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Objective: We aimed to estimate the incidence of cerebral sinus and venous thrombosis (CVT) within 1 month from first dose administration and the frequency of vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) as the underlying mechanism after vaccination with BNT162b2, ChAdOx1, and mRNA-1273, in Germany. Methods: A web-based questionnaire was e-mailed to all departments of neurology. We requested a report of cases of CVT occurring within 1 month of a COVID-19 vaccination. Other cerebral events could also be reported. Incidence rates of CVT were calculated by using official statistics of 9 German states. Results: A total of 45 CVT cases were reported. In addition, 9 primary ischemic strokes, 4 primary intracerebral hemorrhages, and 4 other neurological events were recorded. Of the CVT patients, 35 (77.8%) were female, and 36 (80.0%) were younger than 60 years. Fifty-three events were observed after vaccination with ChAdOx1 (85.5%), 9 after BNT162b2 (14.5%) vaccination, and none after mRNA-1273 vaccination. After 7,126,434 first vaccine doses, the incidence rate of CVT within 1 month from first dose administration was 0.55 (95% confidence interval [CI] = 0.38–0.78) per 100,000 person-months (which corresponds to a risk of CVT within the first 31 days of 0.55 per 100,000 individuals) for all vaccines and 1.52 (95% CI = 1.00–2.21) for ChAdOx1 (after 2,320,535 ChAdOx1 first doses). The adjusted incidence rate ratio was 9.68 (95% CI = 3.46–34.98) for ChAdOx1 compared to mRNA-based vaccines and 3.14 (95% CI = 1.22–10.65) for females compared to non-females. In 26 of 45 patients with CVT (57.8%), VITT was graded highly probable. Interpretation: Given an incidence of 0.02 to 0.15 per 100,000 person-months for CVT in the general population, these findings point toward a higher risk for CVT after ChAdOx1 vaccination, especially for women.
Under natural conditions, the visual system often sees a given input repeatedly. This provides an opportunity to optimize processing of the repeated stimuli. Stimulus repetition has been shown to strongly modulate neuronal-gamma band synchronization, yet crucial questions remained open. Here we used magnetoencephalography in 30 human subjects and find that gamma decreases across ≈10 repetitions and then increases across further repetitions, revealing plastic changes of the activated neuronal circuits. Crucially, increases induced by one stimulus did not affect responses to other stimuli, demonstrating stimulus specificity. Changes partially persisted when the inducing stimulus was repeated after 25 minutes of intervening stimuli. They were strongest in early visual cortex and increased interareal feedforward influences. Our results suggest that early visual cortex gamma synchronization enables adaptive neuronal processing of recurring stimuli. These and previously reported changes might be due to an interaction of oscillatory dynamics with established synaptic plasticity mechanisms.
Background: In the emerging era of digitalization and electronic health, various health-related apps have been launched, including apps for sexually transmitted diseases. Until now, little has been known about how patients perceive the value of such apps.
Objective: To investigate patient’s attitudes and awareness toward sexually transmitted disease–related apps in an outpatient sexually transmitted disease clinic setting.
Methods: A cross-sectional study was conducted at a dermatovenereological outpatient unit between April and July 2019. Patients completed a self-administered questionnaire on their perceptions of the popularity and usefulness of sexually transmitted disease–related apps. Descriptive analysis was performed with expression of categorical variables as frequencies and percentages. For continuous variables, the median, range, and interquartile range were indicated. Contingency tables and chi-square tests were used to investigate associations between sociodemographic data and items of the questionnaire.
