgeblich an der Entstehung des Web 2.0 beigetragen: Durch die Zusammenarbeit vieler Benutzer ist es möglich geworden, große Mengen an Daten aufzubereiten und strukturiert zusammenzustellen. So ist ein Datenschatz angewachsen, der wertvoll für die maschinelle Verarbeitung von Text ist: Mittels der Techniken des TextMining lassen sich aus Wikis viele Informationen extrahieren. Dazu ist es zunächst sinnvoll, deren Inhalte herunterzuladen und lokal zu speichern.
Zum Editieren von Seiten existieren häufig keine Zugangsbeschränkungen. So wird die genannte Akkumulation von Informationen ermöglicht, da sich viele Benutzer beteiligen können. Jedoch birgt dies die Gefahr, dass Wikis durch Spam verunreinigt werden: Zur Verwendung als Wissensbasis ist dies hinderlich.
Gängige Anti-Spam-Maßnahmen finden online statt und setzen unter anderem auf die Überwachung durch die Nutzer oder den Einsatz von Blacklists für Weblinks. Im Gegensatz dazu wird im Rahmen dieser Arbeit folgender Ansatz gewählt: Ein lokal gespeichertes Wiki wird einer Bestandsaufnahme unterzogen und in seiner Gesamtheit untersucht. Es werden ausschließlich die Inhalte der Seiten berücksichtigt. Die Spam-Erkennung beruht auf einer Kombination von Entscheidungsregeln sowie der Berücksichtigung von Wortwahrscheinlichkeiten. Dadurch konnten gute Ergebnisse erzielt werden.
Die Abbauzone Lagoinhos im römischen territorium metallorum Três Minas / Jales (Nordportugal)
(2017)
Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der stratosphärischen Meridionalzirkulation mit Hilfe von chemisch aktiven Spurengasen. Diese motiviert sich durch die Tatsache, dass der Klimawandel neben den viel erforschten Auswirkungen auf die Troposphäre, auch Reaktionen in der Stratosphäre zur Folge hat, welche bisher weit weniger tiefgehend untersucht wurden. Das macht die Stratosphäre zu einem aktuellen und frequentierten Forschungsgebiet der experimentellen und theoretischen Meteorologie. Neben vereinzelten hochaufgelösten in-situ Messungen und globalen Satellitendaten sind es hier vor allem globale numerische Klima-Chemiemodelle, die für Analysen genutzt werden. Für diese Arbeit wurden Daten des EMAC-Modells (engl.: ECHAM/MESSy Atmospheric Chemistry) ausgwertet, welche im Rahmen der ESCiMo (engl.: Earth System Chemistry integrated Modelling) Initiative vom MESSy-Konsortium (engl.: Modular Earth Submodel System) erstellt wurden. Die Zielsetzung dieser Arbeit war, ob sich etwaige Änderungen des stratosphärischen Transports anhand von modellierten, chemisch aktiven, idealisierten Spurengasen feststellen lassen. Idealisiert bedeutet hierbei, dass diese Gase ein konstantes Mischungsverhältnis am Erdboden aufweisen und den identischen chemischen Prozessen unterliegen wie die realistischen Tracer. Dies hat zur Folge, dass diese Spurengase somit nicht in das Strahlungsbudget des Modells rückkoppeln und ihre Verteilung nicht durch zeitliche troposphärische Trends beeinflusst wird. Zur Analyse des stratosphärischen Transports wurden die Differenzen der monatlich gemittelten Mischungsverhältnisse zweier Zeitpunkte der verschiedenen Substanzen im Vertikalprofil betrachtet und ausgewertet, wobei hier die photolytische Lebenszeit und die Zeitskala des Transports zu berücksichtigen war. Um die Saisonalität von Transport und Chemie zu berücksichtigen, wurden dazu die Monate März, Juni, September und Dezember analysiert.
