Universitätspublikationen
Refine
Year of publication
- 2014 (167) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (167) (remove)
Has Fulltext
- yes (167)
Is part of the Bibliography
- no (167)
Keywords
- Allergie (2)
- Beschleuniger (2)
- Nukleosynthese (2)
- Pierre Bourdieu (2)
- Radio Frequenz Quadrupol (2)
- 1,4-dioxane (1)
- ADHD (1)
- Ageing (1)
- Altgermanistik (1)
- Arthur Schnitzler (1)
Institute
- Physik (28)
- Biochemie und Chemie (25)
- Biowissenschaften (16)
- Medizin (15)
- Pharmazie (15)
- Geowissenschaften (9)
- Informatik (9)
- Neuere Philologien (8)
- Sportwissenschaften (7)
- Kulturwissenschaften (5)
Pulsed Electron Paramagnetic Resonance (EPR) spectroscopy is the most powerful tool to investigate structural properties and dynamics of paramagnetic substances. Up to date the electron spin is almost exclusively manipulated by rectangular shaped microwave pulses generated with switches. These pulses are unselective which means they excite outside their nominal bandwidth which is in most cases shallow compared to the overall spectral width of the spin system. Shaped pulses which are widely applied in NMR promise higher bandwidth and selectivity. The use of amplitude and phase modulated pulses was not possible for EPR due to the three orders of magnitude faster timescale compared to NMR. In this work, for the first time, an AWG (arbitrary waveform generator) operating with a 1 ns time resolution and 14 bit amplitude resolution was implemented into a commercial Bruker pulsed EPR spectrometer.
First results were obtained with broadband excitation pulses derived by optimum control theory (OCT). The OCT-pulse used excites transverse magnetization with 98% efficiency over a more than four times larger bandwidth than common rectangular pulse generating the same 1 B field. The benefit of such a pulse was demonstrated for magnitude FT-EPR spectroscopy on organic radicals in liquid phase.
Due to Spectrometer deadtime an FID cannot be observed for most inhomogeneous spin systems. For that reason prefocused pulses have been evaluated for their applicability to EPR spectroscopy. OCT-derived prefocused pulses can be understood as a compact Hahn Echo sequence in one monolithic pulse. Here, two problems have been encountered. 1) The limited bandwidth of the active and passive microwave components in the excitation path as well as microwave resonator cause linear distortions of the pulse shape which results in inferior pulse performance. This could be circumvented by measuring the impulse response function of the whole spin excitation path and including this information in the pulse optimization procedure. 2) Anisotropic hyperfine interaction which was not taken into account during the pulse optimization also caused efficiency losses.
PELDOR spectroscopy is a valuable tool to measure distance distributions between two or more paramagnetic centers in the range from 2-8 nm. It is demonstrated that the S/N ratio of PELDOR experiments can be substantially increased by substituting the rectangular shaped pump pulse by an adiabatic inversion pulse. The damping of the dipolar oscillations introduced by the prolonged pump pulse towards shorter distances could be circumvented by introducing a second time reversed pump pulse.
By substituting the refocused echo of the well-known 4-pulse PELDOR with a CPMG sequence the dipolar evolution time and thus the validity of PELDOR experiments would be increased. To achieve the maximum dipolar evolution time in a CPMG PELDOR for each refocusing pulse one pump pulse has to be applied. This could only be achieved with the new adiabatic inversion pulses since multiple inversions with efficiency close to one are not possible with rectangular pulses. Even with adiabatic pump pulses a reduced efficiency was observed due to hardware limitations thus limiting the sequence to three refocusing pulses. An iterative method was developed to remove the residual dipolar signals attributed to the reduced inversion efficiency.
The new 7-pulse CPMG PELDOR sequence enabled measuring reliable distance distributions between the protomers of the trimeric betaine transporter BetP. With these it could be shown that the asymmetries found for the 2 and 3-dimensional crystal structures are even larger in frozen detergent.
Die vorgelegte Arbeit behandelt Gauguins Selbstporträts und seine Darstellungen von Frauen, seinen Evas. Gauguin war sympathisch mit den europäischen Frauen; denn in seinem Auge litten sie unter den damaligen religiös-gesellschaftlichen Normen. Sie konnten keine genuine Liebe finden, welche ihr Leben glücklich machte. Andererseits sah er an dem Schicksal der Frauen zugleich sein eigenes Geschick. Deshalb lassen sich viele seiner Frauendarstellungen als Darstellungen von seinem Selbst interpretieren. Durch Analyse seiner Selbst- und Evadarstellungen gewinnt man Einsicht in Gauguins Inner- und Kunstwelt, nämlich seine inneren Konflikte, seine Entscheidung, zugunsten der Kunst auf ein bequemes Leben und damit auf eine glückliche Familie zu verzichten, seine Suche nach wahrer Liebe, die allerdings in sexuelle Ausschweifungen umschlug, und seine Auffassung von der Aufgabe der Kunst, welche eng mit Sexualität in Verbindung steht. Nicht zuletzt wird gezeigt, wie Gauguin, der von der christlichen-katholischen Religion tief geprägt war, mit Sünde und Tod rang.
Polypharmakologie hat in den letzten Jahren mehr und mehr an Bedeutung in der pharmazeutischen Forschung gewonnen und könnte in Zukunft zu einem Umdenken in der Entwicklung neuer Wirkstoffe führen. Das wachsende Verständnis für biologische Zusammenhänge, im speziellen für die starke Vernetzung zwischen verschiedenen Signalwegen oder Gewebearten, und die daran beteiligten Proteine, könnten zu gänzlich neuen Strategien führen. Beispiele aus dem Bereich der Onkologie und der Entwicklung von Neuroleptika haben bereits gezeigt, dass eine Intervention an mehreren Stellen eines solchen komplexen Netzwerkes zu wirksameren und gleichzeitig sichereren Wirkstoffen führen kann. Erkenntnisse aus der Systembiologie und die retrospektive Analyse bereits zugelassener Wirkstoffe machen deutlich, dass viele erfolgreiche Wirkstoffe nur aufgrund ihres polypharmakologischen Wirkprofils so effektiv sind – wenngleich dies bei Ihrer Entwicklung oftmals nicht beabsichtigt war.
Das rationale Design sogenannter „multitarget Wirkstoffe“ stellt bis heute eine große Herausforderung dar. Aus Sicht eines medizinischen Chemikers bedeutet es die Verknüpfung zweier, auf unterschiedliche Targets aktiver, Liganden zu einem neuen Wirkstoff, ohne einen signifikanten Aktivitätsverlust auf die einzelnen Targets herbeizuführen. Ein naheliegender Ansatz zur Verbindung zweier Liganden ist die Verknüpfung der Moleküle über einen flexiblen Linker. Dieser Ansatz kann zwar in vitro zu sehr potenten Wirkstoffen führen, birgt jedoch pharmakokinetische Nachteile, bedingt durch das hohe Molekulargewicht, die sich oft erst in vivo zeigen. Die Schwierigkeit besteht also zum einen in der Aufrechterhaltung der individuellen Aktivität auf das jeweilige Target und zum anderen im Erreichen einer guten Balance zwischen Aktivität und Komplexität des Liganden. Damit soll ausreichend Raum für spätere Optimierung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften gewährleistet werden. Bisher wurden nur wenige Computer-gestützte Ansätze entwickelt um diese und ähnliche Fragestellungen zu bearbeiten. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer in silico Verfahren zur Identifzierung von multitarget Liganden ein Kernthema dieser Arbeit. Die Implementierung eines Fragment-basierten Ansatzes hält die Komplexität der Liganden möglichst gering und bietet genügend Raum für eine anschließende, multi-dimensionale Optimierung an zwei oder mehreren Targets.
In der ersten Studie wurde eine Pharmakophor-basierte Strategie verfolgt. Die Repräsentation eines Liganden durch ein Pharmakophormodell stellt eine abstrakte dreidimensionale Darstellung der für die biologische Aktivität relevanten Strukturmerkmale dar. Diese Abstraktion vereinfacht den Vergleich zweier Verbindungen und erlaubt gleichzeitig Spielraum für chemische Variabilität. Bei diesem Ansatz wurden Pharmakophormodelle, jeweils für eine Vielzahl aktiver Liganden zweier Targets, erzeugt und paarweise miteinander verglichen. Sobald zwei Pharmakophormodelle eine genügend große Anzahl an Pharmakophorpunkten in räumlich ähnlicher Orientierung teilen, stellt dieses gemeinsame Pharmakophor die Basis eines potentiellen multitarget Liganden dar. In der beschriebenen Studie wurde dieses Verfahren anhand von aktiven Liganden der löslichen Epoxid Hydrolase (sEH) und 5-Lipoxygenase (5-LO) evaluiert. Die auf dieser Grundlage identifizierten multitarget Pharmakophormodelle wurden zum anschließenden Screening einer Fragement-Datenbank verwendet und führten zu 9 aktiven Liganden für sEH und 5-LO. Diese Liganden besitzen chemische Grundgerüste (Scaffolds), die in der Literatur bisher noch nicht als aktive sEH- oder 5-LO-Liganden beschrieben wurden und somit eine ideale Grundlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe darstellen. Für eine der gefundenen Verbindungen, basierend auf einem Benzimidazol-Gerüst, wurden Aktivitäten im niedrig mikromolaren Bereich für beide Targets bestimmt. Diese Verbindung und weitere Derivate werden zu diesem Zeitpunkt weiter charakterisiert um eine erste Struktur-Aktivitäts-Beziehung aufzustellen und die Eignung dieser Substanzklasse als potentielle Leitstruktur für neue, duale sEH/5-LO Liganden zu überprüfen.
Parallel dazu wurde eine Substruktur-basierte Strategie verfolgt um Rückschlüsse auf jene Strukturmerkmale zu ziehen, die für die Aktivität auf dem jeweiligen Target verantwortlich sein könnten. Dazu wurden in einem ersten Schritt alle aktiven Liganden zweier Targets auf ihre möglichst maximalen gemeinsamen Substrukturen reduziert. Für jedes Target wird damit ein Set von Substrukturen generiert, welches die für die Bindung an das jeweilige Target charakteristische Strukturmerkmale enthält. Diese Substrukturen, repräsentieren den chemischen Raum des jeweiligen Targets und stellten die Trainingsdaten für den entwickelten multiSOM Ansatz dar. Dieser Ansatz basiert auf dem automatisierten Vergleich von selbst-organisierenden Karten und hebt Gemeinsamkeiten zwischen diesen Substruktursets in einer leicht zu interpretierenden, visuellen Form hervor. Dies erlaubt die Identifizierung von gemeinsamen Substrukturen aus beiden verwendeten Substruktursets, welche potentielle duale Strukturelemente darstellen.
Die Validierung dieses Ansatzes erfolgte erneut auf Basis bekannter 5-LO- und sEH-Liganden. Unter 24 ausgewählten Verbindungen konnten neun Fragmente identifiziert werden, die auf einem der beiden Targets und 5 Fragmente, die auf beiden Targets im niedrig mikromolaren Bereich inhibierend wirken. Einer dieser dualen Fragmente wurden anschließend als Basis für eine Substruktursuche in einer Inhouse Datenbank verwendet. Die daraus resultierende Verbindung, die einen Teil des ursprünglichen Fragments beinhaltet, wirkt sowohl auf sEH als auch 5-LO in nanomolaren Konzentrationen inhibierend. Auch diese Verbindung wird zu diesem Zeitpunkt weiter charakterisiert und stellt eine vielversprechende Basis als Leitstruktur neuer dualer sEH/5-LO-Liganden dar.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorgestellten Methoden neue Möglichkeiten bieten, das rationale Design von multitarget Liganden zu unterstützen. Die Pharmakophor-basierte Methode kann besonders dann von Vorteil sein, wenn bereits Strukturinformationen für beide Targets bzw. die bioaktiven Konformationen der Liganden vorliegen. Für einen ausschließlichen Liganden-basierten Ansatz stellt die Verwendung der MultiSOM, und damit die Identifizierung gemeinsamer Strukturelemente der Liganden, die bessere Methode dar.
Im zweiten Teil dieser Arbeit werden Studien zur Identifizierung neuer Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) Partialagonisten beschrieben. Auch in diesem Fall wurden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. Da FXR eine starke strukturelle Anpassung abhängig vom gebundenen Liganden aufweist („induced fit“), sind rein strukturbasierte virtuelle Screening-Methoden nur eingeschränkt einsetzbar. Aus diesem Grund sollte zunächst ein Liganden-basierter Drug Repurposing Ansatz verfolgt werden, bei dem bereits zugelassene Wirkstoffe mit potentiell FXR-modulierenden Eigenschaften identifiziert werden sollten. Der Vorteil des Drug Repurposing besteht darin, dass die betrachteten Wirkstoffe bereits intensiv hinsichtlich Sicherheit und Bioverfügbarkeit untersucht wurden. Somit kann man sich bei der Entwicklung verstärkt auf die biologische Aktivität auf das neue Target konzentrieren.
Erneut wurden selbstorganiserende Karten (SOMs) verwendet, um zugelassene Wirkstoffe mit FXR-Aktivität zu identifizieren. Trainiert wurde die SOM auf einem Datensatz bestehend aus bekannten FXR-Agonisten zum einen und der DrugBank Datenbank mit zugelassen Wirkstoffen zum anderen. Die Eigenschaft der SOM Verbindungen mit ähnlicher biologischer Aktivität in räumlicher Nähe auf der Karte zu clustern führte zu einer Anhäufung an bekannten FXR-Agonisten auf einigen wenigen Neuronen. Auf solchen sogenannten Aktivitätsinseln wurden zusätzlich auch zugelassene Wirkstoffe platziert, wenn ihre Ähnlichkeit zu den FXR-Agonisten ausreichend hoch war. Die auf den Aktivitätsinseln angesiedelten Wirkstoffe wurden anschließend bestellt und hinsichtlich ihrer FXR-Aktivität in einem Transaktivierungs-Assay untersucht. Unter den bestellten Verbindungen konnten sechs Liganden mit einer signifikanten relativen FXR-Aktivierung identifiziert werden. Weitere Hinweise auf eine mögliche FXR-Aktivierung der Verbindungen gaben in der Literatur beschriebene Nebeneffekte, die mit einer FXR-Aktivierung in Zusammenhang stehen könnten. Die potentenste Verbindung, der zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib, wurde zusätzlich in Bezug auf FXR-basierte SHP mRNS Induktion untersucht. In qPCR-Experimenten konnte dabei eine mit GW4064 vergleichbare Induktion in HepG2 Zellen gezeigt werden. Diese Ergebnisse untermauern die aus der Literatur gewonnen Vermutung, dass Imatinib FXR-modulierende Eigenschaften besitzt und somit eine interessante Grundlage für die Entwicklung neuer FXR-Partialagonisten darstellt. Zu diesem Zeitpunkt werden weitere Imatinib-Derivate synthetisiert und diese Struktur als mögliche Leitstruktur charakterisiert.
In einer zweiten Studie wurde eine Kombination aus Liganden- und Struktur-basierten Ansatz verfolgt. Dabei wurden sämtliche Struktur-Informationen aus publizierten FXR-Kristallstrukturen und den darin kokristallisierten Liganden gebündelt, um die Auswirkungen des zu Beginn erwähnten induced-fit Effekts zu minimieren. Auf Basis der ko-kristallisierten Liganden wurden zunächst zwei Konsensus-Pharmakophormodelle erstellt. Diese Modelle wurden in einem anschließenden Schritt jeweils mit einem Konsensus-Pharmakophormodell, das mit Hilfe von Protein-Ligand-Interaktions-Fingerprints (PLIF) aus den korrespondieren Kristallstrukturen abgeleitet wurde, überlagert und kombiniert. Diese kombinierten Modelle vereinten sowohl Informationen der strukturellen Gemeinsamkeiten der Liganden als auch gemeinsame, relevante Interaktionspunkte zwischen Ligand und Rezeptor aus den Kristallstrukturen. Das Pharmakophor-Screening mit anschließender Docking Analyse führte zu 42 getesteten Verbindungen, von denen 12 Strukturen eine signifikante relative FXR-Aktivierung zeigten. Darunter konnte ein Partial-Agonist mit einem EC50 von 480 nM bei einer maximalen Aktivierung von ca. 14% im Vergleich zur Referenz GW4064 identifiziert werden. Auch diese Verbindung wird zum aktuellen Zeitpunkt weiter charakterisiert und könnte in Zukunft als Leitstruktur für neue FXR-Partialagonisten dienen.
In beiden Studien konnten neue FXR-Agonisten mit bisher noch nicht beschriebenen Scaffolds identifiziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung bereits zugelassener Wirkstoffe für neue Indikationen eine attraktive Quelle für neue Leitstrukturen darstellen kann und im Zuge dessen bisher ungeklärte Nebeneffekte bekannter Wirkstoffe aufgeklärt werden können.
Abschließend lässt sich festhalten, dass selbstorganisierende Karten eine universelle Methode zur Erkennung und Analyse von polypharmakologischen Zusammenhängen darstellen. Des Weiteren lassen sich mit ihrer Hilfe chemische Räume repräsentieren und durch den in dieser Arbeit entwickelten MultiSOM-Ansatz direkt vergleichen. Dies ermöglicht auf intuitive und effiziente Weise die Identifizierung von überlappenden chemischen Räumen und somit möglicher polypharmakologischer Zusammenhänge.