Results: A total of 226 patients were surveyed (heterosexual: 137/193, 71.0%; homosexual: 44/193, 22.8%; bisexual: 12/193, 6.2%); 11.9% (27/225) had previously used health-related apps. Nearly half of the patients (97/214, 45.3%) specifically considered sexually transmitted disease–related apps useful, 47.8% (100/209) voted that they could supplement or support the consultation of a physician. Interestingly, only 35.1% (74/211) preferred a printed patient brochure on sexually transmitted diseases over downloading and using an app, but 64.0% (134/209) would download a sexually transmitted disease–related app recommended by their physician. General information regarding sexually transmitted diseases (93/167, 55.7%), evaluation of skin diseases based on photos or videos (78/167, 53.3%), information on the prevention of sexually transmitted diseases (76/167, 45.5%), mediation of nearby contact points or test sites (74/167, 44.3%), anonymous medical advice (69/167, 41.3%), and calculation of the risk of having a sexually transmitted disease (63/167, 37.3%) were rated as the most important features. Men were more likely than women to find sexually transmitted disease–related apps useful in general (P=.04; χ2=6.28) and to pay for such apps (P=.01; χ2=9.19). Patients aged <40 years would rather download an app recommended by their physician (P=.03; χ2=7.23), whereas patients aged >40 years preferred reading a patient brochure on sexually transmitted diseases (P=.02; χ2=8.14).
Conclusions: This study demonstrated high general interest in the use of sexually transmitted disease–related apps in this sample of dermatovenereological outpatients. In particular, young age and male sex were significantly associated with a positive perception, underlining the high potential of apps in the prevention and early recognition of sexually transmitted diseases in this group. Future studies are warranted to validate these findings in other populations.
Hintergrund: Die Atheroskleroseexpression unterscheidet sich nicht nur in unterschiedlichen Gefässbetten (koronar, zerebrovaskulär, peripher), sondern auch innerhalb des peripheren Gefässbettes. Der zugrundeliegende Mechanismus für unterschiedliche Atherosklerose-Phänotypen mit proximalem (iliakale Arterien) oder distalem (infragenikuläre Arterien) Atheroskleroseverteilungsmuster ist bis jetzt noch nicht abschliessend geklärt.
Zielsetzung: Das Ziel dieser monozentrischen retrospektiven Kohortenstudie ist es, den Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren und dem Atheroskleroseverteilungs-muster bei Patienten mit PAVK zu untersuchen. Dafür werden symptomatische Patienten mit extremen Atherosklerosephänotypen (proximale vs. distale Atherosklerose) genauer untersucht.
Methodik: Für diese Querschnittsstudie wurden Daten von 15’000 Patienten, welche sich im Zeitraum von 2000-2018 aufgrund einer symptomatischen PAVK einer primären endovaskulären Rekanalisation an den unteren Extremitäten unterziehen liessen, ausgewertet. Dabei wurden die Patienten herausgefiltert, welche angiographisch ein proximales (iliakal) oder distales (krural) Atheroskleroseexpressionsmuster aufwiesen. Von diesen Personen wurden in der Datenbank personen- und gesundheitsbezogene klinischen Angaben extrahiert. In einer multiplen logistischen Regressionsanalyse mit Rückwärtselimination der unabhängigen Variablen wurde der Einfluss verschiedener kardiovaskulärer Risikofaktoren mit proximaler oder distaler Atherosklerosexpression ermittelt.
Resultate: Von insgesamt 637 indentifizierten Patienten (29% Frauen) mit einer primären endovaskulären Rekanalisation hatten 351 (55%) ein proximales und 286 (45%) ein distales Atheroskleroseverteilungsmuster. Weibliches Geschlecht (OR 0.33, (95%CI 0.20-0.54), p=0.011), aktiver Nikotinkonsum (OR 0.16, (95%CI 0.09-0.28), p<0.001), vormaliger Nikotinkonsum (OR 0.33, (95%CI 0.20-0.57), p<0.001), Hypertriglyzeridämie (OR 0.76, (95%CI 0.60-0.96), p=0.021) waren assoziiert mit einem proximalen Befall. Diabetes mellitus (OR 3.25, (95%CI 1.93-5.46), p<0.001), chronische Niereninsuffizienz (OR 1.18, (95%CI 1.08-1.28), p<0.001) und höheres Alter (OR 1.31, (95%CI 1.06-1.61), p=0.011) waren hin-gegen mit einem distalen Befall assoziiert. Andere Faktoren wie Body Mass Index, arterielle Hypertonie, HDL-, LDL-Cholesterin zeigten keine Assoziation mit den untersuchten atherosklerotischen Prädilektionsstellen. Die Resultate der primären Analysen konnten mit den Subgruppenanalysen (Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes) bestätigt werden.
