Medizin
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Die autologe Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen im Rahmen einer Hochdosis-Chemotherapie hat sich inzwischen bei der Behandlung von Tumoren im Kindesalter etabliert. Dabei blieb der optimale Zeitpunkt der Apherese von der CD34+ hämatopoetischen Stammzellen im peripheren Blut der Kinder, bezogen auf die Stunden am Tag der geplanten Stammzellsammlung, bisher unbeleuchtet. Insbesondere für pädiatrische Patienten liegen keine Untersuchungen zur dieser Problematik vor, deren Lösung jedoch den Erfolg einer Stammzellapherese verbessern könnte. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Mobilisierung der CD34+ Stammzellen im peripheren Blut unter dem Einfluß von G-CSF(Granulocyte-Colony Stimulating Factor) in Form eines klinischen Monitoring darzustellen. Dies erfolgte mit Hilfe der durchflusszytometrischen Messung CD45+/CD34+ Zellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach G-CSF-Stimulation mit regelmäßigen Blutentnahmen über einen Zeitraum von 12 Stunden. Untersucht wurden 14 Patienten der Klinik III der Universitäts-Kinderklinik Frankfurt mit unterschiedlichen malignen Erkrankungen (8x Neuroblastom, 2x Osteosarkom, NHL, PNET, Ewing-Sarkom, RMS). Dabei wurden im Abstand von 0,2,4,5,6,7,8,10 und 12 Stunden nach einer subcutanen G-CSF-Gabe (Dosis 4,8 bis 10,2 mikrog/kg/d) EDTA-Blutproben über einen zentralen Venenkatheder entnommen, und daraus ein automatisches Blutbild sowie eine durchflusszytometrische Bestimmung der Konzentration an CD34/45 positiven Zellen durchgeführt. Mit Hilfe dieser Bestimmung konnte nachgewiesen werden, dass die CD34/45 positiven Zellen über die 12 Stunden des Beobachtungszeitraumes individuell unterschiedliche Verläufen bieten. Zudem konnten alle Patienten zwei unterschiedlichen Initialkinetiken - den Mobilisierungstypen I und II - zugeordnet werden, welche sich durch einen initialen Anstieg bzw. einen initialen Abfall der CD34+ Zellkonzentration unterscheiden. Der optimale Zeitpunkt der Apherese – repräsentiert durch ein CD34+ Zellkonzentrationsmaximum im peripheren Blut - konnte für das untersuchte Patientenkollektiv mit ca. 8 Stunden nach G-CSF Bolus beschrieben werden. Dabei konnte weder der Verlauf der Gesamtleukozyten noch andere hämatologische Parameter aufgrund eines signifikant ähnlichen Verlaufes als Indikator für den Verlauf der CD34+ Zellmobilisierung genutzt werden. Signifikanten Hinweise auf Zusammenhänge zwischen dem Verlauf der C34+ Zellmobilisierung und den Grunderkrankungen, dem Alter, dem Geschlecht oder der Mobilisierungsart gab es nicht. Es stelle sich jedoch Eine Tendenz zur Mobilisierung vom Typ I bei Kindern unter 3 Jahren dar. Eine Optimierung der Stammzellapherese kann durch zusätzliche CD34+ Zellkonzentrationsbestimmungen erwartet werden, die Aufschluss über den Mobilisierungstyp geben uns somit helfen, den optimalen Sammelzeitpunkt zu bestimmen. Messungen zum Zeitpunkt 0,2 und 8 Stunden nach G-CSF-Bolus erscheinen als besonders aufschlussreich. Durch Beachtung der Maximal- und Minimalkonzentrationen der individuellen Verläufe können Apheresen zu optimalen Zeitpunkten durchgeführt werden, was zu einer Verbesserung der Aphereseausbeute und damit zu einer Senkung der Belastungen und Risiken für den Patienten führen. Die hier untersuchte, sehr inhomogene und zahlenmäßig kleine Patientengruppe hat jedoch auch gezeigt, dass größere Studien mit mehr Patienten notwendig sind, um statistisch signifikante Aussagen treffen zu können.
