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Zum Schutz von Umwelt und Bevölkerung vor unerwünschten Nebenwirkungen wird vielfach der Einsatz von Chemikalien auf ein notwendiges Minimum reduziert. Gerade in der Trinkwasseraufbereitung muss deren Wirkung sorgfältig und zuverlässig kontrolliert werden, da es bei einer Unterdosierung leicht zur Kontamination mit Mikroorganismen kommt. Ein Verfahren mag zum Nachweis solcher Mikroorganismen als geeignet erscheinen, wenn es intakte Keime anzeigt. Gerade in vorbehandelten Proben können jedoch nach einer unvollständigen Desinfektion geschädigte Zellen enthalten sein, die sich unter günstigen Bedingungen erholen (Resuscitation), d. h. ihre Vermehrungsfähigkeit wiedererlangen und dadurch Infektionen auslösen können. Also sollten dafür verwendete Medien auch solche Erreger erfassen, da ansonsten falsch negative Ergebnisse die Folge sind. Im mehrstufigen Nachweis von Escherichia coli nach den Deutschen Einheitsverfahren zur Wasser, Abwasser und Schlammuntersuchung (DEV) wird eine Lactose-Pepton-Lösung als Primärkulturmedium beschrieben, die schon für das Membranfilter-Verfahren als nicht optimal eingestuft wurde. Diese Problematik hatte sich in der vorliegenden Arbeit auch für die Flüssig- keitsanreicherung, das zweite Verfahren nach den DEV, gezeigt. Als Ursache für die verminderten Angehraten im DEV-Medium konnte das darin in einer Kon- zentration von 20 µg/l enthaltene Bromkresolpurpur identifiziert werden. Um das Wachstum bestimmter Mikroorganismen anhand ihrer spezifischen Stoffwechselleistungen anzuzeigen, werden geeignete Substrate in Kombination mit entsprechenden pH-Indikatoren verwendet, zu denen auch das Bromkresolpurpur zählt. Für ungeschädigte Keime hatte letzteres im Vergleich mit anderen, Selektionsmitteln enthaltenden Nährmedien besser abgeschnitten und wurde als weniger giftig" bezeichnet. Bei den in dieser Arbeit untersuchten chlorungsvorgeschädigten Zellen bewirkte es eine signifikante Wachstumshemmung. Im Zuge der weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine Verminderung der Bromkresolpurpur-Konzentration auf 10 µg/l nur noch bei einem Teil und auf 5 µg/l bei keinem der verwendeten Stämme mehr eine signifikante Veränderung der Angehrate bewirkte. Die Funktion als Farbindikator wurde dadurch nicht beeinträchtigt.
Oft wurden Aeromonas aus Trinkwassersystemen isoliert und ihre Eigenschaften beschrieben. Mit Hilfe der vorliegenden Arbeit wurden ihre Existenz und ihre Artendiversität in den Biofilmen von Trinkwasserverteilungssystemen in Nordrhein-Westfalen (Deutschland) näher beleuchtet. Hierzu wurden vermehrungsfähige Aeromonas-Arten aus Rohrinkrustationen und Belägen der Rohrinnenoberflächen von Grauguss- und PVC-Trinkwasserrohren isoliert und auf ihre phänotypischen Eigenschaften untersucht. Anhand zahlreicher biochemischer Tests wurden die isolierten Aeromonas-Arten in Unterarten und Biovare unterteilt und mittels Hierarchischer Clusteranalyse weiter klassifiziert. Insgesamt wurden aus fünf der 7 Proben Aeromonas isoliert. Für die Besiedlungsdichte wurden Werte zwischen 24 und 746 KBE/cm2 ermittelt. Eine Abhängigkeit zwischen dem Rohrmaterial (PVC, Grauguss) bzw. dem pH-Wert und der Kolonieanzahl von isolierten Aeromonas konnte nicht festgestellt werden. Während der warmen Jahreszeit wurde in den Belägen eine höhere Koloniezahl von Aeromonas ermittelt. 502 Aeromonas-Kolonien wurden weiter untersucht. Bei 94% der nachgewiesenen Aeromonas-Keime handelte es sich um Aeromonas hydrophila. Außerdem wurden Aeromonas caviae (5%) und Aeromonas sobria (1%) in den Belagssuspensionen identifiziert. Aeromonas caviae nahm in einem System sogar die dominante Rolle ein. Je Probe wurden 120 Aeromonas-Kolonien weiter klassifiziert. Dabei wurden teilweise 35 bzw. 64 Biovare mit unterschiedlichen biochemischen Eigenschaften identifiziert. Bei einigen Proben war die Unterteilung von Aeromonas-lsolaten in weitere Biovare kaum ausgeprägt. Die niedrige Besiedlungsrate und die hohe Anzahl von Biovaren schließen eine Massenvermehrung einzelner Aeromonas innerhalb des Biofilms aus. Vielmehr hat Aeromonas hier nur einen Überlebensraum gefunden. Die hohe Anzahl der Biovare ist auf eine zeitlich versetzte Besiedlung von Aeromonas in den Belagsinkrustationen zurückzuführen.
In dieser Arbeit wurden die Periventrikuläre Leukomalazie und die Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie analysiert. Aus neuropathologischer Sicht sind diese beiden Krankheitsbilder deutlich voneinander abgrenzbar. Die PVL zeigt nekrotische Veränderungen, Axonauftreibungen, Astrogliose, Gitterzellen und ausschließlich eine Begrenzung auf die weiße Marksubstanz. Da die Veränderungen so deutlich und massiv sind, sich gut durch bildgebende Verfahren darstellen und mit klinischer Symptomatik korrelieren lassen, hat die PVL in der Klinik die größere Bedeutung. Dies wird in Zukunft auch so bleiben, und durch die Verbesserung der bildgebenden Verfahren in Kombination mit indirekten diagnostischen Möglichkeiten (EEG, Doppler, Sehtests) wird die Erkennung der PVL eine immer größere Rolle spielen. Die Neuropathologie wird sich wohl in Zukunft mit der terminologischen Unterscheidung zurechtfinden und diese beiden Krankheitsbilder genauer voneinander differenzieren müssen. Da durch die Autopsie das Gehirn viel genauer untersucht werden kann als mit bildgebenden Verfahren, ist eine genauere Differenzierung der einzelnen Fälle möglich. Wie in dieser Arbeit zu sehen, sind die PVL-Fälle nicht so häufig anzutreffen, wie die als PTL bezeichnete Gliose mit hypertrophen Astrozyten, akut geschädigten Gliazellen oder Amphophilen Globuli, oder auch nur mit einer dieser vergleichsweise milden Veränderungen. Wie der Fall John J. NI: 7611 Kapitel 11.10 (PTL) veranschaulicht, können auch bei diesen relativ geringen Hirngewebsveränderungen klinische Auffälligkeiten vorliegen, die nicht durch konventionelle diagnostische Maßnahmen zu erklären und zu erkennen ist. Den in der Literatur erwähnten klinischen Studien gelang es nicht, die klinischen Symptome der PVL 100 %ig mit den morphologischen Veränderungen in Einklang zu bringen. Hierbei werden nur Wahrscheinlichkeiten angegeben (siehe Kapitel 6 Diagnostik und Kapitel 7 Klinik), die den Einzelfall vernachlässigen. Es können also auch mildere pathologische Veränderungen als eine PVL zu einer klinischen Symptomatik führen. Natürlich gilt das auch umgekehrt, denn nicht jede PVL-Läsion muß zur klinischen Auffälligkeit führen. Die Wahrscheinlichkeiten einer gut diagnostizierbaren PVL mit Zysten lassen darauf schließen, daß sich klinische Auffälligkeiten manifestieren. Die Klinik ist also recht uneinheitlich und läßt für den Neuropathologen keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Erkrankung zu. Wie ja bereits in Kapitel 6.7 Klinische Untersuchung erwähnt, ist die Früherkennung der Symptome von Bedeutung, um rechtzeitig fördernde Maßnahme (Physiotherapie, Mund- Eßtherapie, Sprachtherapie, psychosoziale Betreuung, Funktionstraining und Hilfsmittelversorgung) einzuleiten. Dabei kann die Diagnostik mit den verschiedenen Mitteln die Erklärung der Symptome plausibel machen, aber sie sind nicht immer korrelierbar. Selbstverständlich ist dann die klinische Symptomatik von größerer Bedeutung als die bildgebenden Verfahren. Die PTL, wie sie von Leviton und Gilles (1983) definiert ist, zeigt sich für den Neuropathologen deutlicher als für den Kliniker. Auch wenn die Autoren einen Oberbegriff schaffen wollten, legen sie sich in ihrer eigenen Arbeit von 1983 erneut fest und beschreiben die Veränderungen mit hypertrophen Astrozyten und Amphophilen Globuli als die Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie (Leviton
1. Die Arbeit soll den Beitrag von Ionenleitfähigkeiten an der Funktionsweise der Vogelhaarzelle weiter aufklären. 2. Dazu werden zwei Ionenkanalmodulatoren sowohl in die Scala media, wie auch in Scala tympani appliziert. Amilorid ist ein Blocker v.a. von Natriumabhängigen Ionleitfähigkeiten; Diazoxid ist ein Öffner ATPabhängiger Kaliumleitfähigkeiten. 3. Amilorid hat bei Applikation in die Scala media keinen Effekt auf das endocochleäre Potential. Diazoxid senkt das endocochleäre Potential nach Applikation in die Scala media signifikant um 2,42mV ± 2,31. Da Diazoxid auf die Aktivität auditorischer Neurone keinerlei Einfluß hat, muß davon ausgegangen werden, daß Diazoxid das EP durch Beeinflussung anderer Ionkanäle unabhängig von der Haarzelle absenkt. Mögliche Kandidaten sind Ionkanäle im Bereich des Tegmentum vasculosum, das für die Generation des EP mit verantwortlich ist. 4. Eine endolymphatische AmiloridApplikation erhöht frequenzabhängig und dosisabhängig die CAPSchwelle, wobei die Schwellenanhebung mit Anstieg der Frequenz steigt (gemessener Bereich 1252000Hz). Bis zu einer Frequenz von 400Hz hat Amilorid kaum einen Effekt auf das CAP, oberhalb 400Hz steigt die Schwelle mit einem Gradienten von 11 dB/Okt an. 5. Diazoxid hat bei Applikation in die Scala media keinen Einfluß auf das CAP. 6. Die endolymphatische Applikation von Amilorid erniedrigt die akustisch evozierte Entladungsrate und erhöht die spontane Entladungsrate afferenter Neurone aus dem Ganglion cochleare. Diese Veränderungen sind abhängig von der charakteristischen Frequenz und der applizierten Menge, wobei der Frequenzbereich der charakteristischen Frequenz der nicht reagierenden Einzelfaserableitungen. zwischen 126632 Hz lag, der der reagierenden zwischen 704 und 1200 Hz. 7. Bei den afferenten Neuronen, bei der die akustisch evozierte Aktivität nach endolymphatischer Applikation von Amilorid ansteigt, kommt es auch zu einer Veränderung der von der evozierten Aktivität abhängigen Parameter Q10dB, Tief und Hochfrequenzflanke und charakteristischer Frequenz. Die endolymphatische AmiloridKonzentration bei diesen Einzelfaserableitungen lag zwischen 91µM und 269 µM. 8. Die charakteristische Frequenz wird durch Amilorid erniedrigt, allerdings kommt dies durch eine stärkere Abnahme der evozierten Rate oberhalb der charakteristischen Frequenz zustande. 9. Die Gruppeneinteilung ist bis auf ein Neuron bei Veränderungen spontaner und akustisch evozierter Entladungsrate gleich. Bei einem kam es zu einem Anstieg der spontanen Entladungsrate, aber nicht zu einer Abnahme der akustisch evozierten Entladungsrate. Dies legt nahe, daß 1. die Veränderungen auf Beeinflussung unterschiedlicher Ionleitfähigkeiten beruht , und 2. die Ionleitfähigkeit, welche für die Veränderung der spontanen Entladungsrate verantwortlich ist, etwas sensibler für Amilorid ist, als jene, welche für die Veränderung der evozierten Entladungsrate verantwortlich ist. 10. Der Anstieg der evozierten Rate steht in guten Einklang mit den Ergebnissen von Jørgensen und Ohmori (1988), die zeigen konnten, daß Amilorid den mechanoelektrischen Transduktionskanal von Vogelhaarzellen mit einem IC 50 von 50µM blockiert. Der Anstieg der spontanen Entladungsrate kann mit einem Block des Transduktionskanals nicht erklärt werden. Es muß also noch eine andere Leitfähigkeit in dem Innenohr der Taube durch Amilorid blockiert werden. 11. Zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien legen die Ergebnisse nahe, daß es sich hierbei um eine Ionleitfähigkeit im Bereich der apikalen Membran handeln muß. Mögliche Kandidaten wären Ca 2 Kanäle, welche an Ca 2 abhängigen Prozessen zur Regulierung der Ciliensteifigkeit bzw. Cilienmotilität beteiligt sind. 12. Diazoxid hat bei Applikation in die Scala media keinen Einfluß auf die Aktivität auditorischer Neurone. 13. Bei Applikation in die Scala tympani hat weder Amilorid noch Diazoxid Einfluß auf das CAP.
28 Kinder mit Pierre-Robin-Sequenz, die erstmals im Humangenetischen Institut der Universitätsklink in Frankfurt am Main im Alter von drei Monaten bis acht Jahre untersucht wurden, wurden im Alter von acht bis 16 Jahren nachuntersucht. Die Kinder wurden unterteilt in eine Gruppe mit isolierter und eine Gruppe mit syndromatischer PierreRobinSequenz. Sie wurden hinsichtlich ihrer physischen, psychomotorischen, audiologischen und sprachlichen Entwicklung untersucht. Die Gruppen unterschieden sich bezüglich des körperlichen Wachstums, der Häufigkeit von mentaler und sprachlicher Retardierung. Die Kinder mit syndromatischer PierreRobinSequenz waren durchschnittlich kleiner und leichter bei Geburt und im Verlauf. 19 % der Kinder mit syndromatischer Form waren kleinwüchsig. Eine mentale Retardierung fand sich nur in der Gruppe mit syndromatischer PierreRobinSequenz, in der 31 % betroffen waren. 8,3 % der Kinder mit isolierter Pierre-Robin-Sequenz waren in ihrer sprachlichen Entwicklung retardiert, während dies bei 38 % der Kinder mit syndromatischer Form der Fall war. Schwere Artikulationsstörungen, die zu einer sehr undeutlichen Aussprache führten, fanden sich bei 17 % der Kinder mit isolierter und bei 29 % der Kinder mit syndromatischer PierreRobinSequenz. Zwei Kinder mit syndromatischer PierreRobinSequenz hatten überhaupt keine Expressivsprache entwickelt. Es konnte ein Zusammenhang dieser Unterschiede in der Entwicklung mit der Schwere der respiratorischen und ernährungsbezogenen Probleme in den ersten beiden Lebensjahren gesehen werden. Respiratorische Probleme traten etwas häufiger in der Gruppe mit syndromatischer Pierre-Robin-Sequenz auf. Gemessen an der Häufigkeit und Dauer der Nahrungssondierung waren die Ernährungsprobleme ebenfalls deutlich ausgeprägter in der Gruppe mit syndromatischer Pierre-RobinSequenz. Eine Schallleitungsschwerhörigkeit fand sich insgesamt bei 39 % der 28 Probanden ohne wesentliche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Eine Schallempfindungsschwerhörigkeit trat nur in der Gruppe der Patienten mit syndromatischer PierreRobinSequenz auf. Diese Ergebnisse waren vereinbar mit den Resultaten früherer Untersuchungen, die darauf hin deuteten, dass Kinder mit isolierter PierreRobinSequenz bei optimaler Therapie im Neugeborenen und Säuglingsalter eine gute Prognose bezüglich ihrer physischen und mentalen Entwicklung haben, während bei Vorliegen eines übergeordneten Syndroms häufiger mit Wachstumsdefiziten und mentaler Retardierung zu rechnen ist. Bezüglich der genetischen Beratung läßt sich feststellen, dass das Wiederholungsrisiko bei isolierter Pierre-Robin-Sequenz klein ist.