Schlussfolgerung: Für distale (krurale) Atherosklerose wurden als Hauptrisikofaktoren Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz ermittelt. Obwohl kardiovaskuläre Risikofaktoren auf das gesamte Gefässbett wirken, lassen sich aus den Daten in Bezug auf das Atheroskleroseverteilungsmuster eine geschlechtspezifische und eine individuelle Suszeptibilität für kardiovaskuläre Risikofaktoren vermuten. Ausserdem deuten die Daten darauf hin, dass die PAVK mindestens zwei verschiedene atherosklerotische Phänotypen aufweist.
Niemann-Pick type C (NPC) disease, a lysosomal storage disorder caused by defective NPC1/NPC2 function, results in the accumulation of cholesterol and glycosphingolipids in lysosomes of affected organs, such as liver and brain. Moreover, increase of mitochondrial cholesterol (mchol) content and impaired mitochondrial function and GSH depletion contribute to NPC disease. However, the underlying mechanism of mchol accumulation in NPC disease remains unknown. As STARD1 is crucial in intramitochondrial cholesterol trafficking and acid ceramidase (ACDase) has been shown to regulate STARD1, we explored the functional relationship between ACDase and STARD1 in NPC disease. Liver and brain of Npc1−/− mice presented a significant increase in mchol levels and STARD1 expression. U18666A, an amphiphilic sterol that inhibits lysosomal cholesterol efflux, increased mchol levels in hepatocytes from Stard1f/f mice but not Stard1ΔHep mice. We dissociate the induction of STARD1 expression from endoplasmic reticulum stress, and establish an inverse relationship between ACDase and STARD1 expression and LRH-1 levels. Hepatocytes from Npc1+/+ mice treated with U18666A exhibited increased mchol accumulation, STARD1 upregulation and decreased ACDase expression, effects that were reversed by cholesterol extraction with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Moreover, transfection of fibroblasts from NPC patients with ACDase, decreased STARD1 expression and mchol accumulation, resulting in increased mitochondrial GSH levels, improved mitochondrial functional performance, decreased oxidative stress and protected NPC fibroblasts against oxidative stress-mediated cell death. Our results demonstrate a cholesterol-dependent inverse relationship between ACDase and STARD1 and provide a novel approach to target the accumulation of cholesterol in mitochondria in NPC disease.
Purpose: Amblyopia with eccentric fixation, especially when not diagnosed early, is a therapeutic challenge, as visual outcome is known to be poorer than in amblyopia with central fixation. Consequently, treatment after late diagnosis is often denied. Electronic monitoring of occlusion provides us the chance to gain first focussed insight into age-dependent dose response and treatment efficiency, as well as the shift of fixation in this rare group of paediatric patients. Methods: In our prospective pilot study, we examined amblyopes with eccentric fixation during 12 months of occlusion treatment. We evaluated their visual acuity, recorded patching duration using a TheraMon®-microsensor, and determined their fixation with a direct ophthalmoscope. Dose-response relationship and treatment efficiency were calculated. Results: The study included 12 participants with strabismic and combined amblyopia aged 2.9–12.4 years (mean 6.5). Median prescription of occlusion was 7.7 h/day (range 6.6–9.9) and median daily received occlusion was 5.2 h/day (range 0.7–9.7). At study end, median acuity gain was 0.6 log units (range 0–1.6) and residual interocular visual acuity difference (IOVAD) 0.3 log units (range 0–1.8). There was neither significant acuity gain nor reduction in IOVAD after the 6th month of treatment. Children younger than 4 years showed best response with lowest residual IOVAD at study end. Efficiency calculation showed an acuity gain of approximately one line from 100 h of patching in the first 2 months and half a line after 6 months. There was a significant decline of treatment efficiency with age (p = 0.01). Foveolar fixation was achieved after median 3 months (range 1–6). Three patients (> 6 years) did not gain central fixation. Conclusion: Eccentric fixation is a challenge to therapy success. Based on electronic monitoring, our study quantified for the first time the reduction of treatment efficiency with increasing age in amblyopes with eccentric fixation. Despite some improvement in patients up to 8 years, older patients showed significantly lower treatment efficiency. In younger patients with good adherence, despite poor initial acuity, central fixation and low residual IOVAD could be attained after median 3 months. Hence, the necessity of early diagnosis and intensive occlusion should be emphasized.
