Medizin
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There are special challenges in implementing parenteral nutrition (PN) in paediatric patients, which arises from the wide range of patients, ranging from extremely premature infants up to teenagers weighing up to and over 100 kg, and their varying substrate requirements. Age and maturity-related changes of the metabolism and fluid and nutrient requirements must be taken into consideration along with the clinical situation during which PN is applied. The indication, the procedure as well as the intake of fluid and substrates are very different to that known in PN-practice in adult patients, e.g. the fluid, nutrient and energy needs of premature infants and newborns per kg body weight are markedly higher than of older paediatric and adult patients. Premature infants <35 weeks of pregnancy and most sick term infants usually require full or partial PN. In neonates the actual amount of PN administered must be calculated (not estimated). Enteral nutrition should be gradually introduced and should replace PN as quickly as possible in order to minimise any side-effects from exposure to PN. Inadequate substrate intake in early infancy can cause long-term detrimental effects in terms of metabolic programming of the risk of illness in later life. If energy and nutrient demands in children and adolescents cannot be met through enteral nutrition, partial or total PN should be considered within 7 days or less depending on the nutritional state and clinical conditions.
Background: A growing number of German hospitals have been privatized with the intention of increasing cost effectiveness and improving the quality of health care. Numerous studies investigated what possible qualitative and economic consequences these changes issues might have on patient care. However, little is known about how this privatization trend relates to physicians' working conditions and job satisfaction. It was anticipated that different working conditions would be associated with different types of hospital ownership. To that end, this study's purpose is to compare how physicians, working for both public and privatized hospitals, rate their respective psychosocial working conditions and job satisfaction.
Methods: The study was designed as a cross-sectional comparison using questionnaire data from 203 physicians working at German hospitals of different ownership types (private for-profit, public and private nonprofit).
Results: The present study shows that several aspects of physicians' perceived working conditions differ significantly depending on hospital ownership. However, results also indicated that physicians' job satisfaction does not vary between different types of hospital ownership. Finally, it was demonstrated that job demands and resources are associated with job satisfaction, while type of ownership is not.
Conclusion: This study represents one of a few studies that investigate the effect of hospital ownership on physicians work situation and demonstrated that the type of ownership is a potential factor accounting for differences in working conditions. The findings provide an informative basis to find solutions improving physicians' work at German hospitals.
* Cooperation between "jeder-fehlerzaehlt.de" and the Techniker statutory insurance company
* "PRIoritising multiple medication in multi-morbid patients" – PRIMUM-Pilot study gets off to successful start
* New work area: Quality promotion and concept development
* Frankfurt Training Program in Evidence-Based Medicine
* Another change in our institute is the new arrival of Sabine Pommeresch
* 2nd General Practice Day in Frankfurt
kurz und kn@pp news : Nr. 17
(2009)
kurz und kn@pp news : Nr. 16
(2009)
* Kooperation von "jeder-Fehler-zaehlt.de" mit der Techniker Krankenkasse
* "PRIorisierung von MUltimedikation bei Multimorbidität" – PRIMUM-Pilotstudie erfolgreich gestartet
* Neuer Arbeitsbereich: Qualitätsförderung und Konzeptentwicklung
* Neu im Institut ist Sabine Pommeresch
* Frankfurter Fortbildungsreihe Evidenzbasierte Medizin
* 2. Frankfurter Tag der Allgemeinmedizin: Jetzt online
kurz und kn@pp news : Nr. 15
(2009)
Following the discovery of context-dependent synchronization of oscillatory neuronal responses in the visual system, the role of neural synchrony in cortical networks has been expanded to provide a general mechanism for the coordination of distributed neural activity patterns. In the current paper, we present an update of the status of this hypothesis through summarizing recent results from our laboratory that suggest important new insights regarding the mechanisms, function and relevance of this phenomenon. In the first part, we present recent results derived from animal experiments and mathematical simulations that provide novel explanations and mechanisms for zero and nero-zero phase lag synchronization. In the second part, we shall discuss the role of neural synchrony for expectancy during perceptual organization and its role in conscious experience. This will be followed by evidence that indicates that in addition to supporting conscious cognition, neural synchrony is abnormal in major brain disorders, such as schizophrenia and autism spectrum disorders. We conclude this paper with suggestions for further research as well as with critical issues that need to be addressed in future studies.
The small leucine-rich proteoglycans (SLRPs) are biologically active components of the extracellular matrix (ECM), consisting of a protein core with leucine rich-repeat (LRR) motifs covalently linked to glycosaminoglycan (GAG) side chains. The diversity in composition resulting from the various combinations of protein cores substituted with one or more GAG chains along with their pericellular localization enables SLRPs to interact with a host of different cell surface receptors, cytokines, growth factors, and other ECM components, leading to modulation of cellular functions. SLRPs are capable of binding to: (i) different types of collagens, thereby regulating fibril assembly, organization, and degradation; (ii) Toll-like receptors (TLRs), complement C1q, and tumor necrosis factor-alpha (TNFα), regulating innate immunity and inflammation; (iii) epidermal growth factor receptor (EGF-R), insulin-like growth factor receptor (IGF-IR), and c-Met, influencing cellular proliferation, survival, adhesion, migration, tumor growth and metastasis as well as synthesis of other ECM components; (iv) low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP-1) and TGF-β, modulating cytokine activity and fibrogenesis; and (v) growth factors such as bone morphogenic protein (BMP-4) and Wnt-I-induced secreted protein-1 (WISP-1), controlling cell proliferation and differentiation. Thus, the ability of SLRPs, as ECM components, to directly or indirectly regulate cell-matrix crosstalk, resulting in the modulation of various biological processes, aptly qualifies these compounds as matricellular proteins.
Background: During the last two decades the German hospital sector has been engaged in a constant process of transformation. One obvious sign of this is the growing amount of hospital privatization. To date, most research studies have focused on the effects of privatization regarding financial outcomes and quality of care, leaving important organizational issues unexplored. Yet little attention has been devoted to the effects of privatization on physicians' working routines. The aim of this observational real-time study is to deliver exact data about physicians' work at hospitals of different ownership. By analysing working hours, further impacts of hospital privatization can be assessed and areas of improvement identified.
Methods: Observations were made by shadowing 100 physicians working in private, for-profit or non-profit as well as public hospital departments individually during whole weekday shifts in urban German settings. A total of 300 days of observations were conducted. All working activities were recorded, accurate to the second, by using a mobile personal computer.
Results: Results have shown significant differences in physicians' working activities, depending on hospital ownership, concerning working hours and time spent on direct and indirect patient care.
Conclusion: This is the first real-time analysis on differences in work activities depending on hospital ownership. The study provides an objective insight into physicians' daily work routines at hospitals of different ownership, with additional information on effects of hospital privatization.
Background: Publications related to scoliosis have increased enormously. A differentiation between publications of major and minor importance has become difficult even for experts. Scientometric data on developments and tendencies in scoliosis research has not been available to date. The aim of the current study was to evaluate the scientific efforts of scoliosis research both quantitatively and qualitatively.
Methods: Large-scale data analysis, density-equalizing algorithms and scientometric methods were used to evaluate both the quantity and quality of research achievements of scientists studying scoliosis. Density-equalizing algorithms were applied to data retrieved from ISI-Web.