In der vorliegenden Langzeitstudie wurden kleinvolumige Ankylos-Implantate mit progressiver Gewindegeometrie hinsichtlich ihrer Langzeitstabilität bei zahnlosen und teilbezahnten Patienten und solchen mit Einzelzahnersatz überprüft. Bei insgesamt 662 Patienten (264 Männer (37%) und 398 Frauen (63%)) im Alter von 54,37 ± 25,54 Jahren wurden 1458 schmale Ankylos-Implantate mit einem Durchmesser von 3.5 mm (A) und Länge von 8 bis 11 mm im Unterkiefer (49%) und Oberkiefer (51 %) eingesetzt. Nach einer Einheilphase von 3 - 6 Monaten wurden die integrierten Implantate mit 357 Einzelkronen (24,5%), mit 213 (14,6%) abnehmbaren und 888 (60,9%) festsitzenden Rekonstruktionen versorgt. Danach wurden die Implantate bei einer mittleren Belastungsdauer von 5 Jahren jährlich nachdokumentiert. Hier wurden die Daten zum Zeitpunkt der Eingliederung der prothetischen Versorgung (T0) und zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung nach 5 Jahren (T1) miteinander verglichen, um die Progredienz aller beobachteten Veränderungen abzuschätzen. Außerdem wurde die kumulative Erfolgsrate für Implantat-Untergruppen unterteilt nach Implantatlänge und Art der prothetischen Versorgung (unverblockt und primär oder sekundär verblockt) bestimmt. Die ossäre Integ'ration der Implantate wurde mit Hilfe von klinischen und radiologischen Parametern beurteilt. Bei den meisten Einzelimplantaten war während der Belastungsphase kein oder nur minimaler horizontaler (91,6%) und vertikaler Knochenabbau (88,24%) festzustellen. Die meisten verblockten Implantate zeigten auch keinen oder nur geringen horizontalen (83,74%) und vertikalen Knochenabbau (86,55%). Daraus kann man folgern, dass keines der hier untersuchten Implantate durch die verwendete prothetische Suprakonstruktion überbelastet war. Die Befunde des Periotests sprechen für eine günstigere Langzeitprognose der Implantate im Unterkiefer gegenüber denjenigen im Oberkiefer. Die Meßwerte der Sondierungstiefen lagen für alle untersuchten Implantate im Norrnbereich. Ebenso waren während der Belastungsphase keine auffaIligen Befunde zum modifizierten Plaqueindex und Blutungsindex festzustellen. Aufgrund von Kontrolluntersuchungen waren 85% der Einzelimplantate und 76% der verblockten Implantate in der Belastungsphase von einer keratinisierten Mukosa umgeben. Ebenso war der Großteil der Implantate (61 % der Einzelimplantate und 68% der verblockten Implantate) von einer Gingiva propria zwischen 1 - 4 mm umgeben. 24 (1,64%) von 1458 insertierten Implantaten gingen verloren (davon 9 Einzelimplantate (2 Implantate A9,5 und 7 Implantate A11) und 15 primär verblockte Implantate (A11)). Ungefahr die Hälfte der Verluste ereignete sich während der Einheilphase, der Rest im ersten bis vierten Jahr nach funktioneller Belastung. Unabhängig von der Implantatlänge und der prothetischen Versorgung ist die kumulative Fünfjahres-Erfolgsrate aller Implantate mit 98,4% als sehr hoch einzustufen.
In der vorliegenden Arbeit konnten 50 abgeschlossene Therapieverläufe von Mädchen, die wegen konstitutionellem Hochwuchs zwischen 1985. und 1994 in der Universitätskinderklinik in Frankfurt am Main mit konjugierten Östrogenen behandelt wurden, ausgewertet werden. Folgende Ziele wurden mit dieser Studie verfolgt : • die Effektivität der Behandlung sollte untersucht werden, • Parameter, die den Behandlungserfolg beeinflussen sollten herausgearbeitet werden, • Nebenwirkungen und Risiken der Östrogentherapie sollten betrachtet werden, und alles im Sinne einer einer Nutzen-Risiko-Abwägung beurteilt werden. Die Endgrößenreduktionsergebnisse dieser Studie sind vergleichbar mit den Behandlungserfolgen anderer Autoren (8, 9, 45, 53). Für das Kollektiv konnte eine zumedensteIlende Endgrößenreduktion von 5,16 ± 3,3 cm erzielt werden. 