Die Resultate zeigten, dass chemisch aktive Substanzen in der Tat geeignet sind Änderungen in der Dynamik festzustellen. So stellte sich heraus, dass mit einer allgemeinen Intensivierung der stratosphärischen Meridionalzirkulation im kommenden Jahrhundert gerechnet werden kann, wobei hiervon besonders die untere Stratosphäre betroffen ist. Eine Differenzierung welche Komponente der Zirkulation (Residualtransport oder bidirektionale quasi-horizontale Mischung) hierbei von übergeordneter Bedeutung ist, konnte nicht spezifiziert werden. Um abzuschätzen, ob sich die Änderung der Zirkulation durch Änderungen in den Mischungsverhältnissen von chemisch aktiven Substanzen mit Hilfe von direkten Messungen nachweisen lässt, wurde die atmosphärische Variabilität des Modells bestimmt und mit den Veränderungen dieser Mischungsverhältnisse verglichen. Es zeigte sich, dass diese modellierte atmosphärische Variabilität zum Teil deutlich größer war, als die Differenzen der Mischungsverhältnisse und so ohne eine Vielzahl von in-situ Messungen keine eindeutige Aussage zulassen. Um eine statistisch valide Aussage treffen zu können, müssen daher mehrere Messreihen innerhalb eines Monats durchgeführt werden. Zudem stellte sich heraus, dass der Monat Juni der bestmögliche Messzeitraum ist, da hier die natürliche Variabilität am geringsten ist. Zuletzt wurden die Spurengase mit vergleichsweise kleiner chemischer Lebenszeit auf normierten N2O-Isoplethen untersucht und die Verschiebung dieser Kurve zwischen den zwei Zeitpunkten analysiert. Die so gewonnenen Resultate ließen den Schluss zu, dass sich auf diese Weise die atmosphärische Variabilität reduzieren lässt und bei Nutzung mit experimentellen Daten eine zu den Tracer-Differenzen konsistente Aussage zulässt. So bestärkte diese Methode die These, dass sich der stratosphärische Transport innerhalb des 21. Jahrhunderts wahrscheinlich verstärken wird.
Die mitochondriale Innenmembran (IM) besteht aus zwei Subkompartimenten. Der Cristae Membran (CM) und der inneren Grenzmembran (IBM), welche durch die runden und schlitzartige Strukturen der Christa Junctions (CJs) verbunden werden Der MICOS-Komplex ist an den CJs lokalisiert und besteht aus mindestens 6 Komponenten, Mic60, Mic27, Mic26, Mic19, Mic12 und Mic10. Es ist bekannt, dass der MICOS-Komplex essentiell für die Stabilität der CJs ist. Die in dieser Arbeit gezeigten Ergebnisse, geben Aufschluss darüber, wie sich einzelne MICOS-Komponenten auf die Stabilität von Cristae und CJs im Modellsystem Hefe (S cerevisiae) auswirken. Zu Beginn dieser Arbeit war zum einen bekannt, dass die MICOS-Komponente Mic60 essentiell für die Bildung von CJs ist. Zum Anderen wurden im Vorfeld dieser Arbeit Interaktionen von Mic60 mit Proteinen in der mitochondrialen Außenmembran, vor allem Proteinkomplexe mit β-barrel-Proteinen identifiziert. Diese Interaktionen werden über den evolutionär, konservierten C-Terminus von Mic60 vermittelt.
β-barrel Proteine besitzen eine charakteristische Peptidsequenz, die β-Sequenz. Diese dient nach dem Import der β-barrel Proteine in die Mitochondrien als Signalpeptid für den SAM-/TOB-Komplex, welcher daraufhin die Proteine in die Außenmembran insertiert. In dieser Arbeit wurde ebenfalls eine β-Sequenz im C-Terminus von Mic60 identifiziert, diese zeigte einen Einfluss auf die Cristae-Stabilität. Zellen die eine Mic60-Variante mit einer Deletion oder Punktmutation der β- Domäne exprimieren, zeigten eine reduzierte Anzahl an CJs. Auch das Verkürzen des C-Terminus von Mic60 hatte diesen Effekt auf die mitochondriale Ultrastruktur. So konnte gezeigt werden, dass die β-Domäne und die Integrität des C-Terminus essentiell für die Stabilität von CJs sind.