The PANDA experiment at FAIR will perform world class physics studies using high-intensity cooled antiproton beams with momenta between 1.5 and 15 GeV/c. A rich physics program requires very good particle identification (PID). Charged hadron PID for the barrel section of the target spectrometer has to cover the angular range of 22-140° and separate pions from kaons for momenta up to 3.5 GeV/c with a separation power of at least 3 standard deviations. The system that will provide it has to be thin and operate in a strong magnetic field. A ring imaging Cherenkov detector using the DIRC principle meets those requirements. The design of the PANDA Barrel DIRC is based on the successful BABAR DIRC counter with several important changes to improve the performance and optimize the costs. The design options are being studied in detailed Monte Carlo simulation, and implemented in increasingly complex system prototypes and tested in particle beams. Before building the full system prototypes the radiator bars and lenses are measured on the test benches. The performance of the DIRC prototype was quantified in terms of the single photon Cherenkov angle resolution and the photon yield. Results for two full system prototypes will be presented. The prototype in 2011 aimed at investigating the full size expansion volume. It was found that the resolution for this configuration is at the level of in good agreement with ray tracing simulation results. A more complex prototype, tested in 2012, provided the first experience with a compact fused silica prism expansion volume, a wide radiator plate, and several advanced lens options for the focusing system. The performance of the baseline configuration of the prototype with a standard lens and an air gap met the requirements for the PANDA PID for most of the polar angle range but failed at polar angles around 90° due to photon loss at the air gap. Measurements with a prototype high-refractive index compound lens without an air gap at a polar angle of 128° beam angle showed a good resolution of σΘC = 11.8 ± 0.7 mrad and a high photon yield of Nph = 26.1 ± 0.4. Even at polar angles close to 90° the photon yield with this lens exceeded 15 detected photons per particle, meeting the PANDA Barrel DIRC PID requirements for the entire phase space and demonstrating that the compact focusing DIRC is a very promising option for PANDA.
Als zellulärer Sensor für Gallensäuren und als Regulator zahlreicher metabolischer und inflamma-torischer Gene stellt der nukleäre Farnesoid X Rezeptor (FXR) ein vielversprechendes neues Wirkstofftarget dar. Die Aktivierung von FXR mit natürlichen oder synthetischen Liganden führte in vitro und in vivo zu zahlreichen wünschenswerten Effekten wie gesteigerter Insulinfreisetzung, verringerter Insulinresistenz oder verbessertem Lipidprofil. Daneben stellt die Aktivierung von FXR ein Prinzip zur Behandlung von Lebererkrankungen wie nicht-alkoholischer Fettleber und primärer billiärer Zirrhose dar, das mit dem FXR-Agonisten Obeticholsäure bereits in klinischen Studien überprüft wird. Existierende synthetische FXR-Liganden sind Fettsäure- bzw. Gallensäuremimetika und imitieren die physiologischen FXR-Agonisten. Die meisten synthetischen FXR-Liganden sind jedoch aufgrund von Toxizität, geringer Selektivität oder schlechter Bioverfügbarkeit nicht zur wie-teren klinischen Entwicklung geeignet. Sie stellen außerdem vornehmlich vollagonistische FXR-Ligan-den dar, doch die klinischen Erfahrungen mit Liganden anderer nukleärer Rezeptoren wie den Peroxi-somen Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) oder den Estrogenrezeptoren (ER) haben gezeigt, dass eine zu starke Aktivierung eines Ligand-aktivierten Transkriptionsfaktors Risiken erheblicher Nebenwirkungen bergen kann. Eine Möglichkeit, dieser Gefahr vorzubeugen, bietet die Entwicklung partialagonistischer FXR-Liganden, die den Rezeptor nur mit moderater Amplitude aktivieren.
In dieser Arbeit wurde ausgehend von der in einem virtuellen Screening identifizierten Leitstruktur 1, durch medizinisch chemische Optimierung und Studien zu den Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) ein potenter und selektiver FXR-Partialagonist entwickelt. Die drei Molekülteile der Leitstruktur 1 (azide Kopfgruppe, zentraler Anthranilamidkörper und Acylsubstituent) wurden einzeln hinsichtlich ihrer Potenz an FXR untersucht und optimiert. In der Untersuchung der SAR des Acylsubstituenten zeigten sich ein 2-Naphthoyl- und ein 4-tert-Butylbenzoylsubstituent der in 1 enthaltenen 4-Methylbenzoylgruppe überlegen. Unter Beibehaltung des 2-Naphthoylsubstituenten wurde hierauf durch selektive Methylierung bzw. Reduktion die Notwendigkeit beider Amidbindungen der Subs-tanzklasse für Aktivität an FXR nachgewiesen. Durch Erweiterung der aziden Kopfgruppe um einen zusätzlichen aromatischen Ring gelang eine weitere Potenzsteigerung, die sich durch eine Methyl-gruppe an 6-Position dieses neu eingeführten Ringes noch erhöhen ließe. Andere Substituenten am aromatischen Ring der Kopfgruppe führten dagegen an keiner Position zu einer Aktivitätsverbes-serung. Der Austausch der freien Carbonsäure durch metabolisch stabilere Bioisostere wie ein Methylketon oder ein Nitril stellte sich als ohne Aktivitätsverlust möglich heraus, wobei das Tetrazol als klassisches Carbonsäurebioisoster eine Ausnahme mit geringerer Potenz bildete. Die entscheiden-de Steigerung der Aktivität der Acylanthranilamide an FXR resultierte aus der Einführung eines zusätzlichen Substituenten in 4-Position des zentralen aromatischen Ringes, wobei eine Methoxy-gruppe zur größten Potenz führte. Das resultierende Anthranilamid 2 stellt einen hochpotenten FXR-Partialagonisten mit einem EC50-Wert von 8±3 nM in einem flFXR-Reportergenassay bei 18±1% Maximalaktivierung dar und ist der Leitstruktur somit um mehr als einen Faktor 1000 überlegen.
Die optimierte Verbindung 2 wurde aufgrund ihrer großen Potenz ausführlich in vitro pharma-kologisch charakterisiert. Dabei stellte sich die Substanz als metabolisch sehr stabil, moderat löslich in Wasser und gemessen an ihrer hohen Aktivität an FXR als wenig toxisch heraus. Darüber hinaus er-wies sich 2 als selektiv für FXR über den membranständigen G-Protein-gekoppelten Gallen-säurerezeptor TGR5 (Faktor >1000) sowie über die nukleären Rezeptoren PPARα (>1000), PPARγ (~375) und PPARδ (>1000). Bei der Quantifizierung seiner Effekte auf die FXR-Targetgene SHP, CYP7A1, BSEP, OSTα und IBABP durch qRT-PCR übte 2 im Bereich 0,1 µM bis 10 µM einen konzen-trationsunabhängigen partialagonistischen Effekt von etwa 40% des Effektes des physiologischen FXR-Agonisten Chenodeoxycholsäure (CDCA) aus. Mit der Verbindung 2 wurde somit ein hochpotenter, selektiver und metabolisch stabiler FXR-Partialagonist entwickelt und charakterisiert, der sich für künftige in vitro und in vivo Studien zu partieller FXR-Aktivierung empfehlen kann.
The ab-initio molecular dynamics framework has been the cornerstone of computational solid state physics in the last few decades. Although it is already a mature field it is still rapidly developing to accommodate the growth in solid state research as well as to efficiently utilize the increase in computing power. Starting from the first principles, the ab-initio molecular dynamics provides essential information about structural and electronic properties of matter under various external conditions. In this thesis we use the ab-initio molecular dynamics to study the behavior of BaFe2As2 and CaFe2As2 under the application of external pressure. BaFe2As2 and CaFe2As2 belong to the family of iron based superconductors which are a novel and promising superconducting materials. The application of pressure is one of two key methods by which electronic and structural properties of iron based superconductors can be modified, the other one being doping (or chemical pressure). In particular, it has been noted that pressure conditions have an important effect, but their exact role is not fully understood. To better understand the effect of different pressure conditions we have performed a series of ab-initio simulations of pressure application. In order to apply the pressure with arbitrary stress tensor we have developed a method based on the Fast Inertial Relaxation Engine, whereby the unit cell and the atomic positions are evolved according to the metadynamical equations of motion. We have found that the application of hydrostatic and c axis uniaxial pressure induces a phase transition from the magnetically ordered orthorhombic phase to the non-magnetic collapsed tetragonal phase in both BaFe2As2 and CaFe2As2. In the case of BaFe2As2, an intermediate tetragonal non-magnetic tetragonal phase is observed in addition. Application of the uniaxial pressure parallel to the c axis reduces the critical pressure of the phase transition by an order of magnitude, in agreement with the experimental findings. The in-plane pressure application did not result in transition to the non-magnetic tetragonal phase and instead, rotation of the magnetic order direction could be observed. This is discussed in the context of Ginzburg-Landau theory. We have also found that the magnetostructural phase transition is accompanied by a change in the Fermi surface topology, whereby the hole cylinders centered around the Gamma point disappear, restricting the possible Cooper pair scattering channels in the tetragonal phase. Our calculations also permit us to estimate the bulk moduli and the orthorhombic elastic constants of BaFe2As2 and CaFe2As2.
To study the electronic structure in systems with broken translational symmetry, such as doped iron based superconductors, it is necessary to develop a method to unfold the complicated bandstructures arising from the supercell calculations. In this thesis we present the unfolding method based on group theoretical techniques. We achieve the unfolding by employing induced irreducible representations of space groups. The unique feature of our method is that it treats the point group operations on an equal footing with the translations. This permits us to unfold the bandstructures beyond the limit of translation symmetry and also formulate the tight-binding models of reduced dimensionality if certain conditions are met. Inclusion of point group operations in the unfolding formalism allows us to reach important conclusions about the two versus one iron picture in iron based superconductors.
And finally, we present the results of ab-initio structure prediction in the cases of giant volume collapse in MnS2 and alkaline doped picene. In the case of MnS2, a previously unobserved high pressure arsenopyrite structure of MnS2 is predicted and stability regions for the two competing metastable phases under pressure are determined. In the case of alkaline doped picene, crystal structures with different levels of doping were predicted and used to study the role of electronic correlations.
Quarks and gluons are the building blocks of all hadronic matter, like protons and neutrons. Their interaction is described by Quantum Chromodynamics (QCD), a theory under test by large scale experiments like the Large Hadron Collider (LHC) at CERN and in the future at the Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR) at GSI. However, perturbative methods can only be applied to QCD for high energies. Studies from first principles are possible via a discretization onto an Euclidean space-time grid. This discretization of QCD is called Lattice QCD (LQCD) and is the only ab-initio option outside of the high-energy regime. LQCD is extremely compute and memory intensive. In particular, it is by definition always bandwidth limited. Thus—despite the complexity of LQCD applications—it led to the development of several specialized compute platforms and influenced the development of others. However, in recent years General-Purpose computation on Graphics Processing Units (GPGPU) came up as a new means for parallel computing. Contrary to machines traditionally used for LQCD, graphics processing units (GPUs) are a massmarket product. This promises advantages in both the pace at which higher-performing hardware becomes available and its price. CL2QCD is an OpenCL based implementation of LQCD using Wilson fermions that was developed within this thesis. It operates on GPUs by all major vendors as well as on central processing units (CPUs). On the AMD Radeon HD 7970 it provides the fastest double-precision D= kernel for a single GPU, achieving 120GFLOPS. D=—the most compute intensive kernel in LQCD simulations—is commonly used to compare LQCD platforms. This performance is enabled by an in-depth analysis of optimization techniques for bandwidth-limited codes on GPUs. Further, analysis of the communication between GPU and CPU, as well as between multiple GPUs, enables high-performance Krylov space solvers and linear scaling to multiple GPUs within a single system. LQCD calculations require a sampling of the phase space. The hybrid Monte Carlo (HMC) algorithm performs this. For this task, a single AMD Radeon HD 7970 GPU provides four times the performance of two AMD Opteron 6220 running an optimized reference code. The same advantage is achieved in terms of energy-efficiency. In terms of normalized total cost of acquisition (TCA), GPU-based clusters match conventional large-scale LQCD systems. Contrary to those, however, they can be scaled up from a single node. Examples of large GPU-based systems are LOEWE-CSC and SANAM. On both, CL2QCD has already been used in production for LQCD studies.
In dieser Arbeit wurden zwei Themenblöcke bearbeitet. Zum einen der Aufbau und die Charakterisierung des Kerr-Schalters, einer Anlage zur Messung von Fluoreszenz mit einer Zeitauflösung im Femtosekundenbereich. Zum anderen die Charakterisierung von pyrenmodifizierten Nukleobasen, sowie deren Anwendung in einem neomycinbindenden Aptamer.
Acceleration of Biomedical Image Processing and Reconstruction with FPGAs
Increasing chip sizes and better programming tools have made it possible to increase the boundaries of application acceleration with reconfigurable computer chips. In this thesis the potential of acceleration with Field Programmable Gate Arrays (FPGAs) is examined for applications that perform biomedical image processing and reconstruction. The dataflow paradigm was used to port the analysis of image data for localization microscopy and for 3D electron tomography from an imperative description towards the FPGA for the first time.
After the primitives of image processing on FPGAs are presented, a general workflow is given for analyzing imperative source code and converting it to a hardware pipeline where every node processes image data in parallel. The theoretical foundation is then used to accelerate both example applications. For localization microscopy, an acceleration of 185 compared to an Intel i5 450 CPU was achieved, and electron tomography could be sped up by a factor of 5 over an Nvidia Tesla C1060 graphics card while maintaining full accuracy in both cases.
Many Zanjian settlements (8th to 13th centuries AD) on Tanzania’s coast are considered to have collapsed and not regarded as belonging to the formation of the Swahili culture (13th to 16th centuries AD). With this regard, Swahili traditions found on Tanzania’s coast are seldom linked to local Zanjian precursors but to external influence especially from Lamu archipelago on the Kenya coast. Nevertheless, new archaeological evidences from Pangani Bay on the northern coast of Tanzania suggest that the external influences to cultural continuity and change from Zanjian to Swahili periods are overemphasized. This conclusion is grounded on archaeological field works conducted in the surrounding of Pangani Bay in 2010 and 2012, where major Swahili sites directly overlie Zanjian sites without recognizable changes of the cultural materials. The study compares and contrasts cultural materials (in particular pottery) and remains of economy and trade (fauna and glass beads) traditions from both Zanjian and Swahili phases. The aim of this comparative analysis is to trace change and continuity of archaeological traditions for better understanding the origin of Swahili culture in Pangani Bay.
In this endeavour, the analysis of ceramic, faunal remains and glass beads from Pangani Bay proposes negligible differences of materials and economical traditions from the late 1st to 2nd millennia AD. That is, local ceramic styles by Swahilis show only minor differences to those used by their ancestors, while fauna data suggest a similarity in subsistence economy between Zanjian and Swahili periods. Correspondingly, glass bead data indicate that although maritime trade became highly sophisticated during Swahili time, early involvement into oceanic far distance trade contact began in the Zanjian period. Thus, this thesis conveys all issues together. It presents research objectives, field work methods as well as analysis and interpretation of the results, with a main focus on ceramic, fauna and bead data. With the support of archaeological evidences, the current work concludes that there is more continuity than change in most of the Zanjian traditions that facilitated the origin of Swahili culture in Pangani Bay.
The present work deals with the integration of variable renewable energy sources, wind and solar energy into the European and US power grid. In contrast to other networks, such as the gas supply mains, the electricity network is practically not able to store energy. Generation and consumption therefore always have tobe balanced. Currently, the load curve is viewed as a rigid boundary condition, which must be followed by the generation system. The basic idea of the approach followed here is that weather-dependent generation causes a shift of focus of the electricity supply. At high shares of wind and solar generation, the role of the rigid boundary condition falls to the residual load, that is, the remaining load after subtraction of renewable generation. The goal is to include the weather dependence as well as the load curve in the design of the future electricity supply.
After a brief introduction, the present work first turns to the underlying weather-, generation and load data, which form the starting point of the analysis. In addition, some basic concepts of energy economics are discussed, which are needed in the following.
In the main part of the thesis, several algorithms are developed to determine the load flow in a network with a high share of wind and solar energy and to determine the backup supply needed at the same time. Minimization of the energy needed from controllable power plants, the capacity variable power plants, and the capacity of storing serve as guiding principles. In addition, the optimization problem of grid extensions is considered. It is shown that it can be formulated as a convex optimization problem. It turns out that with an optimized, international transmission network which is about four times the currently available transmission capacity, much of the potential savings in backup energy (about 40%) in Europe can be reached. In contrast, a twelvefold increase the transmission capacity would be necessary for a complete implementation of all possible savings in dispatchable power plants.
The reduction of the dispatchable generation capacity and storage capacity, however, presents a greater challenge. Due to correlations in the generation of time series of individual countries, it may be reduced only with difficulty, and by only about 30%.
In the following, the influence of the relative share of wind and solar energy is illuminated and examined the interplay with the line capacitance. A stronger transmission network tends to lead to a higher proportion of wind energy being better integrated. With increasing line capacity, the optimal mix in Europe therefore shifts from about 70% to 80% wind. Similar analyses are carried out for the US with comparable results.
In addition, the cost of the overall system can be reduced. It is interesting at this point that the advantages for the network integration may outweigh higher production costs of individual technologies, so that it is more favourable from the viewpoint of the entire system to use the more expensive technologies.
Finally, attention is given to the flexibility of the dispatchable power plants. Starting from a Fourier-like decomposition of the load curve as it was a few years ago, when hardly renewable generation capacity was present, capacities of different flexibility classes of dispatchable power plant are calculated. For this purpose, it is assumed that the power plant park is able to follow the load curve without significant surplusses or deficits. From this examination, it is derived what capacity must at least be available without having to resort to a detailed database of existing power plants.
Assuming a strong European cooperation, with a stronger international transmission network, the dispatchable power capacity can be significantly reduced while maintaining security of supply and generating relatively small surplusses in dispatchable power plants.
Seit einigen Jahren werden Publikationen über die Finanzierung des Ersten Weltkriegs veröffentlicht. Die Banken in Deutschland waren für die Geldschöpfung des Staates unerlässlich, da diese den Vertrieb von Kriegsanleihen an deren Kunden sicherstellten. In dieser Arbeit wird anhand von ausgewählten Genossenschaftsbanken und Sparkassen veranschaulicht, wie sich die Unternehmen auf die kriegswirtschaftliche Situation einstellten. Hierbei gab es regionale Unterschiede, denn eine ansteigende Kriegskonjunktur machte sich vorzugsweise in Gebieten mit hoher Industriedichte bemerkbar. Viele Menschen investierten Geld in Kriegsanleihen, welches nach der Niederlage 1918 verloren war. Die Banken besaßen ebenfalls große Kontingente an Anleihen, die nach dem Krieg die Bilanzen belasten sollten. In dieser Arbeit wird dargestellt, welche Möglichkeiten Genossenschaftsbanken und Sparkassen nach dem Krieg besaßen, diese Anleihen aus den Bilanzen zu tilgen.