84,6% des Patientenkollektivs gab an, zumeden mit der erreichten Endgrößenreduktion zu sein. Bei einem Skelettalter unter 12 Jahren zu Therapiebeginn betrug die durchschnittlich erzielte Reduktion 7,62 ± 3,4 cm. Bei Skelettalterwerten zwischen 12 und 13 Jahren zu Therapiebeginn konnten im Mittel 5,0 ± 2,2 cm eingespart werden. Dagegen erzielten Mädchen, die mit einem Knochenalter von über 13 Jahren die Therapie begannen im Mittel eine Reduktion von nur 1,49 ± 1,3 cm. Hieraus ergibt sich, daß die Endgrößenreduktion deutlich größer ist, wenn mit einem Knochenalter unter 13 Jahren begonnen wird. Es sollte also möglichst früh mit der Therapie begonnen werden. Am besten mit einem Skelettalter unter 12 Jahren, nachdem erste Pubertätszeichen aufgetreten sind. Aber auch bei Mädchen, die sich mit Skelettalterwerten zwischen 12-13 Jahren vorstellen, können noch zumedensteIlende Ergebnisse erreicht werden. Ab einem Skelettalter von 13 Jahren sollte keine Therapie mehr durchgefuhrt werden. Ebenso zeigte sich, daß mit zunehmenden Wachstumspotential bessere Endgrößenreduktionswerte erreicht werden konnten. Patientinnen mit einem Wachstumspotential von über 15 cm erreichten eine mittlere Reduktion von 7,4 ± 3,6 cm. Mädchen, mit einem Wachstumspotential zwischen 10-15 cm wiesen ein Ergebnis von 5,2 ± 2,4 cm auf Diejenigen, deren Wachstumspotential unter 10 cm lag, sparten durchschnittlich 2,2 ± 2,2 cm ein. Diese Ergebnisse befiirworten ebenfalls einen frühen Therapiebeginn, bei Wachstumspotentialwerten von mindestens 10 cm. Die Skelettreifung war in den ersten 12 Behandlungsmonaten mit 21,6 ± 5,8 Monaten stärker beschleunigt als in der restlichen Therapiezeit. Somit war die Skelettreifung auf 1,8 Jahre pro chronologischem Jahr akzeleriert. Eine eindeutige Abhängigkeit zwischen der therapiebedingten Akzeleration und der erreichten Reduktionkonnte nicht festgestellt werden. Auch bei Mädchen mit stattgehabter Menarche bei Behandlungsbeginn konnte ein zufiiedenstellendes Ergebnis erreicht werden. Im Mittel konnten bei dieser Patientengruppe 4,8 ± 3,2 cm eingespart werden. Die Wachstumsgeschwindigkeit nahm bei allen Mädchen unter der Östrogentherapie kontinuierlich ab. Einen Zusammenhang zwischen Wachstumsdezeleration und erreichter Endgrößenreduktion wurde nicht festgestellt. Ebenso konnte keine Abhängigkeit zwischen der mittleren Plasmaöstrogenkonzentration (pglml) der Patientinnen während der Behandlung und ihren Endgrößenreduktionen festgestellt werden. Als Nebenwirkungen der hochdosierten Östrogentherapie war die Gewichtszunahme am häufigsten, 70010 des Kollektivs wies Gewichtsanstiege von mehr als 10 kg auf Weitere Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen in der Anfangsphase, mit einer Häufigkeit von 14%, gefolgt von passagerer Übelkeit (10010) und Striaebildung (6%). Bei keinem der Mädchen war eine Thrombose, Varikose, Diabetes, Ovarzysten oder weitere, ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten. Auch die spontane Menstruation setzte 1-6 Monate nach Absetzen der Therapie bei allen Mädchen ein. Die Gonadotropine und das Östradiol, zwei Monate nach Therapieende bei allen Mädchen bestimmt zeigten an ,daß die endogene Hormonbildung wieder eingesetzt hatte. Hinsichtlich der Nebenwirkungen befragt, aüßerte 61,5% des Kollektivs sich nicht durch die Nebenwirkungen beeinträchtigt gefiihlt zu haben. Ferner ergab die Untersuchung des Stoffwechsels und der Gerinnung während der Behandlung keine Abweichung der Norm der Leberenzyme (GOT, GPT, AP, GGT), ebenso wie auch des glykosilierten Hämoglobins (HbAlc, HbAl) und des Gesamtcholesterins. Lediglich die Triglyceride waren bei 37,5 % der Mädchen erhöht und schwankten zwischen 143-230 mgldl. Die Triglyceride sollten also während der Therapie mit konjugierten Östrogenen immer überwacht werden. Bemerkenswert sind die Veränderungen der Gerinnungsparameter, es zeigte sich eine stark gestiegerte Plättchenaggregation