Der Fokus dieser Arbeit lag in der Charakterisierung der MICOS-Komponenten Mic26 und Mic27. Es konnte bewiesen werden, dass beide Proteine genetisch mit der MICOS-Kernkomponente Mic60 interagieren. Die Untersuchung der mitochondrialen Ultrastruktur von Δmic26- und Δmic27-Zellen zeigte, dass eine Deletion vom Mic26 keinen Einfluss auf die Organisation der mitochondrialen Innenmembran hat. Im Gegensatz dazu, ist im Vergleich zum Wildtyp die Anzahl an CJs in Δmic27-Zellen um zwei Drittel reduziert. Auch die Innenmembranoberfläche ist in diesen Zellen stark vergrößert. Die Untersuchung der Morphologie der mitochondrialen Innenmembran in Zellen ohne Mic27 durch Kryo-Elektronentomographie isolierter Mitochondrien, veranschaulichte die Struktur der CJs in diesen Zellen genauer. Es zeigten sich hier breitere CJs, und der Übergang von der Cristaemembran in den Bereich der inneren Grenzmembran ist sehr flach und undefiniert. In Wildtyp-Mitochondrien waren die CJs schmal und schlitzartig und haben einen scharfkantigen Übergang von der Cristaemembran zur inneren Grenzmembran. Des Weiteren wies die Cristaemembran in Δmic27-Zellen unregelmäßige zackige Strukturelemente auf, was auf eine Anhäufung an Dimeren der F1FO-ATP Synthase hinweist.
Diese Beobachtungen in den Kryo-Tomogrammen, wurde durch Analysen des Oligomerisierungszustands der F1FO-ATP Synthase in Δmic27-Zellen, bestätigt. Hier fanden sich deutlich weniger höhere Oligomere und vermehrt Dimere. So kann aus diesen Befunden geschlossen werden, dass Mic27 die Oligomere der F1FO-ATP Synthase stabilisiert.
Um zu untersuchen, wie der MICOS-Komplex mit der F1FO-ATP Synthase in Verbindung steht, wurde mittels 2D-BNE-Analysen und einem Complexome Profiling die Komplexierung der nativen Komplexe in Wildtyp- und Δmic27-Mitochondrien analysiert. Zum einen konnte durch diese Untersuchungen gezeigt werden, dass Mic27 neben der F1FO-ATP Synthase auch stabilisierend auf den MICOS-Komplex wirkt. Die Komplexe im hochmolekularen Bereich der MICOS-Komponenten zerfielen in Δmic27-Zellen, was darauf hinweist, dass die anderen MICOS-Komponenten hier nicht mehr assemblieren können. Mic10 war die einzige MICOS-Komponente die in Δmic27-Zellen noch stabile Komplexe im hohen Massenbereich ausbildete. Mic10 findet sich zudem nicht nur in Klustern mit anderen MICOS-Komponenten sondern auch mit der F1FO-ATP Synthase.
Die Interaktion von Mic10 und der F1FO-ATP Synthase wurde auch biochemisch, mittels chemischer Quervernetzern und Ko-Immunpräzipitationsexperimenten bestätigt. Dies legt nahe, dass Mic10 die CJs mit hoher Wahrscheinlichkeit, durch die Verbindung mit der F1FO-ATP Synthase, mit der Cristaemembran verbindet und so stabilisiert.
Aufgrund der Erkenntnisse dieser Arbeit konnte ein neuartiges Modell postuliert werden. Die MICOS-Komponente Mic60 stabilisiert die CJs durch eine Interaktion seines C-Terminus mit Proteinen in der Außenmembran. Mic27 vermittelt über Mic10 die Interaktion zur F1FO-ATP Synthase. Somit ist diese neu identifizierte Interaktion des MICOS-Komplex zur F1FO-ATP Synthase essentiell für die Stabilität von CJs ist, indem es den MICOS-Komplex mit den Oligomeren der F1FO-ATP Synthase verbindet.