Schon kurz nach Änderung der Verordnung über das Leichenwesen und der Einführung des neuen Leichenschauscheines in Hessen am 15.4.1996 traten Schwierigkeiten auf, die zunächst auf die Umstellung zurückgeführt wurden. Nachdem auch einige Monate später die Klagen von vielfältiger Seite (Ärzte, Sanitäter, Bestatter, Kriminalpolizei) nicht nachließen, sollte untersucht werden, ob, warum und in welchem Umfang die Handhabung des neuen Leichenschauscheines solche Schwierigkeiten bereitet. Die Untersuchung basierte zum einen auf der Auswertung der Leichenschauscheinen der Verstorbenen, die im Zentrum der Rechtsmedizin in der Zeit von 1.1.31.3.1997 zur Verfügung standen (264 vertrauliche, 161 nichtvertrauliche Teile der Leichenschauscheine) zum anderen auf Interviews mit dem Standesamt, Gesundheitsamt, Kriminalpolizei, Verwaltung der Universitätsklinik und einem Bestatter. Als Gesamtergebnis kristallisierte sich heraus, dass der Leichenschauschein formale Mängel aufweist. Insbesondere die Angabe des Totauffindens ist mit dem Personenstandsgesetz nicht vereinbar, nach dem grundsätzlich die Todeszeit, bzw. der Todeszeitraum angegeben werden muss. Zum anderen war das Fehlen der Rubrik ''Natürlicher Tod'' einer der wesentlichen Mängel, weil häufig von Ärzten auch bei nichtnatürlichem Tod vergessen wurde, die entsprechende Rubrik zu signieren, so dass ohne Vorliegen des vertraulichen Teils der Standesbeamte von einem natürlichen Tod ausgehen musste. In einem Fall ist erst bei der zweiten Leichenschau im Krematorium der wirkliche Sachverhalt aufgeklärt worden, mit entsprechender Störung des Beerdigungsablaufes. Weiterhin ist der Leichenschauschein sehr unübersichtlich angelegt, indem gleiche Angaben sich an verschiedenen Stellen befinden, was dazu führt, dass sie häufig nicht, unvollständig oder falsch ausgefüllt werden. Auch die praktische Handhabung mit verschiedenen Briefumschlägen ohne eindeutige Kennzeichnung führte dazu, dass z.B. der nichtvertrauliche Teil mit in den für den vertraulichen Teil vorgesehenen Umschlag kurvertiert wurde und damit wiederum ein weiteres Herantreten an die Angehörigen notwendig war. Einer der größten Mängel ist darin zu sehen, dass darauf verzichtet wurde eine ''Vorläufige Todesbescheinigung'', wie es in anderen Bundesländern üblich ist, einzuführen. Das bedeutet, dass der Notarzt nach dem Einstellen der Wiederbelebungsmaßnahmen solange warten muss, bis sichere Todeszeichen aufgetreten sind. Dieses ist nicht nur unökonomisch, sondern häufig wegen eines neuen Einsatzes auch nicht durchführbar. Als Mangel ist auch das Fehlen der Warnhinweise (''Schrittmacher'') im vertraulichen Teil zu werten. Dadurch liegen wichtige Informationen dem die zweite Leichenschau bei Feuerbestattung durchführenden Arzt nicht vor. Bei dieser Sachlage scheint es unabdingbar eine Änderung des Leichenschauscheines und des Procedere herbeizuführen. Vorstellbar wäre ein einheitliches Formular der vertreibenden Verlage mit Schwärzungen an den Stellen, die von datenschutzrechtlichem Belang sind. Ferner sollten für sämtliche Formularblätter entsprechend gekennzeichnete Briefumschläge zur Verfügung stehen, so dass grundsätzlich bei jeder Leichenöffnung alle Formulare in einen gesonderten Umschlag kommen. Außerdem sollte noch einmal von gesetzgeberischer Seite überdacht werden, ob eine ''Vorläufige Todesbescheinigung'', wie sie sich in anderen Bundesländern bewährt hat, einzuführen. Letztlich wird auch darüber nachzudenken sein, wie die Qualität der ärztlichen Leichenschau zu verbessern ist. In erster Linie wird es eine Frage bei der Ausbildung der Medizinstudenten sein, die aber zu dieser Zeit die ''Ernsthaftigkeit'' dieser Tätigkeit noch nicht richtig einzuschätzen wissen. Außerdem wird es durch die Reduzierung der Leichenöffnungen und z.T. sehr emotional geführte Rechtsdiskussionen immer schwieriger den Arzt ''in praxi'' auszubilden. Zweifellos ist die Bereitschaft zur Fortbildung bei Ärzten, die die Leichenschau durchführen, später größer, aber hier ist kaum noch eine institutionalisierte, zeitaufwendige Fortbildung möglich. Letztlich muß auch darüber nachgedacht werden, inwieweit nicht vermeidbare Mängel bei der Leichenschau und bei dem Ausfüllen des Leichenschauscheines durch Verhängung von Bußgeldern sanktioniert werden sollte. Schließlich entstehen nicht nur anderen Institutionen (Standes, Gesundheitsamt, statistische Behörden) und Angehörigen durch Mängel bei der Leichenschau erhebliche Beschwernisse und Unkosten. Es kann auch einem Täter bei Verkennung einer Tötung Anlaß zu weiteren entsprechenden Taten geben.
TEIL I Die Bauentwicklung des Zahnärztlichen Universitäts-Institutes in Frankfurt am Main von 1960 bis zur Fertigstellung des Erweiterungsbaus im Jahr 1973 ( bearbeitet von: Thomas Kick ) Die vorliegende Arbeit reiht sich ein in die Gesamtdarstellung der Geschichte des Zahnärztlichen Universitäts- Institutes in Frankfurt am Main. In der Dissertation von Bald-Duch wird ein geschichtlicher Überblick von der Gründung der Heilanstalt Carolinum im Jahre 1890 bis zum Tode von Otto Loos am 1. April 1936 gegeben, die Arbeit von Roeloffs-Nuthmann umfasst die Darstellung des historischen Werdegangs des Zahnärztlichen Institutes in Frankfurt am Main während der nationalsozialistischen Herrschaft und der Nachkriegsjahre bis hin zum Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Carolinum. Diese Dissertation vervollständigt die Dokumentation der Entwicklung des Zahnärztlichen Universitäts-Institutes Carolinum für die Jahre 1960 bis 1986, wobei der Schwerpunkt der Darstellung auf die Bauentwicklung und dabei insbesondere auf die Planung und Errichtung des Neubaus des Zentrums der Zahn-, Mund- und Kiefer- heilkunde Carolinum gelegt wurde. Zu Beginn der sechziger Jahre wurden Verhandlungen zur Übernahme der Städtischen Universitätskliniken und der angeschlossenen Institute in Frankfurt am Main durch das Land Hessen aufgenommen. Davon betroffen war auch das Zahnärztliche Universitäts-Institut Carolinum, das in die Verwaltung der Universität übergehen sollte. Professor Flesch-Thebesius als Vorsitzender des Vorstandes der Freiherr Carl von Rothschild
Short tandem repeat (STR) Loci sind ideale Marker für gerichtliche und abstammungs genetische DNAUntersuchungen. Sie bestehen aus sich wiederholenden 26 bp langen Einheiten und sind über das gesamte menschliche Genom verteilt. Aufgrund ihrer geringen Allellängen (100600 bp) lassen sich STRs leicht mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifizieren. In der vorliegenden Arbeit sind fünf STRPolymorphismen der Loci D11S488, D18S51, D19S246, HUMFIBRA (FGA) und HUMVWFA31/A auf ihre Populationsgenetik und Sequenzstruktur hin untersucht worden. Die Daten wurden anhand genomischer DNA von 100 gesunden, unverwandten kaukasischen Blutspendern aus der Region Hessen gewonnen. Über ein 6 %iges denaturierendes Polyacrylamidgel wurden die PCRProdukte aufgetrennt und unter Gebrauch fluoreszenzmarkierter Primer mit einem 373A DNASequenzer analysiert. Der Locus D11S488 ist durch eine zusammengesetzte Repeatregion (compound repeat) von AAAG und GAAG Blöcken gekennzeichnet. Mit einer Variationsmöglichkeit an vier unter schiedlichen Positionen kam es zum Auftreten von Mikroheterogenitäten in Allelen gleicher Länge. 29 verschiedene Allele wurden gefunden, die basierend auf ihrer Gesamtrepeatanzahl (YAAG) 2641 (242 bp302 bp), in 15 Allelklassen gruppiert wurden. Bei D19S246 (TGTA und TCTA) liegt ebenfalls ein compound repeat vor. Mikroheterogenitäten führten in 11 Allelgruppen (182230 bp) zu 17 unterschiedlichen Allelen. Der Locus D18S51 (AGAA) ist ein STRPolymorphismus mit einer einfachen Repeatstruktur (simple repeat). 12 unter schiedliche Allele wurden beobachtet, die alle einen regelmäßigen Tetranukleotidrepeat aufwiesen. Die Allelspanne reichte von Allel 11 mit 278 bp bis Allel 22 mit 322 bp. Ebenfalls ein einfacher Repeat bestimmt das HUMFIBRA System (TCTT). Eines der beobachteten 10 Allele differierte allerdings um nur 2 bp. Zusammen mit dem compound repeat HUMVWFA31/A (8 Allele) sind alle untersuchten Marker multiplexfähig. Ein ausgeprägter Polymorphismus der individuellen Loci, die dem HardyWeinberg Equilibrium folgen, sowie eine Übereinstimmungswahrscheinlichkeit (pM) der Merkmale zwischen unverwandten Personen von 3 x 10 7 machen eine Analyse dieser fünf TetranukleotidMarker zu einer sinnvollen Ergänzung in der Bearbeitung abstammungs genetischer Fragestellungen.
Bedingt durch den demographischen Wandel in der Bevölkerung erlangen gerontologische Themen immer zentralere Bedeutung. Die Thematik des Dekubitus in der häuslichen Pflege ist durch ihren Bevölkerungsbezug und die Multidisziplinarität der Problemstellung dabei ein wichtiges Praxisfeld. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in drei Teile: 1. Zur Anleitung häuslich Pflegender ist ein Ratgeber für pflegende Angehörige entstanden und wird im Schlüter Verlag, Hannover veröffentlicht. 2. Durch die Befragung möglichst repräsentativer Stichproben von niedergelassenen Allgemeinärzten und praktischen Ärzten werden Maßnahmen zu Prävention, Diagnostik und Therapie des Dekubitus in der allgemeinärztlichen Versorgung erfaßt. Alle vertragsärztlich tätigen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte der Modellregion Stadt und Landkreis Offenbach (mittelgroße Stadt in Hessen, die die hessische Grundgesamtheit widerspiegelt) werden 1993 (N=165) (Dissertation Silke Nowack) und 1998 (N=196) in ein schriftliches postalisches Interview mit 21 überwiegend offenen Fragen in 2 Wellen einbezogen. Die Antworterquote von jeweils 35% (n=58/69) ist im Vergleich zu anderen Studien in dieser schwierigen Befragtengruppe zufriedenstellend, aber vermutlich zugunsten der am Thema Interessierten verzerrt. Der Vergleich der Datenprofile 1993 und 1998 läßt auf eine weitgehend gleiche Antwortergruppe schließen. Die Ergebnisse können allerdings nur zu Tendenzaussagen herangezogen werden. Von den Allgemeinmedizinern und praktischen Ärzten werden 1993 und 1998 durchschnittlich 4 bis 5 Patienten mit Dekubitus jeweils in Alten und Pflegeheimen und zu Hause betreut (Median = 3). Der Altersgipfel der Patienten liegt bei 71 bis über 80 Jahren. Als Grunderkrankung spielen allgemeine Schwäche und Kachexie sowie der cerebrale Insult, als Begleiterkrankung der Diabetes mellitus die führende Rolle. Während 1993 in erster Linie Felle als Antidekubitushilfsmittel genannt werden, treten diese in der Befragung 1998 in den Hintergrund. Antidekubitusmatratzen werden 1998 am häufigsten genannt (1993: 29 von 58 Ärzten; 1998: 42 von 69 Ärzten, Unterschiede nicht signifikant). Zur Prävention und Behandlung von Druckgeschwüren gibt es zahlreiche Literatur. Ein durchgehend positiver Effekt von Publikationen, Fortbildungen oder den beiden deutschsprachigen Leitlinien auf die tatsächliche Versorgung von Patienten mit Dekubitus im allgemeinärztlichen Bereich im Vergleich von 1993 zu 1998 wird in den vorliegenden Daten allerdings nicht sichtbar. So ist z.B. die Auswahl der von den Hausärzten eingesetzten Lokaltherapeutika und lokalen Maßnahmen polypragmatisch, manchmal konfus und aktionistisch und nicht an den wenigen vorhandenen, in ihrem Nutzen belegten Konzepten orientiert. Im Verordnungsbereich der Dermatika ist ein großes Einsparpotential vorhanden, das zugunsten moderner feuchter Wundverbände zu mobilisieren wäre, wie das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte zeigt. Von 1992 zu 1997 weisen die Daten des GKVArzneimittelindex zwar einen Rücklauf der Verordnung von Lokalantibiotika auf, er spiegelt sich aber nicht im Antwortverhalten der hier Befragten wider. Zu beobachten ist weiterhin ein deutlicher Anstieg von allgemeinärztlichen Nennungen bei diagnostischen Maßnahmen im Jahre 1998, von denen einige keinen Stellenwert im Umgang mit Dekubituspatienten haben. 3. Von Mai bis August 1998 werden offene, themenzentrierte, leitfadengestützte, mündliche Interviews mit durch Zufallsstichprobe ermittelten 10 pflegenden Angehörigen (9 Frauen, 1 Mann) von Dekubituspatienten aus Stadt und Landkreis Darmstadt geführt und anhand von Tonbandprotokollen in einem Mehrstufenverfahren ausgewertet. Die Interviews finden im häuslichen Umfeld der pflegenden Angehörigen, in Abwesenheit der Patienten, statt. Die Befragung der pflegenden Angehörigen ergibt als durchschnittliches Lebensalter der Pflegebedürftigen 75 Jahre (Median 79 Jahre), Pflegebedürftigkeit besteht seit durchschnittlich 6 Jahren (Median 3,5 Jahre). Die Dauer der Dekubituserkrankung beträgt durchschnittlich 3 Jahre (Median 2 Jahre). Auch in dieser Befragtengruppe unterstreichen polypragmatische und obsolete Behandlungsmethoden die Forderung nach klaren und einheitlichen Konzepten in der Dekubitusprävention und --therapie. Die Pflegenden sind in der Mehrzahl Töchter/Schwiegertöchter. Soziale und emotionale Belastungssituationen werden thematisiert. Aggressive Verhaltensweisen legen 8 von 10 Befragten dar. Selbsthilfegruppen, Gesprächskreise für pflegende Angehörige oder psychologische Betreuung werden von den pflegenden Angehörigen nicht als Entlastungsmöglichkeit geschätzt und genutzt. Gründe für das Pflegeengagement sind gesellschaftliche Normierung, rollenimmanentes Verhalten, der Generationenvertrag sowie der Gedanke, das Leben des Betroffenen durch die häusliche Pflege erleichtern und verlängern zu können. Mit Einführung der Pflegeversicherung wurde die finanzielle Unterstützung häuslich Pflegender verbessert, die Pflegekompetenz bleibt allerdings weiterhin bei allen befragten Angehörigen autodidaktisch erworben. Häusliche Krankenpflegekurse der Krankenkassen werden nicht besucht, so daß von Seiten der Pflegeversicherung eine Attraktivitätssteigerung der Kurse oder eine eventuelle Einführung einer Teilnahmepflicht wünschenswert ist. Zur systematischen Verhütung und Behandlung eines Dekubitus im hausärztlichen Bereich ist die Entwicklung und Verbreitung einer Leitlinie, entsprechend der amerikanischen Guideline der Agency for Health Care Policy and Research anzustreben. Dem Hausarzt als zentraler Koordinationsstelle zwischen Patient und Pflegenden obliegt ferner die Aufgabe auch auf die Gesundheit der Pflegeperson zu achten, um Überlastungssituationen rechtzeitig diagnostizieren und therapieren zu können.
Das TumorSuppressorGen wt1 (Wilms Tumor Gen) kodiert ein ZinkFinger DNA bindendes Protein mit vorwiegend Transkriptionshemmenden Eigenschaften. Da wt1 Expression auch in leukämischen Blasten von Patienten mit akuten Leukämien nachgewiesen werden konnte, war das Ziel der Arbeit, das Expressionsmuster von wt1 mRNA in Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mittels der PolymeraseKettenreaktion (PCR) zu untersuchen. Dabei war die Expressionsstärke visuell in negativ (), schwach positiv ( ), mittelgradig positiv ( ) und stark positiv ( ) zu unterteilen. Die Ergebnisse, in ausgesuchten Fällen durch eine kompetitive PCR validiert, sollten mit FABKlassifikation, Karyotyp, OberflächenmarkerExpression, Alter, Geschlecht und klinischem Verlauf verglichen werden, um eine Aussage über die Bedeutung der wt1 Expression für Prognose, Verlaufskontrolle und das Erkennen von Minimal Residual Disease (MRD) zu treffen. Es wurden insgesamt mehr als 500 Proben von Patienten (mononukleäre Zellen (MC) aus Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)) untersucht. Davon wurden insgesamt 129 Patienten bei Erstdiagnose und 32 Patienten bei 1. Rezidiv untersucht. Bei 77 Patienten konnte die wt1 Expression im Verlauf untersucht werden. wt1 mRNA fand sich bei 124 von 161 (77%) der Patienten bei Erstdiagnose und 1.Rezidiv. Die wt1 Expression war unabhängig vom Alter, vorhergehendem myelodysplastischem Syndrom (MDS), Geschlecht und FABSubtyp mit Ausnahme einer signifikant niedrigeren wt1 Expressionshäufigkeit in FAB M5 Leukämien von nur 40% (P=0,0025). Es fand sich keine Korrelation zwischen wt1 mRNA Expressionsstärke und den durch den Karyotyp definierten prognostischen Gruppen. Die Ansprechrate auf Therapie war zwar umso höher, je niedriger die wt1 Expression lag; es fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den ExpressionsGruppen. Patienten mit hoher wt1 mRNA Expression ( , ) zeigten eine deutlich schlechtere Gesamt Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) als solche mit niedriger Expression (, ). Das 3Jahres OS für alle neu diagnostizierten AMLPatienten lag bei 13% bei starker und 38% bei schwacher wt1 Expression (P=0,038); bei Patienten mit de novo AML bei 12% und 43% (P=0,014). Der Unterschied war bei der Patientengruppe unter 60 Jahren noch stärker ausgeprägt. Im Verlauf ließ sich bei allen Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, keine wt1 Transkripte mehr nachweisen. Bei Rezidiv trat in den meisten Fällen erneut erhöhte wt1 Expression auf. In einigen Fällen ging dies dem klinischen Befund eines Rezidivs voraus. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, daß wt1 von der Mehrzahl der AMLPatienten exprimiert wird und mittels PCR nachgewiesen werden kann, ein von Karyotyp und Alter unabhängiger prognostischer Faktor ist und sich mit Einschränkung zur Verlaufskontrolle und Detektion von MRD anbietet.