Results: From 1904 to 2007, 8,186 items pertaining to scoliosis were published and included in the database. The studies were published in 76 countries: the USA, the U.K. and Canada being the most productive centers. The Washington University (St. Louis, Missouri) was identified as the most prolific institution during that period, and orthopedics represented by far the most productive medical discipline. "BRADFORD, DS" is the most productive author (146 items), and "DANSEREAU, J" is the author with the highest scientific impact (h-index of 27).
Conclusion: Our results suggest that currently established measures of research output (i.e. impact factor, h-index) should be evaluated critically because phenomena, such as self-citation and co-authorship, distort the results and limit the value of the conclusions that may be drawn from these measures. Qualitative statements are just tractable by the comparison of the parameters with respect to multiple linkages. In order to obtain more objective evaluation tools, new measurements need to be developed.
Background: The increasing economic pressure characterizes the current situation in health care and the need to justify medical decisions and organizational processes due to limited financial resources is omnipresent. Physicians tend to interpret this development as a decimation of their own medical influence. This becomes even more obvious after a change in hospital ownership i.e. from a public to a private profit oriented organization. In this case each work procedure is revised.
To date, most research studies have focused mainly on differences between hospitals of different ownership regarding financial outcomes and quality of care, leaving important organizational issues unexplored. Little attention has been devoted to the effects of hospital ownership on physicians' working routines.
The aim of this observational real time study is to deliver exact data about physicians' work at hospitals of different ownership.
Methods: The consequences of different management types on the organizational structures of the physicians' work situation and on job satisfaction in the ward situation are monitored by objective real time studies and multi-level psycho diagnostic measurements.
Discussion: This study is unique in its focus. To date no results have been found for computer-based real time studies on work activity in the clinical field in order to objectively evaluate a physician's work-related stress. After a complete documentation of the physicians' work processes the daily work flow can be estimated and systematically optimized. This can stimulate an overall improvement of health care services in Germany.
The role of endocarditis, myocarditis and pericarditis in qualitative and quantitative data analysis
(2009)
The current study is the first scientometric analysis of research activity and output in the field of inflammatory disorders of the heart (endo-, myo- and pericarditis). Scientometric methods are used to compare scientific performance on national and on international scale to identify single areas of research interest. Interest and research productivity in inflammatory diseases of the heart have increased since 1990. The majority of publications about inflammatory heart disorders were published in Western Europe and North America. The United States of America had a leading position in terms of research productivity and quality; half of the most productive authors in this study came from American institutions. The analysis of international cooperation revealed research activity in countries that are less established in the field of inflammatory heart disorder research, such as Brazil, Saudi Arabia and Tunisia. These results indicate that future research of heart inflammation may no longer be influenced predominantly by a small number of countries. Furthermore, this study revealed weaknesses in currently established scientometric parameters (i.e., h-index, impact factor) that limit their suitability as measures of research quality. In this respect, self-citations should be generally excluded from calculations of h-index and impact factor.
Objectives: Sepsis remains a disease with a high mortality in neonates. Microcirculatory impairment plays a pivotal role in the development of multiorgan failure in septic newborns. The hemodynamic effects of recombinant activated protein C (rhAPC) were tested in an animal model of neonatal septic shock focusing on intestinal microcirculation.
Materials and methods: Endotoxic shock was triggered by intravenous application of Escherichia coli lipopolysaccarides in newborn piglets. Thereafter, five animals received a continuous infusion of 24 µg/kg/h rhAPC, and five received vehicle for control. Over the course of three hours, intestinal microcirculation was assessed by intravital microscopy every 30 min. Macrocirculation and blood counts were monitored simultaneously.
Results: After a short hypotensive period in all animals, the arterial blood pressure returned to baseline in the rhAPC-treated piglets, whereas the hypotension became increasingly severe in the controls. By 90 min, mean blood pressure in the controls was significantly lower than in the treatment group. Similar observations were made regaring microcirculation. After an early impairment in all study animals, functional capillary density and intestinal microcirculatory red blood cell velocity and red blood cell flow recovered in the rhAPC group, but deteriorated further in the control piglets.
Conclusion: Recombinant activated protein C protects macro- and microcirculation from endotoxic shock.
EFP1 is an ER stress-induced glycoprotein which interacts with the pro-apoptotic protein Par-4
(2009)
We have isolated the rat ortholog of EFP1 (EF-hand binding protein 1) as a novel interaction partner of the pro-apoptotic protein Par-4 (prostate apoptosis response-4). Rat EFP1 contains two thioredoxin domains, the COOH-terminal one harboring a CGFC motif, and has a similar protein domain structure as members of the protein disulfide isomerase (PDI) family. In REF52.2 and CHO cells, EFP1 colocalized with the endoplasmic reticulum (ER) marker PDI. Furthermore, EFP1 possesses catalytic activity as demonstrated by an insulin disulfide reduction assay. Western blot analysis revealed two EFP1 protein bands of approximately 136 and 155 kDa, representing different glycosylation states of the protein. Complex formation between EFP1 and Par-4 was confirmed in vitro and in vivo by co-immunoprecipitation, dot blot overlay and pull-down experiments. In CHO cells, coexpression of EFP1 and Par-4 resulted in enhanced Par-4-mediated apoptosis, which required the catalytic activity of EFP1. Interestingly, EFP1 was specifically upregulated in NIH3T3 cells after induction of ER stress by thapsigargin, tunicamycin, and brefeldin A, but not by agents that induce oxidative stress or ER-independent apoptosis. Furthermore, we could show that the induction of apoptosis by Ca2+ stress-inducing agents was significantly decreased after siRNA oligonucleotide-mediated knockdown of Par-4. Our data suggest that EFP1 might represent a cell-protective enzyme that could play an important role in the decision between survival and initiation of Par-4-mediated apoptosis.
Risikoabschätzung für das Auftreten Thrombolyse-assoziierter intrazerebraler Blutungen mittels MRT
(2009)
Symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICH) stellen die wichtigste Komplikation der Thrombolyse akuter ischämischer Schlaganfälle dar. Sie sind mit einer erhöhten Mortalität und sehr schlechten Langzeitergebnissen verbunden. Die Identifikation von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko stellt daher ein wesentliches Ziel aktueller Forschungsbemühungen dar.
In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung ausgewählter MR-Parameter (Leukoaraiosis, Mikroblutungen, Ausmaß der DWI-Läsion) als mögliche Prädiktoren für Thrombolyse-assoziierte sICH untersucht.
In die retrospektive, multizentrische Studie wurden prospektiv erhobene Daten von 475 Patienten aus sechs deutschen und zwei internationalen anerkannten Schlaganfallzentren eingeschlossen, die im Zeitfenster von <6 Stunden mit einem akuten ischämischen Schlaganfallereignis im Bereich der vorderen Zirkulation mit einer i.v. (n=367; 77%), i.a. (n=74; 16%) oder i.v./i.a. (n=34; 7%) Thrombolyse behandelt worden.