Ein Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und biologische Evaluierung einer Sensorik zur Verbesserung der Prognose des Apfelschorfs. Als Grundlage für die Schorfprognose dient nach dem Modell von Mills die Länge der Blattnässedauer in Abhängigkeit von der Lufttemperatur. Es wurden mehrjährige Vergleiche verschiedener käuflicher Blattnässesensoren durchgeführt und in Zusammenarbeit mit der Firma THIES Clima ein Sensor für Wasserbenetzung entwickelt. Der Vergleich der käuflichen Sensoren zeigte deutliche Unterschiede in der Anzeige der Nässedauer zwischen den verschiedenen getesteten Sensoren. Die Eignung dieser Sensoren für die Prognose war sehr verschieden. Der im Rahmen des Verbundprojektes entwickelte Sensor ist zuverlässig, wetterfest, korrosionsbeständig und wartungsarm. Die einzelnen Prototypen wurden nach der Evaluierung in der Klimakammer im Freiland getestet und die Einstellungen anhand von Bioassays auf ihre Eignung zur Prognose überprüft. Der marktreife Prototyp kann ohne weitere Modellierung zur Erfassung der Blattnässe von Apfelblättern in die Prognose eingebunden werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Zusammenhänge der diurnalen Rhythmik der Sporenausschleuderung von Venturia inaequalis zu untersuchen. Im Freiland wurden die Ascosporenflüge unter natürlichen Bedingungen und mit Störlicht registriert. Im Labor wurde der Sporenausstoß unter dem Einfluss der Beleuchtungsstärke und Wellenlängen-Zusammensetzung untersucht. Sowohl im Freiland als auch im Labor konnte eine Aufhebung der Dunkelhemmung des Sporenausstoßes erreicht werden. Der sichtbare Anteil des Lichts konnte auch bei Helligkeiten von über 10000 Lux als Auslöser des Sporenausstoßes ausgeschlossen werden. Durch die Bestrahlung der Pseudothecien tragenden Blätter mit nicht sichtbaren infraroten Lichtanteilen wurde eine Freisetzung der Ascosporen auch im Dunkeln erreicht und die diurnale Rhythmik der Sporenausschleuderung im Freiland wurde aufgelöst.
Der Name "Comic" ist eine Folge der oft komischen Erzählungen, die in den kurzen Bildabfolgen oder Bilder erzählt wurden. Diese kurzen Bildabfolgen wird man als Comic Strips genannt. Neben den zahlreichen humoristischen Serien gibt es jede Art von Comics, die politischen, gewaltverherrlichenden oder gesellschaftlichen Inhalte haben. Diese Comics, die unterschiedlichen Themen haben, werden von sowohl Kinder und Jugendlich als auch Erwachsenen lieber gefolgt und gelesen, obwohl man denkt, dass nur Kinder und Jugendlich Comics lesen. Comics sind populäre Kultur, die Ursprung als Bestandteil der Sonntagszeitungen nehmen, und haben heutzutage große Bedeutung in der Kinder und Jugend Literatur. Das Ziel der vorliegenden Studie ist eine Einführung zu machen, was Ziel und Bedeutung von Comics sind, welche Eigenschaften Comics vorliegen, z.B. Sprechblasen, Schreiben oder Bilder etc. und zu vergleichen die Geschichte von Comics in Amerika, Deutschland und in der Türkei. Der Ursprung der Comics beruht auf die Höhlenmalereien, Fresken, Bildsäulen und Bildteppiche. Mit Symbolen in den Höhlenmalereien, Fresken, Bildsäulen und Bildteppiche wurde es sich beschäftigt und mit den Bildern eine Geschichte erzählt. In diesem Zusammenhang ist "The Yellow Kid (Das gelbe Kind)" von Richard Felton Outcault der erste Comicstrip und der Geburtsort von Comics ist Amerika. Deswegen sind Comics in Deutschland und in der Türkei unter dem Einfluss von Amerika geblieben. Auch die italienischen Produkte hatten große Wirkung in der Türkei. Trotzdem entwickelten eigene Comics sich sowohl in Deutschland als auch in der Türkei.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Ansätze zur Optimierung eines Alvarez Beschleunigers für Schwerionen untersucht. Dabei dient die Alvarez-Sektion des GSI UNILAC als Untersuchungsfeld, da für den Injektionsbetrieb für FAIR eine Erneuerung dieser Sektion erforderlich ist. Dies wird durch einen neuen und optimierten Alvarez-Beschleuniger gewährleistet, wobei Effizienz und Feldstabilität sowie hohe Verfügbarkeit eine wichtige Rolle spielen. Dazu wurden im Rahmen dieser Arbeit wichtige Simulationsrechnungen durchgeführt, ein Messaufbau zum experimentellen Test eines neuartigen Konzepts zur Feld-Stabilisierung ausgelegt, in Betrieb genommen und anhand von Messungen an einem speziell dafür entwickelten Resonatormodell verifiziert.