Zur adäquaten Bestrahlung maligner Tumoren ist eine gute Reproduzierbarkeit der angestrebten Bestrahlungsposition bei jeder Therapiefraktion von entscheidender Bedeutung. Bei der freien Lagerung von Patienten muß die Bestrahlungsposition anhand von Hautmarkierungen sicher nachvollziehbar sein. Häufiges Nachzeichnen schränkt die Identifizierbarkeit dieser Einstellhilfen durch ein zunehmendes Maß an Ungenauigkeit ein. Im ersten Teil der Studie wurden drei verschiedene Markierungsverfahren in bezug auf ihre Eignung in der Bestrahlungsroutine verglichen. Es handelte sich um zwei Verfahren zur Konservierung der Haumarkierungen mit Hilfe von Wundverbänden und um die Hautmarkierung mit einem speziellen Hautmarkierungsstift. Zur Bewertung dienten die Kriterien Haltbarkeitsdauer und Identifizierbarkeit, sowie Hautverträglichkeit. Es zeigte sich, daß ausschließlich der Viomedex ® Hautmarkierungsstift für den Einsatz bei der Bestrahlung geeignet war. Im zweiten Teil der Studie wurde prospektiv untersucht, ob verglichen mit der bisher geübten Praxis mit Viomedex ® eine Verlängerung der Haltbarkeit der Hautmarkierungen und eine Verbesserung der Reproduzierbarkeit der Patientenlagerung erreicht werden kann. Haltbarkeit und Reproduzierbarkeit wurden in Abhängigkeit von den Hautmerkmalen Nachtschweiß, Schweißneigung, Behaarungsgrad und Hauttyp sowie dem Zeitpunkt der Einzeichnung ermittelt. Die durchschnittliche Haltbarkeit, betrug 11,02 Tage. Sie stand in keinem signifikanten Zusammenhang zu bestimmten Hautparametern. Einzeichnungen, die zu einem späteren Zeitpunkt im Verlauf der Strahlenbehandlung erfolgten, wiesen eine etwas längere Haltbarkeit auf, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Durch Identifizierung anatomischer Bildpunkte wurden die Verifikationsaufnahmen mit der jeweiligen Simulationsaufnahme verglichen und die mittlere Gesamtabweichung aller untersuchten Einstellungen als Maß für die Reproduzierbarkeit der Bestrahlung berechnet. Ein signifikanter Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Einzeichnung oder mit bestimmten Hautparametern trat nicht auf. Gegenüber früheren Untersuchungen unseres Institutes ergab sich eine stark verbesserte Reproduzierbarkeit. So verringerte sich der Wert der Gesamtabweichung bei der Bestrahlung der weiblichen Brust von 0,605 cm auf 0,490 cm. Bei Betrachtung der übrigen Patienten, die ohne Fixationshilfen bestrahlt wurden, konnte die Gesamtabweichung von 1,082 cm auf 0,655 cm gesenkt werden. Auch der Prozentsatz sehr großer Einstellfehler (>1 cm) ist im internen Vergleich bei der Bestrahlung aller Körperregionen von 47,7 % auf 20,4 % zurückgegangen. Es wurde gezeigt, daß durch langhaftende, sorgfältig eingezeichnete Hautmarkierungen, die Reproduzierbarkeit der Einstellungen bei frei gelagerten Patienten verbessert werden kann. Eine ProblemPatientengruppe, die aufgrund ihrer Hauteigenschaften einer gesonderten Markierungsmethode bedarf, wurde nicht ermittelt. Es konnten feste Regeln zum Anbringen und Überwachen der Hautmarkierungen formuliert werden, die in die Bestrahlungsroutine der Klinik für Strahlentherapie der J. W. GoetheUniversität aufgenommen wurden.
Zusammen mit anderen b 2 Sympathomimetika wird Terbutalin schon seit langem in der Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COLE) eingesetzt. Dabei wurde mehrfach von schweren unerwünschten kardialen Wirkungen nach der Anwendung von Terbutalin berichtet. Die Tatsache, daß die COLE in der Regel mit chronisch hypoxiegeschädigten Herzen assoziiert sind, gab Anlaß, die Auswirkungen von Terbutalin auf hypoxiebelastete isolierte Rattenherzen und deren Mitochondrien zu untersuchen. Dafür wurde das zunächst für 20 Minuten normoxisch arbeitende Rattenherz (working rat heart) einer fünfzigminütigen Hypoxiephase ausgesetzt, während der es mit Terbutalin in Konzentrationen zwischen 1,1 und 225,3 ng/ml perfundiert wurde (0,5, 1, 5, 10 und 100 nmol Terbutalin auf 100 ml Perfusionspuffer). Die Perfusionsgeschwindigkeit betrug 2 ml/min. Der Hypoxiephase folgte eine siebzigminütige Reoxygenierungsphase, in der in zehnminütigen Abständen das Herzminutenvolumen (HMV), die Herzfrequenz und der Koronarfluß dokumentiert wurden. Nach Abschluß der Reoxygenierungsphase wurden die myokardialen Mitochondrien isoliert, um die ATP Synthese und ATPaseAktivitäten sowie die Membranfluidität zu messen. Zusätzlich wurden zwei Versuchsreihen ohne Hypoxiephase durchgeführt (mit 1 und 100 nmol Terbutalin), um die alleinige Wirkung von Terbutalin auf die Rattenherzen zu untersuchen. Die Aortenflußmessung während der Reoxygenierung ergab eine generelle Reduzierung der Herzleistung im Vergleich zu den Kontrollherzen (ohne Terbutalinzugabe). Lediglich im 1 nmolVersuch (2,3 ng/ml) war zu Beginn der Reoxygenierungsphase eine signifikante Steigerung des HMV festzustellen. Jedoch hielt auch diese Steigerung nur für etwa zwanzig Minuten an. Alle anderen Versuchsreihen (mit 0,5, 5, 10 und 100 nmol Terbutalin) ergaben eine deutliche Verschlechterung der Herzleistung. Das HMV der Kontrollherzen betrug während der Reoxygenierung durchschnittlich etwa 75% des HMV vor der Hypoxiephase. Die Terbutalinherzen erreichten abgesehen vom 1 nmolVersuch, wo ein HMVMaximum von etwa 80% erreicht wurde, Aortenflußwerte, die zwischen 30% und 70% der Ausgangswerte lagen. Eine Besonderheit ergab sich beim 0,5 nmolVersuch. Hier fand sich eine Steigerung des Aortenflusses über den gesamten Verlauf der Reoxygenierung von etwa 48% auf 68%. Das Herz schien sich von einer anfangs starken Reduzierung des HMV wieder zu erholen. Bezüglich der Herzfrequenzen war eine weitgehende Korrelation zu den Herzminutenvolumina festzustellen, so daß eine Steigerung des HMV vermutlich Folge einer Herzfrequenzsteigerung ist und umgekehrt. Die Koronarflußmessungen ergaben eine Steigerung der Koronarperfusion, also eine Vasodilatation, ab einer Dosis von zwischen 1 nmol und 5 nmol Terbutalin. In höheren Dosen (10 nmol und 100 nmol) kam es zu einer deutlichen Reduzierung des Koronarflusses, was vermutlich auf die kardiotoxischen Wirkeigenschaften von Terbutalin zurückzuführen ist. Es zeigte sich also ein optimaler Wirkungsbereich, der zwischen 1 nmol und 5 nmol liegt. Die mitochondrialen Messungen ergaben eine generelle Reduzierung der ATPSyntheseAktivitäten (0,0150,03 µmol ATP/mg/min) und eine generelle Steigerung der ATPaseAktivitäten (0,71,65 µmol ADP/mg/min) im Vergleich zur Kontrolle (0,04 µmol ATP/mg/min bzw. 0,6 µmol ADP/mg/min). Dabei trat das ATPSynthese Aktivitätsmaximum bzw. das ATPaseAktivitätsminimum im 10 nmolVersuch auf. Die kleinste ATPSynthese Aktivität (0,015 µmol ATP/mg/min) wurde beim 1 nmolVersuch, wobei gleichzeitig das HMVMaximum erreicht wurde, gemessen. Es kann also von einem erhöhten Energiebedarf, der nicht durch eine gesteigerte ATPSyntheseAktivität gedeckt wird, ausgegangen werden. Vermutlich wird die ATPSynthese durch eine aufgrund hoher intramitochondrialer Kalziumspiegel gesteigerte Aktivität von ebenfalls H Gradienten abhängigen Kalziumcarriern kompetitiv' gehemmt. Die hohen intramitochondrialen Kalziumspiegel sind dabei eine Folge hypoxie bzw. reoxygenierungsbedingter Membrandefekte. Die Messungen der Membranfluidität ergaben keine nennenswerten Abweichungen von der Kontrolle. Dies ist ein Hinweis darauf, daß die kardiodepressiven Effekte nicht hauptsächlich auf hypoxiebedingte Mitochondrienmembrandefekte zurückzuführen sind, sondern viel wahrscheinlicher auf Terbutalinbedingte toxische Effekte. Die Experimente ohne Hypoxiephase ergaben mit 1 nmol Terbutalin (2,3 ng/ml) eine diskrete Steigerung des HMV, mit 10 nmol Terbutalin (22,5 ng/ml) eine deutliche Reduzierung. Dies läßt den Schluß zu, daß die kardiodepressive Potenz von Terbutalin durch zusätzliche Hypoxiebelastung verstärkt wird. Drei mögliche Mechanismen können für die kardiodepressiven Eigenschaften von Terbutalin verantwortlich gemacht werden. Zum einen führt eine hypoxiebedingte relative Überstimulation von bRezeptoren zur Entstehung von Sauerstoffradikalverbindungen, die zum Teil irreversible Zellschädigungen verursachen können. Die Entstehung von Sauerstoffradikalen wird durch die Reoxygenierung (oxidativer Streß) nach der Hypoxiephase noch verstärkt. Zum zweiten handelt es sich bei Terbutalin um einen partiellen Agonisten am bRezeptor. Vor allem in Verbindung mit oxidativem Streß, der durch die Reoxygenierung gegeben ist, wird die maximale Wirksamkeit partieller Agonisten reduziert, was sich auch auf die positiv inotropen Eigenschaften von Terbutalin auswirkt. Zum dritten kann von nicht über bRezeptoren vermittelten kardiotoxischen Effekten ausgegangen werden. Vermutlich ist eine dosisabhängige Kombination aller drei Mechanismen die Ursache für die Kardiotoxizität von Terbutalin. Es muß also von einer rezeptorvermittelten bmimetischen und von einer primär kardiotoxischen Wirkkomponente ausgegangen werden. In niedriger Dosierung (0,5 nmol) überwiegt die kardiotoxische Wirkkomponente, von deren Auswirkungen sich die Rattenherzen jedoch erholen konnten. Im 1 nmolVersuch war dann eine optimale Dosierung erreicht (1 nmol/100ml » 2,3 ng/ml), die gleichzeitig auch der effektiven Plasmakonzentration (beim Menschen) von Terbutalin entspricht. Hier überwiegt die bmimetische Wirkkomponente. In höherer Dosierung (10 nmol und 100 nmol) kommt es dann zur relativen Überstimulation von bRezeptoren, was zu den oben beschriebenen teils irreversiblen Myokardschäden führt.
Das orale Antidiabetikum Glibenclamid ist ein potenter Inhibitor des K ATP Kanals. Die Funktion dieses Kanals ist entscheidend für die Ischämische Präkonditionierung, die Myokardschäden unter Sauerstoffmangel vermindern kann. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluß der Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid in Kombination mit Rilmakalim auf die Kontraktilität isolierter Kardiomyozyten des Meerschweinchens mittels digitaler Bildanalyse untersucht. Weiterhin wurde der Einfluß dieser Substanzen auf die Vitalität isolierter Kardiomyozyten des Meerschweinchens unter elektrischer Stimulation durch LDHBestimmungen bestimmt. Rilmakalim verminderte die Kontraktilität der isolierten Kardiomyozyten konzentrations abhängig. Die Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid zeigten in den untersuchten Konzentrationen keinen Einfluß auf die kardiomyozytäre Kontraktilität. In Kombination mit Rilmakalim konnte gezeigt werden, daß Glimepirid in den untersuchten Konzentrationen (0,03 µmol -- 9 µmol) den kontraktilitätsmindernden Effekt von Rilmakalim geringer hemmt als Glibenclamid. Ein Einfluß auf die Vitalität der Kardiomyozyten unter elektrischer Stimulation konnte bei keiner Substanz in den untersuchten Konzentration nachgewiesen werden. Die durchgeführten Untersuchungen legen den Schluß nahe, daß der Einfluß der Sulfonylharnstoffe auf kardiale K ATP Kanäle unterschiedlich ausgeprägt ist. Glimepirid scheint im Vergleich zu Glibenclamid in geringerem Ausmaß den sarkolemmalen K ATP Kanal zu blockieren. Dies läßt vermuten, daß auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen, die über den Einflußt auf den K ATP Kanal vermittelt werden, unter einer Glimepiridtherapie geringer ausgeprägt sind. Inwieweit diese Annahme zutrifft, muß durch Untersuchungen an humanen Kardiomyozyten und in weiteren klinischen Studien verifiziert werden. Neuere Erkenntnisse über unterschiedliche K ATP Kanaltypen innerhalb des Kardiomyozyten machen es erforderlich, die Wirkung der Sulfonylharnstoffe auf diese Kanalsubtypen näher zu untersuchen.
Seit Ende der 80er Jahre kommt die medikamentöse Behandlung mit PG F2 a bei ausgewählten Extrauteringraviditäten (EUG) zur Anwendung. Über diese Therapien existieren zahlreiche klinische Studien, aber nur wenige in vitro Untersuchungen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die PG F2 a Wirkung auf Langzeitkulturen menschlichen Trophoblastgewebes. Dabei wurde in einem bereits etablierten, standardisierten Kultursystem Trophoblastgewebe intrauteriner und extrauteriner Schwangerschaften untersucht. Den Zellkulturen wurde für jeweils 48 Stunden PG F2 a in drei verschiedenen Konzentrationen zugegeben (0,01, 0,1 und 1,0 mg/ml). Die Zugabe erfolgte entweder beim Kulturansatz oder am 6. Tag danach. Für jede Kultur wurden in 2tägigem Abstand die jeweiligen HCGKonzentrationen bestimmt und HCGVerlaufskurven erstellt. Die Auswertung erfolgte anhand der arithmetischen Mittelwerte sowie mittels FriedmannRangvarianzanalyse und Wilcoxon/WilcoxTest. Die morphologischen Veränderungen der Trophoblastzellen während des Kulturverlaufes wurden fotografisch dokumentiert. Trotz der bei extrauterinen Schwangerschaften häufig begrenzten Gewebemenge gelang es mit dem gewählten Kultursystem, Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen intrauterinem und extrauterinem Trophoblastgewebe bezüglich der Behandlung mit PG F2 a klar herauszuarbeiten. Sowohl bei intrauterinem wie extrauterinem Trophoblastgewebe kam es in den Kulturen mit der höchsten und teilweise auch der zweithöchsten PG F2 a Konzentration zur einer signifikanten Erniedrigung der HCGWerte gegenüber der Kontrolle. Die beobachtete Erniedrigung der HCGWerte war bei intrauterinem erheblich deutlicher ausgeprägt als bei extrauterinem Gewebe. Sie war bei Behandlung bei Kulturansatz meist schon am zweiten Tag nach Behandlung, bei PG F2 a Zugabe am Tag 6 erst 46 Tage danach zu beobachten. Weder bezüglich der Zellmorphologie noch der Wachstumsrate ließen sich Unterschiede zwischen den verschiedenen Prostaglandinkonzentrationen oder zwischen behandelten und nicht behandelten Kulturen erkennen. Die Ergebnisse weisen auf einen direkten Einfluß von PG F2 a auf die HCG Sekretion intrauterinen wie extrauterinen Trophoblastgewebes hin. Aufgrund der Beobachtungen bezüglich Zellmorphologie und Wachstum der Zellen dürfte ein stoffwechselmodulierender Effekt als Ursache wesentlich wahrscheinlicher als ein zytotoxischer Einfluß sein. Die beobachteten Unterschiede zwischen den Geweben unterschiedlicher Herkunft zeigen, daß an Kulturen intrauterinen Trophoblastgewebes gewonnene Erkenntnisse nicht prinzipiell auf extrauterines Trophoblastgewebe übertragen werden können.