Introduction: Deep brain stimulation (DBS) has become a well-established treatment modality for a variety of conditions over the last decades. Multiple surgeries are an essential part in the postoperative course of DBS patients if nonrechargeable implanted pulse generators (IPGs) are applied. So far, the rate of subclinical infections in this field is unknown. In this prospective cohort study, we used sonication to evaluate possible microbial colonization of IPGs from replacement surgery. Methods: All consecutive patients undergoing IPG replacement between May 1, 2019 and November 15, 2020 were evaluated. The removed hardware was investigated using sonication to detect biofilm-associated bacteria. Demographic and clinical data were analyzed. Results: A total of 71 patients with a mean (±SD) of 64.5 ± 15.3 years were evaluated. In 23 of these (i.e., 32.4%) patients, a positive sonication culture was found. In total, 25 microorganisms were detected. The most common isolated microorganisms were Cutibacterium acnes (formerly known as Propionibacterium acnes) (68%) and coagulase-negative Staphylococci (28%). Within the follow-up period (5.2 ± 4.3 months), none of the patients developed a clinical manifest infection. Discussions/Conclusions: Bacterial colonization of IPGs without clinical signs of infection is common but does not lead to manifest infection. Further larger studies are warranted to clarify the impact of low-virulent pathogens in clinically asymptomatic patients.
Inflammatory diseases including psoriasis are associated with metabolic and cardiovascular comorbidities, including obesity and metabolic syndrome. Obesity is associated with greater psoriasis disease severity and reduced response to treatment. Therefore, targeting metabolic comorbidities could improve patients’ health status and psoriasis-specific outcomes. METABOLyx is a randomized controlled trial evaluating the combination of a lifestyle intervention program with secukinumab treatment in psoriasis. Here, the rationale, methodology and baseline patient characteristics of METABOLyx are presented. A total of 768 patients with concomitant moderate to severe plaque psoriasis and metabolic syndrome were randomized to secukinumab 300 mg, or secukinumab 300 mg plus a tailored lifestyle intervention program, over 24 weeks. A substudy of immunologic and metabolic biomarkers is ongoing. The primary endpoint of METABOLyx is PASI90 response at week 24. Other endpoints include patient-reported outcomes and safety. METABOLyx represents the first large scale clinical trial of an immunomodulatory biologic in combination with a standardized lifestyle intervention.
Human babesiosis in Europe
(2021)
Babesiosis is attracting increasing attention as a worldwide emerging zoonosis. The first case of human babesiosis in Europe was described in the late 1950s and since then more than 60 cases have been reported in Europe. While the disease is relatively rare in Europe, it is significant because the majority of cases present as life-threatening fulminant infections, mainly in immunocompromised patients. Although appearing clinically similar to human babesiosis elsewhere, particularly in the USA, most European forms of the disease are distinct entities, especially concerning epidemiology, human susceptibility to infection and clinical management. This paper describes the history of the disease and reviews all published cases that have occurred in Europe with regard to the identity and genetic characteristics of the etiological agents, pathogenesis, aspects of epidemiology including the eco-epidemiology of the vectors, the clinical courses of infection, diagnostic tools and clinical management and treatment.