Ziel dieser Arbeit war es die experimentelle Demonstration des neuen Konzepts zur Feldstabilisierung eines Resonators. Es sollte geprüft werden, ob die zuvor durchgeführten Simulationen die realen Felder hinreichend zuverlässig vorhersagen. Diese experimentelle Prüfung ist angesichts der sehr hohen Baukosten eines realen Resonators von mehreren Millionen Euro unerlässlich. Vor Beginn dieser Arbeit war ein geeigneter Messaufbau, d.h. im Wesentlichen ein dediziertes Resonator-Modell, nicht verfügbar. Es galt ein Modell zu entwickeln, dessen Geometrie seht gut durch Simulationen modelliert werden kann, dessen Aufbau es aber trotzdem gestattet, eben diese Geometrie lokal zu variieren, um den angestrebten Effekt der Feld-Stabilisierung zu erreichen.
Aufgrund von Fertigungs- sowie Justage-Toleranzen gibt es Störungen der Feldhomogenität auf der Strahl- bzw. Resonatorachse. Die Feldhomogenität quantifiziert die Fluktuationen der tatsächlichen Feldstärke bezüglich des Idealwertes. Ein perfekt homogenes Feld weist keine Abweichungen auf. Bei einer lokalen Störung ist die Feldveränderung am Ort der Störung maximal und verringert sich mit dem Abstand von dieser. Es entsteht eine Verkippung des Feldes. Die Feldverkippung ist definiert als die durch die Störung verursachte Feldabweichung normiert auf die ungestörte Feldverteilung sowie auf die damit verbundene Änderung der Modenfrequenz. Letztere wird mit Tauchkolben kompensiert; die Feldhomogenität allerdings kann nicht wieder hergestellt werden. Die Feldhomogenität muss durch eine andere Maßnahme sichergestellt werden. Bei Alvarez-Kavitäten mit einem Tankradius R < 0,4m werden „post-coupler“ eingesetzt. Post-coupler sind dünne zylinderförmige Kupferstangen die seitlich an die Driftröhren herangefahren werden und an die Resonanzmode des Beschleunigers koppeln. Gleichzeitig wird die Sensibilität auf Störungen im Tank verringert, sodass die homogene Feldverteilung auch bei Störungen gut erhalten bleibt. Bei Beschleunigerstrukturen mit größeren Tankradien werden die post-coupler zu lang und erfordern einen zu großen Aufwand in der Konstruktion. In dieser Arbeit wurde eine alternative Methode für die Stabilisierung der Feldverteilung untersucht, welche die Winkelposition der Driftröhrenstützen nutzt.
Der in dieser Arbeit realisierte Resonator erlaubt die freie Einstellung der Winkel der Stützen sowie die exakte Justage der Driftröhren auf der Strahlachse. Es wurde ein Aluminium-Modell im Maßstab 1:3 zum realen Alvarez-Resonator gebaut. Dieser hatte zunächst eine Länge von ∼ 525mm und neun Driftröhren. Das Modell ist mit einem Profil der Geschwindigkeit der zu beschleunigenden Ionen ausgestattet, sodass die Driftröhren sowie die Spaltabstände entlang des Resonators länger werden. Mittels Simulationen wurden diverse Stützenkonfigurationen ausgewählt, die in den Messungen getestet wurden.