Das Endstadium der chronischen Abstoßungsreaktion ist die sogenannte Transplantatarteriosklerose. Zu den hierzu beitragenden Mechanismen zählen die Aktivierung des HLASystems und die unkontrollierte Induktion und Freisetzung von Zytokinen wie TNFa, IL1ß, IL2 etc. (Cerami 1992). Dieser permanente Entzündungsreiz unterliegt nach Monaten oder Jahren einer gewissen Autonomie (Tracey et al. 1988; Yin et al. 1993). Die Freisetzung von Zytokinen aus TLymphozyten wird jedoch durch CSA, ein anerkanntes Immunsuppressivum, nur zeitweise unterdrückt (GranelliPiperno, Inaba und Steinmann 1984). Gleichzeitig wird durch eine Sensibilisierung sowohl der glatten Muskelzellen der Gefäßmedia als auch der Endothelzellen der Intima eine Aufregulierung der Zytokinrezeptoren induziert und somit der CSAWirkung entgegengewirkt (Russel et al. 1995). Die Rolle der glatten Muskelzellen sowie der Einfluß des Endothels im pathophysiologischen Geschehen der chronischen Transplantatabstoßung ist in vivo schwer faßbar und sollte in einem in vitro Ansatz näher charakterisiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden humane glatte Muskelzellen aus der menschlichen Nabelschnur isoliert und die Kulturbedingungen für diesen Zelltyp zunächst optimiert. Durch immunzytochemische Markierungen wurden die Zellen identifiziert. Die glatten Muskelzellen wachsen zu einem konfluenten Monolayer und zeigten bei regelmäßiger Subkultivierung eine exponentielle Wachstumsphase. In anschließenden Experimenten wurden diese Zellen verschiedenen Entzündungsmediatoren ausgesetzt und die Proliferationsrate mit Hilfe des [ 3 H] Thymidineinbaues bestimmt. Zur Anwendung kamen Endothelin1, Interleukine und Tumornekrosefaktor a. Die stärksten Wachstumsstimulatoren waren TNFa (2,5 ng/ml), IL1ß (50 U/ml) und Eth (0,1 µg/ml). Die Wachstumsraten wurden um ca. 2535 % gegenüber der Kontrolle gesteigert. Mit TNFa und IL1ß in den gleichen Konzentrationen wurden auch additive Effekte gefunden. Zur Beschreibung der intrazellulären Signalwege, die durch die Einwirkung der verschiedenen Substanzen aktiviert werden, wurden in einem weiteren Ansatz die Proteinkinase C (PKC) durch Staurosporin sowie die Tyrosinkinase (TK) durch Genistein inhibiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß vorwiegend die PKC für die Induktion der Proliferation durch TNFa oder IL1 verantwortlich ist. Der Einfluß von Cyclosporin A (CSA) unter den Stimulationsbedingungen war nun von besonderem Interesse. Es zeigte sich keine deutliche Hemmung der zytokin induzierten Proliferation durch CSA im Vergleich zur Kontrolle. Da die Zellen im natürlichen Gewebeverband einer gegenseitigen Wachstums kontrolle unterliegen, wurde in einem zusätzlichen Ansatz Kulturüberstand von Endothelzellen, die ebenfalls aus der Nabelschnur isoliert wurden, mit den glatten Muskelzellen inkubiert. Dieser Überstand wurde nach 3 Tagen von den Endothel zellen gewonnen und hemmte in Konzentrationen von 1% und 10% das Wachstum der glatten Muskelzellen. Wurden die Endothelzellen mit TNFa stimuliert (vorinkubierter Überstand), so hatte dieser Überstand eine ähnliche Wirkung auf glatte Muskelzellen. Am deutlichsten konnte in dieser Versuchsserie gezeigt werden, daß die glatten Muskelzellen für eine zusätzliche TNFaStimulation (2,5 ng/ml) sensibilisiert werden, wenn sie mit dem TNFa vorinkubierten Endothelzellüberstand versetzt wurden. Die zelluläre Aktivierung durch Zytokine wird über die Proteinkinase C vermittelt. Cyclosporin A hat keine protektive Wirkung auf die zytokinvermittelte Zellaktivierung bei den untersuchten humanen glatten Muskelzellen.
In diesen kurz bis mittelfristig erhobenen Daten hatte sich das LCS Kniegelenkssystem als Kniegelenkersatz bewährt. Die Indikation war breit zu stellen. Achsenabweichungen in der Frontalebene bis 30° und Instabilitäten des Seitenbandapparates bis 15° konnten mit dieser Endoprothese korrigiert werden. Die chronische Polyarthritis, auch mit kompletten Befall des Bewegungssystems, mit den Folgen von Muskelschwäche, Bänderdestruktion und Osteoporose wurde erfolgreich mit diesem Implantat versorgt. Gelenknahe Destruktionen mit Schwächung des implantattragenden Knochens durch starke Osteoporose oder zystische Defekte, ließen sich unter Auffüllung mit autologer Spongiosa und Verankerung des Implantates mit Zement operativ beherrschen. Die Verwendung der zementfrei zu implantierenden Version mit poröser Oberfläche zeigte radiologisch enge Knochenimplantatverbindung. Die Ergebnisse unterschieden sich kumulativ von den zementierten Fällen kaum. Die knochenresektionssparende Implantationstechnik bot bei einem notwendig werdenden Ausbau breiten Rückzug auf andere Modelle. Bei den implantatkritischen Komponenten, Tibiaplateau und Retropatellarersatz, wurde zur Verankerung der tibialen Komponente ein zentraler Fixationsstem verwendet. Nach dem Prinzip der low friction sind Plateau und rotierende Patella "metalbacked". Allerdings wurde wegen des Verdachts eines KnochenMetall Kontaktes bei der rotierenden Patellaversion zuletzt die Versorgung mit einem einfachen retropatellaren Knopf favorisiert. In den fünf Fällen bikompartimenteller Versorgung zeigte sich ein ausgezeichnetes Ergebnis hinsichtlich Schmerzreduktion und Fähigkeit zum Treppensteigen. Die radiologische Auswertung zeigte keine Korrelation zwischen Saumbildung und klinischem Resultat. Eine durchgehende Saumbildung mit Positionsänderung der Prothese, also radiologische Lockerung, fand sich nicht. Ebenso zeigte sich keine Dislokation der Polyäthylenlager an Patella und Tibia. Die Rate revisionsbedürftiger Fälle lag bei 10%. Darunter fielen drei TEPWechsel und drei Fälle operativer Lysen bei fibröser Steife. Bei der klinischen Untersuchung des Patientengutes war in keinem Fall eine massive dorsale Subluxation in 90° Beugung bzw. diesbezüglich eine Beschwerdeangabe durch den Patienten zu erheben. Ebenso zeigte sich keine massive Aufklappbarkeit bei Valgus oder Varusstreß. Die Achsenverhältnisse konnten in fast allen Fällen befriedigend wiederhergestellt werden.
Typ 1 Diabetes mellitus ist ein durch Insulinmangel bedingter Defekt der Glukoseverwertung, der durch eine autoimmune Zerstörung der pankreatischen betaZellen verursacht wird. Als häufigste Autoimmunerkrankung Jugendlicher und junger Erwachsener in den Industrienationen stellt sie durch ihre stetig steigende Inzidenz eine bedeutende medizinische und ökonomische Herausforderung dar. Etwa 50% des Risikos, an Typ 1 Diabetes mellitus zu erkranken, wird exogenen Faktoren zugeschrieben, für die anderen 50% macht man genetische Faktoren verantwortlich. Etwa die Hälfte des genetischen Risikos wird durch die HLARegion vermittelt. Neben seiner "klassischen" Rolle im Rahmen der Calcium und Phosphat-Homeostase wirkt Vitamin D auch antiproliferativ und immunmodulierend. 1,25(OH) 2 D 3 inhibiert die Aktivierung von Lymphozyten, die Expression von HLA Klasse II-Molekülen und interagiert mit der Produktion von Zytokinen und Antikörpern. Tierexperimentell eignet sich Vitamin D zur Prävention von AutoimmunDiabetes, Thyreoiditis und Enzephalitis. Wichtige Komponenten des Vitamin D Endokriniums stellen die (monomorphen) ana und katabolen Enzyme des Vitamin D Stoffwechsels sowie der nukleäre Vitamin D Rezeptor (VDR; Chromosom 12q12q14) und das Vitamin D bindende Protein (DBP; Chromosom 4q11q13) dar. In der vorliegenden Arbeit wurden genetische Polymorphismen von VDR [FokI, BsmI, ApaI, TaqI] und DBP [(TAAA) n Repeat, StyI, HaeIII] im Rahmen einer Familienanalyse auf eine Assoziation mit Typ 1 Diabetes mellitus untersucht. Die Haplotypen der am 3'Ende des VDRGens gelegenen Polymorphismen BsmI, ApaI und TaqI waren mit Typ 1 Diabetes in der hier untersuchten, kaukasischen Population assoziiert. Das Bestehen einer Assoziation derselben 3'VDRPolymorphismen mit Typ 1 Diabetes bei Asiaten bestätigt die Ergebnisse dieser Arbeit. Während die Vererbungsmuster der Konditionierun gen hinsichtlich des Alters der Patienten, maternaler bzw. paternaler Transmission und CTLA Exon 1Genotypen nicht von den erwarteten Häufigkeiten abwichen, bestand ein deutlicher Unterschied für die Konditionierung entsprechend der HLADR/DQHaplotypen und eine grenzwertige Differenz für das Geschlecht der Patienten. Kein Abweichen von den erwarteten Vererbungshäufigkeiten wurde hingegen für die DBPPolymorphismen beobachtet. Auch hier ergab sich für die Konditionieungen entsprechend des Alters und des Geschlechts der Patienten sowie bezüglich maternaler bzw. paternaler Transmission und CTLA Exon 1Genotypen kein Unterschied zwischen den jeweiligen Subgruppen. Die Konditionierung nach HLADR/DQHaplotypen ergab ein grenzwertig signifikantes Abwei chen von den erwarteten Werten. Eine Assoziation von genetischen Polymorphismen des nukleären Vitamin D Rezeptors mit Typ 1 Diabetes mellitus legt funktionelle Unterschiede der VDRHaplotypen bei der Vermittlung der immunmodulatorischen Vitamin DWirkung nahe. Positive Assoziationsstudien von VDRPolymorphismen mit Osteoporose, diversen Malignomen und Psoriasis stützen diese Hy pothese indirekt. Da teilweise ''gegenteilige" Haplotypen ein erhöhtes DiabetesRisiko bei Asiaten und Kaukasiern vermitteln, scheinen die hier betrachteten Polymorphismen lediglich Marker einer mit ihnen im Linkage Disequilibrium stehenden, kausalen genetischen Variante zu sein. Die Unterschiede in der Vererbung der VDRHaplotypen an weibliche und männliche Patienten sowie die differentielle Transmission der VDRAllele entsprechend der HLADR/DQHaplotypen unterstreicht die genetische Heterogenität von Typ 1 Diabetes mellitus in der hier untersuchten kaukasischen Population. Vor dem Hintergrund des vielfältigen Einflusses von Vitamin D auf Faktoren, die am Entstehen von Typ 1 Diabetes und Autoimmunität beteiligt sind, erscheint ein für die VDRAs soziation kausaler Polymorphismus innerhalb dieses Rezeptorgens wahrscheinlicher als ein kausaler Polymorphismus außerhalb desselben. Seine herausragende Bedeutung bei der Vermittlung der immunmodulatorischen Eigenschaften von Vitamin D macht den nukleären Vitamin D Rezeptor zum potentiell interessanten ''Hebel" für eine medikamentöse Prävention und Therapie von Typ 1 Diabetes mellitus und anderen Autoimmunerkrankungen.
Hintergrund: Einer der wichtigsten Gründe für das Therapieversagen von Zytostatika ist die MDR von malignen Zellen. Deren Modulation mit sogenannten Chemosen sitizern scheint ein erfolgversprechender Therapieansatz zu sein, so daß zahlreiche in vitro Studien initiiert wurden. Jedoch beachten diese Studien nur selten den Effekt der Proteinbindung auf die zelluläre Aufnahme von Zytostatika und der Wirkung von Chemosensitizern. Der Vorhersagewert der in vitro Tests für die in vivo Effektivität steht somit zur Diskussion. Die Ziele dieser Untersuchung waren es deshalb a) die Bindungscharakteristiken des Anthrazyklins IDA in HS und Zellkulturlösungen zu bestimmen, b) den Effekt der Proteinbindung, sowie des Chemosensitizers RVRP und des AkutPhaseProteins AGP, auf die Aufnahme und Retention von IDA in eine humane HL60 Leukämiezellinie zu untersuchen und c) die Bedeutung der Proteinbin dung für die in vivoAktivität von Zytostatika und Chemosensitizern zu analysieren. Methoden: Die Proteinbindung von IDA wurde mit Hilfe der Gleichgewichtsdialyse in HS und gebräuchlichen Zellkulturlösungen bestimmt. Die Zellaufnahme und Retention von IDA wurde in einer sensiblen und einer Pgpexprimierenden, resistenten humanen Leukämiezellinie (HL60 und HL60Vinc), sowie in Lymphozyten gesunder Probanden untersucht. Die Versuchsbedingungen wurden durch verschiedene Inkubationsmedien und die Zugabe von RVRP und AGP variiert. Die IDA Konzentration wurde spektrophotofluorometrisch analysiert. Ergebnisse: In den untersuchten Inkubationsmedien variierte die freie Fraktion von IDA um mehr als 7fach von ungefähr 60% in 15% FCS/PBS zu nur 8% in HS. In den Zellinien HL60 und HL60Vinc war die zelluläre Aufnahme von IDA in dem Medium mit niedrigen Proteinkonzentrationen ungefähr dreimal höher als in HS. Die Bedeutung von Pgp für das Resistenzverhalten der Leukämiezellinie zeigte sich durch die erniedrigte Akkumulation von IDA in den resistenten Zellen. RVRP konnte in allen Medien die Differenz der IDA Aufnahme und Retention zwischen der sensiblen und der resistenten Zellinie aufheben. Jedoch konnte RVRP nicht den Effekt von hohen Proteinkonzentrationen auf die IDA Aufnahme ausgleichen. In Anwesenheit von AGP konnte sowohl in den Medien mit hohen als auch niedrigen Protein konzentrationen nur eine sehr geringe Chemosensitizerwirkung nachgewiesen werden. Das Akkumulationsverhalten der Lymphozyten glich der sensiblen HL60 Zellinie. Schlußfolgerung: Proteinbindungsphänomene können die Aktivität von Zytostatika und Chemosensitizern erheblich beeinflussen. So ist in vitro die Serumproteinbindung eine wichtige Determinante für die zelluläre Aufnahme von IDA. Der Modulationseffekt von RVRP reagiert weniger sensitiv auf Unterschiede in der Gesamtproteinkonzentration, allerdings kann er durch erhöhte AGP Konzentrationen, wie sie bei Tumorpatienten vorkommen, erheblich beeinflußt werden. Bei der Interpretation von in vitro funktionellen Tests der zytostatischen Effektivität und Chemosensitizerwirkung sollte daher die Serumproteinbindung berücksichtigt und Untersuchungen in HS einbezogen werden.
Methodik: Die in dieser Arbeit entwickelte flowzytometrische Methode ist aufgrund der guten Korrelation zur gängigen Europium Immune Release Methode zur Bestimmung der NK-Zell-, bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität gut geeignet. Der geringe Zeit- und Kostenaufwand sprechen für die Anwendung dieser Methode. Enzympräparation: Die in dieser Arbeit verwendete Enzympräparation kann die NK-Zell bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität signifikant steigern. Eine signifikante Mehrfachstimulation ist ebenfalls möglich. Möglicherweise beruht dieser Effekt auf einer erhöhten Freisetzung von TNFa durch die Effektorzellen, die die Targetzellen zum (programmierten) Zelltod bringen. Ferner wird über die Freisetzung weiterer Zytokine berichtet, die eine Stimulierung der Effektorzellen bewirken (durch IL1b und IL6). Immunkomplex gebundene TNFa Moleküle können durch die proteolytische Aktivität freigesetzt werden. Die Ergebnisse weisen auf eine unspezifische Veränderung der Membranbestandteile der Effektorzellen hin, welche eine Freisetzung von Zytokinen bewirkt. Ferner kann die proteolytische Aktivität der Enzympräparate verschiedene Immunkomplexe und sogenannte Blockingfaktoren auflösen. Fazit: Eine signifikante und konzentrationsabhängig immunstimulierende Wirksamkeit der Enzyme ist gegeben. Diskussionswürdig dürfte hier nur die enterale Resorption bzw. Persorption sein (s.Kap I). Die parenterale Applikation ist wegen einer anaphylaktischen Reaktion risikoreich. Denkbar wäre eine ex vivo "Therapie" isolierter humaner Lymphozyten mit anschließender Wiederzufuhr in den Kreislauf. Die Aktivierenden Konzentrationen für die Enzyme liegen im Bereich von 20 bis 160 µg/ml bei einer Einfachstimulation. Bei höheren Konzentrationen als 320 µg/ml beginnt der toxische Bereich. Bei der Mehrfachstimulation von Lymphozyten liegt der aktivierende Bereich zwischen 10 bis 80 µg/ml, wobei die höheren Konzentrationen toxisch wirken. Retinoide: Eine konzentrationsabhängige signifikante Steigerung der NK-Zell- bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität ist gegeben. Die NK Zellaktivität konnte bei Konzentrationen von 10 8 bzw. 10 6 M mit Retinsäure und Retinol gesteigert werden, die Aktivität von CD 8 zytotoxischen T-Lymphozyten hingegen nur durch Retinsäure. Das Lösungsmittel DMSO bewirkte keine signifikante Aktivitätsänderungen. Diskutiert wird hier eine erhöhte Expression des IL2-Rezeptors sowie die des CD3 Rezeptors, als Ursache für die Aktivitätssteigerung führen soll. Der Fas-Ligand hingegen wird herabreguliert, was eine "Selbsttötung" der Effektorzellen verhindert. Die vermehrte Produktion von Zytokinen (IL2, IL4, IL6, IL10 und IFNgamma), deren Gehalt die im Überstand Retinol behandelter Zellen zunimmt, kann ebenfalls zur Aktivitätssteigerung führen.