Alle Patienten wurden mit einem Schlaganfall-MR-Protokoll untersucht, welches neben Diffusions- und FLAIR-Sequenzen auch T2*-gewichtete Sequenzen enthielt.
Für die Analyse wurden die Patienten jeweils in eine Gruppe ohne und eine Gruppe mit schwerer LA (Fazekas 0-1 vs. 2-3) und je eine Gruppe mit kleinem (<1/3 des A. cerebri media-Stromgebietes (MCA)) und großem (>1/3 MCA) DWI-Läsionsausmaß dichotomisiert. T2*-Wichtungen wurden auf das Vorliegen und die Anzahl von zerebralen Mikroblutungen (CMB) untersucht und Patienten in eine Gruppe mit ≥1 CMB und ohne CMB dichotomisiert.
Eine sICH wurde als eine in der Verlaufsbildgebung (cCT oder MRT) dokumentierte (≥10 ml) Blutung definiert, die innerhalb von 36 Stunden nach Thrombolysebeginn mit einer klinischen Verschlechterung des Patienten (≥1 Punkt auf der NIHSS-Skale) einherging.
Insgesamt entwickelten 28 (5,9%) Patienten eine sICH. SICH waren signifikant häufiger in der Gruppe mit LA (Fazekas 2-3) (n=12/114; 10,5%) als in der Gruppe ohne LA (Fazekas 0-1) (n=13/335; 3,5%) zu finden. In einer logistischen Regressionsanalyse (Alter, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) bei Aufnahme, Art der Thrombolyse) blieb LA ein unabhängiger Risikofaktor (Odds ratio 2,7 (95% KI, 1,29-6,59), p=0,015).
Die Anzahl der sICH konnte auch in der Gruppe mit großen (>1/3 MCA) (n=6/32; 18,8%) signifikant häufiger als in der Gruppe mit kleinen DWI-Läsionen (<1/3 MCA) (n=12/319; 3,8%) erhoben werden, was umgerechnet einem 5,9 fachen Risiko (Odds ratio 5,9 (95% KI, 2,048-17,017, p=0,003) einer sICH für Patienten mit großen DWI-Läsionen im Vergleich zu Patienten mit kleinen DWI-Läsionen entspricht. Das Ausmaß der DWI-Läsion bleibt in einer multivariaten Regressionsanalyse (s.o.) ein unabhängiger Risikofaktor für sICH.
Die Ergebnisse einer großen Subgruppenanalyse der i.v.-behandelten Patienten (n=367/376, 77%) waren hinsichtlich der Bedeutung für LA und Ausmaß der DWI-Läsion vergleichbar mit den Ergebnisse der Gesamtmenge.
Die Anzahl der sICH unterschied sich nicht signifikant zwischen der Gruppe mit ≥1 CMB (n=7/79, 9%) und der Gruppe ohne CMB (n=20/367, 5%, p=0,295).
Zusammenfassend konnte die vorliegende Arbeit die MR-Parameter Leukoaraiose und das Ausmaß der initialen DWI-Läsion als unabhängige Risikofaktoren hinsichtlich der Enwicklung Thrombolyse-assoziierter sICH nachweisen. Hiermit kann einerseits die Sicherheit der Thrombolyse im 3h-Zeitfenster erhöht und der Behandlungzeitraum hoffentlich zukünftig erweitert werden. Der potentielle Behandlungsgewinn einer Thrombolyse sollte bei Einschluss in Betracht kommender Schlaganfallpatienten sorgfältig gegen das mit zunehmender LA und DWI-Läsionlast ansteigende Blutungsrisiko abgewogen werden. Eine unabhängige Assoziation zwischen sICH und CMB konnte nicht gezeigt werden, so dass das Blutungsrisiko bei Patienten mit CMB’s den Behandlungsvorteil wahrscheinlich nicht übersteigt.
Um die kontinuierlich auf uns einströmende Menge an Reizen zu verarbeiten, ist es wichtig, die Informationen genau zu selektieren. Ein hilfreicher Mechanismus ist hierbei die Aufmerksamkeit gezielt nur auf eine Informationsquelle zu richten und zu verarbeiten.
So ist es möglich, selbst in komplexen Situationen, wie zum Beispiel einer Feier mit vielen verschiedenen Gesprächen, ganz gezielt ein einzelnes herauszufiltern.
Der Effekt von Aufmerksamkeit auf auditory steady-state Responses (aSSR) wurde in der Vergangenheit schon in verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Messverfahren und Stimuli untersucht. Dabei wurden teils widersprüchliche Ergebnisse gefunden, die entweder gar keine oder auf sehr kleine Frequenzbereiche beschränkte Aufmerksamkeitseffekte fanden.
Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von Aufmerksamkeit auf die aSSR innerhalb eines größeren Frequenzspektrums (11 Hz, 23 Hz, 41 Hz, 73 Hz und 97 Hz) zu analysieren. Für diesen Zweck wurden den Probanden nach Instruktion der zu beachtenden Seite jeweils zwei benachbarte Modulationsfrequenzen während vier aufeinander folgenden Blöcken dichotisch präsentiert. Die Probanden wurden angewiesen, Trägerfrequenzänderungen auf der zu beachtenden Seite durch Betätigen einer Maustaste anzugeben. Die Registrierung der aSSR-Antworten geschah mittels Elektroenzephalogramm (EEG). Auch die durch die Stimulation hervorgerufene P300 wurde dargestellt.
Bezüglich des Effekts von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zeigte sich nach Analyse der gewonnenen Daten im Frequenzbereich von 23 Hz eine Auswirkung. Diese stellte sich in Form einer Amplitudensteigerung auf der jeweils durch den Probanden beachteten Präsentationsseite dar. Bei einer Modulationsfrequenz von 41 Hz kam es bei Präsentation auf der rechten Seite zu höheren Amplituden als bei Präsentation auf der linken Seite. Bei 73 Hz und 97 Hz konnte keinerlei Auswirkung weder der Aufmerksamkeit noch der Präsentationsseite registriert werden. Auffällig war bei den präsentierten Tönen im 20 Hz und 70 Hz Bereich auch eine im Vergleich zu den anderen Frequenzbereichen (11 Hz, 41 Hz und 97 Hz) verlängerte Reaktionszeit der Probanden. In Kombination mit der Modulation der aSSR-Amplitude durch Aufmerksamkeit bei 23 Hz könnte dies ein Hinweis auf einen förderlichen Einfluss der Aufgabenschwierigkeit auf die Detektierbarkeit von Aufmerksamkeitseffekten sein.
Im Gegensatz hierzu zeigte die dargestellte P300 in allen präsentierten Blöcken einen deutlichen Effekt der Aufmerksamkeit. Dieser äußerte sich ebenfalls in einer Steigerung der Amplitude.
Es scheint also zumindest ein moderater Einfluss von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zu existieren. Gleichzeitig wirkt dieser allerdings stark abhängig von gewähltem Stimulus und Messmethode. Der Effekt von Aufmerksamkeit auf die P300 konnte dagegen gut repliziert werden und scheint daher bei dichotischer Stimulation ein deutlicher Marker für Aufmerksamkeit zu sein.