Der Begriff Hirndoping beschreibt die Einnahme von Medikamenten mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung. Diese Medikamente sind verschreibungspflichtig und bei den Konsumenten medizinisch nicht indiziert, werden also zweckentfremdet. Mittlerweile ist aus dem Thema Hirndoping ein Thema geworden, welches öffentlich diskutiert wird. Zeitung, Presse und sogar die Film- und Fernsehindustrie beschäftigen sich mit diesem Thema. So nimmt unter anderem die gestresste Mutter Lynette aus der US-Serie «Desperate Housewives» die Ritalin-Tablette ihres Sohnes ein, um so den anstrengenden Alltag besser meistern zu können. In dem US-Film «Ohne Limit - Die Droge für Reichtum und Macht» dreht sich alles um eine Droge, welche die Leistungsfähigkeit ins unermessliche steigern kann.
In der aktuellen Presse findet man immer öfter Schlagzeilen wie beispielsweise Folgendes: „Studenten unter Druck: Hirndoping kein Massenphänomen“.
Doch auch die Lebensmittel- und Pharmaindustrie ist beim Thema Leistungssteigerung in der Ideenfindung sehr kreativ. Manche Substanzen „verleihen einem Flügel“ (Red Bull®), andere sind lecker in Schokolade eingepackt (Pocket Coffee®) und wieder andere sollen die Menschen geistig aktiver machen (Gingium®).
Der Großteil der bisherigen Studien zum Thema Hirndoping stammt aus den Vereinigten Staaten von Amerika. Erst seit kurzer Zeit wird auch die Prävalenz von Hirndoping in Deutschland untersucht. Wie viele Schülerinnen und Schüler sowie Studentinnen und Studenten Substanzen zur geistigen Leistungssteigerung einnehmen, wurde teils schon für bestimmte Regionen und bestimmte Fachrichtungen stichprobenartig ermittelt. Bisher liegen allerdings noch keine umfangreichen Daten zur Prävalenz von Hirndoping bei Medizinstudenten vor. Daher untersuchte diese Studie die Einnahme von Leistungssteigernden Substanzen bei Medizinstudenten in Frankfurt am Main.
The Chikungunya virus (CHIKV) is a mosquito-transmitted alphavirus that causes high fever, rash, and recurrent arthritis in humans. The majority of symptoms disappear after about one week. However, arthritis can last for months or even years (in about 30% of cases), which makes people unable to work during this period. The virus is endemic in Sub-Saharan Africa, the Indian Ocean islands, India, and Southeast Asia. It has additionally caused several large outbreaks in the last few years, affecting millions of people. The mortality rate is very low (0.1%), but the infection rates are high (sometimes 30%) and the number of asymptomatic cases is rare (about 15%). The first CHIKV outbreak in a country with a moderate climate was detected in Italy in 2007. Furthermore, the virus has spread to the Caribbean in late 2013. Due to climate change, globalization, and vector switching, the virus will most likely continue to cause new worldwide outbreaks. Additionally, more temperate regions of the world like Europe or the USA, which have recently reported their first cases, will likely become targets. Alarmingly, there is no specific treatment or vaccination against CHIKV available so far.
The cell entry process of CHIKV is also not understood in detail, and was thusly the focus of study for this project. The E2 envelope protein is responsible for cell attachment and entry. It consists of the domain C, located close to the viral membrane, domain A, in the center of the protein, and domain B, at the distal end, prominently exposed on the viral surface.
In this work, the important role of cell surface glycosaminoglycans (GAGs) for CHIKV cell attachment was uncovered. GAGs consist of long linear chains of heavily sulfated disaccharide units and can be covalently linked to membrane associated proteins. They play an important role in different cell signaling pathways. So far, solely cell culture passage has revealed an increased GAG-dependency of CHIKV due to mutations in E2 domain A, which was associated with virus attenuation in vivo. However, in this work it could be shown that cell surface GAGs promote CHIKV entry using non-cell culture adapted CHIKV envelope (Env) proteins. Transduction and infection of cell surface GAG-deficient pgsA-745 cells with CHIKV Env pseudotyped vector particles (VPs) and with wild-type CHIKV revealed decreased transduction and replication rates. Furthermore, cell entry and transduction rates of GAG-containing cells were also dose-dependently decreased in the presence of soluble GAGs. In contrast, transduction of pgsA-745 cells with CHIKV Env pseudotyped VPs was enhanced by the addition of soluble GAGs. This data suggests a mechanism by which GAGs activate CHIKV particles for subsequent binding to a cellular receptor. However, at least one GAG-independent entry pathway might exist, as CHIKV entry could not be totally inhibited by soluble GAGs and entry into pgsA-745 was, albeit at a lower rate, still possible. Further binding experiments using recombinant CHIKV E2 domains A, B, and C suggest that domain B is responsible for the GAG binding, domain A possibly for receptor binding, and domain C is not involved in cell binding. These results are in line with the geometry of CHIKV Env on the viral surface. They altogether reveal that GAG binding promotes viral cell entry and that the E2 domain B plays a central role for this mechanism.
As no vaccine against CHIKV has been approved so far, another goal of this project was to test new vaccination approaches. It has been published that a single linear epitope of E2 is the target of the majority of early neutralizing antibodies against CHIKV in patients. Artificial E2-derived proteins were created, expressed in E.coli, and successfully purified. They consisted of 5 repeats of the mentioned linear epitope (L), the surface exposed regions of domain A linked by glycine-serine linkers (sA), the whole domain B plus a part of the β-ribbon connector (B+), or a combination of these 3 modules. Vaccination experiments revealed that B+ was necessary and sufficient to induce a neutralizing immune response in mice, with the protein sAB+ yielding the best results. sAB+, as a protein vaccine, efficiently and significantly reduced viral titers in mice upon CHIKV challenge, which was not the case for recombinant Modified Vaccinia virus Ankara (MVA; MVA-CHIKV-sAB+), as a vaccine platform expressing the same protein. These experiments show that a small rationally designed CHIKV Env derived protein might, after optimization of some vaccination parameters, be sufficient as a safe, easy-to-produce, and cheap CHIKV vaccine.
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is a catechin found in green tea and was, in this work, found to inhibit the CHIKV life cycle at the entry state in in vitro experiments using CHIKV Env VPs and wild-type virus. EGCG was recently published to inhibit attachment of several viruses to cell surface GAGs, which is in line with the role for GAGs in CHIKV entry revealed in this work. EGCG might serve as a lead compound for the development of a small molecule treatment against CHIKV.
In Deutschland erhalten jährlich etwa 12.500 Patienten die Diagnose Leukämie. Unter ihnen befinden sich ca. 6 % Kinder, welche mit 33,8 % den größten Anteil der kindlichen Krebsneuerkrankungen repräsentieren. Die überwiegende Form im Kindesalter ist die akute lymphatische Leukämie (ALL), deren genetische Ursache meistens in einem hyperdiploiden Karyotyp oder einer chromosomalen Translokation zu finden ist. Bei 8 % der pädiatrischen ALLs ist ein Rearrangement des MLL-Gens involviert. Unter Beteiligung des häufigsten Translokationspartnergens (TPG) AF4 entsteht die t(4;11)(q21;q23)-Translokation mit den beiden Fusionsproteinen AF4•MLL sowie MLL•AF4. Die Therapie erfolgt in der Regel gemäß Hochrisikoprotokollen aufgrund der extrem schlechten Prognose und der mit hoher Therapieresistenz assoziierten Rezidivrate. Eine Studie zur Korrelation zwischen klinischen Merkmalen und molekularen Charakteristika belegte die Abhängigkeit des Outcomes von der Verteilung des Bruchpunkts im MLL-Gen. Bei älteren Patienten treten die Bruchpunkte überwiegend in MLL Intron 9 oder 10 auf und bedeuten eine signifikant bessere Prognose im Vergleich zu den besonders bei Säuglingen präsenten Bruchpunkten im MLL Intron 11. Die damit verbundene Verkürzung der Plant Homeodomain (PHD) 1 kann neben einer modifizierten Funktion des PHD1 auch in einer veränderten Konformation der gesamten PHD-Domäne resultieren. Besondere Bedeutung hat die PHD1-3-Domäne wegen der Fähigkeit des PHD3 einerseits H3K4me-Signaturen zu erkennen und auf der anderen Seite mit CYP33 zu interagieren. Die mit transkriptionell aktivem Chromatin assoziierten H3K4me-Signaturen sowie die CYP33-vermittelte repressive Aktivität bedingen einen ambivalenten Charakter des MLL-Proteins. Daneben ist der PHD3 allein interessant wegen des Vorkommens von 4 differenten Varianten mit keinen, 3, 11 oder 14 fehlenden Aminosäuren, welche durch alternatives Spleißen an der MLL Exon 15/16-Verknüpfung entstehen (PHD3-0, PHD3-3, PHD3 11 und PHD3-14). Semiquantitative Bestimmungen in verschiedenen Zelllinien verdeutlichen die nahezu ähnliche Transkription aller 4 Varianten. Weiterführende Untersuchungen mit dem Yeast Two-Hybrid (Y2H)-System sowie folgende Koimmunpräzipitations (CoIP)-Experimente zeigten, dass der PHD3-0 die beste Dimerisierungsfähigkeit aufweist. Dagegen ist der am schlechtesten dimerisierende PHD3-3 allein in der Lage, CYP33 bzw. dessen RRM-Domäne zu binden. Die Interaktion mit inhibitorischen Proteinen und die folgende Funktion als transkriptioneller Repressor sind allein mit der PHD3-3-Variante möglich. Bei Betrachtung der gesamten PHD1-3-Domäne sowie deren verkürzter Variante (ΔPHD1-3) fällt die reduzierte Bindungsfähigkeit der ΔPHD1-3-Domäne an die CYP33 RRM-Domäne sowie deren fehlende Dimerisierung auf. Über die resultierende geringere Bindung an inhibitorische Proteine kann die transkriptionell repressive Aktivität reduziert werden, während die transkriptionell aktive Funktion an Bedeutung gewinnt. Neben der Untersuchung der PHD-Domänen des MLL-Proteins wurde das Y2H-System zur weiteren Aufklärung der AF4- und AF4•MLL-Multiproteinkomplexe (MPC) verwendet. Ähnlich den Wildtypproteinen MLL und AF4 sind auch die beiden aus der t(4;11)(q21;q23)-Translokation resultierenden Fusionsproteine an der Assemblierung von MPCs beteiligt. Besonders das reziproke AF4•MLL scheint bezüglich des Therapieerfolgs für die Leukämogenese entscheidend zu sein. Die Identifizierung und Verifizierung sowohl bekannter als auch neuer Komponenten der AF4- und AF4•MLL-MPCs gelang in verschiedenen Experimenten. Allerdings wurde meist nur die Präsenz der Proteine im MPC nachgewiesen. Die Y2H-Untersuchungen konnten Interaktionen zwischen den verschiedenen Proteinen der Komplex identifizieren und damit die Kenntnis über die Zusammensetzung der MPCs wesentlich erweitern und vertiefen. Aufgrund der Beteiligung viraler Proteine an der Krebsentstehung sowie der Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren der Wirtszelle für die virale Replikation erscheint auch die Nutzung der Superelongationskomplexe (SEC) durch virale Proteine plausibel. Die Funktion des AF4-Proteins als Kofaktor von viralen Proteinen, besonders der HCMV und EBV immediate early (IE)-Proteine, wurde bereits gezeigt. Außerdem konnte der Einfluss des HCMV IE1 auf AF4-abhängige Effekte sowie dessen Beteiligung am AF4-MPC nachgewiesen werden. Mithilfe der Y2H-Experimente konnten nicht nur Interaktionen des HCMV IE1 sondern auch Wechselwirkungen der Onkoproteine E6/E7 des HPV mit den Proteinen der AF4- und AF4•MLL-MPCs identifiziert werden.
Fettsäuren vermitteln ebenso wie Gallensäuren über ihre G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPR40 bzw. TGR5) und nukleären Rezeptoren Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) bzw. Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) Signale zur Regulation wichtiger Stoffwechselwege, wie dem Fettstoffwechsel, Cholesterolstoffwechsel und der Glukosehomöostase. Gerade die nukleären Rezeptoren stellen durch ihre Regulation einer Vielzahl an Targetgenen vielversprechende Wirkstofftargets dar. Die Aktivierung von PPARα und PPARγ wird seit Jahren therapeutisch genutzt zur Therapie der Dyslipidämie (Fibrate) und des Typ-2 Diabetes (Glitazone). Dennoch zeigte sich durch diese Vollaktivierung ein bedenkliches Profil unerwünschter Nebenwirkungen eng mit der therapeutischen Wirkung verknüpft. Im Falle des FXR befindet sich derzeit ein semisynthetisches Derivat, welches sich von den endogenen Liganden CDCA ableitet, in Phase III der klinischen Entwicklung zur Therapie von Lebererkrankungen, wie der nicht-alkoholischen Fettleber und der primären billiären Zirrhose. In vitro und in vivo-pharmakologische Untersuchungen weisen auf positive Effekte von FXR-Agonisten aber auch mit FXR-Antagonisten auf den Zucker- und Cholesterolstoffwechsel hin. Doch hier bleibt abzuwarten, ob agonistisch oder antagonistisch aktive Substanzen das größte therapeutische Potential besitzen, wobei die Erfahrung mit Liganden anderer nukleärer Rezeptoren, wie den PPARs und Estrogenrezeptoren (ER) zeigt, dass die partielle Aktivierung der Vollaktivierung zu bevorzugen ist. Diese Arbeit unterteilt sich in zwei Projekte, die sich von der an PPAR dual aktiven Pirinixinsäure (1) ableiten. Ausgangspunkt des ersten Projekts bildet die Substanz MD78 (2), die sich aus Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) vorangegangener Arbeiten entwickelt hat. Mit ihrem potenten dual PPARα/γ-agonistischen Profil hebt sie sich in ihrer Aktivität von den anderen Derivaten ab. Ziel war es die Ursache dieser Aktivität mit Hilfe einer konkretisierten SAR zu identifizieren. Die nähere Untersuchung der Verbrückung des lipophilen Substituenten zeigte einen deutlichen Einfluss des sekundären Amins auf die Aktivität, vor allem am PPARα-Subtyp. Eine Dockingstudie unterstützte die These, dass ein Wasserstoffbrückendonor an dieser Stelle für die Aktivität von Vorteil sei, da dadurch ein Wasserstoffbrückennetzwerk zu einem konserviert vorliegendem Wasserkluster ausgebildet werden konnte. Dieses Wasserkluster wird durch die Aminosäure Thr279 in der Ligandbindetasche fixiert, sodass eine Mutationsstudie durchgeführt wurde, die diese These belegen konnte. Ebenfalls aus vorangegangenen Arbeiten entwickelte sich ausgehend von der Pirinixinsäure Phenylthiohexansäuren, die in einem Screening als FXR-Liganden identifiziert wurden. Die Substanz HZ55 (3) bildete somit die Leitstruktur des zweiten Projekts dieser Arbeit, bei dem die Zielsetzung die Entwicklung selektiver FXR-Liganden war. Da die Leitstruktur 3 eine auf die Aktivität an PPAR und den Enzymen der Arachidonsäurekaskade mPGES-1 und 5-LO optimierte Substanz darstellte, wurde im ersten Schritt der SAR der substituierte Thioether deletiert, da dieser als potentes PPAR-Pharmakophor bekannt war. Anschließend erfolgte die weitere Optimierung durch Struktur-Wirkungs-Beziehung der sauren Kopfgruppe, des Linkers und des heteroaromatischen Substituenten. Erste agonistisch aktive Derivate wurden durch Austausch des Chinolin-Rings durch einen Pyridin-Ring erreicht, wobei die Position 2 des Stickstoffs bevorzugt war (4). Durch Variation der Substitutionsposition am Pyridin-Ring stellte sich die Position 3 als vorteilhaft heraus, um hier durch Vergrößerung des lipophilen Substituenten die Aktivität zu steigern. Bei dem Einsatz des Eduktes Pyridin-2-ol musste die Synthese optimiert werden, um das Tautomeren-Gleichgewicht zwischen Pyridin/Pyridon steuern zu können. Denn auch die Pyridon-Derivate zeigten vergleichbare partialagonistische Potenz zu ihren Isomeren. Hier führte jedoch die Vergrößerung des lipophilen Substituenten in 3-Position zu der Etablierung einer neuen FXR-antagonistischen Substanzklasse. Der hieraus potenteste Vertreter (5) wurde weitergehend charakterisiert und konnte seine antagonistische Wirkung auch auf die FXR-Targetgene SHP, BSEP, Ostα und IBABP nachweisen. Durch qRT-PCR quantifiziert zeigte sich, dass 5 die Aktivität des endogenen Liganden CDCA antagonisieren konnte. Weiterhin zeigte die Substanz eine gute Selektivität über die PPARs. Optimierungsbedarf besteht jedoch in der metabolischen Stabilität und Löslichkeit und der Selektivität gegenüber mPGES-1. Doch die Substanz 5 stellt einen interessanten Ausgangspunkt für eine neue Substanzklasse dar, da sie eine agonistische Aktivität an dem G-Protein gekoppelten Rezeptor der Gallensäuren, TGR5, zeigt. Somit stellt 5 die erste synthetische Substanz dar, die dieses duale Profil der Gallensäurerezeptoren besitzt. Dies stellt ein vielversprechendes neues Therapieprinzip dar, nachdem sowohl der FXR-Antagonistmus positive Wirkung auf die Insulinsensitivität in Mausmodellen des Diabetes gezeigt hat, als auch der TGR5-Agonismus durch die Sekretion von GLP-1 Auswirkungen auf den Glukosehomöostase hat.