im PAT m mit einer Häufigkeit von 60010, alle anderen Gerinnungswerte (TPZ, PTT, AT m, Fibrinogen) befanden sich im Normbereich. Im Gegensatz zu den Befunden, die bei Ovulationshemmereinnahmen und bei hormoneller Wachstumsbremsung mit Ethinylöstradiol erhoben wurden, fanden sich keine Konzentrationsverminderung des AT m. Somit ist das Thromboembolierisiko bei hormoneller Wachstumsbremsung mit konjugierten Östrogenen als geringer zu veranschlagen als mit Ethinylöstradiol. Die spontane Plättchenaggregationsneigung im PAT m sollte während der Therapie mit konjugierten Östrogenen überwacht werden. Patientinnen mit einer gesteigerten Plättchenaggregation sollten mit Plättchenaggregationshemmern behandelt werden. Aus der Literatur (19,44, 59) geht hervor, daß bisher keine Endometriumkarzinome während, oder nach einer Wachstumsstoptherapie aufgetreten sind und daß die spätere Fertilität der Mädchen nicht gestört ist. Somit komme ich zu dem Schluß, daß durch die Behandlung mit konjugierten Östrogenen bei der überwiegenden Mehrzahl der hochwüchsigen Mädchen zufiiedenstellende Ergebnisse erreicht wurden. Entscheidend ftir einen Behandlungserfolg ist der rechtzeitige Therapiebeginn, bei Skelettalterwerten unter 13 Jahren und Wachstumspotentialwerten von mindestens 10 cm. Die Skelettreifungsbeschleunigung und Wachstumsdezeleration während der Therapie haben einen untergeordneten Einfluß auf die Größenreduktion. Auch die stattgehabte Menarche vor Therapiebeginn und die Plasrnaöstrogenkonzentration während der Therapie erlauben keine Aussagen über den Behandlungserfolg. Die Nebenwirkungen der Östrogentherapie sind bemerkenswert gering. Gewichtsanstiege, Kopfschmerzen und Übelkeit sind die häufigste nBeschwerden. Bei keinem Mädchen waren ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten . Da die Untersuchung des Stoffwechsels und der Gerlnnung erhöhte Triglyceridwerte bei 37,5% der Mädchen und eine stark gesteigerte Plättchenaggregationsneigung im PAT III mit einer Häufigkeit von 60% ergab, sollten diese Werte während der Therapie überwacht werden. Im Gegensatz zu den Befunden bei Gabe von Ethinylöstradiol wurden Konzentrationsverminderungen des AT m nicht festgestellt, was auf eine geringeres Thromboembolierisiko der Therapie mit konjugierten Östrogenen hindeutet. Erneut belegt diese Studie die Wirksamkeit einer Hochwuchstherapie mit hochdosierten Östrogenen bei Mädchen. Die Endgrößemeduktion ist abhängig von dem Skelettalter und Wachstumspotential bei Therapiebeginn. Die Nebenwirkungen und Risiken der Hochwuchsbehandlung mit konjugierten Östrogenen sind gering. Konjugierten Östrogenen sollte der Vorzug gegeben werden, wegen ihrer guten Verträglichkeit und geringem Thromboserisiko.
Die Haarzell-Leukämie ist eine niedrigmaligne Iymphoproliferative Leukämie der BZell reihe mit sehr guten Therapiemöglichkeiten. Zur Erfassung der Lebensqualität und Verträglichkeit der bei den Therapieformen 2-Chlorodeoxyadenosin und lphaInterferon haben wir sowohl die Patienten (mittels des standardisierten EORTC QLQC30- Fragebogens) als auch behandelnde Ärzte (mittels eines selbst konzipierten Fragebogens) deutschlandweit befragt. Es haben 202 Patienten und 74 Praxen (mit Erfassung von insgesamt 189 Patienten) geantwortet. Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß in unserer befragten Patientenkohorte unter 2-CdA hohe komplette Remissionsraten erzielt werden konnten (CR 85%), darunter bei über 90% mit nur einem Zyklus 2-CdA. Lediglich ein Patient zeigte kein Ansprechen auf die Cladribintherapie. Sowohl in der Literatur als auch in unserer Untersuchung ist die Rezidivrate gering. Die Progressionsfreiheit nach 7 Jahren wird in der Literatur mit 60% beschrieben, wohingegen 77% der Interferonpatienten nach einem Median von 31 Monaten ein Rezidiv erleiden.B9 In unserer Umfrage wurde bei 2-CdA