In der vorliegenden Studie wurden Adoptierte auf Merkmale wie Selbstbewusstsein, Widerstandsfähigkeit und Bindungseinstellungen in Abhängigkeit verschiedener möglicher Einflussfaktoren wie beispielsweise Heimaufenthalten untersucht. Mittelpunkt der Forschung war die Exploration der Entwicklung von Persönlichkeitsmerkmalen in Abhängigkeit der verschiedenen Adoptionsformen, die den Kontakt zu den leiblichen Eltern möglich machen oder verhindern. Untersuchungen an erwachsenen Adoptierten sind noch selten, ebenso gibt es keine wissenschaftlichen Studien in Deutschland, die sich mit dem Thema der Adoption befassen. Auch die Forschung auf dem Gebiet der verschiedenen Adoptionsformen und ihrer Auswirkung auf die Entwicklung von Persönlichkeitsmerkmalen bei Adoptierten ist noch sehr jung. Dies wurde mit der vorliegenden Studie deutschlandweit erstmalig in Angriff genommen. Die Ergebnisse zeigten, dass Heimaufenthalte, je häufiger sie sind, zu einer verminderten Widerstandsfähigkeit der Adoptierten führten. Heimaufenthalte konnten als starker Prädiktor für verminderte Resilienz identifiziert werden. Ebenso sanken die Werte auf manchen Skalen der Multidimensionalen Selbstwertskala wie beispielsweise die Wertschätzung der eigenen Leistungsfähigkeit. Adoptierte wurden mit steigender Anzahl an Heimaufenthalten neurotischer. Leider konnte aufgrund mangelhafter Angaben die Dauer der Heimaufenthalte und Aufenthalte in Pflegefamilien nicht in die Auswertung mit einbezogen werden, darüber hinaus auch nicht die Qualität der Erinnerungen an diese Heimaufenthalte. Dennoch lässt sich feststellen, dass Heimaufenthalte das Selbstwertgefühl und die Selbstsicherheit Adoptierter nachhaltig beeinträchtigen können. Sie sollten so gering wie möglich gehalten werden. Auf die Bindungseinstellungen zeigten sie keine Auswirkungen. Hier könnte zukünftig eine genauere Untersuchung des Einflusses von Heimaufenthalten erfolgen, die unter anderem die Dauer und zusätzliche Wechsel von Pflegefamilien mit einbezieht. Bezüglich der Adoptionsformen offene Adoption vs. Inkognitoadoption konnte gezeigt werden, dass es für die Entwicklung der untersuchten Persönlichkeitsmerkmale keine Rolle zu spielen scheint, ob die Adoptierten die Möglichkeit des Kontaktes zu ihren leiblichen Eltern haben oder nicht. Dennoch führte die positive Bewertung dieses Kontaktes zu besseren Ergebnissen bezüglich des Selbstwertes als die negative Bewertung des Kontaktes zu den leiblichen Eltern. Interessant ist, dass Adoptierte, die keine Kontaktmöglichkeit zu ihren leiblichen Eltern hatten, bessere Werte bezogen auf Facetten des Selbstwertgefühles zeigten als Adoptierte, die diesen Kontakt negativ bewerteten. Es scheint, als wäre es für das eigene Selbstbewusstsein gesünder, keinen Kontakt zu haben als ihn letztendlich negativ zu bewerten. Positiv empfundener Kontakt konnte das Selbstwertgefühl und die Bindungseinstellungen nicht zusätzlich verbessern. Allerdings kann keine sinnvolle Konsequenz aus diesen Ergebnissen gezogen werden. Im Voraus ist selten zu beurteilen, wie der / die Adoptierte das Treffen und den Kontakt zu den leiblichen Eltern bewerten wird. Dies hängt mit Sicherheit nicht nur vom Adoptierten selbst, sonder mitunter von einer Anzahl an Faktoren ab, nicht zuletzt von dem Vorhandensein früher Vorurteile und der Unterstützung seitens des Adoptivelternhauses. Es ist nicht verantwortlich und angemessen, aus reiner Spekulation über den möglichen Ausgang eines Kontaktes diesen im Voraus zu verhindern und dem Kind diese Möglichkeit zu versagen. Laut den Ergebnissen ist ein anderes Ereignis im Leben eines Adoptierten für sein Selbstwertgefühl und sein Bindungsverhalten entscheidender. Dies bezieht sich auf die Kommunikation der Adoptiveltern mit ihrem Kind. Wichtigster Prädiktor für ein gesundes Selbstbewusstsein und günstige Bindungseinstellungen war laut den Ergebnissen das Geständnis der Eltern über die Adoption. Eltern, die diesbezüglich offen und ehrlich ihren Kindern gegenüber waren, wurden in ihrem Erziehungsverhalten von diesen als emotional wärmer und weniger kontrollierend bewertet als Eltern, die ihre Kinder nicht über die Adoption aufgeklärt hatten. Adoptierte, die über ihre eigene Adoption nicht aufgeklärt wurden, zeigten vermindertes Selbstwertgefühl, verminderte Widerstandsfähigkeit und schlechtere Bindungseinstellungen, wobei die Skala „Nähe“, das heißt die Messung zur Fähigkeit, andere Menschen an sich heran zu lassen, Werte außerhalb des Normbereiches aufzeigte und man hier sogar von einem pathologisch veränderten Persönlichkeitsmerkmal sprechen kann. Auch das Alter bei Aufklärung spielt eine wichtige Rolle. Frühe Aufklärung über die Adoption, in der vorliegenden Studie wurde ein Zeitpunkt bis zum neunten Lebensjahr als früh definiert, führte zu höherem allgemeinen Selbstwertgefühl und einer erhöhten Widerstandsfähigkeit. Auf die Bindungseinstellungen schien der Zeitpunkt der Aufklärung keine Auswirkung zu haben. Eltern, die ihre Kinder früh über ihre Adoption informierten, wurden als weniger überbehütend und kontrollierend bewertet. Wichtig zu erwähnen ist, dass die Werte bei den Rechnungen der Gruppenvergleiche, mit Ausnahme des oben erwähnten Wertes für die Skala „Nähe“ der Adult Attachment Scale, alle im Normbereich lagen. Es liegen also, auch im Vergleich mit den Normstichproben, keine Befunde vor, die bei der adoptierten Stichprobe auf Pathologien hinweisen. Zu finden sind jedoch leichte Abweichungen von der Norm, die statistisch gesehen von Signifikanz sind und auch inhaltlich wichtige Hinweise auf die Folgen von Adoption liefern. Obwohl der Großteil der Adoptierten (90.3%) über ihre Adoption aufgeklärt worden war und dies laut oben beschriebener Ergebnisse eine günstiger Faktor bezüglich der Entwicklung von Selbstwert und Bindung ist, lässt sich feststellen, dass Adoptierte im Vergleich zu den nicht adoptierten Normstichproben ein vermindertes Selbstwertgefühl und ungünstigere Bindungseinstellungen aufwiesen. Weitere Einflussfaktoren dieser Persönlichkeitsmerkmale im Leben eines Adoptierten müssten zukünftig identifiziert werden. Seelische Vorerkrankungen, wie beispielsweise eine Depression, könnten einen solchen Einflussfaktor darstellen. 