Myxobacteria are on order of Gram-negative, soil dwelling bacteria that feature an impressive number of properties: they can glide on solid surfaces by using two different motility motors, subsist by preying on other microorganisms, are often producers of multiple natural products, and upon adverse environmental conditions, they are able to form multicellular structures called “fruiting bodies”. The process, in which these macroscopically visible structures arise from independent single cells, has been the predominant subject of myxobacterial research for many decades. More precisely, researchers have strived for the discovery of genes, proteins and small molecules that act as signals, receivers or modulators of this complex process. In this regard, the species Myxococcus xanthus has evolved into the model organism due to its relatively simple and reliable handling in a laboratory environment. The research underlying this thesis focused on the identification and biosynthesis of lipids that may act as intercellular signaling molecules during the course of fruiting body formation of the myxobacterium Myxococcus xanthus as part of the “E-signal” system. In general, lipids containing branched-chain fatty acids with an uneven number of carbon atoms were found to be important players in this particular process. Nevertheless, their exact roles remain largely unknown as of this day. The first publication that is part of this thesis deals with an aspect that even strengthened the importance of role of iso-branched compounds in myxobacteria: myxobacterial metabolism is able to transform precursors of iso-lipids to isoprenoids. It addresses the question whether isoprenoids in general are important for fruiting body formation. Phenotypic analysis of mutants impaired in the biosynthesis of the central isoprenoid precursor 3-hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A (3-HMG-CoA) from acetate and/or branched chain keto acids and their genetic and metabolic complementation clearly showed that isoprenoids are essential for fruiting body formation and confirmed that leucine derived isovalerate is an important source for isoprenoid precursors in myxobacteria. The second, and by far and away most tedious and sophisticated study, addressed the question as to how myxobacteria form fatty acid derived iso-branched ether lipids and to what extent they are important for fruiting body formation and sporulation. In a previous study, those unusual lipids were identified as specific biomarkers for myxobacterial development. No biochemical pathways to ether lipids specific for prokaryotes were known by then. In this study, a putative candidate gene that may be in involved in ether lipid biosynthesis was investigated. A combination of gene disruption and complementation experiments, phenotypic analysis and monitoring of ether lipid formation by means of GC-MS demonstrated its involvement in myxobacterial ether lipid biosynthesis and the importance of these lipids for the developmental process. Heterologous expression and biochemical testing of this gene together with in-silico sequence analysis and docking experiments confirmed the functions of its predicted domains. The discussion section provides an additional suggestion on how the ether bond formation is performed. Furthermore and most importantly, iso-branched ether lipids were found to be essential for sporulation but not for fruiting body formation. In summary, one or several molecules derived from an iso-branched alkylglycerol seem to play a role during sporulation in M. xanthus and a multidomain enzyme unique for myxobacteria is involved in their biosynthesis. The last manuscript addresses the complexity of lipid metabolism in myxobacteria. Prior to this work, there was limited knowledge about the exact composition of the myxobacterial lipidome and no method was available to monitor putative changes in the myxobacterial lipidome down to the single molecular species for studying lipid biosynthesis or regulation. An ultra-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry based method with electrospray ionization (UPLC-ESI-MS) utilizing standard equipment and a water/acetonitrile/isopropanol based eluent system proved to be geared for the construction of lipid profiles for wild type and mutant cells of M. xanthus and to show their differences. Fragmentation spectra based structure elucidation of lipid molecular species resulted in the identification of 99 molecular species comprising glycerophosphoethanolamines, glycerophosphoglycerols, glycerolipids, ceramides and ceramide phosphoinositols. The latter have never been described for any prokaryotes before. Three dimensional plots were created from the relative intensity differences of the single molecular ion species between the different samples to provide an efficient and versatile visualization of the data and enable the researcher to quickly detect differences.
Die Anwendung der WKB-Theorie zur Simulation der schwach nichtlinearen Dynamik von Schwerewellen
(2014)
Es ist schon seit Längerem bekannt, dass Schwerewellen die Zirkulation der mittleren Atmosphäre beeinflussen. Sie werden fast ausschließlich in der Troposphäre durch Prozesse wie Gebirgsüberströmung, Konvektionen, Frontogenese etc. erzeugt. Sie propagieren von ihrem Entstehungsort in der Troposphäre in die höheren Schichten der Atmosphäre und transportieren dabei ihre Energie und ihren Impuls. Unter der Voraussetzung, dass die Energie von Schwerewellen erhalten bleibt und die Dichte der Atmosphäre mit der Höhe exponentiell abnimmt, wächst die Amplitude der Schwerewellen so stark an, dass sie brechen und ihren Impuls in Stratosphäre und Mesosphäre deponieren. Als Folge davon beeinflussen Schwerewellen die großräumige Zirkulation der Atmosphäre und sind damit ein wichtiges Bindeglied, welches die Troposphäre mit anderen Atmosphärenbereichen verbindet. Folglich ist es wichtig, dass die Klima- und Wettermodelle in der Lage sind, die Schwerewellendynamik zu beschreiben. Bedauerlicherweise können diese Modelle nicht das komplette Schwerewellenspektrum auflösen. Somit müssen Schwerewellen in den Modellen parametrisiert werden. Viele Parametrisierungsschemen basieren auf Wentzel-Kramer-Brillouin(WKB)-Theorie. Die WKB-Gleichungen, die sogenannten Strahlengleichungen, beschreiben die räumliche und zeitliche Variation der Welleneigenschaften wie Wellenzahl, Wellenamplitude und Wellenfrequenz entlang der Charakteristiken, welche durch die lokale Gruppengeschwindigkeit vorgegeben sind. Die numerische Modelle, die auf den Strahlengleichungen basieren, werden als Strahlenmodelle bezeichnet. In Strahlenmodellen werden Schwerewellen durch Wellenteilchen dargestellt. Zur Zeit verwenden die Strahlenmodelle stationäre Strahlengleichungen, da die Wechselwirkung eines zeitabhängigen Schwerewellenfeldes mit einem zeit- und ortsabhängigen Hintergrund zu Problemen in Strahlenmodellen führen kann. Die Strahlengleichungen basieren auf der Annahme, dass sich nie zwei Wellenteilchen mit den unterschiedlichen Welleneigenschaften an einer Position befinden können. Wenn an einer Position zwei Wellenteilchen mit den unterschiedlichen Wellenzahlen befinden, entsteht sogenannte Kaustik: ein Punkt im Raum, an dem sich mehrere Charakteristiken kreuzen. Wenn eine Kaustik entsteht, kann die Wellenamplitude nicht mehr bestimmt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es mithilfe der WKB-Theorie die Ausbreitung von Schwerewellenpaketen in einer raum- und zeitabhängigen Hintergrundströmung zu beschreiben und ein numerisches Modell zu entwickeln, welches die Schwerewellen parametrisieren und ihre Wechselwirkung mit der raum- und zeitabhängigen Hintergrundströmung beschreiben kann.
Einfachheitshalber wird in dieser Arbeit nur die Wechselwirkung zwischen horizontal periodischen, vertikal lokalisierten Schwerewellenpaketen und der raum- und zeitabhängigen Hintergrundströmung betrachtet.
Bei Knochendefekten kritischer Größe ist es notwendig, den Knochen bei der Heilung zu unterstützen. Der derzeitige Goldstandard bei der Behandlung von critical size defects ist die Entnahme von autologem Knochen aus dem Beckenkamm, dies ist jedoch mit Nachteilen wie Entnahmemorbidität und Limitierung der entnehmbaren Menge vergesellschaftet. Das Knochen tissue engineering, bei welchem regenerative Zellen mit einem Knochenersatzmaterial kombiniert werden, könnte eine vielversprechende Alternative sein. Stromale Knochenmarkzellen, die Osteoblasten differenzieren können, und endotheliale Vorläuferzellen, die die Vaskularisierung der Defektzone unterstützen, zeigten sich effektiv in tierexperimentellen Studien; jedoch müssen diese Zellen vor Verwendung über einen längeren Zeitraum in Kultur expandiert werden. Dies kann jedoch zu einer Akkumulation genetischer Schäden und möglicherweise zu einer Entartung der transplantierten Zellen führen. Bone marrow mononuclear cells (BMC) stellen eine interessante Alternative dar, sie können innerhalb weniger Stunden isoliert und dem Patienten zurückgegeben werden. Ziel dieser Arbeit war daher, die Adhäsion und funktionelle Aspekte von BMC auf drei verschiedenen Knochenersatzmaterialien zu analysieren.
Im ersten Versuchsteil wurde untersucht, ob es möglich ist, BMC auf einem β-Tricalciumphosphat (β-TCP)-Scaffold auszusäen, und ob eine Beschichtung des Scaffolds eine positive Auswirkung auf die BMC-Adhäsion und Aktivität hat. Hierbei wurde eine Beschichtung mit humanem Plasma (FFP) und Fibronektin gegen eine Kontrolle verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass BMC auf unbeschichtetem β-TCP adhärieren und dass eine Vorbeschichtung des Scaffolds mit Fibronektin oder mit FFP zu keiner weiteren Verbesserung der initialen Adhäsion führt. FACS-Analysen zeigten, dass der Prozentsatz der auf dem Material adhärierenden Fraktionen regenerativer Zellen dem Prozentsatz der in der Kontrolle enthaltenen regenerativen Zellen entspricht. Überdies konnte eine endotheliale Differenzierung der ausgesäten BMC beobachtet werden. Die Anzahl adhärierender BMC war zum ersten Messpunkt an Tag zwei unabhängig von der Vorbeschichtung am höchsten. Interessanterweise war die Zahl der adhärierenden BMC auf unbeschichtetem Material signifikant gegenüber den beschichteten Materialien erhöht.
Basierend auf der Beobachtung, dass eine Vorbeschichtung der Trägersubstanz nicht zu einer Verbesserung der BMC-Adhäsion auf dem Gerüststoff führt, wurden im zweiten Versuchsteil unbeschichtete Gerüststoffe miteinander verglichen. Für diese Arbeit wurden drei aus verschiedenen Klassen der Knochenersatzmaterialien stammende Scaffolds gewählt. ChronOs® als Vertreter der β-TCPs, Cerabone®, eine verarbeitete bovine Knochenmatrix, und Demineralized Bone Matrix (DBM), ein sterilisiertes humanes Knochentransplantat. Die Untersuchungen ergaben signifikante Unterschiede in der Aussaateffizienz der Zellen auf den Materialien und der Zellaktivität im Verlauf über 21 Tage. DBM zeigte hier im Materialvergleich die besten Ergebnisse. In unserem Versuch zeigte sich die Menge der absorbierten Flüssigkeit im Verhältnis zur Materialmenge bei DBM signifikant erhöht gegenüber den beiden anderen Materialien. Zudem konnte mittels HE- und Kern-Färbung (DAPI) der Nachweis erbracht werden, dass sich Zellen tief im Inneren des Materials anlagern. MTT-Tests zeigten an Tag 14 eine signifikant erhöhte metabolische Aktivität auf DBM gegenüber Cerabone® und an Tag 21 gegenüber beiden Vergleichsmatrices. Wir konnten auf allen Materialien an Tag 2 eine signifikant erhöhte VEGF-Produktion feststellen. Mittels Real-Time-PCR ließ sich eine VEGF-Genexpression in BMC auf allen Materialien bis Tag 14 und auf DBM über die kompletten 21 Tage nachweisen. Die Genexpression von vWF konnte ebenfalls auf allen Materialien über den gesamten Zeitraum nachgewiesen werden.
Zusammengefasst konnte durch diese Studie belegt werden, dass die initiale Adhärenz von BMC auf unbeschichtete Knochenersatzmaterialien generell hoch ist, aber signifikante materialspezifische Unterschiede in der Aussaateffizienz und nachfolgend der metabolischen Aktivität und der VEGFSynthese der BMC existieren. Humanes Knochenersatzmaterial zeigte sich in unserer Studie als überlegen. Daher sollte die Art des Knochenersatzmaterials für den künftigen klinischen Einsatz von BMC Berücksichtigung finden.
In this thesis, a novel 257 kHz chopper device was numerically developed, technically designed and experimentally commissioned; a 4-solenoid, low-energy ion beam transport line was numerically investigated, installed and experimentally commissioned; and a novel massless beam-separation system was numerically developed.
The chopper combines a pulsed electric field with a static magnetic field in an ExB or Wien-filter type field configuration. Chopped beam pulses with a 257 kHz repetition rate and rise times of 110 ns were experimentally achieved using a 14 keV helium beam.
Due to the achieved results, the complete LEBT line for the future Frankfurt Neutron Source FRANZ is ready to deliver a dc or a pulsed beam. At the same time, the LEBT section represents an attractive test stand for the study of low-energy ion beams. It combines magnetic lenses, which allow space-charge compensated beam transport, and a chopper system capable of producing short beam pulses in the hundred nanosecond range. Since these beam pulses are transported onwards, their longitudinal and transverse properties can be analyzed. The pulse duration and time of flight are well below the rise time for the space-charge compensation through residual gas ionization. This opens the possibility for dedicated investigations of the transport of short, low-energy beam pulses including longitudinal and transverse space-charge effects and of relevant issues like the dynamics of space-charge compensation and electron effects in short pulses.
Transformationen von Fankultur : organisatorische und ökonomische Konsequenzen globaler Vernetzung
(2014)
Immune cells are key players in several physiological and pathophysiological events such as acute and chronic inflammation, atherosclerosis and cancer. Especially in acute inflammation, macrophages are indispensable for the switch from the acute inflammatory phase to the resolution phase. Not only the phagocytosis of apoptotic cells, but especially the surrounding cytokines and mediators are able to switch macrophage polarization from inflammatory- to anti-inflammatory phenotypes. Within this cytokine environment, sphingosine-1-phosphate (S1P) plays an important role for immune cell activation, polarization and migration.
Heme-copper oxidases (HCOs) are the terminal enzymes of the aerobic respiratory chain in the inner mitochondrial membrane or the plasma membrane in many prokaryotes. These multi-subunit membrane protein complexes catalyze the reduction of oxygen to water, coupling this exothermic reaction to the establishment of an electrochemical proton gradient across the membrane in which they are embedded. The energy stored in the electrochemical proton gradient is used e.g. by the FOF1-ATP synthase to generate ATP from ADP and inorganic phosphate. The superfamily of HCOs is phylogenetically classified into three major families: A, B and C. The A-family HCOs, represented by the well-studied aa3-type cytochrome c oxidases (aa3-CcOs), are found in mitochondria and many bacteria. The B-family of HCOs contains a number of bacterial and archaeal oxidases. The C-family comprises only the cbb3-type cytochrome c oxidase (cbb3-CcO) and is most distantly related to the mitochondrial respiratory oxidases.
Interpretation magnetotellurischer Messungen auf Island und 3D-Modellierungen des Island-Plumes
(2014)
Die Lage und der geologische Aufbau Islands sind eine einmalige geologische und geophysikalische Besonderheit - nur hier liegt der Mittelatlantische Rücken deutlich oberhalb des Meeresspiegels. Eine Theorie ist, dass unter Island ein sogenannter Hotspot existiert - ein aufsteigender Mantelplume (oder eine andere Temperatur- und Schmelzanomalie). Das bedeutet, dass die Tektonik, die Petrologie und die (geo)physikalischen Parameter von der Wechselwirkung der Meeresbodenspreizung mit dem aufsteigenden Mantelplume bestimmt werden. Die magnetotellurischen Untersuchungen auf Island und die magnetotellurischen Modelle der vorliegenden Arbeit lassen sich nach Zieltiefen unterteilen. Im ersten Teil steht vor allem die Untersuchung der Leitfähigkeitsstruktur des oberen Erdmantels im Vordergrund, wobei der Schwerpunkt auf Modellstudien liegt. Hier wird die Theorie des aufsteigenden Mantelplumes aufgegriffen und hinsichtlich der Möglichkeiten der Magnetotellurik (MT) diesen zu detektieren, untersucht. In dieser Arbeit werden deshalb verschiedene synthetische 3D-Modelle untersucht. Diese sollen klären, unter welchen Bedingungen, d.h. bei welcher Tiefenlage, Ausdehnung und Leitfähigkeit, ein Mantelplume in der Magnetotellurik messbare Signale liefert. Da Temperatur und Schmelzanteil hierbei eine entscheidende Rolle spielen, werden auch Ergebnisse von geodynamischen Modellierungen verwendet. Die verschiedenen Modellierungen machen deutlich, dass der Plume in Modellen mit maximal 1% Schmelzanteil nur sehr schlecht mit der MT aufgelöst werden kann. Ein weiteres Problem ist die relativ geringe laterale Ausdehnung des Bereichs hoher Leitfähigkeit. Insbesondere bei Berücksichtigung des Krustenleiters liegen die Effekte des Plumes im Bereich der Messfehler bei realen Daten. Erst bei 3% Schmelzanteil im Plume ergeben sich Charakteristiken in den Sondierungskurven, die eindeutig dem Plume zugeordnet werden können. Im zweiten Teil liegt das Augenmerk auf der Leitfähigkeitsstruktur der isländischen Kruste, für deren Untersuchung ca. 200 Datensätze aus zahlreichen deutsch-isländischen Messkampagnen zur Verfügung stehen. In dieser Arbeit werden sie ganzheitlich ausgewertet und interpretiert. Hier steht im Speziellen der in verschiedenen früheren Untersuchungen gefundene gute Leiter in ca. 10 km Tiefe im Vordergrund. Seine Ausdehnung, Tiefenlage und Leitfähigkeit sowie laterale Änderungen werden genauer untersucht. Dazu werden aus den gemessenen Daten und den daraus ermittelten magnetotellurischen Impedanztensoren nicht nur die Sondierungskurven, sondern weitere Parameter wie Phasentensoren und Rotationsinvarianten abgeleitet und diskutiert. Um einen Überblick über die räumliche Verteilung der Untergrundstrukturen zu erhalten, werden die einzelnen Messpunkte charakterisiert und Stationen mit ähnlichem Verhalten in Gruppen zusammengefasst. 1D- und 2D- Inversionsmodelle liefern einen direkten Hinweis auf die Leitfähigkeitsverteilung. Diese zeigt ausgeprägte laterale Änderungen. Aus den 2D-Modellen ergeben sich Hinweise, die darauf schließen lassen, dass diese Zone niedrigen Widerstands nicht durchgängig oder geschlossen sein muss, um die gemessenen Daten zu erklären. Der gute Leiter scheint weniger mit der Aufwölbung durch den vermuteten Mantelplume oder eine andere tiefer liegende Schmelzanomalie korreliert zu sein. Die lateralen und vertikalen Variationen lassen auf einen Zusammenhang mit den Vulkansystemen auf Island schließen. Darauf deuten auch die Induktionsvektoren hin, die lateral betrachtet stark variieren. Ein weiteres Ergebnis ist das Fehlen dieses Krustenleiters in einem mindestens 20km breiten Streifen entlang der Südküste.