In der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) im Erwachsenenalter beträgt die 5–Jahres-Überlebensrate trotz verbesserter Therapien unter 40%. Die Prognose wird durch das Auftreten von Rezidiven signifikant verschlechtert. ALL entsteht durch genetische Veränderungen lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark, welche zu einem Differenzierungsblock und zu starker Zunahme der Vorläufer-zellen führen. Eine mögliche Erklärung für das bestehende hohe Rezidiv-Risiko wird in der unvollständigen Elimination von Leukämie-induzierenden Zellen (LIZ) durch die Primärtherapie gesehen. Die Identifizierung und Charakterisierung von LIZ in der ALL anhand spezifischer Oberflächenmarker war bisher nicht möglich, daher ist die molekulare und funktionelle Charakterisierung von LIZ für die Entwicklung moderner Therapieansätze unabdingbar. Metabolische Analysen primärer ALL-Langzeitkulturen (LZK) in Vorarbeiten zeigten eine deutliche Abweichung des Kohlenhydratstoffwechsels vom physiologischen metabolischen Profil einer Knochenmarkszelle hin zur Nutzung der Glykolyse mit zunehmendem leukämogenen Potential der etablierten LZK. Folglich ist in dieser Dissertation der Zusammenhang zwischen höherer Glukoseaffinität, schnellerer Glukoseaufnahme und dem Vorliegen eines höheren leukämogenen Potentials der Zellen und damit einer Definition der LIZ anhand ihres Energiestoffwechsels untersucht worden.
Hierfür wurden Tests im Mausmodell in vivo und in vitro mit drei ALL-LZK CR, PH und BV durchgeführt. Wir etablierten unter Verwendung des fluoreszenzmarkierten Glukoseanalogons 2–NBDG sowie eines gegen den GLUT–1 gerichteten Antikör-pers jeweils ein durchflusszytometrisches Verfahren zur quantitativen Messung der Glukoseaufnahme. Anhand dieser Parameter erfolgte die FACS-Anreicherung unterschiedlicher Zellpopulationen der LZK und die Xenotransplantation zur Evaluation potentieller Unterschiede des leukämogenen Potentials.
Durch durchflusszytometrische Messungen konnten in den drei LZK jeweils drei Subpopulationen von Zellen anhand ihrer Glukoseaffinität unterschieden werden (2–NBDG negativ, 2–NBDG positiv und 2–NBDG hochaffin). Auch zeigten sich Unterschiede in der Kinetik der Glukoseaufnahme der drei getesteten LZK, wobei CR Zellen mit Abstand am schnellsten 2–NBDG aufnahmen, gefolgt von PH. Die schnellere Glukoseaufnahme der LZK CR und PH wurde durch eine vermehrte Expression des GLUT-1 Rezeptors und einen höheren Anteil an GLUT–1 positiver Zellen hervorgerufen. Interessanterweise bestand auch eine Korrelation zwischen höherem leukämogenem Potential mit schnellerer Glukoseaufnahme und stärkerer GLUT–1 Expression. Hierbei zeigte sich, dass die HIF-1α Stabilisierung unter Normoxie in einer vermehrten GLUT–1 Expression und daraufhin vermehrter Glukoseaufnahme resultierte. Die prospektive Anreicherung von distinkten Zellsubpopulationen der LZK CR und PH aufgrund ihrer Glukoseaufnahme (gemessen durch 2–NBDG) und Transplantation der sortierten Zellpopulationen in NSG Empfängermäuse zeigte keine kohärente Beziehung zwischen der Glukoseaffinität der Zellen und der Entwicklung der Leukämie. Während es bei CR Zellen initial zu einer beschleunigten Expansion der 2–NBDG-positiv sortierten Leukämiezellen kommt, was sich aber nicht signifikant auf das Gesamtüberleben der Empfängermäuse auswirkt, zeigte die serielle Transplantation von 2–NBDG negativen Zellen ein schnelleres Ableben der Tiere. Bei der LZK PH expandierten 2–NBDG-negative Zellen schneller in primären Empfängermäusen als positive Zellen. Dabei konnten zelltoxische Effekte durch die Verwendung von 2–NBDG ausgeschlossen werden. Auch die Transplantation von GLUT-1 positiven bzw. negativen CR Zellen zeigte, dass GLUT-1 negative Zellen schneller in den Mäusen expandierten, eine aggressivere Leukämie verursachten und zu einem früheren Ableben der Mäuse führte.