20.6% der Adoptierten der vorliegenden Studie gaben an, seelisch erkrankt zu sein, darunter waren 12.1% depressiv, was zu zusätzlichen Rechnungen veranlasste. Bei diesen Berechnungen mit dem Vergleich von depressiven Adoptierten versus seelisch gesunden Adoptierten fiel auf, dass die depressive Gruppe niedrigere Werte auf Skalen des Selbstwertes und der Resilienz aufwies, sowie schlechtere Bindungseinstellungen hatte als die seelisch gesunde Gruppe. Depressive Adoptierte waren zusätzlich neurotischer und bewerteten ihre Elternhäuser als emotional kühler. Ebenso hatten sie mehr Ablehnung und Strafe durch die Mütter erfahren. Besonders hervorzuheben sind jedoch die Ergebnisse auf den Skalen der emotionalen Selbstwertschätzung und der Bindungseinstellung Angst. Hierbei lagen die Werte der depressiven adoptierten Gruppe deutlich außerhalb des Normbereichs und wiesen auf pathologisch veränderte Persönlichkeitsmerkmale hin. Depressive hatten somit deutlich schlechtere Einstellungen gegenüber sich selbst als Adoptierte, die nicht depressiv waren. Ebenso hatten sie eine sehr schlechte Selbstachtung und litten vermehrt unter Ängsten. Es bleibt also die Frage offen, inwiefern seelische Vorerkrankungen, die in der vorliegenden Studie zu einem hohen Prozentsatz vertreten waren, zu den schlechteren Ergebnissen bezüglich Selbstwert und Bindung Adoptierter im Vergleich zu Normstichproben beitragen. Es bleibt offen, ob Adoption alleine ein Risikofaktor für vermindertes Selbstbewusstsein und schlechte Bindungseinstellungen ist oder ob diese Ergebnisse nicht vielmehr durch andere Faktoren, wie seelische Erkrankungen, beeinflusst werden. Abschließend lässt sich feststellen, dass die Ehrlichkeit der Adoptiveltern und der offene Umgang mit dem Thema der Adoption entscheidend zur Bildung eines gesunden Selbstwertes und günstiger Bindungseinstellungen ihres Kindes beitragen. Ebenso sollten Adoptierte nicht lange in Unwissenheit über ihre Herkunft gelassen werden. Ein früher Zeitpunkt der Aufklärung über die eigene Adoption hat positiven Einfluss auf die Entwicklung des Selbstwertes, der Widerstandsfähigkeit und der Bindungseinstellung. Weiterhin ist zu sehen, dass die reine Kontaktmöglichkeit zu den leiblichen Eltern für die Entwicklung von Selbstwertgefühl, Resilienz und Bindung keine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Eine offene Adoptionsform alleine, in der der Kontakt zwischen Adoptivfamilie und leiblichen Eltern von Anfang an aufrechterhalten bzw. zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen wird, scheint für die Entwicklung des Adoptivkindesnicht die entscheidende Rolle zu spielen. Interessant bleibt die Frage nach dem Einfluss von Adoption als Risikofaktor für die Entwicklung von seelischen Erkrankungen und hierunter insbesondere Depression. Ein hoher Prozentsatz der Adoptierten dieser Studie gab an, seelisch erkrankt zu sein (20.6%), die häufigste genannte Diagnose darunter war die Depression (12.1%). Die Diagnosehäufigkeiten und Prädiktoren für die Entwicklung von Depressionen müssen zukünftig genauer untersucht werden. Da es sich bei der vorliegenden Studie um eine anonymisierte Fragebogenstudie ohne zusätzliche Führung von Interviews handelte, war es nicht möglich, Fragen zu Angaben der Probanden zu beantworten und Missverständnisse zu klären. Manches Ergebnis, wie die Angabe der Probanden, depressiv zu sein, oder die Untersuchung der Anzahl von Heimaufenthalten schien sehr fraglich. Zukünftige Studien sollten zusätzlich Interviews mit den Teilnehmern beinhalten, da sich so Missverständnisse am leichtesten klären lassen und Rückfragen möglich sind. Zur Erfassung von seelischen und körperlichen Erkrankungen können Testverfahren wie das Brief Symptom Inventory (Franke 2000) und die Hospital Anxiety and Depression Scale (Lingen, Buss, Snaith 2005) verwendet werden. Die Teilnehmerzahl der Studie belief sich auf 165 Probanden. Bei 75.8% der Probanden handelte es sich um weibliche Teilnehmerinnen. Da Studien bereits belegt haben, dass das Geschlecht einen entscheidenden Einfluss auf die Ergebnisse bei Untersuchungen zu Persönlichkeitsmerkmalen hat (Freeark, Rosenberg et al.2005), müsste man die Unterteilung in männliche und weibliche Probandengruppen vornehmen. Aufgrund der zu kleinen Teilnehmerzahl an Männern konnte diesin der vorliegenden Studie nicht geschehen. Ebenso betrifft dies die Einteilung der Probanden in die Altersgruppen bei Aufklärung über die Adoption. Hier konnte aufgrund der kleinen Teilnehmerzahl nur eine Unterteilung in ein Alter bis zum neunten Lebensjahr und ab dem zehnten Lebensjahr erfolgen. Bis zum neunten Lebensjahr durchläuft das Kind jedoch wichtige Entwicklungsschritte auf den Gebieten der Bindung zu Bezugspersonen, Entwicklung eines Selbstbildes und Integration in eine Gemeinschaft, in denen das Kind die Information über die eigene Adoption unterschiedlich verarbeitet. Anhand größerer Teilnehmerzahlen kann eine genauere Einteilung in verschiedene Altersklassen auch vor dem neunten Lebensjahr erfolgen und so der optimale Zeitpunkt der Aufklärung über die Adoption genauer festgelegt werden. Ebenso wichtig wäre eine weitere Einteilung in Inlands- vs. Auslandsadoptionen. Kinder, die aus dem Ausland adoptiert wurden, haben vermehrt Integrationsschwierigkeiten aufgrund ihres andersartigen Erscheinungsbildes, die sich auch auf die Entwicklung von Selbstbewusstsein auswirken können (von Borczyskowski, Hjern et al. 2006). Dies müsste man anhand der Unterteilung in Inlands –und Auslandsadoptionen genauer untersuchen. Die Probanden der vorliegenden Studie gaben an, ein emotional wärmeres und empathischeres Elternhaus gehabt zu haben als die Normstichprobe. Bei der Bewertung des Elternhauses handelt es sich jedoch lediglich um die Einschätzung der Teilnehmer, es ist eine subjektive Bewertung. Über die Qualität der Elternhäuser an sich kann man aus objektiver Sicht keine Aussage machen. Weitere Testverfahren zur Messung der Beziehungsqualitäten zwischen den Adoptierten und ihren Eltern und/oder der Persönlichkeitsmerkmale der Adoptiveltern müssten hierfür herangezogen werden. Ebenso wenig kann mit der Adult Attachment Scale das tatsächliche Bindungsverhalten gemessen werden. Vielmehr gibt dieses Testverfahren einen Hinweis auf die Bindungseinstellungen der Probanden. Zur Untersuchung von Bindungsverhalten liegen keine Testverfahren in Fragebogenform vor, dies müsste auf andere Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe des Adult Attachment Interviews. Es lässt sich also feststellen, dass zur genaueren Untersuchung von Adoptierten eine größere Teilnehmerzahl erforderlich wird. Eine erweiterte Testbatterie und die Führung von Interviews können Missverständnisse und offene Fragen aus dem Weg räumen und ermöglichen so eine differenziertere Auswertung der Ergebnisse.