Kulturalisierungen und Zuschreibungen ›kollektiver Identitäten‹ dienen in Debatten um die Einwanderungsgesellschaft Deutschland immer wieder dazu eine soziale Ordnung zu konstruieren, die zwischen denen unterscheidet, die dazu gehören und jenen, die nicht dazu gehören. Gleichzeitig formiert sich ›Identitätspolitik‹ als eine widerständige politische Praxis. Sie greift im Bewusstsein einer gemeinsamen Geschichte der Ausbeutung und Unterdrückung infolge einer zugewiesenen und konstruierten ›Identität‹ als ›Andere‹ diese als politischen Kampfbegriff auf und macht sie zum Mittel von Befreiungspolitik. Vor diesem Hintergrund untersucht die vorgelegte Dissertation die Fragestellung: Welche Strategien politischen Handelns existieren, die zum Ziel haben, das Kraftfeld der identitären Projektionen und deren materiellen Folgen zu stören, politische und sozio-ökonomische Rechte einzufordern und ohne ›Identität‹ auszukommen?
In Auseinandersetzung mit Konzepten von Stuart Hall, Judith Butler, Antke Engel, Fatima El-Tayeb und Audre Lorde lote ich theoretisch die Möglichkeiten und Unmöglichkeiten nicht-identitärer Strategien politischen Handelns aus. Ein solches Handeln konzeptualisiere ich in Abgrenzung vom Gros der Ansätze sozialer Bewegungsforschung als eines, das nicht auf der Politisierung und Mobilisierung einer ›kollektiven Identität‹ basiert, sondern sich anti-identitär gegen Identitätszuschreibungen und deren Folgen wendet. Zugleich wirkt es ent-identifizierend, wenn es gelingt, vorhandene Identitätszuschreibungen zu dekonstruieren ohne neuen ›Identitäten‹ zu konstruieren. Anhand einer theoriegeleiteten, empirischen Analyse ausgewählter politischer Interventionen von FeMigra und Kanak Attak – zweier kollektiver Akteur_innen auf dem Feld der Migrations- und Antirassismuspolitik – werden die Bedingungen und die Strategien dieses Handelns sichtbar.
Die Fallstudien zeigen, dass nicht-identitäre Strategien politischen Handelns nur kontingent und temporär möglich sind, bevor sie wieder identitär vereinnahmt werden. Es sind aber gerade diese Momente, in denen schlaglichtartig erkennbar wird, dass die identitäre Zwangslogik nicht unausweichlich ist. Zentrales Motiv dieser nicht-identitären Momente ist ein Perspektivenwechsel, der darin besteht, nicht die Subjekte, sondern die gesellschaftlichen Verhältnisse in den Blick zu nehmen, die ›Migrant_innen‹ erst als ›Andere‹ hervorbringen und ausgrenzen. Ihre Strategien, die ich unter Rückgriff auf meine theoretischen Überlegungen als ›ent-identifizierender Artikulationen‹ (FeMigra) und ›VerUneindeutigungen‹ (Kanak Attak) interpretiere, richten FeMigra und Kanak Attak gegen jene materiellen Verhältnisse, die gesellschaftlichen Ein- und Ausschluss organisieren. Dabei fordern sie nicht die Anerkennung einer ›kollektiven Identität‹, sondern versuchen alternative Konzepte von Zugehörigkeit zu entwickeln. Zugehörigkeit wird dabei nicht an eine ›Identität‹ geknüpft, sondern als Resultat einer gelebten Realität verstanden. Soziale und politische Rechte und gesellschaftliche Teilhabe werden von nationaler Zugehörigkeit qua Staatsbürgerschaft entkoppelt. Damit können die von Kanak Attak und FeMigra formierten Bewegungen als Ausdruck einer schon existierenden anderen Gesellschaft begriffen werden, in der Praktiken der Inklusion und Formen der Bürger_innenschaft praktiziert werden, die durch Rassismen in der Mehrheitsgesellschaft verunmöglicht werden.
Die Untersuchung macht darüber hinaus deutlich, dass Widerstand jenseits von ›Identitäten‹ den Blick nicht nur auf Herrschaftsverhältnisse richtet, sondern auch durch diese erzeugt wird. Die verschiedenen Strategien sind ebenso durch die unterschiedlichen institutionell-organisatorischen Zusammenhänge wie durch die Veränderungen des historisch-sozialen, zeitdiagnostischen Kontextes (1990-2007) bedingt. Für die Entwicklung der beiden Akteur_innen und ihrer Motivation zu kollektivem Handeln und für das Verständnis der Strategien ist dieser Kontext, das heißt die Strukturen rassistischer Unterwerfung und kapitalistischer Ausbeutung, entscheidend. Die Interventionsformen sind damit Störungen des jeweils zeitgenössischen Systems und daher nicht verallgemeinerbar, sondern immer geprägt von den Verhältnissen, gegen die sie sich richten.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von Inhibitoren der 5-Lipoxygenase (5-LO) und der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1) als neue potentielle antientzündliche Wirkstoffe. Beide Enzyme befinden sich innerhalb der Arachidonsäurekaskade und sind einerseits an der Prostaglandin E2 (PGE2) Biosynthese und andererseits an der Biosynthese der Leukotriene (LTs) beteiligt (siehe Abb. 1). Die mPGES-1 ist ein membranständiges
Enzym, das downstream lokalisiert ist, hauptsächlich unterhalb der induzierbaren COX-2, und katalysiert die Reaktion von PGH2 zu PGE2. PGE2 gilt innerhalb der Prostaglandine als prominentester Vertreter bezüglich Entzündungen, Schmerzen und Fieber. Die Leukotriene gehören ebenso wie die Prostaglandine zu den proinflammatorisch wirkenden Lipid-Mediatoren und sind unter anderem beteiligt an der Bronchokonstriktion oder erhöhen auch die vaskuläre Permeabilität. Während dieser Arbeit wurden die Struktur-Wirkungsbeziehungen zweier verschiedener Substanzklassen untersucht. Leitstruktur I entstammt einem Pirinixinsäure-Derivat (siehe Abb. 2). Die Pirinixinsäure (Verbindung 1) selbst ist sowohl an der mPGES-1 als auch an der 5-LO inaktiv. Initiale Arbeiten haben gezeigt, dass eine Einführung eines n-Hexyl Restes in α-Position zu der Carbonsäure zu einer dualen Inhibition der 5-LO und mPGES-1 geführt hat (Verb. 2). Unter Beibehaltung dieses Restes sollte der lipophile Rückraum durch Austausch des 2,3-Xylidin-Gerüsts optimiert werden und hier hat sich insbesondere das 4-(4-Chlorphenyl)-1,3-thiazol-2-amin Gerüst als potent erwiesen (Verb. 3). Mit dieser Erkenntnis sollten verschiedene 2-Aminothiazolhaltige Pirinixinsäurederivate synthetisiert werden, und ihre Struktur-Wirkungsbeziehung als
duale 5-LO/ mPGES-1 Inhibitoren untersucht werden. Leitstruktur II entstammt einem virtuellen Screening Ansatz, in dem neue acidische mPGES-1 Inhibitoren identifiziert werden sollten. Das Benzensulfonamid Derivat FR4 (Verb. 4) stellt dabei eine neuartige Leitstruktur für mPGES-1 Inhibitoren dar, die nicht nur in der Lage sind die humane mPGES-1 zu hemmen, sondern ebenso die murine mPGES-1. Viele in der Literatur beschriebene mPGES-1 Inhibitoren sind zwar in der Lage, die humane mPGES-1 sehr potent zu inhibieren, haben allerdings keinen Effekt gezeigt in ersten präklinischen Versuchen, weil der Spezies Unterschied zwischen der murinen und humanen mPGES-1 zu groß ist. Dementsprechend liefern die Benzensulfonamide einen interessanten Ansatzpunkt für die Entwicklung neuartiger mPGES-1 Inhibitoren, um die Hürde der präklinischen Entwicklung zu überwinden.
Der Radiofrequenzquadrupol (RFQ) wird typischerweise als erstes beschleunigendes Element in Beschleunigeranlagen eingesetzt. Das elektrische Quadrupolfeld ermöglicht die gleichzeitige Fokussierung und Beschleunigung des Ionenstrahls. Zudem ist der RFQ in der Lage den Gleichstromstrahl von der Ionenquelle zu Teilchenpaketen (Bunche) zu formen, die von den nachfolgenden Driftröhrenbeschleunigern benötigt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung zur Realisierbarkeit eines 325 MHz 4-rod RFQ Beschleunigers. Die Frequenz von 325 MHz stellt eine ungewöhnlich hohe Betriebsfrequenz für die 4-rod Struktur dar und wird z.B. für den Protonenlinac des FAIR Projektes benötigt. Ein Problem hierbei war, dass durch die bauartbedingten unsymmetrischen Elektrodenaufhängung und der hohen Frequenz ein, das Quadrupolfeld überlagerndes, Dipolfeld erzeugt wird. Dieses störende Feld kann z.B. zu einem Versatz der Strahlachse führen. Hierzu wurde die 4-rod Struktur in Simulationen grundlegend auf Einflüsse von verschiedenen Parametern auf die Resonanzfrequenz und das Dipolfeld untersucht. Es wurden Lösungsstrategien erarbeitet das Diopolfeld zu kompensieren und auf einen Prototypen angewendet. Zudem wurde das Verhalten höherer Schwingungsmoden dieser Struktur simuliert. In diesem Rahmen wurden auch Simulationen zu Randfeldern zwischen den 4-rod Elektroden und der Tankwand untersucht, um nachteilige Effekte für die Strahlqualität auszuschließen. Basierend auf den Simulationsergebnissen wurde ein Prototyp angefertigt. Dieser Prototyp wurde zur Demonstration der Betriebseigenschaften mit Leistungen bis 40 kW getestet. Hierbei wurde die Elektrodenspannung mittels Gammaspektroskopie bestimmt und daraus die Shuntimpedanz berechnet. Diese Werte wurden mit anderen Methoden der Shuntimpedanzbes- timmung verglichen. Außerdem wurden alternative RFQ Resonatorkonzepte ebenfalls auf ihre Realisierbarkeit für den Protonenlinac untersucht. Die Einflüsse verschiedener Parameter auf die Betriebsfrequenz, die Möglichkeiten des Frequenztunings und der Einstellung der longitudinalen Spannungsverteilung gefertigter Modelle wurden in einer Diskussion gegenübergestellt.
Die Suche nach neuen Zielmolekülen und Wirkstoffen für die Schmerztherapie ist eine unerlässliche Aufgabe, um Nebenwirkungen heutiger auf dem Markt befindlicher Schmerzmedikamente entgegenzuwirken. Ein vielversprechendes Ziel - als Alternative zu cyclooxigenasehemmenden Medikamenten (tNSDAIDs und Coxibe) - ist die mikrosomale Prostaglandin E-Synthase 1 (mPGES-1). In dieser Arbeit wurden zwei Substanzklassen rund um die Benzensulfonamid-Leitstruktur FR4 und die Quinazolinon-Leitstruktur FR20 aufgebaut. Die Benzensulfonamidklasse enthält 32 Derivate, die Klasse der Quinazolinone 24 Derivate. Beide Strukturklassen konnten durch chemische Modulation an verschiedenen Resten erweitert werden. Durch strukturelle Variationen konnte die Aktivität der FR4-Klasse von initial 14 µM auf 0,8 µM (FR4-Dev28) optimiert werden. In der FR20-Klasse konnten zahlreiche equipotente Derivate gefunden werden. Beide Klassen zeigten eine niedrige Toxizität (ab etwa 100 µM) und konnten auch auf zellulärer Ebene den PGE2-Level konzentrationsabhängig reduzieren. In humanen Vollblutversuchen wurde die Kreuzreaktivität dieser Substanzen auf andere Eicosanoide untersucht. Beide Klassen konnten auch hier den PGE2-Level reduzieren. Ein Prostanoidshunting in Folge der mPGES 1-Hemmung konnte dabei nicht festgestellt werden. Darüber hinaus wurde eine dualinhibitorische Funktion der Benzensulfonamide beobachtet. Neben der mPGES-1 wurde auch das 5LOX-vermittelte LTB2-Level reduziert. Dieser Effekt trat bei den Quinazolinonen nicht auf. Neben der humanen mPGES-1 wurde auch der Einfluss auf das murine Enzym untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Hemmung von der Wahl der Klasse abhängt: Benzensulfonamide hemmen die murine mPGES-1, Quinazolinone nicht. Damit konnte erstmals eine Strukturklasse mit dualinhibitorischer (mPGES-1/5LOX) und speziesübergreifender Hemmung (human/murin) beschrieben werden. Untersuchungen an erstellten Homologie-Modellen der humanen und murinen mPGES-1 zeigten Unterschiede der Bindetaschen der beiden Spezies. PLIF-Analysen der beiden Strukturklassen deckten verschiedene Bindungsmuster auf. In vivo-Pharmakologische Untersuchungen von FR4-Dev6 zeigten eine sehr schnelle Resorption ins Blut (tMax = 10 min) sowohl nach intraperitonealer als auch nach oraler Applikation, gefolgt von einer raschen Verteilung in zahlreiche Organe. Hohe Konzentrationen wurden im Gastrointestinaltrakt und der Niere gemessen, beides Organe, in denen PGE2 eine physiologische Funktion ausübt. Die Konzentration fiel bereits nach 30 min in allen Organen wieder stark ab, ein basaler Level war aber noch nach sechs Stunden mit der eigens entwickelten LC-MS/MS-Methode detektierbar. Eine antiinflammatorische Wirkung in einem Zymosan-induzierten Entzündungsmodell konnte nicht bestätigt werden, da die gewählte Formulierung bereits den PGE2-Level stark reduzierte. Eine starke Akkumulation von FR4-Dev6 konnte aber im Pfotenödem gemessen werden. Die umfassende Charakterisierung der vorgestellten Substanzklassen hat neben grundlegenden Struktur-Aktivitätsbeziehungen neue Einsichten in die Wirkungsweise von mPGES-1-Inhibitoren geliefert. Diese Ergebnisse können in Zukunft für weitere Entwicklungen von neuartigen, verträglicheren Analgetika, Antiphlogistika und Antipyretika mit dem Zielmolekül mPGES-1 genutzt werden.
Die Familie von der Tann entstammt altem fuldischem Lehnsadel und war in den Prozess der Entstehung der fränkischen Reichsritterschaft von Beginn an eingebunden. Zur Reformationszeit taten sich vor allem die Brüder Eberhard und Alexander von der Tann hervor, die als fürstliche Ratgeber in Kursachsen bzw. Hessen tätig waren. Vor allem Eberhard von der Tann hat in vielfacher Weise an der Verwirklichung von Luthers Reformvorstellungen mitgewirkt. So war er 1555 auf dem Reichstag zu Augsburg als protestantischer Verhandlungsführer entscheidend am Zustandekommen des Religionsfriedens beteiligt, eine Tatsache, die in der einschlägigen Forschung bis heute noch wenig beachtet wurde.
RNA modifications are present in all three kingdoms of life and detected in all classes of cellular RNAs. RNA modifications are diverse, with more than 100 types of chemical modifications identified to date. These chemical modifications expand the topological repertoire of RNAs and are expected to fine-tune their functions. Ribosomal RNA (rRNA) contains two types of covalent modifications, either methylation on the sugar (Nm) or bases (mN), or base isomerization (conversion of uridine into pseudouridines, "). Pseudouridylations and ribose methylations are catalyzed by site-specific H/ACA and C/D box snoRNPs, respectively. The RNA component (snoRNA) of both types of snoRNPs is responsible for the site selection by base pairing with the rRNA substrate, whereas the protein component catalyzes the modification reaction: Nop1 in C/D box and Cbf5 in H/ACA box snoRNPs. Contrastingly, base methylations are performed by snoRNA independent, ‘protein-only’, methyltransferases (MTases). rRNA modifications occur at highly conserved positions, all clustering around functional ribosomal sites. Mutations in factors involved in rRNA modification have been linked to severe human diseases (e.g. X-linked Dyskeratosis congenita). Emerging evidences indicate that heterogeneity in RNA modification prevails, i.e. not all positions are modified at all time, and the concept of ‘specialized ribosomes’ has been coined. rRNA modification heterogeneity has been correlated with disease etiology (cancer), and shown to play a role in cell differentiation(hematopoiesis). Remarkably, alteration in rRNA modification patterns profoundly affects the preference of ribosomes for cap- versus IRESdependent translation initiation, with major consequences on cell physiology.