Für eine erhebliche Patientenanzahl gestaltet sich bei kurativ reseziertem Primärtumor eine hepatische Metastasierung zum limitierenden Faktor für die Überlebenszeit. Aufgrund des speziellen Metastasierungsverhaltens ist das hauptsächlich die Gruppe der kolorektalen Primärtumoren, die eine hohe Inzidenz an hepatischen Filiae aufweist. Bisher profitieren nur eine sehr geringe Anzahl der Betroffenen von der Möglichkeit der operativen Resektion solitärer Läsionen. Über 70% dieser Fälle erleiden jedoch wieder intrahepatische Tumorrezidive. Die systemische oder regionale Chemotherapie konnte bisher im Vergleich zu resezierten Patienten nur geringe Verbesserungen der Überlebenszeiten bei oftmals erheblichen Einschränkung der Lebensqualität erzielen. Vor diesem Hintergrund wurde die minimal invasive Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) entwickelt, mit der es möglich ist, perkutan gezielt Tumoren in soliden parenchymatösen Organen zu zerstören. Dabei kann das umgebende Gewebe maximal geschont und der Eingriff in lokaler Anästhesie mit einem sehr kurzem Krankenhausaufenthalt und in Kürze auch ambulant durchgeführt werden. Voraussetzung für den optimalen Erfolg eines regionalen Verfahrens ist die genaue topographischen Darstellung der erzielten Koagulationsnekrose während und nach der Intervention. Die Magnetresonanztomographie hat sich bei dieser Aufgabe als nichtinvasives und genaues Instrument zur Dokumentation der intraoperativen Temperaturausbreitung durch temperatursensitive T1gew. Sequenzen und mittels optimierter Sequenzprotokolle zur Nachkontrolle der laserinduzierten Nekrosen erwiesen. Die vorliegenden Daten für eine Gruppe von 41 Patienten aus einer frühen klinischen Phase (Phase 2) behandelt mit konventionellen Applikatorsystemen und Leistungen bis zu maximal 5,6 Watt, dokumentieren eine gute lokale Tumorkontrollrate für 3 Monate und eine noch akzeptable Remissionsrate für die 6 MonatsKontrolle. Für die Gruppe der kolorektalen Karzinome konnten mittlere Überlebenszeiten von 29 Monaten dokumentiert werden. An Nebenwirkungen traten lediglich nicht therapiebedürftige Pleuraergüsse und subkapsuläre Hämatome auf, was den patientenschonenden, minimal invasiven Charakter des Verfahrens unterstreicht. Die nach der KaplanMeierMethode berechneten kumulativen Überlebensraten von etwa 28 Monaten im Vergleich zu unbehandelten Lebermetastasen sind unter der Berücksichtigung der überwiegend palliativen Ausgangssituation der Patienten als Erfolg zu betrachten. Hier können mit weiter optimierten Applikationssystemen in der 3. Phase der klinischen Entwicklung weit höhere lokale Kontrollraten dokumentiert werden, deren Auswirkung auf die Gesamtüberlebenszeit noch untersucht werden muß. Damit wurde mit der MRgesteuerten LITT ein neues minimal invasives Therapieverfahren zur Erlangung einer lokalen Tumorkontrolle entwickelt, das in palliativer, aber auch in einzelnen Fällen in kurativer Situation eine Therapieoption für Patienten mit Lebermetastasen vor allem kolorektaler Tumoren bietet. Die gute Verträglichkeit mit der Beschränkung auf Lokalanästhesie macht auch die Behandlung von Patienten vertretbar, die durch lange Chemotherapie stark in der Lebensqualität eingeschränkt sind.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein durch Zellschrumpfung aktivierter nichtselektiver Kationenkanal, der in der M1 Sammelrohrzellinie der Maus bereits früher beobachtet worden war [Volk et al., 1995], hinsichtlich seiner Selektivität, seines Inhibitorspektrums und seines Aktivierungsmechanismus mittels der Patch ClampTechnik näher charakterisiert, und es wurde geprüft, ob dieser oder ein ähnlicher Kanal auch von anderen Zellinien exprimiert wird, wobei außer epithelialen Zellinien (HT 29 , BSC1) auch solche aus Muskel (A10) und Ner vengewebe (Neuro2a) untersucht wurden. Zellschrumpfung in symmetrischer NaClLösung mit Zusatz von 100 mM Saccharose im Bad stimulierte einen von Kationen getragenen Einwärtsstrom. Während der initialen Phase der Aktivierung durch extrazelluläre Hyperosmolarität konnten Schaltvorgänge von Einzelka nälen beobachtet werden. Die Einzelkanalleitfähigkeit in den verschiedenen Zellinien betrug 15 bis 27 pS. Der Strom stieg nach wenigen Minuten um das 30 bis 60fache an. Austausch des extrazellulären Natriums durch das schlecht permeierende NMDG führte zum kompletten Sistieren des Einwärtsstroms. Die Aktivierung des nichtselektiven Kationenstroms war unab hängig von der absoluten Osmolarität der Badlösung. Sie wurde ausschließlich durch osmo tisch bedingte Volumenabnahme (Schrumpfung) der Zellen hervorgerufen, wobei die Zell schrumpfung der Aktivierung des Stroms geringgradig vorauseilte. Die Aktivierung durch Zellschrumpfung war reversibel und konnte mit dem gleichen Zeitverlauf und mit der glei chen Leitfähigkeitszunahme auch zweimal hintereinander ausgelöst werden. Die stimulierte Kationenleitfähigkeit war hochselektiv für Kationen über Anionen, aber nichtselektiv für die monovalenten Kationen NH 4 , Natrium, Kalium und Lithium (Leitfähig keitssequenz NH 4 > Na > K > Li ). Für divalente Kationen wie Kalzium und Barium war keine Leitfähigkeit meßbar. Flufenaminsäure (100 µM) hemmte den stimulierten Einwärts strom um mehr als 80 %, Diphenylamin2Carboxylsäure (DPC) und sein Derivat Dichlor DPC (DCDPC) hatten einen etwas geringeren Hemmeffekt. Noch schwächer hemmte LOE 908. Amilorid, Quecksilber und Bumetanid hatten praktisch keine Hemmwirkung auf den stimulierten Einwärtsstrom. Maitotoxin, ein Aktivator mancher nichtselektiver Kationenka näle, hatte unter isoomotischen Bedingungen keine stimulatorische Wirkung auf den Strom. Im Gegensatz zum Ca 2 aktivierten nichtselektiven Kationenkanal, der in exzidierten Membranflecken beobachtet wird, war die Aktivierung des schrumpfungsinduzierten nicht selektiven Kationenkanals unabhängig von der zytoplasmatischen Ca 2 Konzentration. Das Ausmaß der Stimulation war allerdings vermindert, wenn die Pipettenlösung hohe Konzen trationen von Kalziumchelatoren (10 mM EGTA oder 10 mM BAPTA) enthielt. Dagegen hemmte Magnesiumentzug die Antwort auf Zellschrumpfung fast vollständig. ATP in Kon zentrationen bis 10 mM in der Pipettenlösung konnte die Aktivierung des Einwärtsstroms nicht verhindern, nur reduzieren. Dagegen unterdrückte ATPVerarmung der Zellen (durch Inkubation mit Rotenon und 2Deoxyglukose) die Antwort auf Zellschrumpfung völlig. Auch durch Zusatz von 1 mM ATP zur Pipettenlösung konnte die Antwort in ATPverarmten Zel len nicht wiedergewonnen werden, obwohl die Zellen nach Auswaschen der Stoffwechsel gifte wieder normal reagierten. Die Proteinkinasehemmstoffe Staurosporin und Calphostin C (beide in der Konzentration von 1 µM) konnten die Antwort unterdrücken. Einige auf das Zytoskelett wirksame Substanzen (Cytochalasin D und Taxol) hatten ebenfalls hemmende Wirkungen. Die Befunde der vorliegenden Arbeit zeigen, daß der schrumpfungsaktivierte nichtselekti ve Kationenkanal offenbar ubiquitär exprimiert wird. Der Aktivierungsmechanismus ist kom plex und abhängig von intrazellulärem ATP und Magnesium. Vermutlich sind Proteinkinasen und Zytoskelettelemente an der Kanalaktivierung beteiligt. Der Kanal dürfte im Rahmen der Zellvolumenregulation von Bedeutung sein und spielt möglicherweise eine Rolle für Zellpro liferation und Apoptose.
Im 18. und 19. Jahrhundert entstanden, durch die Erkenntnisse, die in Anatomie, Physiologie, Bakteriologie und Zellularpathologie gewonnen wurden, im Wesentlichen die Grundlagen der modernen Medizin. Darauf aufbauend kam es rasch zu einem enormen Wissenszuwachs aller medizinischen Teilbereiche, ermöglicht durch eine naturwissenschaftliche Methodik sowie die technische Revolution auf allen Gebieten des ärztlichen Diagnoseinstrumentariums. Hieraus resultierte ab Mitte des 19. Jahrhunderts einerseits die Abspaltung von Spezialfächern und deren eigenständige Weiterentwicklung, andererseits zeigte sich jedoch, daß wesentliche Fortschritte nur in Zusammenarbeit mit anderen Fachdisziplinen zu erreichen waren (Münchow 1984 S.670) Für die Augenheilkunde, die bis zum Beginn des 19. Jahrhunderts noch der Chirurgie unterstand, begann Mitte des 19. Jahrhunderts die Reformzeit (Hirschberg 1918 S.324). Es erfolgte die schrittweise Loslösung der Ophthalmologie von den beengenden Fesseln der Chirurgie. Hierbei übernahm die Wiener Schule eine Vorreiterrolle. Bereits 1812 wurde in Wien die Augenheilkunde von der Chirurgie getrennt und Georg Josef Beer (17631821), der wegen seines operativen Könnens Weltruhm erlangt hatte, zum außerordentlichen Professor für Augenheilkunde ernannt. 1818 erhielt er das Ordinariat. 1820 wurde in Prag der erste Lehrstuhl für Ophthalmologie eingerichtet. Von hier kam auch Ferdinand von Arlt (18121887), der 18561883 Leiter der Wiener Augenklinik war. Aus seiner Schule gingen viele bekannte Ophthalmologen hervor, unter anderem Albrecht von Graefe, der später eine zentrale Rolle in der Entwicklung der deutschen Augenheilkunde einnahm. In England, Frankreich und Deutschland wurde die Augenheilkunde erst in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts als eigenständiges Fach gelehrt. LouisAuguste Desmarres (18101882) gründete in Paris 1842 eine private Augenklinik und hatte den Mut sich ganz der Ophthalmologie zu widmen. 1 Sein Buch: "Traité théorique et pratique des maladies des yeux" trug wesentlich zur Loslösung der Augenheilkunde von der Chirurgie bei. Desmarres war ein hervorragender Operateur. Seinem praktischen Sinn verdanken wir eine Reihe ophthalmologischer Instrumente wie beispielsweise den Desmarreschen Lidhaken, der heute noch gebraucht wird (Rintelen 1961 S.401). In London betrieb William Bowman (18161892) intensive histologische Studien und beschrieb unter anderem die nach ihm benannte Glomerulumkapsel der Niere. Besonders befaßte er sich mit der Histologie des Auges. 1847 beschreibt er die Lamina elastica anterior der Hornhaut, die Bowmansche Membran (Rintelen 1961 S.402). Von Graefe lernte Desmarres während seines Studienaufenthaltes in Paris kennen und hospitierte in dessen Privataugenklinik (Münchow 1984 S.596). Der Utrechter Augenarzt und Physiologe Franz Cornelius Donders (18181889), der in engem Kontakt mit Albrecht v. Graefe stand, beschäftigte sich eingehend mit den Anomalien der Refraktion und Akkomodation und hat sich vornehmlich um die Einfühung prismatischer und cylindrischer Brillen verdient gemacht. 1863 stellte er das erste Tonometer vor. Er veranlaßte die Augenärzte sich selbst mit der Brillenverordnung zu befassen und sie nicht länger herumreisenden Händlern zu überlassen (Sasse 1974 S.46). Die deutsche Augenheilkunde rückt 1850 mit dem Königsberger Physiologen Hermann von Helmholtz und dem Berliner Augenarzt Albrecht von Graefe in den Vordergrund. Von Helmholtz (18211894) verdankt die Medizin die Erfindung des 1850 vorgestellten Augenspiegels (Hirschberg 1918 S.73). Jetzt bot sich die Gelegenheit, Licht auf die Erkrankungen der Retina zu werfen und somit Wesentliches zur Selbständigkeit und Geltung der jungen aufstrebenden Augenheilkunde beizutragen. Andererseits führte die Weiterentwicklung der Untersuchungstechniken zu einer Annäherung an andere Fachdisziplinen. Beispielsweise wurde durch die Erkenntnis, daß typische Augenhintergrundveränderungen bei bestimmten Stoffwechsel oder Organerkrankungen zu sehen waren, eine Brücke zur Inneren Medizin geschlagen (Bader 1933 S.70). Aufgrund des enormen Wissenszuwachses auch in anderen Spezialgebieten entwickelte sich eine tiefgreifende Beziehung der einzelnen Disziplinen untereinander. Albrecht von Graefe (18281870), dessen Vater Carl Ferdinand von Graefe Professor für Chirurgie und Augenheilkunde an der Universität Berlin war, übernahm die zentrale Rolle im Ausbau der modernen Augenheilkunde in Deutschland. Nach dem Medizinstudium in Berlin folgten Reisen nach Prag, Wien, Paris und London, wobei er Einblick in die jüngsten Entwicklungen des neuen Augenfaches nehmen konnte. 1851 ließ er sich im Alter von 22 Jahren in Berlin nieder und richtete eine kleine Privataugenklinik mit zwei Zimmern ein (Münchow 1984 S.596). 1851 bekam er von Hermann von Helmholtz eines der ersten Exemplare des Augenspiegels, mit dessen Hilfe er maßgebliche Erkenntnisse der Krankheiten des Augenhintergrundes gewonnen hat. Nachfolgende Zusammenstellung der Diagnosen aus den ersten beiden Jahrzehnten nach Erfindung des Augenspiegels, gibt einen Hinweis auf die Bedeutung von Albrecht von Graefe, seinen Freunden und Schülern.
Die Zahl der jährlich in der Bundesrepublik vorgenommenen Schwangerschaftsabbrüche wird auf weit über 250.000 geschätzt. Auf drei Lebendgeburten kommt somit ein Abbruch. Mit Hilfe eines Fragebogens und ergänzender Daten aus der Patientenkartei werden im Zeitraum vom 08.09.1994 bis 12.04.1996 103 Patientinnen im Alter von 16 bis 45 Jahren befragt, die eine Allgemeinarztpraxis in Südhessen zu einem Schwangerschaftskonfliktberatungsgespräch aufsuchen. Über 90 % der Frauen wohnen weniger als 20 km von der Praxis entfernt. Der Anteil der Verheirateten, Ausländer und Berufstätigen beträgt jeweils ca. 50 %. Über 80 % haben höchstens 2 Kinder. 64 % der Frauen haben zuvor noch keinen Abbruch durchführen lassen. Die Beratungsgespräche finden zu 69 % fünf bis acht Wochen nach der letzten Regelblutung statt. Knapp 60 % der Patientinnen führen keine sichere Verhütung durch. 57 % der Gründe, die zum Abbruch veranlaßten, waren soziale Notstände, Überforderung der alleinstehenden oder sich nicht reif genug fühlenden Mutter oder berufliche Gründe. Lediglich einer Patientin wurde im Falle des Austragens des Kindes Unterstützung durch ihr soziales Umfeld zugesagt. Nur 24 % sahen ihre finanzielle Situation, 37,5 % ihre Wohnverhältnisse als ausreichend an. In über 52 % der Fälle entstammt das Kind einer krisenhaften Partnerschaft. 17 % der Partner sind arbeitslos, 10 % befinden sich noch in der Ausbildung. Weniger als 13 % der Schwangeren werden zur Beratung von ihrem Partner begleitet. Außer bei sechs medizinisch indizierten Abbrüchen liegt bei fast allen Fällen eine komplexe, multifaktoriell bedingte, soziale Problematik oder eine soziale Notsituation vor. Entgegen den Inhalten der öffentlichen Diskussion, die meist auf juristischer Ebene geführt wird, befindet sich die Mehrzahl der Ratsuchenden in einer ambivalenten Konflikt und/oder Notsituation. Bezüglich der Konfliktsituation sollte der ungewollt Schwangeren geholfen werden, den zugrundeliegenden Konflikt selbst zu erkennen, um eine von ihr selbst verantwortbare und tragbare Konfliktlösung finden zu können. In sozialen Notsituationen sehen ungewollt Schwangere keine Alternative zum Schwangerschaftsabbruch. Staatlich zugesicherte Hilfen auch wenn sie durch Hilfeleistungen des sozialen Umfeldes ergänzt werden stehen in einem deutlichen Mißverhältnis zu den Bedürfnissen der Schwangeren. Ist die junge Mutter alleinstehend, so ist sie trotz staatlicher Zuwendungen nur sehr eingeschränkt in der Lage, für ihren und des Kindes Lebensunterhalt zu sorgen. In einer Partnerschaft oder Familie bringt die Geburt eines Kindes häufig den Verdienstausfall der Mutter mit sich, was die soziale Situation der Betroffenen erschwert. Um erweiterte Problemlösungsansätze erarbeiten zu können, wäre eine öffentliche Diskussion erforderlich. Sie müßte zum einen die Prävention (Sexualpädagogik, Antikonzeptionsaufklärung) fördern und zum anderen die realen Bedürfnisse ungewollt Schwangerer in Konfliktsituationen berücksichtigen, um ihre soziale Sicherheit und Integration in die Gesellschaft zu gewährleisten.
Meloxicam ist ein neues Antirheumatikum aus der Reihe der Oxicame. Es hemmt nicht nur die rheumatischen Entzündungssymptome, sondern es wirkt zusätzlich der Knochen und Knorpeldestruktion entgegen. Meloxicam zeigt die bisher größte Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese. Durch die stärkere Hemmung der Cyclooxygenase 2 sind die gastralen Nebenwirkungen deutlich geringer im Vergleich zu den bisher etablierten nichtsteroidalen Antirheumatika. Meloxicam besitzt eine Halbwertszeit von etwa 20 Stunden. Die Metaboliten werden jeweils zur Hälfte über Urin und Fäces ausgeschieden. Diese Studie beschreibt die Pharmakokinetik von Meloxicam bei einmaliger Dosierung von 15 mg an 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu 12 gesunden Probanden, welche in Alter, Größe und Geschlecht den Patienten entsprachen. Die nüchternen Patienten bekamen am Tag nach der Dialyse morgens eine Kapsel Meloxicam. Über zwei Tage erfolgten regelmäßige Blutentnahmen zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen. Zusätzlich erfolgte eine Entnahme nach der nächsten Dialyse zur Kontrolle der Dialysierbarkeit von Meloxicam. Die Plasmakonzentrationen wurden mittels eines spezifischen und validierten HPLCAssays bestimmt. Die Plasmakonzentrationen waren bei den terminal niereninsuffizienten Patienten signifikant geringer ( 14,6 vs. 39,1 µg . h/ml ). Auch die mittlere EliminationsHalbwertszeit war in dieser Gruppe etwas geringer ( 17,9 h vs. 26,1 h ). Die freien Meloxicamkonzentrationen waren dagegen deutlich erhöht im Vergleich zu den gesunden Probanden ( 0,895 % vs. m 0.28 % / w 0,30 % ). Dies drückt sich auch in der mittleren Gesamtclearance aus, welche bei den niereninsuffizienten Patienten signifikant höher war ( 18,9 vs. 7,09 ml/min. ). Meloxicam wird über einen Metabolismus eliminiert, der vermutlich von der freien Plasmakonzentration abhängig ist. Die maximale freie Plasmakonzentration Cmax ist bei den niereninsuffizienten Patienten signifikant höher ( 0,0050 µg/ml vs 0,0026 µg/ml ), während die freie Konzentration AUC 0¥ bei beiden Gruppen nahezu gleich hoch ist ( 0,13 vs 0,11 µg . h/ml ). Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigen signifikant geringere Meloxicam Plasmakonzentrationen als die gesunden Vergleichsprobanden, die Konzentration freien Meloxicams, welche das entscheidende Kriterium für Wirkungen und Nebenwirkungen der Substanz darstellt, ist dagegen höher. Daraus folgt, daß Meloxicam bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz geringer als bei nierengesunden Patienten dosiert werden sollte. Eine Dialysierbarkeit von Meloxicam konnte nicht festgestellt werden. Meloxicam wurde von Patienten und Probanden gut vertragen.