Ziel dieser Arbeit ist es, Art, Häufigkeit und Dauer der Komplikationen nach sekundärer Kieferspaltosteoplastik mit Beckenkammtransplantation bei Patienten mit Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten aufzuzeigen. Dazu wurden in dieser retrospektiven Studie die Daten von 236 Patienten, die im Zeitraum zwischen Juli 1986 und August 1997 im Klinikum „Rechts der Isar“ der Technischen Universität München eine Spanentnahme am vorderen Beckenkamm zur autologen Transplantation im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich erhielten, ausgewertet. Die Datenerhebung erfolgte durch Analyse der OP-Berichte, Krankenblätter, persönliche Befragung und körperliche Untersuchung aller 236 Patienten. Der Focus dieser Arbeit liegt bei der Darstellung der Ergebnisse der 182 LKG-Patienten, welche mit den anderen Indikationsgruppen verglichen wurden. Das durchschnittliche OP-Alter der LKGPatienten betrug 13,8 Jahre, die Daten wurden im Mittel 5,3 Jahre nach der Entnahme-OP erfasst. Chirurgische Frühkomplikationen konnten bei 15 LKG-Patienten (8,2 %) beobachtet werden, die bei zwei Patienten (1,1 %) einer chirurgischen Nachbehandlung (Hämatomausräumung) bedurften. Die Komplikationsrate war bei den Patienten mit der Diagnose LKG (8,2 %) geringer als bei den übrigen Indikationsgruppen zur Knochenentnahme. Diese reichte von 11 % bei Tumorpatienten bis 26 % bei Patienten mit Dysgnathie. Eine Gehbehinderung war mit 91,7 % die häufigste nichtchirurgische Komplikation. Die Gehbehinderung war bei 13,7 % der LKG-Patienten so stark, dass sie auf Gehhilfen angewiesen waren. 78 % waren ebenfalls gehbehindert, benötigten jedoch keine Gehhilfe. Starke postoperative Schmerzen in der Entnahmeregion nannten 48,4 %. Über postoperative Sensibilitätsstörungen klagten 28,6 % der LKG-Patienten. Zum Untersuchungszeitpunkt, im Durchschnitt 5,3 Jahre nach dem operativen Eingriff, wurden immerhin noch bei 6,0 % der LKG-Patienten persistierende Schmerzen als Spätfolge gefunden. Sensibilitätsstörungen persistierten bei 9,9 % aller Spalt-Patienten. Bei der subjektiven Bewertung fanden sich desweiteren bei 7,8 % nichtschmerzhafte bleibende Beschwerden wie Wetterfühligkeit. Mit der Ästhetik der Narbe im Entnahmebereich waren 86,3 % zufrieden, unzufrieden nur 7,1 %. Bei entsprechender Indikation würden sich 91,8% der LKG-Patienten wieder für die gleiche Therapieform (Beckenkammtransplantation) entscheiden, immerhin 14 Patienten (7,9 %) würden diesen Eingriff unter keinen Umständen wiederholen bzw. nur Fremdmaterial als Augmentat verwenden, als sich erneut einer Entnahme-OP zu unterziehen. Beim isolierten Vergleich der Schmerzhaftigkeit werteten 60,4% die Becken-Operation und 18,1 % die Operation im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich als schmerzhafter. Beim Vergleich der Gesamtbefindlichkeit des postoperativen Zustandes hingegen wurden der Mund-Kiefer-Gesichtsbereich von 56,0 % und der Beckenbereich nur von 19,8 % als der insgesamt unangenehmere Befund bezeichnet. Für 29,7 % war die Entnahme-Operation schlimmer als erwartet, für 25,3 % deckte sich die Erfahrung durch die Operation mit ihrer Erwartungshaltung und 13,7 % erwarteten stärkere Beschwerden, als sie letztendlich auftraten. 31,3 % hatten keine Erwartungshaltung oder machten keine Angabe. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass mit der autologen Beckenkammtransplantation für Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten eine Therapieform zur Verfügung steht, die ästhetisch und funktionell sehr gute Ergebnisse ermöglicht. Dennoch sind mit der Entnahmeoperation Komplikationen und Langzeitschäden verbunden, über die der Patient aufgeklärt werden muss und die insgesamt das Operationsergebnis schmälern. Um zukünftig die Entnahme von Beckenkammspongiosa zu umgehen, sollten zukünftig vermehrt Knochenersatzstoffe zur Defektauffüllung zum Einsatz kommen. Dies ist Inhalt momentan laufender, intensiver Forschung.
CD95 co-stimulation blocks activation of naive T cells by inhibiting T cell receptor signaling
(2009)
CD95 is a multifunctional receptor that induces cell death or proliferation depending on the signal, cell type, and cellular context. Here, we describe a thus far unknown function of CD95 as a silencer of T cell activation. Naive human T cells triggered by antigen-presenting cells expressing a membrane-bound form of CD95 ligand (CD95L) or stimulated by anti-CD3 and -CD28 antibodies in the presence of recombinant CD95L had reduced activation and proliferation, whereas preactivated, CD95-sensitive T cells underwent apoptosis. Triggering of CD95 during T cell priming interfered with proximal T cell receptor signaling by inhibiting the recruitment of ζ-chain–associated protein of 70 kD, phospholipase-γ, and protein kinase C-θ into lipid rafts, thereby preventing their mutual tyrosine protein phosphorylation. Subsequently, Ca2+ mobilization and nuclear translocation of transcription factors NFAT, AP1, and NF-κB were strongly reduced, leading to impaired cytokine secretion. CD95-mediated inhibition of proliferation in naive T cells could not be reverted by the addition of exogenous interleukin-2 and T cells primed by CD95 co-stimulation remained partially unresponsive upon secondary T cell stimulation. HIV infection induced CD95L expression in primary human antigeen-presenting cells, and thereby suppressed T cell activation, suggesting that CD95/CD95L-mediated silencing of T cell activation represents a novel mechanism of immune evasion.
Während des Alterungsprozesses kommt es u.a. im Gehirn zu einem signifikanten Verlust
postmitotischer Zellen, was zu Hirnleistungsstörungen im Alter führen kann.
Der Grund für diesen Zellverlust durch Apoptose könnte sein, dass es im Alter zu erhöhtem
oxidativen Streß und zu einer Veränderung in der Konzentration der an der Apoptose beteiligten
Proteine und Faktoren kommt. Diese Studie befaßt sich mit der neuronalen Apoptose und den daran
beteiligten Proteinen und Regulatoren. Ziel war es, herauszufinden, ob es im Alter zu einer
gesteigerten Apoptoserate im Hippokampus und zu einer Veränderung der Konzentration von
Proteinen kommt, die das Auftreten bzw. die Hemmung der Apoptose begünstigen könnte.