Epicutanoeus immunotherapy as a novel prophylactic and therapeutic strategy for birch pollen allergy
(2014)
The development of a convenient, effective and safe allergen-specific immunotherapy (SIT) for birch pollen allergy, one of the most prevalent allergic diseases in Northern Europe, North America and Northern Japan, is of crucial importance. Epicutaneous immunotherapy (EPIT) has gained attention as a safe and non-invasive alternative for subcutaneous immunotherapy, a conventional SIT. However, clinical studies showed a limited effcacy of EPIT, indicating the necessity of improvement of the treatment regime. In this study, we hypothesized that a combination of a hypoallergen with an appropriate adjuvant could be a strategy to improve EPIT. To verify this hypothesis, we aimed at investigating the efficacy of epicutaneous treatment with rBet v 1, the major birch pollen allergen, plus Toll-like receptor (TLR) agonists for prophylaxis and therapy of birch pollen allergy using a murine model of birch pollen-induced allergic asthma. Furthermore, the efficacy of rBet v 1B2, a hypoallergenic variant of Bet v 1, as a therapeutic allergen in EPI was pre-clinically investigated. TLRs recognize conserved microbial molecules (like PAMPs), and are known to promote the counter-regulation of TH2 responses by the induction of TH1-type and/or regulatory cytokines by immune cells. The hypoallergen Bet v 1B2 is a folding-variant of the wild-type allergen rBet v 1 with reduced allergenicity, but retained T-cell immunogenicity. The low allergenicity, could allow the application of hypoallergens in higher doses, and therefore provide a safer and more effective treatment to regulate T-cell immune responses. First, the expression and purification of recombinant Bet v 1 and Bet v 1B2 was optimized. Compared to natural proteins, recombinant proteins offer the possibility to use well-defined molecules with a consistent pharmaceutical quality. Using optimal Escherichia coli expression strains in combination with immobilized metal chelate affinity chromatography (IMAC) and size exclusion chromatography (SEC), we successfully prepared a large amount of rBet v 1 and rBet v 1B2 with a high purity. The allergenic potency of rBet v 1 and the hypoallergenic characteristics of rBet v 1B2 were confirmed by measurement of IgE reactivity and mediator release capacity using ELISA and basophil activation tests, respectively. In a second part, a murine model of birch pollen-induced allergic asthma was established. It was shown that intraperetoneal sensitization with an optimal dose of rBet v 1 and intranasal challenge with birch pollen extract induced elevated IgE levels, airway eosinophilia and pulmonary inflammation in BALB/c mice. The clinical features are comparable to those in patients with allergic asthma, indicating that sensitized and challenged mice could be used for a pre-clinical study to assess the efficacy of the treatment for birch pollen allergy. Next, we investigated the adjuvant effects of Polyadenylic:polyuridylic acid (Poly(A:U)), a TLR3 agonist, and R848 (resiquimod), a TLR7 agonist, in prophylactic EPI with rBet v 1 to intervene with birch pollen allergy. Here, we hypothesized that TLR3 and TLR7 could be possible target receptors to induce adjuvant effects in EPI, since these receptors are expressed in Langerhans cells and dermal dendritic cells, persistent antigen presenting cells in the cutaneous tissues. BALB/c mice received EPI with rBet v 1 alone, or plus Poly(A:U), or R848 on their depilated back using patches. Mice treated epicutaneously were then sensitized with rBet v 1 plus ALUM and intranasally challenged with birch pollen extract. We found that prophylactic EPI with rBet v 1 plus R848 inhibited the production of Bet v 1-specific IgE antibodies in sensitization, suppressed pulmonary inflammation and airway hyperreactivity upon challenge. In contrast to R848, no adjuvant effect of Poly(A:U) on suppression of asthmatic features was observed. Our results indicated that R848, but not Poly(A:U), could be a potential adjuvant for prophylactic EPI of birch pollen induced allergic asthma. Finally, the therapeutic potency of EPI with rBet v 1, or rBet v 1B2 alone, or plus R848 was assessed. After sensitization and challenge, mice received therapeutic EPI with rBet v 1 alone, or plus R848, and re-challenge with birch pollen extract. We found that therapeutic treatment with Bet v 1B2 reduced established Bet v 1-specific IgE antibodies, pulmonary inflammation and airway hyperreactivity upon re-challenge. Therapeutic treatment with the recombinant wild-type allergen does not influence these key characteristics of allergic asthma. In contrast to the findings in the prophylactic treatment with rBet v 1 plus R848,no therapeutic benefit was found upon combination with R848. This could be due to the high number of treatment days. Reduction of this number may lead to a beneficial effect. However, these findings indicate that Bet v 1B2 could be a potential therapeutic agent for the treatment of established birch pollen induced allergic asthma. In conclusion, this study demonstrates for the first time that prophylactic EPI with the recombinant form of Bet v 1 in combination with R848 could prevent and suppress asthmatic features in an established birch pollen allergy. Not only therapeutic, but also prophylactic applications of EPI could be of importance to prevent allergic sensitization, considering the high prevalence of allergic diseases. R848 could be a potential adjuvant for enhancing the prophylactic potential of EPI for the treatment of birch pollen allergy. Furthermore, the beneficial use of the hypoallergen Bet v 1B2 in therapeutic EPI was demonstrated by intervention of established asthmatic features. In the future, a combination of hypoallergens alone or together with adjuvants in EPIT could lead to a more convenient and effective therapeutic treatment of established birch pollen induced allergic asthma.
The laser-driven acceleration of protons from thin foils irradiated by hollow high-intensity laser beams in the regime of target normal sheath acceleration is reported for the first time. The use of hollow beams aims at reducing the initial emission solid angle of the TNSA source, due to a flattening of the electron sheath at the target rear side. The experiments were conducted at the PHELIX laser facility at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH with laser intensities in the range from 10^18 to 10^20 W/cm^2. We observed an average reduction of the half opening angle by (3.07±0.42)° or (13.2±2)% when the targets have a thickness between 12 to 14 μm. In addition, the highest proton energies were achieved with the hollow laser beam in comparison to the typical Gaussian focal spot.
Die vorliegende Arbeit ist das Extrakt umfangreicher Untersuchungen an ausgewählten organischen und metallorganischen Verbindungen im Hinblick auf ihre Polymorphie. Nicht nur die praktischen Arbeiten, wie Synthesen, Polymorphie-Screenings (nach eigens entwickeltem Vorgehen), die chemisch-physikalischen Charakterisierungen neuer polymorpher Formen, sondern auch die Kristallstrukturbestimmungen aus Röntgenbeugungsdaten wurden durchgeführt. Im Fokus der Untersuchungen standen Pigmentvorprodukte, Pigmente, pharmazeutische Wirkstoffe und weitere organische und metallorganische Verbindungen.
Ein Auszug zu Pigmentvorprodukten bilden 2-Ammoniobenzolsulfonate, welche klassische Vorprodukte verlackter Hydrazonpigmente sind. Die bislang unbekannte tautomere Form und Kristallstruktur der CLT-Säure als Zwitterion konnte erfolgreich aus dem Zusammenspiel von IR-, Festkörper-NMR-Spektroskopie und Röntgen-Pulverdiffraktometrie ermittelt werden [1]. Mit Hilfe eines Polymorphie-Screenings konnten nicht nur zwei neue Pseudopolymorphe, sondern auch das Ansolvat der CLT-Säure selbst kristallisiert und ihre Strukturen aus Röntgen-Einkristalldaten bestimmt werden. Hierbei konnte das, aufgrund der Strukturbestimmung aus Röntgen-Pulverdaten proklamierten Tautomer der CLT-Säure verifiziert werden [2]. Mit Hilfe thermischer und röntgenographischer Untersuchungen an drei Derivaten der CLT-Säure, konnte der Einfluss des Substitutionsmusters (Chlor- und Methylsubstituenten) auf die Kristallpackung aufgezeigt werden [3]. Mit Hilfe eines Polymorphie-Screenings an der Iso-CLT-Säure konnten Reaktionen der zum Polymorphie-Screening eingesetzten Lösungsmittel und der Iso-CLT-Säure beobachtet und mittels thermischer und röntgenographischer Ergebnisse aufgeklärt werden. In zwei Fällen konnte eine Deprotonierung und im dritten Fall eine Desulfonierung beobachtet werden. Durch Erwärmen der deprotonierten und desulfonierten Verbindung(en) ist die Rückgewinnung der Iso-CLT-Säure möglich [4]. Ein Polymorphie-Screening an Pigment Red 53 lieferte vierundzwanzig neue Phasen, welche identifiziert und charakterisiert werden konnten. Ferner konnten von neun Phasen die Kristallstrukturen bestimmt werden (acht aus Röntgen-Einkristall- und eine aus Röntgen-Pulverdaten). Mit Hilfe dieser konnte ein Teil der Funktionalisierung von Lösungsmittelmolekülen in Pigment Red 53 aufgedeckt werden. Diverse Beziehungen pseudopolymorpher Formen zueinander konnten auf Basis der gewonnenen Erkenntnisse bestimmt werden [5]. Mit Hilfe der Ergebnisse aus den Untersuchungen zu Pigment Red 53 konnte mittels Modifizierung der bekannten Syntheseroute zu Pigment Red 53:2 die bekannte α-Phase erhalten werden. Weiterhin konnten neben zehn bekannten weitere fünfzehn neue Polymorphe identifiziert und weitestgehend charakterisiert werden. Die Kristallstrukturen von fünf bekannten und zwei neuen Phasen (sechs aus Röntgen-Einkristall- und eine aus Röntgen-Pulverdaten [6]) konnten bestimmt werden. Anhand der Ergebnisse aus den chemisch-physikalischen Charakterisierungen konnten Einzelbeziehungen zwischen den Phasen beobachtet werden. Die eigene Synthese von Pigment Red 57:1 resultierte in der bereits bekannten α-Phase. Ein Polymorphie-Screening an der α-Phase lieferte neben der bereits bekannten β-Phase elf neue Modifikationen. Schließlich konnte mit Hilfe der gesammelten Daten zur α-, β- und γ-Phase ein Zusammenhang zwischen De-/Rehydratation und dem damit einhergehenden Farbwechsel hergestellt und nachgewiesen werden [7]. Die bislang unbekannte Protonierung und Kristallstruktur von Nimustin-Hydrochlorid konnten erfolg-reich aus der Symbiose von Festkörper-NMR und Röntgen-Pulverdiffraktometrie des Handelsproduktes ermittelt werden [8]. Ebenso konnte die bislang unbekannte Kristallstruktur von 5′-Deoxy-5-fluorouridin konnte erfolgreich aus Röntgen-Pulverdaten des Handelsproduktes bestimmt werden [9]. Nach einem umfangreichen Polymorphie-Screening gelang es, Einkristalle von Tizanidin-Hydrochlorid zu erhalten und dessen Struktur aus Röntgen-Einkristalldaten zu bestimmen. Die bislang angenommene Tautomerie von Tizanidin im Festkörper und flüssiger Phase konnte mittels Röntgen-Einkristalldiffraktometrie und 1H-NMR korrigiert werden [10]. Während thermischer Untersuchungen wurden zwei bisher nicht beschriebene Polymorphe (ein Hochtemperatur- und ein Raumtemperaturpolymorph) gefunden. Schließlich konnte die Kristall-struktur des zweiten bei Raumtemperatur stabilen Polymorphs aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden.
Es konnte die Kristallstruktur von 4,5,9,10-Tetramethoxypyren [11], eines neuen 2:1 Co-Kristalls aus Chinolin und Fumarsäure [12] und einer biradikalen Azoverbindung [13] aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden. Neben diesen Verbindungen konnten aus analytischen und röntgenographischen Untersuchungen an ausgewählten Stereoisomeren von Inositol dreizehn neue Phasen erhalten werden. Zudem konnten mehrere Schmelzpunkte mittels DSC-Messungen korrigiert oder als Phasenübergänge oder Zersetzungs-punkte identifiziert werden. Acht Strukturen geordneter Phasen konnten aus Röntgen-Pulverdaten bestimmt werden. Zusätzlich konnten fünf der dreizehn Phasen als Rotatorphasen identifiziert und deren Elementarzelle ermittelt werden [14]. Auf Basis einer neuen Syntheseroute konnten ein Cobalt(II)- und ein Zink(II)-fumarat-Anhydrat, welche im Vergleich zu den bisher bekannten Hydraten besser wasser-löslich sind, erhalten werden. Diese Anhydrate konnten zur Kristallisation eingesetzt werden und lieferten alle bisher bekannten und zusätzlich drei neue Kristallphasen (zwei neue Cobalt(II)-fumarat-Hydrate und ein neues Zink(II)-fumarat-Hydrat). Die Kristallstrukturen der drei neuen Kristallphasen konnten aus Röntgen-Einkristalldaten bestimmt werden [15 und 16].
[1] S. L. Bekö, S. D. Thoms, J. Brüning, E. Alig, J. van de Streek, A. Lakatos, C. Glaubitz & M. U. Schmidt (2010), Z. Kristallogr. 225, 382–387; [2] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt (2012), Acta Cryst. C 68, o45–o50; [3] S. L. Bekö, C. Czech, M. A. Neumann & M. U. Schmidt. "Doubly substituted 2-ammonio-benzenesulfonates: Substituent influence on the packing pattern", eingereicht; [4] S. L. Bekö, J. W. Bats, E. Alig & M. U. Schmidt (2013), J. Chem. Cryst. 43, 655–663; [5] S. L. Bekö, E. Alig, J. W. Bats, M. Bolte & M. U. Schmidt. "Polymorphism of C.I. Pigment Red 53", eingereicht; [6] T. Gorelik, M. U. Schmidt, J. Brüning, S. Bekö & U. Kolb (2009), Cryst. Growth Des. 9, 3898–3903; [7] S. L. Bekö, S. M. Hammer & M. U. Schmidt (2012), Angew. Chem. Int. Ed. 51, 4735–4738 und Angew. Chem. 124, 4814–4818; [8] S. L. Bekö, D. Urmann, A. Lakatos, C. Glaubitz & M. U. Schmidt (2012), Acta Cryst. C 68, o144–o148; [9] S. L. Bekö, D. Urmann & M. U. Schmidt (2012), J. Chem. Cryst. 42, 933–940; [10] S. L. Bekö, S. D. Thoms, M. U. Schmidt & M. Bolte (2012), Acta Cryst. C 68, o28–o32; [11] M. Rudloff, S. L. Bekö, D. Chercka, R. Sachser, M. U. Schmidt, K. Müllen & M. Huth. "Structural and electronic properties oft he organic charge transfer system 4,5,9,10-tetramethoxypyrene - 7,7,8,8-tetracyanoquinodimethane", eingereicht; [12] S. L. Bekö, M. U. Schmidt & A. D. Bond (2012), CrystEngComm 14, 1967–1971; [13] S. L. Bekö, S. D. Thoms & M. U. Schmidt (2013), Acta Cryst. C 43, 1513–1515; [14] S. L. Bekö, E. Alig, M. U. Schmidt & J. van de Streek (2014), IUCrJ 1, 61–73; [15] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt (2009), Acta Cryst. C 65, m347–m351; [16] S. L. Bekö, J. W. Bats & M. U. Schmidt. "One-dimensional zinc(II) fumarate coordination polymers", akzeptiert.
Das Phänomen der Bewegungsvariabilität erfährt in den letzten Jahren ein gesteigertes Interesse. Die Betrachtung von Modellen der Motorik zeigt, dass innerhalb traditioneller Theorien Variationen in der Bewegungsausführung als Fehler des Systems aufgefasst werden, während aktuellere Theorien Variabilität als dem System inhärente Erscheinung und als möglichen Kompensationsmechanismus betrachten. Eine Operationalisierung der Variabilität als Messwert ist abhängig vom theoretischen Ausgangspunkt. Nichtlineare und klassische Auswerteverfahren – wie die detrended fluctuation analysis, die Standardabweichung, der Variationskoeffizient, u.a. – schließen sich jedoch keinesfalls aus, sondern können sich in der Erweiterung des Verständnisses der zugrundeliegenden physiologischen Mechanismen ergänzen. In der empirischen Untersuchung wurde geprüft, ob der Einsatz von dreidimensionalen Beschleunigungsaufnehmern in der Ganganalyse die Möglichkeit bietet – neben den schon in diversen Untersuchungen dargestellten Schrittzyklusdauer und Schrittbreite – weitere Teilaspekte der Bewegung zu beschreiben und insbesondere deren Variabilität nicht ausschließlich über eine Aneinanderreihung von diskreten Werten, die jeweils einen einzelnen Zyklus abbilden, zu betrachten. 48 Sportstudenten gingen hierzu 20 bis 25 Minuten kontinuierlich, bei selbstgewählter Geschwindigkeit, die nicht willentlich verändert werden sollte, und ebenem Untergrund. Dabei trugen sie an jedem Fuß jeweils einen triaxialen Beschleunigungssensor am distalen Ende des Os metatarsale III und unterhalb des Malleolus lateralis. Über zwei Doppellichtschranken wurde die Lokomotionsgeschwindigkeit der Probanden erfasst. Anhand des Fersenkontaktes wurden die Beschleunigungs-Zeitverläufe der Versuchspersonen in einzelne Schrittzyklen getrennt und deren Dauer bestimmt. Außerdem wurde die Dauer der Stand- und Schwungphase sowie die double-support-time identifiziert. Die einzelnen Schrittzyklen pro Versuchsperson wurden zeitnormiert und für jede Achse getrennt aufsummiert, um eine ensemble-averagecurve (Punkt zu Punkt Verfahren) zu erstellen. Aus den Standardabweichungen in Allen drei Achsen wurde darüber hinaus ein Variabilitätsquader für jeden Zeitpunkt des Schrittzyklus berechnet. Diese wurden für die bereits angesprochen Phasen zusammengefasst und auf Unterschiede geprüft. Die statistische Analyse ergab, dass sich die Variabilität im Raum zwischen den Phasen signifikant unterscheidet (Signifikanzniveau 0,05), jedoch keine Unterschiede zwischen der rechten und der linken Seite bestanden. Für die Zeitreihen, die aus der Schrittzyklus-, Standphasen- und Schwungphasendauer sowie den double-support-times zusammengesetzt waren, wurde eine detrended fluctuation analysis durchgeführt. Der Vergleich dieser Zeitreihen mit fiktiven Zeitreihen, die die gleicheStandardabweichung und den gleichen Mittelwert allerdings eine andere zeitliche Struktur aufwiesen, zeigte, dass die Zeitreihen Langzeitkorrelationen aufwiesen. Für die Schrittzyklusdauer liegen die α-Werte mit im Gruppendurchschnitt 0,856 im Bereich derer, die in der Literatur für Normalpersonen zu finden sind. Die α-Werte für die Stand- (0,776) und Schwungphasendauer (0,656) sowie die double-support-time (0,624) können nicht mit anderen Untersuchungen verglichen werden, da – soweit bekannt – keine weiteren Studien existieren, die diese Parameter mittels DFA untersucht haben. Die Ursache der Bewegungsvariabilität – innerhalb der mechanisch zulässigen Grenzen – entsteht innerhalb des neuronalen Systems. Zytologisch lassen sich ca. 100 verschiedene Neuronentypen klassifizieren. Die Vielfalt der Ionenkanalausprägung ist allerdings noch größer. Leckströme, ungerichtete Ausschüttung von Transmittern, Veränderungen des Zellvolumens, transzelluläre Boten u.a. sind für Schwankungen der intra- und extrazellulären Ionenkonzentrationen und somit für die Fluktuationen des Membranpotentials einer Nervenzelle verantwortlich. Auch die synaptische Übertragung ist variabel: Das gleiche präsynaptische Potential sorgt nicht für die Ausschüttung der gleichen Menge an Vesikeln. Auch die Wirkung des Neurotransmitters an der postsynaptischen Membran ist von diversen Mechanismen modulierbar. Aus energetischer Sicht muss man das Henneman-Prinzip für die Rekrutierung von motorischen Einheiten innerhalb des Motoneuronenpools nach Größe in Frage stellen. Ohne weitere modulierende Faktoren würden bei wiederholter Ausführung einer submaximalen Belastung immer die gleichen motorischen Einheiten aktiviert. In Abhängigkeit der Intensität und der metabolischen Ausgangssituation würde eben dies über kurz oder lang zu einer Ermüdung führen. Dies jedoch stellt eine Gefährdung des Organismus dar. Eine Rotation in der Rekrutierungsreihenfolge der Motoneurone könnte einer Ermüdung vorbeugen. Da nun aber nicht alle Muskelfasern exakt parallel vom Ansatz zum Ursprung verlaufen, würde im Falle einer solchen Rotation gegebenenfalls zwar die gleiche Kraft, aber eventuell in leicht veränderter Richtung produziert. Es ist davon auszugehen, dass dies einen Teil derbeobachtbaren Variabilität darstellt. Aus Sicht der Sensorik ist Variabilität zu begrüßen. Wiederkehrende Reize haben keinerlei Neuigkeitswert und werden demnach schnell nicht mehr detektiert. Die Interaktion mit der Umwelt setzt aber eine möglichst präzise und umfangreiche sensorische Wahrnehmung voraus. Produziert nun die Motorik Variabilität, die dafür sorgt , dass die Sensorik ihre Detektionsqualität steigern oder zumindest länger aufrecht erhalten kann, so stellt dies eine Win-Win Situation dar.