eine Gesamtremissionsrate von 98.2% erreicht (CR 80%), wobei die Mehrzahl der Patienten nur einen Zyklus zum Erreichen der CR benötigte. Bemerkenswert hierbei ist die Tatsache, daß dies mit 2-CdA bei der Mehrzahl der Patienten schon nach einem Zyklus möglich war, ein Phänomen, welches in der Chemotherapie bei Krebspatienten nicht häufig vorkommt. Demgegenüber steht die komplette Remissionsrate von 20% bei den mit Interferon therapierten Patienten. In unserer Befragung hatten zum Zeitpunkt der Datenerhebung 50% der Interferonpatienten ein Rezidiv erlitten. Hierbei konnten mit der Anwendung von 2-CdA (bzw. DCF) bei Nicht-Ansprechen, Progression oder Rezidiv gute Erfolgsraten erzielt werden. Auch diejenigen Patienten, die unter Interferon nachweislich kein Ansprechen zeigten, konnten mit 2-CdA erfolgreich therapiert werden. Jedoch ist hier zu vermerken, daß lange stabile Verläufe (ohne Rezidiv oder Progression) unter Interferon möglich sind. So fanden sich Patienten, die über Jahre (bis 15 Jahre) unter IFN in einer stabilen kompletten Remission lebten. Die Überlegenheit von 2-CdA bezüglich des Erfolges der Therapie spiegelt sich nicht nur in den Remissionsraten wider, sondern auch in der subjektiven Einschätzung der Verträglichkeit, dem Profit und der Verbesserung der Lebensqualität durch die Patienten selbst. Demnach wurde von 67% der mit 2-CdA behandelten Patienten angegeben, das Medikament gut vertragen zu haben, gegenüber 45% in der Interferon-Gruppe. Es gaben mehr Patienten aus der Interferon-Gruppe eine schlechte Verträglichkeit dieser Therapie an. Dieser Unterschied bezüglich der Verträglichkeit war statistisch signifikant. Patienten, die sich bei den Therapien unterziehen mußten, gaben an, bezüglich Krankheitsbekämpfung (80%) und Verbesserung der Lebensqualität (87%) vom 2-CdA eher profitiert zu haben. Auch das Nebenwirkungsspektrum aus den Patientenfragebögen scheint unter Interferon deutlich größer zu sein (p=0.081), wobei unter 2-CdA vor allem das Fieber und Zytopenien dominieren. 28% gaben hier keinerlei Nebenwirkungen an, gegenüber 16% aus der Interferongruppe. Bei letzteren dominierte vor allem die Müdigkeit, Muskel-/Gelenkschmerzen sowie die Injektionen selbst, die als unangenehm empfunden wurden. Bezüglich der objektivierten Einschätzung der Lebensqualität mittels des EORTCC30 Fragebogens, ist bemerkenswert, daß insgesamt in beiden Gruppen über 60% der Fragen von je 70-100% der Patienten mit gut beantwortet wurde (Fisher's exact test). Lediglich die Frage nach der körperlichen Belastbarkeit zeigt eine signifikante Überlegenheit von 2-CdA gegenüber Interferon (p=0.039). Die spezifische Auswertung nach dem EORTC QLQ-C30 Scoring Manual ermöglicht den Vergleich der Lebensqualität der HZL-Patienten mit der Normalbevölkerung. Hier erreicht die 2-CdA-Gruppe einen annähernd mit der Normalbevölkerung vergleichbaren QoL-Score (88 versus 92), aber auch die Interferon-Patienten weisen mit 80 Punkten ein hohes Niveau der körperlichen Belastbarkeit auf. Deutliche Unterschiede zwischen HZL-Patienten und der Normalbevölkerung zeigen sich in den Symptomenkomplexen Müdigkeit, Schmerzen und Schlafstörungen, aber auch in allen anderen Bereichen der Lebensqualität zeigt das gesunde Personenkollektiv eine deutlich höhere Punktzahl. Auffällig ist die Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität, die bei der Normalbevölkerung deutlich höher liegt. Die Einschätzung der Lebensqualität der HZL-Patienten unterscheidet sich mit 59 bzw. 61 Punkten deutlich von der Normalbevölkerung (73 Punkte). Auffällig ist die Ermittlung der besseren Lebensqualität der 2-CdA Gruppe gegenüber der Interferon-Gruppe bei den Patienten, die aktuell bzw. innerhalb der letzten 3 Jahre eine Therapie durchmachten. Auch der Vergleich des Patientenkollektivs, das 2-CdA als Ersttherapie erhalten hatte mit dem, welches 