Untersucht wurden die Hippokampi von Pavianen als mögliches Primaten-Modell für altersbedingte
Pathologien, die das menschliche Gehirn betreffen können.
Um apoptotische Zellen im Hippokampus der Paviane nachzuweisen, wurde mit der TUNEL-Methode
gearbeitet und mittels Immunhistochemie untersucht, welchen Effekt das Alter auf die Verteilung der
Immunreaktivität von Cytochrom C, AIF, Bax, Bcl-2, Caspase-3 sowie von XIAP, einem Inhibitor der
Apoptose, hat. Auch die Immunreaktivität der Enzyme PARP und ICAD wurde dargestellt. Die
Ergebnisse zeigen, dass in den Hippokampi der gealterten Paviane das anti-apoptotische Protein Bcl-2
in unveränderter Reaktivität vorlag und das pro-apoptotische Protein Bax hochreguliert war. Es gab
eine Umverteilung und möglicherweise Freisetzung von Cytochrom C, jedoch aber keine Aktivierung
von Caspase-3. Diese Ergebnisse zeigen eine gewebepezifische Änderung des Bcl-2/Bax-
Verhältnisses in den Hippokampi der alten Primaten, die zur Beeinflussung der Cytochrom CFreisetzung
beitragen, ohne jedoch zur Apoptose der Zelle zu führen. Apoptotische Zellen konnten
mittels TUNEL-Färbung nicht nachgewiesen werden. Das könnte damit zusammenhängen, dass
XIAP, ein inhibitorisches Regulatorprotein der Apoptose, bei den gealterten Pavianen hochreguliert
war, ebenso wie das DNA-Reparaturenzym PARP. Auch das Enzym ICAD, welches in aktivierter
Form während der Apoptose wesentlich zum Chromatinabbau beiträgt zeigte im Alter eine erhöhte
Aktivität. Da in einer Studie über Tau-Pathologie im Hippokampus von Pavianen für das Auftreten
dieser Pathologie ein Zusammenhang mit dem Alter nachgewiesen werden konnte, und man weiß,
dass Zellen in der Nähe der β-Amyloidablagerung bei M.Alzheimer durch Apoptose absterben, wurde
mit Hilfe der Immunfloureszenz die Reaktivität des Enzyms Neprelysin untersucht, welches für den
β-Amyloidablagerung zuständig ist. Dieses war in seiner Reaktivität in den Hippokampi
der älteren Paviane im Gegensatz zu der in den Hippokampi der jüngeren Primaten erniedrigt, was auf
eine altersbedingte Disposition zu diesen Plaques hinweist.
Neisseria meningitidis is a strictly human pathogen that has two facets since asymptomatic carriage can unpredictably turn into fulminant forms of infection. Meningococcal pathogenesis relies on the ability of the bacteria to break host epithelial or endothelial cellular barriers. Highly restrictive, yet poorly understood, mechanisms allow meningococcal adhesion to cells of only human origin. Adhesion of encapsulated and virulent meningococci to human cells relies on the expression of bacterial type four pili (T4P) that trigger intense host cell signalling. Among the components of the meningococcal T4P, the concomitantly expressed PilC1 and PilC2 proteins regulate pili exposure at the bacterial surface, and until now, PilC1 was believed to be specifically responsible for T4P-mediated meningococcal adhesion to human cells. Contrary to previous reports, we show that, like PilC1, the meningococcal PilC2 component is capable of mediating adhesion to human ME180 epithelial cells, with cortical plaque formation and F-actin condensation. However, PilC1 and PilC2 promote different effects on infected cells. Cellular tracking analysis revealed that PilC1-expressing meningococci caused a severe reduction in the motility of infected cells, which was not the case when cells were infected with PilC2-expressing strains. The amount of both total and phosphorylated forms of EGFR was dramatically reduced in cells upon PilC1-mediated infection. In contrast, PilC2-mediated infection did not notably affect the EGFR pathway, and these specificities were shared among unrelated meningococcal strains. These results suggest that meningococci have evolved a highly discriminative tool for differential adhesion in specific microenvironments where different cell types are present. Moreover, the fine-tuning of cellular control through the combined action of two concomitantly expressed, but distinctly regulated, T4P-associated variants of the same molecule (i.e. PilC1 and PilC2) brings a new model to light for the analysis of the interplay between pathogenic bacteria and human host cells.
Background: Intrauterine growth restriction is associated with an increased future risk for developing cardiovascular diseases. Hypoxia in utero is a common clinical cause of fetal growth restriction. We have previously shown that chronic hypoxia alters cardiovascular development in chick embryos. The aim of this study was to further characterize cardiac disease in hypoxic chick embryos. Methods: Chick embryos were exposed to hypoxia and cardiac structure was examined by histological methods one day prior to hatching (E20) and at adulthood. Cardiac function was assessed in vivo by echocardiography and ex vivo by contractility measurements in isolated heart muscle bundles and isolated cardiomyocytes. Chick embryos were exposed to vascular endothelial growth factor (VEGF) and its scavenger soluble VEGF receptor-1 (sFlt-1) to investigate the potential role of this hypoxia-regulated cytokine. Principal Findings: Growth restricted hypoxic chick embryos showed cardiomyopathy as evidenced by left ventricular (LV) dilatation, reduced ventricular wall mass and increased apoptosis. Hypoxic hearts displayed pump dysfunction with decreased LV ejection fractions, accompanied by signs of diastolic dysfunction. Cardiomyopathy caused by hypoxia persisted into adulthood. Hypoxic embryonic hearts showed increases in VEGF expression. Systemic administration of rhVEGF165 to normoxic chick embryos resulted in LV dilatation and a dose-dependent loss of LV wall mass. Lowering VEGF levels in hypoxic embryonic chick hearts by systemic administration of sFlt-1 yielded an almost complete normalization of the phenotype. Conclusions/Significance: Our data show that hypoxia causes a decreased cardiac performance and cardiomyopathy in chick embryos, involving a significant VEGF-mediated component. This cardiomyopathy persists into adulthood.
Background: Mild therapeutic hypothermia following cardiac arrest is neuroprotective, but its effect on myocardial dysfunction that is a critical issue following resuscitation is not clear. This study sought to examine whether hypothermia and the combination of hypothermia and pharmacological postconditioning are cardioprotective in a model of cardiopulmonary resuscitation following acute myocardial ischemia. Methodology/Principal Findings: Thirty pigs (28–34 kg) were subjected to cardiac arrest following left anterior descending coronary artery ischemia. After 7 minutes of ventricular fibrillation and 2 minutes of basic life support, advanced cardiac life support was started according to the current AHA guidelines. After successful return of spontaneous circulation (n = 21), coronary perfusion was reestablished after 60 minutes of occlusion, and animals were randomized to either normothermia at 38°C, hypothermia at 33°C or hypothermia at 33°C combined with sevoflurane (each group n = 7) for 24 hours. The effects on cardiac damage especially on inflammation, apoptosis, and remodeling were studied using cellular and molecular approaches. Five animals were sham operated. Animals treated with hypothermia had lower troponin T levels (p<0.01), reduced infarct size (34±7 versus 57±12%; p<0.05) and improved left ventricular function compared to normothermia (p<0.05). Hypothermia was associated with a reduction in: (i) immune cell infiltration, (ii) apoptosis, (iii) IL-1beta and IL-6 mRNA up-regulation, and (iv) IL-1beta protein expression (p<0.05). Moreover, decreased matrix metalloproteinase-9 activity was detected in the ischemic myocardium after treatment with mild hypothermia. Sevoflurane conferred additional protective effects although statistic significance was not reached. Conclusions/Significance: Hypothermia reduced myocardial damage and dysfunction after cardiopulmonary resuscitation possible via a reduced rate of apoptosis and pro-inflammatory cytokine expression.