Trotz vielfältiger Gleichberechtigungsbestrebungen und -erfolge in den letzten Jahrzehnten sind Frauen – in Deutschland und den meisten anderen westlichen Ländern – in den oberen Führungspositionen weniger stark vertreten als Männer (Catalyst, 2012, 2013, 2014; European Commission, 2013; Eurostat, 2013). Dieser Umstand hat in Politik, Gesellschaft und Wissenschaft Diskussionen einerseits über mögliche Ursachen und andererseits über mögliche Ansatzpunkte für Interventionen zur Stärkung der Gleichberechtigung (bspw. Einführung einer Frauenquote oder frauenspezifische Förderprogramme) angeregt. Betrachtet man die wissenschaftlichen Theorien und Studien zeigt sich, dass es verschiedene Ursachen für die Unterrepräsentanz von Frauen in Führungspositionen gibt (vgl. Hernandez Bark, Escartin, & van Dick, 2014). Anders als in der Metapher der gläsernen Decke, die davon ausgeht, dass es eine undurchlässige Decke gibt, die Frauen den Zugang zu oberen Führungspositionen verwehrt (Morrison, White, & van Velsor, 1992), stellt sich der Weg von Frauen in die oberen Führungspositionen eher als ein Labyrinth dar (vgl. Eagly & Carli, 2007). Auf dem Weg in die oberen Führungspositionen sind Frauen mit verschiedenen Hindernissen und Problemen konfrontiert, welche es für sie zu überwinden gilt (Eagly & Carli, 2007). Eine Möglichkeit, diese verschiedenen Aspekte in dem Labyrinth zu den Führungspositionen zu strukturieren, bietet die Formel von Campbell und Kollegen (Campbell, McCloy, Oppler, & Sager, 1993): Performance=KSA*Motivation*Opportunities. Hierbei steht KSA für Knowledge, Skills und Abilities, also für das Wissen, die Fähigkeiten und Fertigkeiten, ergo dem Können. Motivation steht für die Motivation, ergo dem Wollen. Und Opportunities steht für die Möglichkeiten, ergo dem Dürfen. Somit ergeben sich folgende Fragen: Können Frauen führen? Wollen Frauen führen? Und dürfen Frauen führen? In meiner Dissertation fasse ich im Rahmen eines Reviewartikels zunächst den Forschungsstand hinsichtlich dieser drei Aspekte zusammen (Hernandez Bark et al., 2014). Hierbei liegt der Fokus auf einem Vergleich zwischen Spanien und anderen westlichen Ländern wie beispielsweise der USA oder Deutschland. Anschließend fokussiere ich in dem ersten empirischen Artikel spezifischer den Aspekt des Wollens (Schuh, Hernandez Bark, Van Quaquebeke, Hossiep, Frieg, & van Dick, 2014), welcher durch das Konstrukt der Machtmotivation (McClelland, 1985) operationalisiert wurde. Hierbei untersuche ich Geschlechtsunterschiede in Machtmotivation und ihren Zusammenhang zu Führungsverantwortung. Der zweite Artikel fokussiert das Zusammenspiel des Geschlecht, des Wollens und Könnens für den Besitz von Führungsverantwortung (Hernandez Bark, Escartin & van Dick, under review). Hierbei wurde Wollen erneut durch das Konstrukt der Machtmotivation (McClelland, 1985) und das Können durch das Konstrukt der transformationalen Führung (Bass, 1985) operationalisiert. Insgesamt zeigte sich ein klares Muster: Frauen können effektiv führen und die Repräsentation von Frauen in Vorstand oder Topmanagement steht meist sowohl in einem positiven Zusammenhang mit der organisationalen Leistung als auch mit einer nachhaltigeren Unternehmenspolitik. Dieser Befund ist unabhängig vom Durchführungsland (vgl. Hernandez Bark et al., 2014). Somit lässt sich die Frage „Können Frauen führen?“ eindeutig mit ja beantworten. Eine zentrale Rolle bei der Beantwortung der Fragen „Wollen Frauen führen?“ und „Dürfen Frauen führen?“ bildet die Inkongruenz zwischen der weiblichen Geschlechtsrolle und der Führungsrolle. Während die weibliche Geschlechtsrolle Eigenschaften wie freundlich, unterstützend und warm (kommunale Eigenschaften) umfasst, beinhaltet die Führungsrolle Eigenschaften wie dynamisch, durchsetzungsstark und kompetitiv (agentische Eigenschaften), welche kongruent zu der männlichen Geschlechtsrolle sind. Dies führt zu unterschiedlichen Möglichkeiten (Dürfen) für Frauen und Männer, Führungsverantwortung zu erlangen (vgl. Hernandez Bark et al., 2014). Und auch der Aspekt des Wollens wird dadurch beeinflusst. Das Wollen, ergo auch die Machtmotivation, ist ein wichtiger Einflussfaktor für das Erlangen von Führungsverantwortung (Hernandez Bark et al., under review; Schuh et al., 2014). Jedoch ist das Streben nach Macht (Machtmotivation, agentisch) inkongruent zu der weiblichen Geschlechtsrolle, was sich in einer niedrigeren Machtmotivation von Frauen widerspiegelt und zu einer Unterrepräsentanz von Frauen in Führungsverantwortung beiträgt (Hernandez Bark et al., under review; Schuh et al., 2014). Auch transformationale Führung ist positiv mit Führungsverantwortung verknüpft, jedoch ist sie kongruent zu der weiblichen Geschlechtsrolle und Frauen zeigen dieses Führungsverhalten stärker als Männer, was sich positiv auf die Repräsentanz von Frauen in Führungsverantwortung auswirken sollte (Eagly, Johannesen-Schmidt & van Engen, 2003; Hernandez Bark et al., under review). Jedoch ist Machtmotivation auch ein Prädiktor transformationaler Führung und der Zusammenhang zwischen Geschlecht und Führungsverantwortung wird seriell durch Machtmotivation und transformationale Führung mediiert, was zu der stärkeren Repräsentanz von Männern in Führungsverantwortung beiträgt (Hernandez Bark et al., under review). Dieser Vorteil wird noch dadurch verstärkt, dass der Zusammenhang zwischen Machtmotivation und transformationaler Führung für Männer stärker ist als für Frauen (Hernandez Bark et al., under review). Die Implikationen dieser Befunde für weitere Forschung und Stärkung von Gleichberechtigung von Frauen und Männern in Führungsverantwortung werden am Ende dieser Arbeit diskutiert.
Sphingolipide sind an zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Körper beteiligt. Vor Allem das sowohl auto- als auch paracrinwirkende Sphingosin-1-Phosphat (S1P) spielt dabei eine essentielle Rolle. Ein Großteil der S1P-vermittelten / regulatorischen Effekte beruht auf dessen Wechselwirkung mit den fünf G Protein-gekoppelten S1P-Rezeptoren (S1P1-5). S1P nimmt hierüber Einfluss auf das Schicksal der Zellen (Proliferation, Überleben, Migration), die Zellmobilität, die Angiogenese und das Immunsystem. Viele der über die S1P-Rezeptor-vermittelten Effekte sowie deren Rolle und Funktion in einzelnen Geweben oder Organen sind bis heute noch nicht komplett verstanden bzw. erklärbar. Pharmakologische Tools können einen wichtigen Beitrag zur weiteren Erforschung und zum Verständnis des komplexen Sphingolipidnetzwerks leisten. Ausgehend von einer substituierten Diaryl-1,2,4-oxadiazol-Leitstruktur, die in der Literatur als privilegierte Struktur für S1P1-Rezeptoragonisten gilt, und dem selektiven S1P1-Agonisten SEW2871 wurden verschiedene Liganden mit unterschiedlichen chemischen Gruppen synthetisiert. Nach der Etablierung eines Synthesewegs zu etherverknüpften Aminoethan-diphenyl-1,2,4-oxadiazolen wurden diese in die fluoreszierenden Dansyl-, Isoindolin-, Pyridinium-Dye- und Coumarin-gelabelten Derivate überführt. Außerdem wurde eine einfache und optimierte Syntheseroute zu dem kleinen, umgebungsempfindlichen Fluorophor 4-(Dimethyl-amino)phthalimid (4-DMAP) entwickelt, dass entlang eines linearen Synthesewegs in guten Aus-beuten auch mit den Trifluormethyl- und Methyl-substituierten Diphenyloxadiazol-Grundstrukturen zu fluoreszenzmarkierten Derivaten umgesetzt wurde. Neben den fluoreszenzmarkierten Liganden für den S1P1-Rezeptor wurden zudem drei substituierte Phenyloxadiazolaniline zu den entspre-chenden Acrylamiden umgesetzt, die als kovalente Labeling Tools eingesetzt werden können. Durch die Synthese von Trifluormethyl- und Cyano-substituierten 4-DMAP-markierten Diaryloxa-diazolen sowie von Arylpropansäurederivaten wurde die gewählte Leitstruktur auf Grundlage einer ersten Affinitätstestungen verfeinert. Dabei wurde die zuvor entwickelte Synthese-strategie optimiert. Der Aufbau der Arylpropansäuren erfolgte durch eine Heck-Reaktion mit Acroleindiethylacetal. Durch den Wechsel der Synthesestrategie von 1. Heck-Reaktion und 2. Oxadiazolringschluss zur umgekehrten Vorgehensweise konnte eine Reihe von synthetischen Problemen umgangen werden und die Gesamtausbeute gesteigert werden.
Zwei der fluoreszenzmarkierten S1P1-Liganden mit verfeinerter Grundstruktur zeigten eine durch die Bindung an den S1P1-Rezeptor verursachte Internalisierung des Rezeptors, die durch die GFP-Markierung unter dem Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht wurde. Diese Internalisierung lieferte weitere Hinweise, dass die beiden Substanzen eine durch Bindung am S1P1-Rezeptor verursachte, agonistische Wirkung haben. Die weitere pharmakologische Charakterisierung aller synthetisierten, funktionellen Liganden im Bereich der Sphingolipide steht noch aus. Leukotriene (LT) sind wichtige Lipidmediatoren, die durch Oxygenierung von Arachidonsäure entstehen. Sie nehmen eine zentrale Rolle ein in der Entstehung und dem Voranschreiten von Entzündungen, allergischen Reaktionen, Asthma, kardiovaskulären Erkrankungen und auch bei Krebserkrankungen. Das Schlüsselenzym der LT-Biosynthese ist das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LO). Zur Behandlung von LT-assoziierten Krankheiten sind bis heute nur zwei Wirkstoffe zugelassen, die in den LT-Stoffwechsel eingreifen: der Cys-LT-Rezeptorantagonist Montelukast (Singulair®) und der eisenchelatisierende 5-LO-Inhibitor Zileuton (Zyflo®, nur in den USA zugelassen). Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen, selektiven Liganden. C06 ist einer der am besten charakterisierten Vertreter einer neue Klasse an potenten, direkten und selektiven 5-LO-Inhibitoren: den Aryliden-Aryl-Thiazolonen, die ein großes Potential für die Entwicklung neuer anti-Leukotrien Arzneistoffe aufweisen. In-vivo-Experimente haben jedoch gezeigt, dass C06 und seine Derivaten nicht optimale pharmakologische Profile besitzen und zudem nur in geringem Maße im Wässrigen löslich sind. Durch die Optimierung und Etablierung einer mikrowellenassistierte Drei-Komponenten-one-pot-Synthese sowie einer verwandten zweistufigen Synthese zum Aufbau der Aryliden-Aryl-Thiazolone, konnte die Reaktionszeit verringert werden und daher die Isolierung und Aufreinigung vereinfacht werden. Zur Steigerung der Löslichkeit der Aryliden-Aryl-Thiazolone in wässrigen Systemen und zur weiteren Erforschung der SAR wurde einige Derivate mit polaren Substituenten, unterschiedlichen Wasserstoffbrückenbindungs-Eigenschaften, Morpholinderivate und verschiedene heteroaromatische Aryliden-Aryl-Thiazolone hergestellt, wobei die Heteroarylderivate aufgrund ihrer niedrigeren, berechneten Lipophilie (clogP) und höheren berechneter Löslichkeit (clogS) ausgewählt wurden. Für alle synthetisierten Derivate wurde die Inhibition der 5-LO-Produktbildung unter zellfreien (S100) und unter zellulären Bedingungen (PMNL) bestimmt. Zudem wurden für einige Derivate die experimentellen Löslichkeiten in DMSO und in Puffer grob ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, dass alle besser löslichen Derivate einen höheren IC50-Wert im zellbasierten Assay aufweisen bzw. die potentesten Substanzen nicht gut im Wässrigen löslich sind. Zur Charakterisierung der unbekannten, allosterischen Bindestelle der Aryliden-Aryl-Thiazolone wurde eine Reihe von zum kovalenten bzw. zum Photoaffinity-Labeling fähigen Aryliden-Aryl-Thiazolonderivaten synthetisiert. Alle Derivate wiesen gute bis sehr gute 5-LO Affinitäten auf und durch Vorversuche konnte die prinzipielle Eignung zum Photoaffinity-Labeling gezeigt werden. Da sowohl die polaren als auch die heteroarylbasierten Aryliden-Aryl-Thiazolone die bekannte kontinuierliche SAR wiederspiegelten und keine hohe Wasserlöslichkeit bei gleichzeitiger hoher 5-LO-Inhibition erreicht werden konnte, wurden die einzelnen Element des Aryliden-Aryl-Thiazolon-grundgerüstes durch individuelle Synthesen variiert. Diese Kernvariations- und die an der Aryliden-einheit variierten Derivate haben die SAR der Aryliden-Aryl-Thiazolone deutlich erweitert und konnten die für die 5-LO-Aktivität wichtigen Elemente identifizieren. Dadurch ist es gelungen, die 2-Aryl-5-aryl(methyl)thiazol-4-ole als 5-LO-Leitstruktur zu erschließen, die sowohl unter zellfreien Bedingungen (S100) als auch im zellbasierten Assay (PMNL) Aktivitäten im nanomolaren Bereich erreichen. Mit den 2-Aryl-5-arylmethylthiazol-4-olen konnte außerdem die Löslichkeit in DMSO und vor allem im Wässrigen, verglichen zu C06, deutlich erhöht werden. ST-1829 ist ein C06-Analogon, dass die Nachteile im pharmakologischen Profil von C06 eliminiert und zu einem neuen, effektiven Wirkstoff in der anti-Leukotrien Therapie weiter entwickelt werden kann.
Die Arbeit befasst sich auf dem Weg einer qualitativ empirischen Studie mit dem Thema „informelles Lernen“. Im Mittelpunkt steht die Erforschung der unterschiedlichen Phänomene informellen Lernens – der Lerninhalte, -formen und -modalitäten sowie die Bedeutung des Kontextes für diese Lernform. Darüber hinaus wird auf einer theoretischen Ebene eine Auseinandersetzung mit dem Diskurs um das informelle Lernen angestrebt. Neben einem Literaturbericht – dessen Ergebnis die theoretische wie empirische Unterbelichtung des informellen Lernens ist – wird nach einem systematischen Verständnis vom Lernen in informellen Kontexten gesucht. Im Fokus der Arbeit liegt aber die empirische Befassung mit dem Phänomen des informellen Lernens. Zu diesem Zweck wurden – verortet im Kontext eines kommunalen Wildtiermanagementprojektes – zweistufige Interviews sowie teilnehmende Beobachtungen durchgeführt und analysiert. Auf Basis dieser empirischen Daten konnten unterschiedliche Lernergebnisse und -formen informellen Lernens sowie unterschiedliche lernrelevante (Kontext-)Faktoren rekonstruiert werden. Darüber wurden spezifische Merkmale und Besonderheiten des Lernens in informellen Kontexten erarbeitet.
Physical Biology is a field of life sciences dealing with the extraction of quantitative data from biophysical or molecular biological experiments with different levels of complexity. Such data are further used as parameters for mathematical models of the biological system. These models allow to predict reactions on external stimuli by describing the relevant molecular interactions and are therefore used for example to generate a deeper comprehension of complex human diseases. An essential technique in biophysical research on human diseases is fluorescence microscopy. This is a constantly developed toolbox comprising a large number of specific labeling strategies, as well as a broad spectrum of fluorescent probes. It is further minimal invasive and therefore suitable for measurements in living cells or organisms. The sensitivity of modern photo-detectors even allows for the detection of a single fluorescent probe with an accuracy of approximately 10 nm.
...
The model-prediction was further verified by two color SMLM experiments. In this work the development and application of imaging-systems are described which provide quantitative data with single-molecule resolution for systems biological model approaches with a low degree of abstractness. In the near future, the impact of mathematical models in the research field of complex human diseases will increase. The predictions of these models will be more exact, the more detailed and accurate the input parameters will become. This work gives an impression of how quantitative data obtained by SMLM may serve as input parameters for mathematical models at the single-cell level.