2-CdA als Second-line Therapie nach erfolglosem Interferonversuch erhielt, schneidet die 2. Gruppe (2-CdA nach durchgemachter Interferontherapie) in dem Scoring wesentlich schlechter ab. Die Frage nach der Heilung der HZL durch 2-CdA ist bisweilen noch nicht beantwortet worden, obwohl die Tatsache, daß langjährige komplette Remissionen mit Erlangung einer nahezu normalen Lebensqualität nach einem einzigen Zyklus mit minimaler Belastung der Patienten an die Möglichkeit der Heilung denken lassen könnte. Wie bereits in dem Kapitel "Minimal Residual Disease" beschrieben, weisen ca. 10-50% der Patienten mit CR Anzeichen für Restbestände der malignen Zellen im Knochenmark auf, die nachweislich zu einem Rezidiv prädispositionieren. 107• lOB. 112, 124 Ob Patienten mit einer nachgewiesenen minimalen Resterkrankung trotz CR von einem 2. Zyklus 2-CdA profitieren würden, müßte in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden. Da diese Therapie mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht, wäre der Anschluß eines 2. Zyklus bei Entdeckung der minimalen Resterkrankung erst nach Erholung der CD4-Zellen nach 6 Monaten sinnvoll. Trotz der kontroversen Diskussionen über die HZL als potentiell heilbare Krankheit, gilt als gesichert, daß durch die Einführung von 2-CdA ein Durchbruch in der Behandlung der HZL gelungen ist. Eine fast 100%ige Erfolgswahrscheinlichkeit mit nur einem Zyklus des Purinanalogons mit langen Remissionszeiten und relativ niedriger Rezidivquote ermöglichen den betroffenen Patienten wahrscheinlich eine fast normale Lebenserwartung mit einer relativ hohen Lebensqualität.
Die Ergebnisse der vorgelegten Arbeit zeigen die reproduzierbare Induktion assoziativer L TP- und L TD-ähnlicher Plastizität im Motorkortex des Menschen, mit Hilfe eines IPAS-Reizprotokolls (Interventional Paired Associative Stimulation) aus 200 gepaarten Stimuli a 0,25 Hz. Die gepaarten Stimuli bestehen aus einem elektrischen afferenten Reiz des Nervus medianus und einem transkraniellen magnetischen Stimulus über dem Motorkortexareal des Musculus abductor pollicis brevis. Dabei bestätigt sich die Bedeutsamkeit assoziativer (zeitlich gekoppelter) synaptischer Ereignisse zur plastischen Modifikation neuronaler Verbindungen durch den Nachweis signifikanter fazilitatorischer Effekte in Form von vergrößerten elektromyographisch ableitbaren motorisch evozierten Potentialen (MEP) nach Intervention mit zeitgleich an Neuronen im Motorkortex auftretenden afferenten und efferenten Stimuli (Interstimulusintervall= 0 ms). Außerdem konnte mit einem analogen Reizprotokoll, die bisher nur aus tierexperimentellen Simulationsdaten bekannte assoziative LTD-ähnliche Plastizität signifikant reproduziert werden. Hierbei geht der TMS-Stimulus dem afferenten Stimulus um 5 ms voraus (Interstimulusintervall = -5 ms), was zu einer signifikanten Verkleinerung der MEP-Amplituden nach der Intervention führt. Beide Befunde untermauern das bereits bekannte Konzept der STDP (Spike Timing-Dependent Plasticity). Als wichtige Evidenz für die Beteiligung LTP- und LTD-ähnlicher Plastizität beim Erlernen neuer motorischer Fertigkeiten gilt die lediglich aus tierexperimentellen Arbeiten bekannte signifikante Abnahme der Induzierbarkeit LTP-ähnlicher Plastizität gepaart mit der signifikanten Zunahme der Induzierbarkeit LTD-ähnlicher Plastizität nach wiederholtem Training einfacher fein motorischer Bewegungsmuster, als Ausdruck eines konstant gebliebenen "synaptic modification range". Dies konnte hier durch analoge Versuche mit Training von repetitiven ballistischen Daumenabduktionen erstmals auch am Menschen nachgewiesen werden. Neue Erkenntnisse über die plastische Modellierbarkeit des adulten menschlichen Gehirns bereiten den Weg für neue Therapie- und Rehabilitationsverfahren für Schlaganfall- und andere.neurologische Patienten.