Diese Ergebnisse zeigen keine unmittelbare Korrelation von Glukoseaufnahme oder GLUT-1 Expression und der Leukämogenität der untersuchten ALL Zellen. Daher können diese Eigenschaften nicht dazu verwendet werden LIZ in ALL prospektiv anzureichern. Im Rahmen dieser Dissertation zeigte sich aber auch, dass sich die LZK in ihrer jeweiligen Gesamtpopulation bezüglich ihres Glukoseaufnahmeverhaltens und ihrem Anteil GLUT-1-positiver Zellen unterschieden. Weiterführende Untersuchungen sind nötig, um den Grund der differentiellen Expression von GLUT-1 und der damit zusammenhängenden gesteigerten Glukoseaufnahme einzelner Zellen in der ALL zu ermitteln.
Stereotaktische Biospien gehören seit vielen Jahren zu den Standardoperationen zahlreicher neurochirurgischer Kliniken. Hierbei werden Proben von Hirnläsionen entnommen, um diese histopathologisch zu untersuchen.
Die histopathologische Diagnose unklarer Hirnläsionen ist zwingend erforderlich, um eine adäquate Therapie durchzuführen. Eine weitere Therapie kann aus Bestrahlung, Chemotherapie, Kombination beider oder Resektion bestehen. In wenigen Fällen wird eine zweite oder dritte Biopsie benötigt, um eine endgültige Diagnose zu erhalten. Das Ziel dieser Studie war es, jene Patienten genauer zu untersuchen, bei denen die erste Biopsie kein definitives Ergebnis erbracht hatte. Die meisten dieser Patienten mussten sich einer zweiten Biopsie unterziehen. Wir haben eine umfassende Recherche der letzten 10 Jahre durchgeführt und eine Datenbank mit den Patienten erstellt, bei denen die erste Biopsie kein Ergebnis erbracht hatte.
Hierbei wurden klinische Parameter, welche einen Einfluss auf die nicht zielführenden Biopsie haben können, erhoben, beschrieben und diskutiert. Die Parameter umfassten die entnommene Probenanzahl, Kontrastmittelaufnahme der Läsion, Lokalisation der Läsion, Erfahrung des Operateurs, neuroradiologische Verdachtsdiagnose und Vorbehandlung.
Wir haben in dieser retrospektiven Arbeit unser Augenmerk auf die klinischen Aspekte der einzelnen Patienten, bei denen die erste Biopsie kein definitives Ergebnis erbrachte, gelegt.
Hier zeigten sich keinerlei Auffälligkeiten, welche positiv mit einer nichtzielführenden Biopsie einhergehen könnten.
Wir folgern, dass in den meisten Fällen eine definitive Diagnose zu erwarten ist. Unklar bleibt, bei welchen Patienten keine zielführende Biopsie erfolgen wird, so dass sie einer erneuten Biopsie unterzogen werden müssen.