Bei weltweit steigender Inzidenz von Krebserkrankungen in Verbindung mit den beträchtlichen Kosten für die Therapie und limitierten finanziellen Ressourcen ist eine wirtschaftlich sinnvolle Verteilung der Geldmittel die erstrebenswerteste Strategie um für ein Maximum an Patienten eine den Umständen entsprechend maximal wirksame Therapieform zu ermöglichen. Zur Beurteilung der Kostenentstehung und verteilung bei Krebstherapien wurde eine retrospektive Analyse hinsichtlich der Dauer der verschiedenen Abschnitte der Therapie bei 30 Patienten (13 Frauen, 17 Männer) durchgeführt und die Kosten der unterschiedlichen Behandlungsabschnitte betrachtet. Am Beginn stand dabei die Frage nach der Definition der Start und Endpunkte der einzelnen zeitlichen Intervalle und am Schluß die Ermittlung der Kosten pro Zeiteinheit, um Vergleiche der einzelnen Therapieintervalle auf ökonomischer Basis zu ermöglichen. Dabei ergab sich schon für die relativ kleine Stichprobe mit verschiedensten Anamnesen und Therapiezeiten ein verlängertes kuratives Behandlungsintervall im Gegensatz zu einer im Vergleich kürzeren palliativen Behandlungsdauer. Dabei konnte gezeigt werden, daß die Kosten pro Behandlungstag in der Regel für die kurative Behandlung geringer ausfielen als für die palliative, wobei sich der stationäre Aufenthalt in jedem Fall als maßgeblicher Kostenfaktor herausstellte. Generell scheinen die Ergebnisse darauf hinzudeuten, daß, während sich die kurativen Kosten in gewissen Grenzen prognostizieren lassen, dies bei den palliativen Kosten so nicht vorhersagbar ist. Aufgrund der Qualität der retrospektiv gewonnenen Daten und ihrer eingeschränkten Übertragbarkeit sollte die Wertigkeit dieser Aussage jedoch auch mit der nötigen Kritik betrachtet werden.
Defluran ist ein volatiles Inhalationsästhetikum aus der Gruppe der halogenierten Methyl-Äthyl-Äther. Eines seiner Nebenwirkungen ist die Verstärkung eines kompetitiven neuromuskulären Blocks. Die vorliegende Dissertation untersucht den Einfluss von Desfluran auf die Wirkstärke der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxan zien Vecuronium, Atracurium und Pancuronium. Patienten der ASA-Klassifikation I und II wurden randomisiert in fünf Untersuchungsgruppen aufgeteilt. Die Wirkstärke-Untersuchungen der verschiedenen Muskelrelaxanzien wurden jeweils unter Desfluran-Narkose und als Kontrollgruppe unter modifizierter Neuroleptanästhesie durchgeführt. Die Messung der neuromuskulären Funktion wurde mechanographisch durchgeführt. Mit Hilfe der gefundenen kumulativen Effekte und der gegebenen kumulativen Dosen wurden für jeden Patienten durch semilogarithmische Regressionsanalysen eine kumulative Dosis-Wirkungskurve berechnet und individuelle 50-%- bzw. 95-%- Blockadedosen (ED50, ED95) ermittelt. Die resultierenden ED50- (ED95-)Werte wurden nach Untersuchungsgruppen zusammengestellt und mit Hilfe eines nicht-parametrischen Tests auf statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen untersucht. Signifikanzniveau war die Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%. Desfluran potenziert die relaxierende Wirkung der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien Vecuronium, Atracurium und auch Pancuronium. Bezogen auf die ED50 von Vecuronium liegt die potenzierende Wirkung von Desfluran bei 33% und für Atracurium bei 36%. Bezogen auf die ED95 von Vecuronium liegt die potenzierende Wirkung von Desfluran bei 34% und für Atracurium bei 38%. Vecuronium und Atracurium werden durch Desfluran in geringfügigem Masse unterschiedlich potenziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Desfluran die Wirkung der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien Vecuronium, Atracurium und Pancuronium um ein Drittel ihrer Wirkstärke potenziert, das heisst, um die gleiche Wirkung zu erhalten, ist eine Dosisreduktion der Muskelrelaxanzien um ca. ein Drittel vorzunehmen. Zudem lässt sich anhand von vergleichenden Daten aus der Literatur nachweisen, dass die Potenzierung kompetitiver Muskelrelaxanzien durch die Ätherderivate Desfluran/Isofluran substanz unabhängig ist, wobei sich die Substanzunabhängigkeit sowohl auf die verwendeten Muskelrelaxanzien als auch auf die applizierten Ätherderivate bezieht.
Primäres Ziel dieser Arbeit war es, einen direkten Beweis für die Annahme zuerbringen, dass eine starke Intensitätsabhängigkeit der N1/P2- Komponente des AEPs und im besonderen des tangentialen Dipols durch eine erniedrigte serotoninerge Neurotransmission verursacht wird. Gleichzeitig konnte als klinisch relevanter Effekt die mögliche Verwendbarkeit der Intensitätsabhängigkeit als biologischer Marker für das Aktivitätsniveau des serotoninergen Systems getestet werden. Durch das Studiendesign wurde zusätzlich die Überprüfung des allgemein postulierten Zusammenhanges zwischen einer impulsiv-aggressiven Persönlichkeitsstruktur und einer hohen Intensitätsabhängigkeit evozierter Potentiale als Nebenziel ermöglicht. Mit Hilfe in ihrer Zusammensetzung verschiedener Aminosäure-Mischungen, die eineperiphere Tryptophandepletion herbeiführen, sollte eine verminderte zentrale serotoninerge Neurotransmission erzielt werden.Die Intensitätsabhängigkeit des AEPs an den Tagen mit verminderter Verfügbarkeit des einzigen Präkursors von Serotonin, der essentiellen Aminosäure Tryptophan, wurde im Vergleich zu einem Kontrolltag überprüft, an dem nur ein Placebo verabreicht worden war.Dazu wurden 13 gesunde Probanden (7w, 6m) im Alter von 24-32 Jahren nach ausführlicher psychologischer Erfassung ihrer Persönlichkeitsstruktur einemdoppelblinden, placebokontrolliertem Cross-over Studiendesign unterworfen, in dem jede Versuchsperson die Aminosäure-Mischung Young 50 bzw. 100 und Moja als Tryptophandepletionstest (TDT) neben einem Placebo erhielt. Die Intensitätsabhängigkeit des AEPs am Kontrolltag wurde mit den bei der Voruntersuchung erhobenen Persönlichkeitsmerkmalen in Zusammenhang gesetzt. Das Hauptergebnis dieser Arbeit war eine positive Korrelation der Plasmatryptophanspiegels mit der Intensitätsabhängigkeit des tangentialen Dipols des N1/P2-Komplexes (r=0,46; p<0,05).Dies steht im Widerspruch zu den bisher veröffentlichten Arbeiten zu diesem Thema. Ein Grund für dieses konträre Resultat mag eine durch den TDT nicht herbeigeführte Erniedrigung der zentralen serotoninergen transmissiven Aktivität sein. Zudem wurden die meisten anderen Untersuchungen an Patienten, bei denen eine Störung im serotoninergen System von vornherein angenommen worden war, vorgenommen, was einen Hauptunterschied zu dieser Studie, die mit gesunden Probanden durchgeführt worden war, darstellt. Und ob bei normalen Probanden eine Tryptophandepletion es vermag, eine Erniedrigung serotoninerger Neurotransmission zuverursachen, bleibt fraglich. Auch ist die Intensitätsabhängigkeit des AEPs wohl nicht ein rein spezifischer, sondernhöchstens ein relativ spezifischer Parameter für die zentrale Aktivität serotoninerger Neurone. Sie kann also auch von anderen Transmittersystemen mit beeinflusst sein. Mit der unterschiedlichen Ausprägung der Intensitätsabhängigkeit des AEPs in den Hemisphären liess sich allerdings ein weiteres Indiz für eine funktionelle Seitenasymmetrie in der Reizverarbeitung und wohl auch im serotoninergen Stoffwechsel finden. Aber auch das Ergebnis, dass die Intensitätsabha"ngigkeit des radialen und tangentialen Dipols teilweise hochsignifikant negativ mit als eher aggressiv und impulsiv zu beurteilenden Eigenschaften korrelierte, widerspricht den bisherigen Studienergebnissen, nach der eine hohe serotoninerge Neurotransmission generell inhibierend auf das Verhalten wirke, und somit Aggressivitä"t und Impulsivität beiPersonen mit hoher Intensitätsabhängigkeit evozierter Potentiale auftreten müsste. Zweifel, ob die Intensitätsabhängigkeit wirklich den geeigneten Parameter zur Beurteilung des Aktivitätsniveaus im serotoninerge System darstellt, lassen das Ergebnis weniger widersprüchlich erscheinen. Ebenso erfordert die Komplexität des Zusammenspiels vieler verschiedener Modulatoren wohl eine enger gefasste Fragestellung, die auch andere Transmittersysteme, wie etwa das noradrenerge und dopaminerge, und Hormone, wie Testosteron oder Cortisol, mit einschliesst. Eine Beteiligung des serotoninergen Transmittersystems bei der Beeinflussungaggressiven und impulsiven Verhaltens lässt sich jedoch aus der Beobachtung vermuten, dass die Veränderung der Intensitätsabhängigkeit durch den Tryptophandepletionstestsich bei verschieden Persönlichkeitstypen anders verhielten. Neugierverhalten und Impulsivität zeigten eine signifikant negative Korrelation, mit der depletionsabhängigen Steigungsänderung (DSA"), Schadensvermeidung dagegen eine signifikant positive. Die Auswirkungen des TDT auf die Befindlichkeit und das Verhalten derteilnehmenden Probanden waren Themen einer anderen Arbeit (Sadigorsky, in Vorbereitung), ebenso wie die neuropharmakologischen Aspekte der Tryptophandepletion (Kewitz, in Vorbereitung). Durch die hier vorgestellten Ergebnisse erfährt die Hoffnung, einen biologischen Marker für einen für die Genese vieler psychiatrischer Störungen wichtigen Neurotransmitter gefunden zu haben, der nicht invasiv ist und schnell Einzug in dieklinische Routinediagnostik halten könnte, leider keinen Rückhalt. Zu viele Zweifel bestehen an der Aussagekraft und Spezifität dieses Funktionsparameters.
Die präventive Rückenschule zu Pferde ist eine Möglichkeit haltungsgefährdete Kinder, besonders solche, die nicht zur aktiven Teilnahme an einer konventionellen Rückenschule zu bewegen sind, durch den besonderen Anreizdes Pferdes zu rückenschonendem Verhalten zu motivieren. In mehreren Pilotstudien konnten ermutigende Beobachtungen gemacht werden. Verschiedene Verfahren zur Evaluation einer Rückenschule wurden betrachtetund eine Bewertung wurde vorgenommen. Im Vordergrund der Betrachtung standen die Haltung und eventuelle Beschwerden. Die Beurteilung der Haltungdurch den Orthopäden im Rahmen einer körperlichen Untersuchung erscheint uns als das verlässlichste Instrument. Von besonderer Bedeutung ist hierbei der Halteleistungstest nach Matthias. Der Einsatz von Fragebogen erfasst den Parameter Beschwerden am sichersten. Ultraschallvermessungen zur Haltungsbeurteilung und Mobilitätsbestimmung sind wegen unklarer Validität der Daten noch nicht zu empfehlen. Auch die Erfassung von Ausdauer oder Erschöpfung sowie Kraftzunahme ist mit der Elektromyographie noch nicht sicher zu leisten. Zukünftige Entwicklungen bleiben abzuwarten. Die Durchführung der "Präventiven Rückenschule zu Pferde" ist nach unseren positiven Erfahrungen empfehlenswert.
Bei dem familiären Mittelmeerfieber handelt es sich um eine Krankheit, welche in den betroffenen Ländern eine ähnlich hohe Prävalenz aufweist, wie bei uns z.B. die Zöliakie. Daher ist es wichtig, auch im klinischen Alltag differentialdiagnostisch das FMF mit einzubeziehen. Zwei Drittel der Patienten erkranken bis zum 10. Lebensjahr, 90% bis zum 20. Lebensjahr. Das immer anzutreffende Symptom ist Fieber bis über 39 0C, welches nach wenigen Tagen wieder zurückgeht. Diese Fieberschübe kehren in nicht vorhersagbaren Abständen wieder. Vergesellschaftet ist der Fieberschub fakultativ mit verschiedenen Begleitsymptomen wie Bauchschmerz, Gelenkschmerz, Pleuritis und selten auch Perikarditis. Die immer wiederkehrenden starken Bauchschmerzen mit Peritonitis führen dazu, dass die Kinder häufig laparotomiert und appendektomiert werden. Die Arthritis tritt meist als Monoarthritis von Knie, Sprunggelenk, Hüftgelenk oder Schulter auf. In seltenen Fällen ist auch eine Chronifizierung der Beschwerden beschrieben, was zur Arthrose bis hin zur Notwendigkeit des künstlichen Gelenkersatzes führen kann. Vital bedrohlich wird das FMF jedoch durch die Ausbildung einer Niereninsuffizienz bei Amyloidose. Diese tritt ohne Therapie in ca. 50% der Fälle nach 2 bis 7 Jahren auf. In der Literatur zum FMF sind Beschreibungen des Krankheitsbildes nur aus den typischen Regionen und insbesondere aus Israel zu finden. Eine Übersicht über die Ausprägung des FMF in Deutschland findet sich nicht. In der vorliegenden Arbeit wird aktuell nachgefragt, wie viele Kinder mit FMF bei den Kinderärzten in Hessen und Rheinland-Pfalz in Behandlung sind und wie sich das klinische Erscheinungsbild und die Therapie der Erkrankung darstellt. In zwei Befragungen wurden die im Berufsverband der Kinderärzte zusammengeschlossenen Kinderärzte befragt. Ca. 53% (389) der angeschriebenen Kinderärzte antworteten auf die Umfrage. Es wurde über 28 Kinder berichtet, welche wegen des FMF in Behandlung stehen. Die Appendicitis wurde als Fehldiagnose am häufigsten genannt, dies entspricht den Angaben aus der Literatur, auch wurde in nachvollziehbarer Zahl eine familiäre Belastung angegeben. Entsprechend dem Bevölkerungsanteil im Befragungsgebiet kam der überwiegende Teil (57%) aus der Türkei. Der Ausprägungsgrad der Krankheit variiert jedoch deutlich zu den in der Literatur gemachten Angaben. Die begleitenden Symptome treten insgesamt seltener auf, als wie in der Literatur beschrieben. Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Angaben in der Literatur sich eventuell auf nicht mit Colchicin therapierte Fa"lle beziehen, während fast alle von uns erfassten Kinder rasch mit Colchicin behandelt wurden. Besonders erfreulich ist die Tatsache, dass keines der gefundenen Kinder unter einer Niereninsuffizenz leidet.
Die zunehmend breitere Verwendung der Hydroxyethylstärke in immer höheren Dosierungen stellt die Frage nach ihrem Abbau und der Speicherung im Körper. Dazu wurde die Leber, als ein Organ mit bekannter Speicherung von Hydroxyethylstärke und als möglicher Abbauort, mit HES 200/0,5 künstlich perfundiert. Als Modell wurde die Wistar-Ratte gewählt, und als Kolloide zum Vergleich diente eine HES 450/0,7 und eine Gelatinelösung. Zur Differenzierung des Abbaus durch die Leber und des Plasmas wurde eine Reihe mit gewaschenen Erythrozyten als Sauerstoffträger, und ein Leerversuch ohne Leber durchgeführt. Durch die Leberperfusionen konnte gezeigt werden, dass ein Abbau in der Leber nur sehr langsam stattfindet. Weiterhin liess sich nur ein eingeschränkter Abbau der Hydroxyethylstärke mit mittlerer Substitution durch die a-Amylase zeigen, während er sich bei der hochsubstituierten HES überhaupt nicht nachweisen liess. Der Abbau der Hydroxyethylstärke ist nach anfänglich schneller Spaltung durch die a-Amylase und Ausscheidung durch die Niere anschliessend nur noch sehr langsam. Da in der Leber sowohl Hepatozyten als auch Zellen des RES vorhanden sind, scheint diese langsame Elimination auch für den Patienten zu gelten, nachdem alle nierengängigen Moleküle im Urin ausgeschieden wurden. Während diese langsame Elimination die mittelsubstituierte HES nur zum kleinen Teil betrifft, dürfte jedoch der grösste Teil der hochsubstituierten HES auf diese Art abgebaut werden. Dennoch ist wohl nur der Anteil der persistierenden Fraktion unterschiedlich, aber sowohl bei HES 200/0,5 als auch bei HES 450/0,7 scheint die persistierende Fraktion nicht nur ähnlich eliminiert zu werden sondern auch chemisch gleich zu sein. Sowohl hoch- als auch mittelsubstituierte HES können bei häufiger Applikation kumulieren. Ein Kolloid mit ähnlich positiven Eigenschaften, aber ohne persistierende Fraktion wäre für die Daueranwendung der Hydroxyethylstärke vorzuziehen.