In der vorliegenden Promotion wurde erstmals die Gewebsreaktion ehemaliger Tumorpatienten auf das synthetische Knochenersazmaterial Nanobone® (NB) und das xenogene Knochenerstazmaterial Bio-Oss® (BO) untersucht. In einem Patientenkollektiv von acht Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Mund- und Halsbereich, die im Vorfeld der Studie erfolgreich therapiert wurden, wurden in einer split-mouth design Studie die beiden Knochenersatzmaterialien zur Sinusbodenaugmentation verwendet und nach sechsmonatiger Einheilphase histologisch und histomorphometrisch untersucht. Um den Einfluss der beiden Augmentationsmaterialien auf den Erfolg und das Überleben der Implantate zu evaluieren, wurden zudem die Implantate nach einem Zeitraum von zwei Jahren klinisch und radiologisch nachuntersucht. ...
Im World Wide Web werden diverse Dinge kostenlos angeboten. So auch die so genannte Open-Source-Software. Dass viele Akteure freie und kostenlos zugängliche Software entwickeln, ohne in geregelter Weise dafür entlohnt zu werden, wirft die Frage nach der grundsätzlichen Vereinbarkeit dieses Phänomens mit dem herrschenden kapitalistischen Wirtschaftssystem auf. Ökonomisches Verhalten scheint außer Kraft gesetzt. Statt von „Ökonomie“ könnte man in diesem Fall von „Geschenkökonomie“ bzw. „Gift Economy“ reden. Es stellt sich die Frage, welche Rolle Gaben/Geschenke im Rahmen des Open-Source-Phänomens spielen und inwiefern dieses Phänomen durch die vorhandenen Theorien zur Gift Economy erklärt werden kann. Um die Forschungsfragen zufrieden stellend zu beantworten, bedarf es einerseits einer Präzisierung auf theoretischer Ebene, die neben den bestehenden Theorien zur Gift Economy das Phänomen Open-Source im Besonderen berücksichtigt. Darüber hinaus soll das Phänomen Open Source in Form einer qualitativen empirischen Studie, welche die je spezifischen Motive des ,Zusammenhandelns’ der Open-Source-Programmierer zum Gegenstand hat, daraufhin untersucht werden, welche Rolle Gabe/Geschenke in Bezug auf dieses spielen. Ziel ist es hierbei, eine Typologie des Open-Source-Programmierers zu entwickeln. Anhand dieser Typologie soll deutlich werden, welche unterschiedlichen thematischen Kontexte für das Phänomen Open-Source rele¬vant sind. Auf Basis der Forschungsergebnisse ist es dann zudem möglich, in einer Schlussfolgerung die Theorie der Gift Economy auf der sicheren Basis em¬pirischer Daten gegebenenfalls weitergehend zu differenzieren.
Myofacial Pain is the most common form of temporomandibular disorders (TMD), affecting principally women in reproductive age. The etiology of TMD is still controversial. Currently a multifactorial theory has received a great support among the scientific community. This theory draws attention to the interaction of psychological, neuromuscular and oral pathogenic factors. Objectives: to describe the possible etiological factors of the Myofacial Pain; and to evaluate the effectiveness of the current treatments for Myofacial Pain. Materials and methods: a narrative review of the etiological factors and epidemiological data of Myofacial Pain introduces this work. Thereafter the author presents five systematic reviews of RCTs which have been published during the last thirteen years (1999-2012) for the use of acupuncture, low level laser therapy, drugs, physiotherapeutical interventions, splint therapy, and psychosocial interventions in the treatment of Myofacial Pain. Moreover, the author reports a systematic review and meta-analysis of all the available literature of two modern approaches for the treatment of Myofacial Pain. A comparison between the “usual treatment” based on splint therapy and psychosocial interventions was conducted. Results: the author did not find sufficient evidence to support therapies based on one single intervention. However, the condition of the patients with myofacial pain could be treated more effectively with combined treatments. After comparing “usual treatment” with psychosocial interventions, the author observed a tendency of the latter to improve psychological outcomes, whereas the first one was slightly more effective to enhance clinical functional outcomes. In general, a high level of heterogeneity was observed among the included studies of the different systematic reviews. The quality of the studies is susceptible to be improved. Clinical implications: the author proposes core outcomes to be implemented within the research on myofacial pain in particular and temporomandibular disorders in general, in order to enable scientifical comparisons between different therapies.
Ein Ansatz für semantisches Selbstmanagement von verteilten Anwendungen im privaten Lebensumfeld
(2014)
Die Anreicherung des privaten Lebensumfelds mit intelligenten technischen Assistenzsystemen wird in den nächsten Jahrzehnten stark zunehmen. Als Teil dieser Entwicklung wird die Nutzung von externen und hauseigenen IT-Diensten steigen, wodurch sich auch die Komplexität der entstehenden Gesamtsysteme erhöht. Hier sind Ansätze gefordert, diese Systeme auch für technisch nicht versierte Benutzer produktiv nutzbar und beherrschbar zu gestalten, um eine Überforderung zu vermeiden. Im Umfeld häuslicher Dienstplattformen, die eine zentrale Rolle in solchen Systemen übernehmen, nimmt seit ein paar Jahren die Bedeutung der semantischen Modellierung von Diensten stark zu. Diese dient zum einen der formalen Repräsentation von zugehörigen Kontextinformationen, die durch Interaktion mit Sensoren und Aktoren entstehen, und zum anderen der Verbesserung der Interoperabilität zwischen Systemen unterschiedlicher Hersteller. Bisherige Ansätze beschränken sich jedoch auf den Einsatz eines zentralen Rechenknotens zur Ausführung der Dienstplattform und nutzen Semantik – wenn überhaupt – nur zur Verarbeitung von Kontextinformationen. Ein technisches Management des Gesamtsystems findet i.d.R. nicht statt.
Vor diesem Hintergrund ist das Ziel dieser Arbeit die Entwicklung eines Ansatzes für semantisches Selbstmanagement von verteilten dienstbasierten Anwendungen speziell im Umfeld häuslicher Dienstplattformen.
Die vorliegende Arbeit definiert zunächst formale Ontologien für Dienste, Dienstgütemanagement, Selbstmanagement und zugehörige Managementregeln, die zur Laufzeit mit konkreten Diensten und deren erfassten Leistungskenngrößen integriert werden. Durch einen modellgetriebenen Architekturansatz (Model Driven Architecture, MDA) wird ein technologieunabhängiges Management auf abstrakter Ebene ermöglicht, das die Wiederverwendbarkeit von Managementregeln in anderen Szenarien erlaubt.
Dieser Ansatz wird zunächst in eine Architektur für einen hochverfügbaren autonomen Manager überführt, der die Überwachung und Steuerung von Diensten und zugehörigen Dienstplattformen übernehmen kann und auf der aus dem Autonomic Computing bekannten MAPE-K-Kontrollschleife (Monitor, Analyze, Plan, Execute, Knowledge) basiert.
Den Abschluss der Arbeit bildet eine qualitative und quantitative Evaluation (mittels einer OSGi-basierten prototypischen Umsetzung) der erreichten Ergebnisse, die einen Einsatz über die Grenzen des privaten Lebensumfelds hinaus nahelegen.
Am Beispiel von Strukturen, Prozessen und Inhalten der Interessenvermittlung zur Etablierung eines Sektors zum Offshoring von Dienstleistungen in der Stadt Fes wird lokale Wirtschaftspolitik in Marokko in einer detaillierten empirischen Studie analysiert. Dabei wird die Relevanz von Klientelismustheorien zur Erfassung und Erklärung von Interessenvermittlung relativiert und der empirische Fall in die Diskussion zu politischer Ökonomie, Staatlichkeit und Transformation in der MENA-Region im Allgemeinen und in Marokko im Besonderen eingeordnet.
Die Simulation von Strömung in geklüftet porösen Medien ist von entscheidender Bedeutung in Hinblick auf viele hydrogeologische Anwendungsgebiete, wie beispielsweise der Vorbeugung einer Grundwasserverschmutzung in der Nähe einer Mülldeponie oder einer Endlagerstätte für radioaktive Abfälle, der Förderung fossiler Brennstoffe oder der unterirdischen Speicherung von Kohlendioxid. Aufgrund ihrer Beschaffenheit und insbesondere der großen Permeabilität innerhalb der Klüfte, stellen diese bevorzugte Transportwege dar und können das Strömungsprofil entscheidend beeinflussen. Allerdings stellt die anisotrope Geometrie der Klüfte in Zusammenhang mit den enormen Sprüngen in Parametern wie der Permeabilität auf kleinstem Raum große Anforderungen an die numerischen Verfahren.
Deswegen werden in dieser Arbeit zwei Ansätze zur Modellierung der Klüfte verfolgt. Ein niederdimensionaler Ansatz motiviert durch die anisotrope Geometrie mit sehr geringer Öffnungsweite und sehr langer Erstreckung der Klüfte und ein volldimensionaler Ansatz, der alle Vorgänge innerhalb der Kluft auflöst. Es werden die Ergebnisse dieser Ansätze für Benchmark-Probleme untersucht, mit dem Ergebnis, dass nur bei sehr dünnen Klüften der numerisch günstigere niederdimensionale Ansatz zufriedenstellende Ergebnisse liefert. Weiterhin wird ein Kriterium eingeführt, dass während der Laufzeit anhand von Eigenschaften der Kluft und Strömungsparametern angibt, ob der niederdimensionale Ansatz ausreichende Gültigkeit besitzt. Es wird ein dimensions-adaptiver Ansatz präsentiert, der dann entsprechend dieses Kriteriums einen Wechsel zum volldimensionalen Modell durchführt. Die Ergebnisse zeigen, dass so wesentlich genauere Ergebnisse erzielt werden können, ohne dass eine volle Auflösung in jedem Fall und über den gesamten Rechenzeitraum erforderlich ist.
The subatomic world is governed by the strong interactions of quarks and gluons, described by Quantum Chromodynamics (QCD). Quarks experience confinement into colour-less objects, i.e. they can not be observed as free particles. Under extreme conditions such as high temperature or high density, this constraint softens and a transition to a phase where quarks and gluons are quasi-free particles (Quark-Gluon-Plasma) can occur. This environment resembles the conditions prevailing during the early stages of the universe shortly after the Big Bang.
The phase diagram of QCD is under investigation in current and future collider experiments, for example at the Large Hadron Collider (LHC) or at the Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR). Due to the strength of the strong interactions in the energy regime of interest, analytic methods can not be applied rigorously. The only tool to study QCD from first principles is given by simulations of its discretised version, Lattice QCD (LQCD).
These simulations are in the high-performance computing area, hence, the numerical aspects of LQCD are a vital part in this field of research. In recent years, Graphic Processing Units (GPUs) have been incorporated in these simulations as they are a standard tool for general purpose calculations today.
In the course of this thesis, the LQCD application cl2qcd has been developed, which allows for simulations on GPUs as well as on traditional CPUs, as it is based on OpenCL. cl2qcd constitutes the first application for Wilson type fermions in OpenCL.
It provides excellent performance and has been applied in physics studies presented in this thesis. The investigation of the QCD phase diagram is hampered by the notorious sign-problem, which restricts current simulation algorithms to small values of the chemical potential.
Theoretically, studying unphysical parameter ranges allows for constraints on the phase diagram. Of utmost importance is the clarification of the order of the finite temperature transition in the Nf=2 chiral limit at zero chemical potential. It is not known if it is of first or second order. To this end, simulations utilising Twisted Mass Wilson fermions aiming at the chiral limit are presented in this thesis.
Another possibility is the investigation of QCD at purely imaginary chemical potential. In this region, QCD is known to posses a rich phase structure, which can be used to constrain the phase diagram of QCD at real chemical potential and to clarify the nature of the Nf=2 chiral limit. This phase structure is studied within this thesis, in particular the nature of the Roberge-Weiss endpoint is mapped out using Wilson fermions.
Das Schwerionenkollisionen Programm der Beschleuniger RHIC und LHC gibt Hinweise auf einen neuen Zustand hadronischer Materie --- das Quark-Gluon Plasma. Dieses zeichnet sich durch eine zumindest partielle Aufhebung des confinements aus, welches besagt, dass keine freien Quarks beochtbar sind.
Aus einer Beschreibung der experimentellen Daten mit relativistischer Hydrodynamik folgen weitere Eigenschaften. So geht das in einer Schwerionenkollision erzeugte Quark-Gluon Plasma nach sehr kurzer Zeit, etwa 1 fm/c, in ein zumindest lokales thermisches Gleichgewicht über. Durch die Lorentzkontraktion der beiden Schwerionen erwartet man, dass der Zustand direkt nach der Kollision durch eine Impulsanisotropie in der transversal-longitudinalen Ebene bestimmt wird. Somit setzt das Erreichen eines thermischen Gleichgewichts zunächst eine Isotropisierung voraus. Bisherige Studien haben gezeigt, dass gluonische Moden bei dieser Isotropisierung durch Verursachung einer chromo-Weibel Instabilität eine entscheidende Rolle spielen.
Weiterhin verhält sich das Quark-Gluon Plasma wie eine fast perfekte Flüssigkeit. Eine Berücksichtigung dissipativer Terme in der hydrodynamischen Beschreibung erfordert das Hinzufügen weiterer Terme zu den entsprechenden Bewegungsgleichungen. Diese sind proportional zu Transportkoeffizienten, welche durch die zugrunde liegende mikroskopische Theorie festgelegt sind.
Diese Theorie ist Quantenchromodynamik. Sie beschreibt die starke Wechselwirkung der Quarks und Gluonen und ist ein fundamentaler Baustein des Standardmodells der Teilchenphysik. Da im Regelfall Prozesse der starken Wechselwirkung nichtperturbativ sind, beschreiben wir QCD unter Verwendung einer Gitterregularisierung. Diese beruht auf einer Diskretisierung der vierdimensionalen Euklidischen Raumzeit durch einen Hyperkubus mit periodischen Randbedingungen und ermöglicht ein Lösen der QCD mit numerischen Methoden. Allerdings ist die Anwendung der Gittereichtheorie auf Systeme im thermischen Gleichgewicht beschränkt und kann somit keine Prozesse beschreiben, die auf Echtzeit basieren.
Transportkoeffizienten entsprechen Proportionalitätskoeffizienten, die die Relaxation einer Flüssigkeit oder eben eines Quark-Gluon Plasmas von einer kleinen Störung beschreiben. Damit sind sie unmittelbar mit der Zeit verknüpft. Über Kubo-Formeln lassen sie sich jedoch mit Gleichgewichtserwartungswerten retardierter Korrelatoren verknüpfen und werden so in Gitter QCD zugänglich.
In der vorliegenden Dissertation berechnen wir den Transportkoeffizienten κ in Gittereichtheorie für das Yang-Mills Plasma. Dabei nutzen wir aus, dass dieser Transportkoeffizient eine triviale analytische Fortsetzung vom retardierten zum Euklidischen Korrelator besitzt, welcher direkt in Gittereichtheorie zugänglich ist. Es ist die erste nichtperturbative Berechnung eines Transportkoeffizienten in QCD ohne weitere Annahmen, wie die Maximum Entropie Methode oder Ansätze, zu treffen.
This thesis serves two main purposes:
1. The introduction of a novel experimental method to investigate phase change dynamics of supercooled liquids
2. First-time measurements for the crystallization behaviour for hydrogen isotopes under various conditions
1) The new method is established by the synergy of a liquid microjet of ~ 5 µm diameter and a scattering technique with high spatial resolution, here linear Raman spectroscopy. Due to the high directional stability and the known velocity of the liquid filament, its traveling axis corresponds to a time axis static in space. Utilizing evaporative cooling in a vacuum environment, the propagating liquid cools down rapidly and eventually experiences a phase transition to the crystalline state. This temporal evolution is probed along the filament axis, ultimately resulting in a time resolution of 10 ns. The feasibility of this approach is proven successfully within the following experiments.
2) A main object of study are para-hydrogen liquid filaments. Raman spectra reveal a temperature gradient of the liquid across the filament. This behaviour can quantitatively be reconstructed by numerical simulations using a layered model and is rooted in the effectiveness of evaporative cooling on the surface and a finite thermal conductivity. The deepest supercoolings achieved are ~ 30% below the melting point, at which the filament starts to solidify from the surface towards the core. With a crystal growth velocity extracted from the data the appropriate growth mechanism is identified. The crystal structure that initially forms is metastable and probably the result of Ostwald’s rule of stages. Indications for a transition within the solid towards the stable equilibrium phase support this interpretation.
The analog isotope ortho-deuterium is evidenced to behave qualitatively similar with quantitative differences being mass related.
In further measurements, isotopic mixtures of para-hydrogen and ortho-deuterium are investigated. It is found that the crystallization process starts earlier and lasts significantly longer compared to the pure substances with the maximum values between 20-50% ortho-deuterium content. A solely temperature based explanation for this effect can be excluded. The difference in the quantum character and hence effective size of the isotopes suggests a strong influence of the progressing liquid-solid-interface. Small dilutions of each para-hydrogen and ortho-deuterium with neon show an even more extended crystallization process compared to above isotopic mixtures. Additionally, the crystal is strongly altered in favor of the equilibrium lattice structure of neon.
The cones of nonnegative polynomials and sums of squares arise as central objects in convex algebraic geometry and have their origin in the seminal work of Hilbert ([Hil88]). Depending on the number of variables n and the degree d of the polynomials, Hilbert famously characterizes all cases of equality between the cone of nonnegative polynomials and the cone of sums of squares. This equality precisely holds for bivariate forms, quadratic forms and ternary quartics ([Hil88]). Since then, a lot of work has been done in understanding the difference between these two cones, which has major consequences for many practical applications such as for polynomial optimization problems. Roughly speaking, minimizing polynomial functions (constrained as well as unconstrained) can be done efficiently whenever certain nonnegative polynomials can be written as sums of squares (see Section 2.3 for the precise relationship). The underlying reason is the fundamental difference that checking nonnegativity of polynomials is an NP-hard problem whenever the degree is greater or equal than four ([BCSS98]), whereas checking whether a polynomial can be written as a sum of squares is a semidefinite feasibility problem (see Section 2.2). Although the complexity status of the semidefinite feasibility problem is still an open problem, it is polynomial for fixed number of variables. Hence, understanding the difference between nonnegative polynomials and sums of squares is highly desirable both from a theoretical and a practical viewpoint.