Mit dem Modell konnte gezeigt werden, dass bei bestimmten Stützenanordnungen die nächst höheren Moden weiter von der Betriebsmode entfernt werden können. Die besten Ergebnisse lieferte die Stützenkonfiguration mit fünf nach unten und vier nach oben orientierten Stützenpaaren (V-Stützen-Konfiguration 5+4). Hier liegt die nächst höhere Mode in den Messungen um mehr als 160MHz von der Grundfrequenz (326,7MHz) entfernt (Vergleich originale V-Stützen-Konfiguration: nächste Mode liegt 88MHz von der Grundmode entfernt). Wichtig ist die Eigenschaft der Modenseparation vor allem für den realen Einsatz der Kavität, da hier die Moden nur um wenige MHz voneinander entfernt liegen und dies zu Störungen im Betrieb des Resonators bei hoher HF-Leistung führen kann. Bei ungenügender Modenseparation wird die eingekoppelte HF-Leistung vom Resonator reflektiert. Mitunter können die erforderlichen Felder der Betriebsmode nicht erzeugt werden.
Im Falle einer Feldverkippung stimmt die reale Ionengeschwindigkeit entlang des Tanks nicht mehr mit der bei der Auslegung angenommenen überein. Das führt zu einer Verringerung der longitudinalen Strahlqualität bezüglich der erreichbaren Energieschärfe.
Zur systematischen Prüfung der Methode zur Feldstabilisierung wurden definierte Störungen in den Tank eingebaut. Die erste Driftröhre wurde jeweils um 1, 2 und 3mm verlängert. Da die Zahl der Zellen zu gering war für die statistisch signifikante Feldverkippungs-Messung, musste das Modell auf 21 Spalte erweitert werden. Die besten Ergebnisse bzgl. Feld-Stabilisierung lieferte die V-Stützen-Konfiguration 7+7+6. Hier bleibt das Feld trotz Störstelle homogen. Die Feldverkippung kann auf weniger als die Hälfte derjenigen der originalen V-Stützen-Konfiguration reduziert werden. Für den Fall der originalen Stützenkonfiguration erzeugt die oben beschriebene Störung eine Abweichung der Feldhomogenität von ±28%. Mit der in dieser Arbeit optimierten Stützenkonfiguration verändert sich die Feldhomogenität nur um ±9%.
Die Methode zur Feldstabilisierung mit einer optimierten Stützenanordnung ohne den Einsatz von post-couplern konnte am Modell gezeigt werden. Weiterhin wurde eine bessere Effizienz mit Zunahme der Tanklänge verifiziert. Im realen Alvarez-Tank wird die Anzahl der Spalte um einen Faktor 3 größer sein. Damit ergeben sich durch die erhöhte Anzahl zur Verfügung stehenden Stützen zusätzliche Konfigurationen, um eine Feldhomogenität von besser als ±1% zu gewährleisten.
Auf der Basis dieser Untersuchungen ist bei GSI der Bau einer zunächst ca. 2m langen Sektion des neuen Alvarez-DTL mit 11 Driftröhren vorgesehen. Dabei werden Flansche für verschiedene Stützenkonfigurationen integriert. Ziel ist es hierbei die Konstruktion, die Produktion, die Feldabstimmung sowie den Betrieb bei nominalen FAIR-Parametern zu testen. Sind die Tests erfolgreich, kommt diese Sektion bei der ersten Serie für den neuen Beschleuniger zum Einsatz.
Dieser Leitfaden ist im Rahmen des Projektes "IndUK – Individuelles Umwelthandeln und Klimaschutz – Ergebnisintegration und transdisziplinäre Verwertung von Erkenntnissen aus der SÖF-Forschung zu den sozialen Dimensionen von Klimaschutz und Klimawandel" entstanden. Das Projekt IndUK wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Förderschwerpunkt Sozial-ökologische Forschung gefördert.
IFLS-Journal. Nr. 22, 2017
(2017)
GOeTHEO : Ausgabe 16
(2017)