Zur Beantwortung der Frage nach dem Auftreten einer Narbenhernie nach medianerLaparotomie bei elektiver colorektaler Chirurgie wurden 482 Patienten befragt. Diese Patienten wurden im Zeitraum von Anfang 1985 bis Anfang 1994 in derChirurgischen Klinik I der Städtischen Kliniken Offenbach mit dieser Technik operiert.423 Patienten konnten mittels eines Fragebogens nachuntersucht werden. Bei der Auswertung dieser Fragebögen zeigte sich, dass es bei 10,17% der Patienten zu einerNarbenhernie kam. 86% dieser Hernien traten innerhalb der ersten zwei postoperativen Jahre auf.Zur Frage, welchen Einfluss die bekannten Risikofaktoren auf die Häufigkeit des Auftretens einer Narbenhernie hatten, wurden folgende Faktoren untersucht: -männliches Geschlecht -frühere Laparotomie -Adipositas -Hypertonie -Diabetes mellitus -chronische Atemwegserkrankungen -postoperative Beatmung -Wundheilungsstörungen -Alter -Nahtmaterial -Bluttransfusion -Anämie -Hypoproteinämie -postoperative Chemotherapie -Nahttechnik Die hier untersuchten Faktoren könnten Risikofaktoren für das Auftreten einerNarbenhernie sein. Es kam zu einem statistisch signifikant höheren Auftreten von Hernien (c2-Test bei der Irrtumswahrscheinlichkeit a=0,05) bei Patienten mitpostoperativer Chemotherapie und in der Gruppe der 51 bis 60 Jahre alten Patienten. Folgende Faktoren scheinen die wichtigsten zu sein: -postoperative Beatmung -postoperative Chemotherapie (signifikant) -Wundheilungsstörungen -Alter zwischen 51 und 60 Jahre (signifikant) -frühere Laparotomie -chronische Atemwegserkrankungen -Einzelknopfnaht -Adipositas -Polyglykolsäure (Dexon(R)) als Nahtmaterial -arterielle Hypertonie -männliches Geschlecht Die übrigen untersuchten Faktoren zeigen ein nur gering höheres Auftreten oder sogar ein niedrigeres Auftreten von Hernien. Dies ist zum Teil auf die geringe Anzahl derPatienten in diesen Gruppen zurückzuführen. Beim Vergleich der aseptischen mit den kontaminierten Eingriffen kommt es zueinem signifikant höherem Auftreten von Narbenhernien in der Gruppe der aseptisch Operierten. Bei dieser Gruppe erfolgte im Gegensatz zur Gruppe mit denkontaminierten Eingriffen der Bauchdeckenverschluss mit nichtresorbierbarem Nahtmaterial (Prolene(R)).Man kann zusammenfassend sagen, dass ein erhöhtes Auftreten von Hernien bei Patienten zu erwarten ist, bei denen es zu einer Beeinträchtigung der Wundheilungoder zu einer Erhöhung des intraabdominellen Druckes kommt. Weiteres Augenmerk ist auf das verwendete Nahtmaterial sowie die Nahttechnik zu richten. EineVerwendung von Polyglykonat in fortlaufender Nahttechnik hat gemäss dieser Untersuchung ein geringeres Auftreten von Narbenhernien zur Folge.Eine Untersuchung, die die Gründe des signifikant höheren Auftretens von Hernien bei Patienten mit Arteriopathien betrachtet, scheint mit dieser speziellen Fragestellungsinnvoll zu sein.
Die multiple Sklerose mit ihren 3 klinischen Verlaufssubformen schubförmig, sekundär chronisch-progredient und primär chronisch-progredient weist sowohl im klinischen Symptomenbild als auch in der Verlaufsdynamik eine ausgesprochene Heterogenität auf. Als prognostisch ungünstig gelten in erster Linie der primär oder sekundär chronisch-progrediente Krankheitsverlauf, ein höheres Manifestationalter, eine initiale cerebelläre und/oder pyramidale Symptomatik und ein in der frühen Phase sich rasch kumulierendes funktionelles Defizit. Andere mögliche Einflussgrössen, insbesondere genetische Faktoren, Liquorparameter und primäre Behandlungsstrategien, sind diesbezüglich umstritten oder weitgehend negativ geblieben. Eine sowohl im Hinblick auf die Krankheitsdefinition im Einzelfall als auch in prognostischer Hinsicht, in absehbarer Zeit vielleicht sogar für die Therapie, relevante Frage ist die des Auftretens einer zweiten neurologischen Krankheitsepisode (Schub, Attacke) nach einer zunächst isoliert aufgetretenen Episode einer entzündlichen neurologischen Erkrankung, die von der Art der Symptomatik und nach den technisch-apparativen wie laborbezogenen Zusatzbefunden als Erstschub einer multiplen Sklerose aufgefasst werden könnte. Die hierzu bislang vorliegenden Untersuchungen hatten in erster Linie die isolierte Optikusneuritis und monosymptomatische ZNS-Syndrome wie Querschnittsmyelitis, Episoden mit rein sensiblen Störungen und solche mit ausschliesslicher Hirnstammsymptomatik zum Gegenstand. Bevölkerungsbezogene Daten wurden dabei jedoch nur für die Optikusneuritis vorgelegt, zudem war bei dieser die Wertigkeit der paraklinischen Zusatzbefunde nur anhand klinischer Serien untersucht worden. In der vorliegenden eigenen Studie wurde die spezielle Frage der Fortentwicklung von einer möglichen bzw. fraglichen multiple Sklerose in eine wahrscheinliche oder sichere MS in Form entweder eines zweiten Krankheitsschubes oder des Übergangs in einen sekundär chronisch-progredienten Verlauf anhand einer Subkohorte mit einer derartigen Ereigniskonstellation aus einem bevölkerungsbezogen ermittelten umfangreichen MS-Krankengut (N=950) untersucht. Der Studienansatz entspricht einer gemischten historisch und prospektiv angelegten Kohortenstudie. Als Einschlusskriterien galten die klinisch gestellte Verdachtsdiagnose der multiplen Sklerose im Sinne einer Einzelattacke und die Zugehörigkeit zu der die epidemiologische Studienpopulation bildenden Bevölkerung eines definierten Areales in Südhessen sowie die Durchführung der ersten stationären abklärenden Untersuchung in der das Studienzentrum darstellenden Neurologischen Klinik in Darmstadt. Die Daten zum weiteren Krankheitsverlauf der Kohortenmitglieder wurden teilweise im retrospektiven Ansatz der Einzelfalldokumentationen der epidemiologischen Feldstudie, ergänzt durch die Krankenblattarchive der Klinik, teilweise prospektiv (die nach den vorliegenden Aufzeichnungen ohne Zweitereignis gebliebenen und damit als zu zensierend anzusehenden Patienten betreffend) durch prospektives Nachfragen bei den weiterbehandelnden Ärzten und den Kohortenmitgliedern selbst in Erfahrung gebracht. Die Wahrscheinlichkeit des Ausfallsereignisses, d.h. des Auftretens einer weiteren Krankheitsepisode bzw. eines sekundär chronisch-progredienten Verlaufes wurde in Abhängigkeit von der Beobachtungszeit nach den Methoden der Überlebenszeitanalyse (Kaplan-Meier-Methode) ausgewertet, und der mögliche Einfluss von demographischen und klinischen Variablen wurde univariat mittels des Log-Rank-Testes und multivariat anhand des Cox'schen Proportional Hazard- Modells untersucht. Von den 136 hinsichtlich des weiteren Verlaufes auswertbaren Patienten der Kohorte trat während der Beobachtungsperiode von Januar 1982 bis August 1995 bei 71 (45 Frauen, 26 Männern) das Ausfallsereignis ein, wobei das Intervall zwischen 2 Monaten und 12 Jahren stark variierte. Für die Gesamtkohorte (N = 136) lag der Median bei 67 Monaten (Standardabweichung: 17 Monate), und nach 95 Monaten (7,9 Jahre) hatten 40 % der Kohortenmitglieder das Zweitereignis (noch) nicht entwickelt. Bei der univariaten Auswertung anhand des LogRank-Testes waren ein Erkrankungsalter unter 30 Jahren, eine andere Anfangssymptomatik als eine monosymptomatische Optikusneuritis, das Betroffensein von mehr als 2 Funktionssystemen bei der initialen Episode sowie eine abnorm erhöhte Liquorzellzahl, ein erhöhtes Liquoreiweiss und eine gesteigerte intrathekale IgG-Syntheserate bzw. wenigstens einer der genannten Liquorparameter sowie eine Latenzzeitverzögerung im VEP (mit oder ohne gleichzeitige Amplitudenreduktion) statistisch signifikant (P < 0,05) mit der Ereigniswahrscheinlichkeit assoziiert. Ein niedrigerer sozioökonomischer Status (manuelle Berufstätigkeit zu Krankheitsbeginn), das Vorhandensein motorischer bzw. pyramidaler Störungen bei der Ausgangsepisode, das Vorliegen multipler Herdbildungen in der Kernspintomographie und die Anwendung einer Steroidtherapie bei der initialen Krankheitsattacke waren diesbezüglich grenzwertig signifikant (P 0,05 < P < 0,1). Hingegen waren das Geschlecht, die Nationalität, die übrigen betroffenen Funktionssysteme beim Initialschub (darunter Hirnstammsymptome, eine rein sensible Anfangssymptomatik und zerebelläre Symptome), das Vorhandensein von 2 oder mehr im Vergleich zu einem Funktionssystem sowie die Befunde der somatosensorisch evozierten Potentiale (SEP) und der Computertomographie (CT) diesbezüglich ohne prädiktiven Wert. In der multivariaten Auswertung anhand des Cox'schen Regressionsmodells zeigten die Beteiligung von 3 oder mehr Funktionssystemen, eine über eine Optikusneuritis hinausgehende Anfangssymptomatik, Latenzzeitverlängerungen im VEP und eine gesteigerte intrathekale IgG-Syntheserate einen eigenständigen Beitrag zum Risiko des Progesses in Form eines Zweitereignisses und damit des Überganges in eine gesicherte multiple Sklerose, während die übrigen univariat mit dem Risiko verknüpften Variablen sich diesbezüglich als konfundiert erwiesen. Wenngleich die in den Ergebnissen zu Tage getretenen breiten Konfidenzintervalle eine Festlegung im Einzelfall enorm erschweren, lassen die Ergebnisse doch gewisse Trendaussagen sowohl im Hinblick auf die Planung wissenschaftlicher Studien als auch die Beratung des einzelnen Kranken zu. Insbesondere erscheint es gerechtfertigt, bei einer Kombination von mehreren der in der vorliegenden Studie herausgestellten positiven prädiktiven Einfluss- grössen von einer eher ungünstigen Prognose, die Entwicklung einer klinisch sicheren MS betreffend, auszugehen. Ob damit auch eine prognostische Voraussage über den in der eigenen Studie nicht untersuchten weiteren Langzeitverlauf möglich ist, kann in Anbetracht der stark kontroversen Datenlage in der Literatur, die initiale Schubhäufigkeit und die Zahl beteiligter Funktionssysteme betreffend, vorerst noch nicht beurteilt werden. Über den wissenschaftlich studientechnischen und den Beratungsaspekt hinausgehend ist von Interesse, ob die hier aufgezeigten prognostischen Prädiktoren auch als Richtschnur für therapeutische Entscheidungen dienen können. Da eine das hier untersuchte Zielereignis beeinflussende Therapie vorläufig nicht existiert, stellt sich diese Frage derzeit konkret noch nicht, entsprechende Untersuchungen sind aber beispielsweise für Interferon-beta 1a im Gange. In jedem Fall werden evtl. zukünftige derartige Entscheidungen, auch dann wenn sich krankheitsbezogene Prädiktoren wie die in der hiesigen Studie herausgestellten mit heranziehen lassen, angesichts potentieller Nebenwirkungen der jeweiligen Substanzen ein hohes Mass an ethischer Verantwortung erfordern.
Elektrische Kardioversion bei persistierendem Vorhofflimmern : ambulante versus stationäre Therapie
(1998)
Aufgrund ihrer bekannten Sicherheit und hohen Erfolgsrate ist die Elektrokardioversion im stationären Rahmen eine etablierte Therapie bei chronisch persistierendem Vorhofflimmern. In der vorliegenden Arbeit haben wir untersucht, ob auch die ambulante Durchführung einer Kardioversion mit gleicher Effektivität und Sicherheit möglich ist. Somit war Ziel der Arbeit, ambulante Kardioversionen zu untersuchen und der stationären Behandlung gegenüberzustellen. Während der anderthalbjährigen Laufzeit der prospektiven, nicht randomisierten Studie wurden 88 konsekutive, elektive Kardioversionen (an 65 Patienten) ambulant durchgeführt; insgesamt wurden während dieses Zeitraums 115 Prozeduren (bei 88 Patienten) erfaßt. Es wurde anschließend eine Nachbeobachtung über einen mittleren Zeitraum von 203 Tagen durchgeführt. Die Studie ergab, daß ambulante Kardioversionen zu 84% erfolgreich waren und Rezidive in 59% der Fälle innerhalb der Nachbeobachtung eintraten. Es zeigte sich bei den Patienten eine Abhängigkeit des Kardioversionserfolges vom Bestehen des Vorhofflimmerns. In der statistischen Analyse stellten sich keine klinischen Parameter als signifikant mit einem Rezidiv verbunden dar. Der abschließende Vergleich mit einer stationär therapierten Patientengruppe ergab keine signifikanten Unterschiede bezüglich Erfolg, Rezidiv und Sicherheit der Behandlung. Behandlungsbedürftige Akutkomplikationen traten bei 1,7% der ambulanten Kardioversionen auf. Schwere Komplikationen, insbesondere Embolien, wurden nicht beobachtet. Es traten keine schweren Blutungskomplikationen bei den chronisch antikoagulierten Patienten auf. Ambulante Kardioversionen sind der Therapie im stationären Rahmen gleichwertig und zudem deutlich kostengünstiger durchführen. Als Konsequenz dieser Untersuchung ist bei elektiven Eingriffen die ambulante Kardioversion des Vorhofflimmerns der stationären Behandlung vorzuziehen.
Bei einer Behandlung mit festsitzenden Apparaturen stehen für Zahnverschiebungen in mesio-distaler Richtung und zur Okklusionseinstellung seit 1993 als Alternative zu Gummiringen aus Latex Zugfedern aus der Nickel-Titan-Legierung Sentalloy zur Verfügung. Die vorliegende Untersuchung zeigt die materialtechnischen Besonderheiten der beiden Werkstoffe auf und beschreibt die Vor- und Nachteile in der klinischen Anwendung der Gummizüge und der Federn. Es wurden Gummizüge aus Latex von Ormco Dental (Glendora) in den Grössen 3/16, 1/4 und 5/16 inch in jeweils drei verschiedenen Stärken sowie pseudoelastische, Ni-Ti-Federn von GAC Int. Inc. (New York) untersucht. Dazu wurden in der Universalprüfmaschine Zwick 1421 die Kennlinien der verschiedenen Kraftelemente aufgezeichnet. Darüber hinaus wurde der Kraftabfall der Gummizüge durch isometrische Dehnung und durch Wechsellastversuche bestimmt sowie der Einfluss einer thermischen Alterung auf die Gummizüge untersucht. In einem Wechsellastversuch mit pseudoelastischen Federn wurde die Anzahl der Federbrüche innerhalb von 480.000 zyklischen Belastungen registriert. Die untersuchten Gummizüge zeigten eine für elastische Materialien typische Hysterese form der Kennlinie. Die Kennlinien pseudoelastischer Zugfedern wiesen eine Transformationshysterese mit einer über mehrere Millimeter annähernd konstanten Kraftabgabe auf. Bei Dehnung von Gummizügen derselben Grösse zeigten stärkere Gummizüge grössere Abweichungen in der Kraftentfaltung als schwächere Gummizüge. Insgesamt lagen solche Streubreiten zwischen 26% und 33%. Bei Dauerbelastung der Gummizüge blieb die Kraftabgabe der Gummizüge nach geringem initialen Abfall annähernd konstant. Es wurde nachgewiesen, dass die Kraftabgabe der Gummizüge bei isometrischer Dehnung innerhalb von 24 Stunden zwischen 8% und 15% fällt. Bei Wechsellastversuchen mit insgesamt 30.000 Lastwechseln verloren die Gummizüge etwa 10% - 15% ihrer Ursprungskraft. Thermische Alterung zeigte keinen Einfluss auf die Kraftentfaltung der Gummizüge. Grundsätzlich wiesen beide Materialien eine Temperaturabhängigkeit der Kennlinie auf. Während sich bei beiden Materialien die Hysteresefläche der Kennlinie bei höheren Temperaturen verschmälert, wird bei pseudoelastischen Federn zudem das Plateau der Kennlinie zu deutlich höheren Kraftwerten hin verschoben. Im Wechsellastversuch mit pseudoelastischen Federn kam es trotz gleichförmiger, axialer Belastung häufig zum spontanen Bruch der Federn. Die Kennlinie wies nach Wechselbelastung eine schmalere Hysteresefläche und ein zu geringeren Kraftwerten hin verschobenes Plateau der Kennlinie auf.