Beim Auffinden menschlicher Überreste stellt sich neben der Beurteilung des postmortalen Intervalls auch konsequent die Frage nach der Möglichkeit des Vorliegens eines Tötungsdelikts. Da Weichgewebe nur in begrenztem Ausmaß Verwesung, Fäulnis oder Umwelteinflüssen standhält, ist dieses nur bedingt geeignet, auch langfristig Spuren von Gewalteinwirkung zu konservieren. Knochengewebe hingegen kann Läsionen noch nach langen Zeiträumen nahezu unverändert abbilden und stellt somit einen forensisch bedeutenden Spurenträger dar.
Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte geklärt werden, inwieweit und in welchem Ausmaß bei Tötungsdelikten knöcherne Verletzungen entstehen. Ob bei definierten Formen letaler Gewalteinwirkung unterschiedliche Häufigkeiten des Auftretens knöcherner Verletzungen zu beobachten und zudem bevorzugte Körperregionen zu identifizieren sind, stellte eine weitere wesentliche Fragestellung der Arbeit dar.
Nach Auswertung der Sektionsprotokolle von insgesamt 897 im Institut für Rechtsmedizin in Frankfurt am Main obduzierten, im In- und Ausland begangenen Tötungsdelikten im Zeitraum 01.01.1994 bis 31.12.2014 zeigte sich, dass unabhängig von der Art der tödlichen Gewalteinwirkung 70,9% der Opfer mindestens eine knöcherne Verletzung aufwiesen und darüber hinaus bei insgesamt 45,5% der Opfer mehrfache knöcherne Verletzungen nachgewiesen werden konnten.
Zudem zeigte sich, dass unterschiedliche, definierte letale Gewalteinwirkungen entsprechend charakteristische Häufigkeiten und Verteilungen knöcherner Verletzungen zur Folge haben. So sind mit 92,6 % die häufigsten knöchernen Läsionen bei Schussopfern festzustellen. Nach stumpfer und scharfer Gewalt mit je 80 % und 66,3 % ließ sich auch nach tödlicher Gewalteinwirkung gegen den Hals in 53,3 % der Fälle mindestens eine knöcherne Läsion nachweisen.
Das Fehlen knöcherner Verletzungen in insgesamt 29% der im Auswertungszeitraum untersuchten 897 Tötungsdelikte zeigt auch, dass selbst bei knöchern unversehrten, vollständigen Skelettfunden ein Homizid keineswegs ausgeschlossen werden kann. Neben der gerichtlichen Leichenöffnung sind stets ergänzende forensische Aufarbeitungen der menschlichen Überreste zu fordern. Hierbei sind einerseits physikalische und chemische Methoden in Betracht zu ziehen, vor allem jedoch auch radiologische Untersuchungen. Weitere Untersuchungen der gewonnenen Ergebnisse im Rahmen einer weiteren Studie sollen klären, welcher Stellenwert der postmortalen Computertomographie zugesprochen werden kann.
Aims: Inadequate treatment is one of the factors interfering with a successful social and working life. Among students, it can impair their health and learning progress. In the field of medicine the problem of inadequate treatment seems widespread. This study examines wether inadequate treatment in internships differs between medicine and other academic disciplines.
Method: Using a questionnaire, the frequency, forms and severity of inadequate treatment among students were compared between the disciplines of medicine, civil engineering and teaching.
Results: 69,3% of medical students reported inadequate treatment during their internships, about twice as many as students of other disciplines. The ratios of verbal, non-verbal and organisational inadequate treatment were similar between the different academic disciplines. However, medical students executed tasks without receiving sufficient safety precautions or training significantly more often (sevenfold) than students of other disciplines. In total however, the experienced incidents of inadequate treatment were seen as similarly severe across the different academic fields.
Conclusion: Inadequate treatment of students during internships is a larger problem in medicine than in civil engineering or teaching, particularly concerning the performance of unsafe tasks. With regard to the health of students and patients, inadequate treatment in the medical education should be tackled. Previous studies suggest that this goal can be achieved only through longtime extensive measures on the level of students, lecturers, faculty and teaching hospitals.