Die vorliegende Dissertation berichtet über eine Serie von Verhaltens- und funktionellen Bildgebungsstudien zu experimentalpsychologischen Paradigmata, die eine räumliche Analyse und Koordinatentransformation von Material der visuellen Wahrnehmung oder Vorstellung beinhalten. Nach einer Einführung in die Prinzipien und Techniken der funktionellen Kernspintomographie, der hier benutzten Methode für die Messung von Gehirnaktivität, werden die Versuche einer Replikation des berühmten Stratton'schen Umkehrbrillen-Experiments dargestellt (Kapitel 1). Unsere vier Probanden zeigten zwar eine zügige Anpassung der visuomotorischen Funktionen an die neue visuelle Umwelt, berichteten aber, anders als Stratton, nicht, daß sie die Welt nach einigen Tagen mit der Umkehrbrille wieder normal sähen. Diese Persistenz des umgekehrten Bildes wurde durch eine psychphysische Testbatterie bestätigt. Des weiteren ergaben die funktionellen Kernspinmessungen, daß sich die kortikale retinotope Organisation im Verlaufe des Experiments nicht geändert hat. Da sich also Strattons Haupteffekt, das Aufrechtsehen durch die Umkehrbrille nach einwöchiger Adaptation, nicht replizieren ließ, werden andere Möglichkeiten der Interpretation der verschiedenen Umkehrexperimente der letzten hundert Jahre vorgeschlagen. Dieses Ergebnis einer funktionellen Anpassung ohne größere Änderungen der visuellen Wahrnehmung (und ohne Veränderungen der Repräsentation der Netzhautareale in der Sehrinde) führte zu der Hypothese, daß die erforderlichen Transformationen auf einer höheren Stufe der kortikalen Hierarchie der visuellen Verarbeitung erfolgen. Zur Testung dieser Hypothese wurde eine funktionelle Kernspinstudie des Umkehrlesens durchgeführt (Kapitel 2). Hierbei lasen die Probanden Wörter und Sätze in Spiegelschrift oder auf dem Kopf. Der neuronale Mechanismus der räumlichen Transformationen, die zur Bewältigung dieser Aufgabe nötig sind, konnte in bestimmten Regionen des Parietallappens, die zwischen den Probanden sehr konstant waren, lokalisiert werden. Weiterhin fand sich eine Koaktivierung okzipitootemporaler Objekterkennungs-Areale. Die Spezifizität der parietalen Aktivierungsfoci wurde durch ein Kontrollexperiment bestätigt, in welchem das kortikale System für räumliche Transformationen von den Netzwerken der allgemeinen visuellen Aufmerksamkeit und der Augenbewegungskontrolle unterschieden werden konnte. In einem weiteren Experiment wurden die räumlichen Funktionen des Parietallappens unter dem Vorzeichen der visuellen Vorstellung untersucht. Als Paradigma wurde der "mental clock" - Test verwendet, bei welchem die Probanden die Winkel der Zeiger zweier Uhren vergleichen müssen, deren Zeiten nur akustisch vorgegeben werden (Kapitel 3). Diese Aufgabe erfordert die Generierung eines entsprechenden Vorstellungsbildes und dessen räumliche Analyse, stellt also sowohl ein kontrolliertes Vorstellungs-Paradigma als auch einen Test räumlicher Funktionen dar, der nicht auf visuell präsentiertem Material beruht. Das parietale Aktivierungsmuster, das der Analyse der Winkel dieser vorgestellten Uhren zugeschrieben werden konnte, entsprach weitgehend demjenigen, das mit der räumlichen Transformation von Buchstaben verbunden war. Es handelt sich also wahrscheinlich um ein kortikales System für räumliche Analyse und Koordinatentransformationen, das nicht auf eine visuelle Stimulation angewiesen ist, sondern auch bei bloßer visueller Vorstellung aktiv werden kann. Die vorgelegten Resultate werden im Kontext neuerer neuropsychologischer Befunde zu Defiziten räumlicher Analyse und Vorstellung bei Läsionen des Parietallappens diskutiert (Kapitel 4). Auch die methodologischen Probleme der kognitiven Subtraktion, die in unseren Studien teilweise benutzt wurde, werden behandelt. Dabei wird erläutert, inwiefern diese für die Beurteilung der vorgelegten Studien nur von untergeordneter Bedeutung sind. Nichtsdestoweniger schlagen wir Modifikationen der experimentellen Paradigmata im Sinne des parametrischen Designs und des "event-related functional magnetic resonance imaging" vor, die bei zukünftigen Studien einen vollständigen Verzicht auf die kognitive Subtraktion ermöglichen dürften. Schließlich wird die Bedeutung der vorgelegten Ergebnisse für die Erforschung der Anpassungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und des Verhältnisses von Vorstellung und visueller Wahrnehmung dargelegt.
In der vorliegenden, randomisierten Doppelblindstudie wurde bei 48 Patienten mit gesicherter koronarer Herzerkrankung die Dosis-Wirkungs-Beziehung eines neuen, antianginös wirksamen Pharmakons mit dem Namen Trimetazidine (TMZ) in den Dosierungen 3 mg, 6 mg und 16 mg gegenüber Placebo untersucht. Zusätzlich sollte die Beeinflussung der Hämodynamik nach Gabe dieses Medikamenten untersucht werden. Frühere tierexperimentelle Untersuchungen (4,7,12,24,30,35,38,39) und klinische Untersuchungen an Patienten mit koronarer Herzkrankheit , die mit einer oralen oder intravenösen Gabe von Trimetazidine behandelt wurden, hatten eine antiischämische Wirksamkeit der Substanz ohne Beeinflussung hämodynamischer Parameter ergeben (7,11,26,30,34). Nach den bisher vorliegenden pharmakologischen Untersuchungen ist anzunehmen, dass die antiischämische Wirkung von Trimetazidine nicht über die Beeinflussung der Hämodynamik, sondern wahrscheinlich auf einer Stabilisierung der myokardialen ATP- Depots und der elektrischen Membranpotentiale während einer Ischämie beruht und somit TMZ einen direkt myokardprotektiven Effekt besitzt (11,13,14,24,35,41). In der vorliegenden Studie wurden während Perkutaner Transluminaler Koronarer Angioplastie (PTCA), 3, 6 oder 16 mg TMZ oder Placebo intrakoronar injiziert und in weiteren Dilatationen die Beeinflussung der PTCA-bedingten Ischämie durch TMZ untersucht. Zur Beurteilung der antianginösen Wirksamkeit von Trimetazidine wurden die ST-Strecken zum Ausgangszeitpunkt mit den maximalen ST-Strecken-Änderungen während der jeweiligen Okklusionen in den vier verschiedenen Therapiegruppen vergl ichen. Zusätzlich wurden die Ausbildungszeiten der maximalen ST-Strecken-Änderungen und deren Rückbildungszeiten in den vier Gruppen (Placebo, 3 mg, 6 mg und 16 mg TMZ) untersucht. Die Untersuchungen ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen den vier Gruppen sowohl vor, als auch nach der Gabe von TMZ bzw. von Placebo. Es wurde keine Beeinflussung der hämodynamischen Parameter unter Trimetazidine (systemischer Blutdruck, intrakoronarer Blutdruck und Herzfrequenz) beobachtet, was auf Grund einer früheren Studie auch erwartet wurde. Die subjektiv eingeschätzten pektanginösen Beschwerden blieben vor und nach der Gabe von TMZ / Placebo gleich. Die während der Untersuchung beobachteten Nebenwirkungen waren gering und nicht auf die Gabe vom TMZ zurückzuführen. Nach gewissenhafter Abwägung der Ergebnisse und dem Vergleich mit den Daten aus der Literatur scheinen weitere Untersuchungen mit vergleichbarem Studienau fbau an einem grösseren Patientenkollektiv und - um ein homogeneres Patientenko llektiv zu erhalten - bei Beschränkung der Dilatationen auf nur ein Gefäss, vorzug sweise den RIVA wünschenswert, um das Ausmass der antiischämischen Wirkung und die Dosis-Wirkungs-Effekte von TZM weiter zu erforschen.
In der vorliegenden Arbeit wurden 12 Biopsien von ALS Patienten qualitativ und quantitativ beurteilt. Nur ein Teil der Patienten wies klinisch Sensibilitätsstörungen auf, Patienten mit Erkrankungen, die bekanntermassen polyneuropathische Schädigungen verursachen können, wurden ausgeschlossen. Es zeigte sich, dass einige der Biopsien (9 von 12 Fällen) qualitative und quantitative Veränderungen aufwiesen, die sich als primär neuronale und/oder axonale Schädigungen interpretieren lassen. In 3 von 12 Fällen fand sich quantitativ ein Normalbefund, bei 2 von diesen 3 Fällen auch qualitativ. Die typischerweise bimodalen Faserdurchmesserhistogramme der myelinisierten Fasern waren nach links verschoben. Diese Verschiebung war am ersten Gipfel deutlicher ausgeprägt als am zweiten Gipfel. Die grössten Fasern fehlten oftmals. Auch die als insgesamt noch normal befundete 3 Biopsien von ALS Patienten hatten, den ersten Gipfel betreffend, Veränderungen, die in die gleiche Richtung gingen, sich jedoch statistisch nicht signifikant von den Kontrollen unterschieden. Die Verteilung der Axondurchmesser ist, wenn auch weniger ausgeprägt, ebenfalls nach links verschoben. Die Befunde, mit besonderer Berücksichtigung der auffallenden Veränderungen an den kleinen Fasern, sprechen für ein vermehrtes Vorkommen von Regeneraten und remyelinisierten Fasern, evtl. in Kombination mit axonaler Atrophie. Es ergeben sich im Vergleich mit den dazu veröffentlichten, z. T. untereinander divergierenden Daten von sechs Arbeitsgruppen einige Übereinstimmungen. Dadurch wird deutlich, dass es sich bei den Veränderungen am N. suralis bei ALS um einen Prozess mit axonaler Atrophie, konsekutiver Bildung von Regeneraten und sekundärer De- und Remyelinisierung handelt. Unterschiede zwischen den verschiedenen Studien bestehen in der Beurteilung des Anteils an Regeneraten und Remyelinisierungen an den kleinen Fasern und damit welchen Anteil axonale Veränderungen gegenüber der Neuronopathie an der Ätiologie der ALS haben. Die vorliegenden Ergebnisse betonen die axonale Komponente der Erkrankung. Eine Beteiligung des sensiblen N. suralis am pathologischen Prozess bei ALS konnte somit in den meisten Fällen (9 von 12 Fällen) nachgewiesen werden. Die pathologischen Veränderungen unterscheiden sich qualitativ nicht von den in autoptischen Studien gefundenen Veränderungen im motorischen System; sie sind jedoch viel milder ausgeprägt. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass die Veränderungen des N. suralis bei ALS frühere pathomorphologische Krankheitsstadien repräsentiere, als die im motorischen System gefundenen. Da der N. suralis zu diagnostischen Zwecken entnommen wird, sind diese Ergebnisse auch von diagnostischer und differentialdiagnostischer Relevanz, insbesondere in der Abgrenzung zu den Polyneuropathien.
Ziel der Arbeit war es ein Cochlea-Implantat zur mehrkanaligen chronischen Elektrostimulation des Nervus cochlearis der kongenital gehörlosen weißen Katze zu entwickeln, um damit einen Beitrag zur Grundlagenforschung der zentralen Hörbahnreifung und der hierbei wichtigen kritischen Entwicklungsperioden zu leisten. Dazu wird das letztendlich mit fünf getrennt ansteuerbaren Elektrodenflächen versehene Implantat in einer Operation in die Scala tympani der meist 12 - 15 Wochen alten, gehörlosen Katzen eingesetzt und diese im Anschluß daran für etwa sechs bis acht Monate chronischen neurophysiologischen Experimenten unterzogen. Die hier geleistete Arbeit wurde nötig, da die am Markt erhältlichen, kommerziellen Humanelektroden aufgrund der für Tierversuche mangelnden mechanischen Belastbarkeit ungeeignet sind. Eine für die University of Melbourne aus der NUCLEUS®-22-Elektrode weiterentwickelte Feline-Version (Shepherd, 1993; Xu et al. 1997) der australischen Firma NUCLEUS Ltd. ist kommerziell nicht verfügbar. Im Rahmen der in den folgenden Kapiteln dargelegten theoretischen Überlegungen und Entwicklungsstufen wurde letztendlich in einem Kompromiß zwischen idealem Design und der technischen Realisierbarkeit ein (5 1)- Implantat mit den geforderten elektrischen und mechanischen Eigenschaften entwickelt (siehe Abb. 1). Dieses besteht aus einer Elektrodenspitze in Form einer Goldkugel und vier separaten, durch Silikonringe voneinander getrennten Golddrahtringen. Die Kontaktierung dieser Elektrodenflächen erfolgt rein mechanisch mittels teflonisolierter 7-fach Edelstahllitzen, die bis zur erforderlichen Steckverbindung zum Signalprozessor in einem Medical-Grade-Silikonschlauch geführt werden. Die Zuleitung der indifferenten Elektrode, die in ihrem Aufbau der Implantatspitze gleicht und aus einer etwas größeren Goldkugel besteht, wird ab etwa 3/5 der Länge in einem parallel gelegenen Schlauch geführt. Dadurch kommt sie nach erfolgter Implantation im Nackenbereich der Katze zu liegen. Beide Schläuche verlaufen subcutan bis in die Schulterblattregion und werden hier durch eine transcutane Öffnung zu dem in einer Art Pullover am Rücken getragenen Signalprozessor geführt. Alle Entwicklungsstufen wurden jeweils elektrisch und mechanisch in vitro getestet und zum Teil anschließend implantiert. Dabei kam es bei den ersten implantierten Versionen aufgrund mangelnder mechanischer Dauerbelastbarkeit immer wieder zu Beeinträchtigungen der chronischen neurophysiologischen Experimente. Diese Probleme sind mit der Version "5 1-Edelstahl an Gold geknotet" behoben worden, und der bis jetzt mit dieser Technik einzige Ausfall einer Elektrodenfläche beruhte auf einem Litzenbruch der betreffenden Edelstahlzuleitung. Eine Erweiterung auf sechs Elektrodenflächen im intracochleären Bereich ist möglich, weitergehende Entwicklungswünsche bedürften dann jedoch der Verwendung neuer Materialien und Techniken.
Hämosiderinbeladene Alveolarmakrophagen in der bronchoalveolären Lavage pädiatrischer Patienten
(1998)
Idiopathische pulmonale Hämosiderose (IPH) ist eine seltene Erkrankung unklarer Ätiologie, die hauptsächlich Kinder und Jugendliche betrifft. Pulmonale Hämorrhagie ist in Assoziation mit diversen respiratorischen und systemischen Krankheiten beschrieben (Systemischer Lupus Erythematodes, Goodpasture Syndrom). Eine frühe Diagnose der pulmonalen Hämorrhagie ist von großer Bedeutung, da die in Frage kommenden Erkrankungen progrediente und letale Verläufe nehmen können. Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) ist die Methode der Wahl, um hämosiderinbeladene Makrophagen nachzuweisen und mögliche Ursachen zu diagnostizieren (Infektionen, maligne Prozesse). Studie: Es wurden 64 bronchoalveoläre Lavagen hinsichtlich des Hämosideringehaltes ausgewertet und bezüglich einer möglichen differentialdiagnostischen Bedeutung in der Pädiatrie untersucht. Da in unserer Kontrollgruppe wesentlich weniger Hämosiderin nachweisbar war als bisher beschrieben, wurde ein neuer Hämosiderin-Score für pädiatrische Patienten erstellt. Ergebnisse: Weder bei Patienten mit pulmonaler Symptomatik auf dem Boden eines gastroösophagealen Refluxes, noch bei Patienten mit chronischen Lungenkrankheiten anderer Genese wurden erhöhte Hämosiderin-Werte festgestellt. Schlußfolgerung: Da bei Kindern erhöhte Hämosiderin-Score in Assoziation mit chronischen pulmonalen Erkrankungen nicht gefunden wurden, sind auch nur leicht erhöhte Hämosiderin- Scores als möglicher Hinweis auf eine ernste Systemerkrankung anzusehen. Fallbeispiel: Über ein Kleinkind mit idiopathischer pulmonaler Hämosiderose bei einer gastroösophagealen Refluxerkrankung wird berichtet.
Die AICD-Implantation ist heute Therapie der Wahl zur Behandlung von Tachyarrhythmien bei Hoch-Risiko- Patienten nach überlebtem Herztod (1,2). Bezüglich einer differenzierten AICD-Therapie ist es hierbei von großem Interesse, ob die zur Implantation führende Rhythmusstörung, also Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie, Aussagen über Art und Häufigkeit von Rezidiven zulassen. Hinsichtlich der Inzidenz von therapiebedürftigen Tachyarrhythmien zeigt sich in unserer Patientenpopulation kein Unterschied zwischen Patienten mit Kammerflimmern und solchen mit einer ventrikulären Tachykardie als primärem Rhythmusereignis. Bei der Unterscheidung dieser Patientenpopulation muß in Betracht gezogen werden, daß dem Kammerflimmern zwar oft eine (nicht-dokumentierte) degenerierte ventrikuläre Tachykardie vorausgeht, monomorphe ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern aber ansonsten unterschiedliche elektrophysiologische Charakteristiken aufweisen. So zeigt die genaue Analyse der gespeicherten intrakardialen Elektrogramme und Therapien, daß es bei Patienten mit Kammerflimmern signifikant häufiger zu Schockabgaben bei Kammerflimmern kam. Sollten sich diese Daten in größeren Patientenpopulationen bestätigen, wäre zu überlegen, ob Patienten mit Kammerflimmern als primäres Rhythmusereignis mit den weniger komplexen und kostengünstigeren AICD ohne ATP-Funktion versorgt werden könnten. Der Vergleich der Patienten mit der kardialen Grunderkrankung KHK und DCM zeigt weder einen Unterschied in der primären Rhythmusstörung noch im weiteren klinischen Verlauf. Wie in zahlreichen klinischen Studien belegt, ist auch in unserer Population eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 35 % der stärkste positive Prädiktor für das Auftreten einer erneuten Rhythmusstörung. Zusammenfassend haben also für identifizierte Hoch-Risiko-Patienten nach überlebtem Herztod weder die primäre Tachyarrhythmie noch die zugrundeliegende Herzerkrankung einen prädiktiven Wert für die Inzidenz von Tachyarrhythmieepisoden. Patienten mit Kammerflimmern als primärem Rhythmusereignis scheinen jedoch weniger vom ATP zu profitieren.