Hämophilie A (HA) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Blutgerinnungsstörung mit einem vollständigen Fehlen oder einem funktionellen Defizit des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII). Trotz der Therapiefortschritte innerhalb der letzten Jahre, zeigen HA-Patienten auch unter der regelmäßigen FVIII-Substitutionstherapie weiterhin multiple Komplikationen, einschließlich Gelenkschäden, Entstehung einer Immunantwort (Hemmkörper) und reduzierter Lebensqualität. Im Gegensatz zu den bisherigen Therapieoptionen stellt die Gentherapie (GT) die vielversprechende Möglichkeit einer dauerhaften Anhebung des FVIII-Spiegels bis hin zur Heilung der HA in Aussicht.
In der vorliegenden Arbeit konnte ein geeignetes HA-Zellmodell auf Basis der primären humanen hepatischen sinusoidalen Endothelzellen (HHSEC) etabliert werden, um die zukünftige Erforschung einer SaCas-CRISPR-basierten HA-GT in vitro zu evaluieren, sowie wichtige Erkenntnisse für weiterführende Arbeiten gewonnen werden.
Mittels stabiler Integration des Doxycyclin-induzierbaren large T-Onkogens konnte eine gut charakterisierte, immortale HHSEC_LT-Zelllinie hergestellt werden, welche funktionalen FVIII exprimiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Immortalisierung in Abhängigkeit von Doxycyclin für weiterführende Experimente in der Zellkultur essenziell ist, um Stressreaktionen der HHSEC, aufgrund ra-scher Seneszenz und Apoptose, zu umgehen.
Im weiteren Verlauf des GT-Projektes sollten verschiedene HHSEC-F8-Mutations-Zelllinien hergestellt werden. Neben der Gensequenzierung wurden in der vorliegenden Arbeit mehrere in Betracht kommende FVIII-Detektionsverfahren getestet, um den Erfolg einer eingeführten F8-Genmutation in HHSEC sowie ihrer anschließenden Reparatur im weiteren Verlauf des GT-Projektes auch auf Proteinebene zu demonstrieren. Hierbei konnte gezeigt wer-den, dass für die vorliegende Fragestellung sich insbesondere die Immunfluoreszenz- (IF-) Mikroskopie und die Quantifizierung der FVIII-Aktivität (FVIII:C) mittels aPTT-basierter Messung zur spezifischen Detektion von FVIII in HHSEC bewähren.
In Anlehnung an patientenspezifische F8-Genmutationen mit einem Frameshift-Effekt wurden fünf verschiedene sgRNA/SaCas9-CRISPR-Expressionsvektoren konstruiert und mittels lentiviralem Gentransfer in die immortalisierten HHSEC stabil transduziert. Nach PCR-Amplifikation der betreffenden genomischen Loci dieser fünf verschiedenen stabil transduzierten HHSEC-F8-Mutations-Zelllinien zeigte die anschließende Sequenzierung, dass vier der fünf hergestellten Konstrukte Genveränderungen mit potenziellen Frameshift-Effekten in HHSEC generieren konnten, wovon zwei sehr gute Ergebnisse erzielten. Korrelierend zu den Sequenzierergebnissen konnten ebenfalls Verminderungen der FVIII-Fluoreszenzintensität mittels mikroskopischer IF-Aufnahmen sowie der FVIII:C mittels aPTT-basierter Messung dargestellt werden.
Weiterhin konnte bei der Beurteilung des morphologischen Erscheinungsbildes der stabil transduzierten HHSECs eine optisch veränderte Zellmorphologie sowie ein Wachstumsnachteil innerhalb der beiden Zellpools mit den höchst erreichten Indel-Raten und der niedrigsten FVIII:C beobachtet werden. Diese Beobachtungen erlaubten die Formulierungen neuartiger, vielversprechender Hypothesen in Bezug auf das Grundverständnis der HA-Erkrankung.