Reciprocal t(9;22) ABL/BCR fusion proteins: leukemogenic potential and effects on B cell commitment
(2009)
Background: t(9;22) is a balanced translocation, and the chromosome 22 breakpoints (Philadelphia chromosome – Ph+) determine formation of different fusion genes that are associated with either Ph+ acute lymphatic leukemia (Ph+ ALL) or chronic myeloid leukemia (CML). The "minor" breakpoint in Ph+ ALL encodes p185BCR/ABL from der22 and p96ABL/BCR from der9. The "major" breakpoint in CML encodes p210BCR/ABL and p40ABL/BCR. Herein, we investigated the leukemogenic potential of the der9-associated p96ABL/BCR and p40ABL/BCR fusion proteins and their roles in the lineage commitment of hematopoietic stem cells in comparison to BCR/ABL. Methodology: All t(9;22) derived proteins were retrovirally expressed in murine hematopoietic stem cells (SL cells) and human umbilical cord blood cells (UCBC). Stem cell potential was determined by replating efficiency, colony forming - spleen and competitive repopulating assays. The leukemic potential of the ABL/BCR fusion proteins was assessed by in a transduction/transplantation model. Effects on the lineage commitment and differentiation were investigated by culturing the cells under conditions driving either myeloid or lymphoid commitment. Expression of key factors of the B-cell differentiation and components of the preB-cell receptor were determined by qRT-PCR. Principal Findings: Both p96ABL/BCR and p40ABL/BCR increased proliferation of early progenitors and the short term stem cell capacity of SL-cells and exhibited own leukemogenic potential. Interestingly, BCR/ABL gave origin exclusively to a myeloid phenotype independently from the culture conditions whereas p96ABL/BCR and to a minor extent p40ABL/BCR forced the B-cell commitment of SL-cells and UCBC. Conclusions/Significance: Our here presented data establish the reciprocal ABL/BCR fusion proteins as second oncogenes encoded by the t(9;22) in addition to BCR/ABL and suggest that ABL/BCR contribute to the determination of the leukemic phenotype through their influence on the lineage commitment.
Streptococcus agalactiae is a well-known pathogen for neonates and immunocompromized adults. Beyond the neonatal period, S. agalactiae is rarely found in the respiratory tract. During 2002–2008 we noticed S. agalactiae in respiratory secretions of 30/185 (16%) of cystic fibrosis (CF) patients. The median age of these patients was 3–6 years older than the median age CF patients not harboring S. agalactiae. To analyze, if the S. agalactiae isolates from CF patients were clonal, further characterization of the strains was achieved by capsular serotyping, surface protein determination and multilocus sequence typing (MLST). We found a variety of sequence types (ST) among the isolates, which did not substantially differ from the MLST patterns of colonizing strains from Germany. However serotype III, which is often seen in colonizing strains and invasive infections was rare among CF patients. The emergence of S. agalactiae in the respiratory tract of CF patients may represent the adaptation to a novel host environment, supported by the altered surfactant composition in older CF patients.
Borrelia recurrentis, the etiologic agent of louse-borne relapsing fever in humans, has evolved strategies, including antigenic variation, to evade immune defence, thereby causing severe diseases with high mortality rates. Here we identify for the first time a multifunctional surface lipoprotein of B. recurrentis, termed HcpA, and demonstrate that it binds human complement regulators, Factor H, CFHR-1, and simultaneously, the host protease plasminogen. Cell surface bound factor H was found to retain its activity and to confer resistance to complement attack. Moreover, ectopic expression of HcpA in a B. burgdorferi B313 strain, deficient in Factor H binding proteins, protected the transformed spirochetes from complement-mediated killing. Furthermore, HcpA-bound plasminogen/plasmin endows B. recurrentis with the potential to resist opsonization and to degrade extracellular matrix components. Together, the present study underscores the high virulence potential of B. recurrentis. The elucidation of the molecular basis underlying the versatile strategies of B. recurrentis to escape innate immunity and to persist in human tissues, including the brain, may help to understand the pathological processes underlying louse-borne relapsing fever.
Ataxia represents a pathological coordination failure that often involves functional disturbances in cerebellar circuits. Purkinje cells (PCs) characterize the only output neurons of the cerebellar cortex and critically participate in regulating motor coordination. Although different genetic mutations are known that cause ataxia, little is known about the underlying cellular mechanisms. Here we show that a mutated axJ gene locus, encoding the ubiquitin-specific protease 14 (Usp14), negatively influences synaptic receptor turnover. AxJ mouse mutants, characterized by cerebellar ataxia, display both increased GABAA receptor (GABAAR) levels at PC surface membranes accompanied by enlarged IPSCs. Accordingly, we identify physical interaction of Usp14 and the GABAAR alpha 1 subunit. Although other currently unknown changes might be involved, our data show that ubiquitin-dependent GABAAR turnover at cerebellar synapses contributes to axJ-mediated behavioural impairment.
Die primär – und sekundärprophylaktische Versorgung durch einen plötzlichen Herztod bedrohter Patienten mittels Implantierbarer Cardioverter Defibrillatoren hat sich in mehreren groß angelegten Studien einer rein konservativ-medikamentösen Behandlung gegenüber als überlegen erwiesen. Ein Hauptproblem dieser Therapieform ist jedoch die mit 25 – 40% berichtete hohe Inzidenz inadäquater Therapieabgaben. Bisher weitgehend ungeklärt blieben die prognostische Bedeutung, eventuelle Risikofaktoren sowie die daraus abzuleitenden therapeutischen Implikationen des Auftretens inadäquater Therapieabgaben. Die vorliegende Arbeit analysiert die Daten 783 (630 Männer, 153 Frauen. Medianes Alter 65 Jahre) konsekutiv im Zeitraum von 1993 bis 2005 in der Medizinischen Klinik III – Kardiologie und Angiologie – Abteilung für Elektrophysiologie der Universitätsklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität implantierter Patienten über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 37 Monaten. Implantiert wurden nach allgemein anerkannter Indikationsstellung Cardioverter Defibrillatoren der Firmen CPI/Guidant, Ela-Medical, Medtronic Inc. und St. Jude Medical. Zum Einsatz kamen hierbei Ein – Zwei – und Dreikammergeräte (Einkammer = 511, Zweikammer = 239, Dreikammer = 33). Die Sachkontrolluntersuchungen fanden im ersten Jahr nach Implantation dreimonatig, danach halbjährlich sowie bei Notwendigkeit außerplanmäßig statt. Hierbei wurden jeweils alle stattgehabten, von den Implantierbaren Cardioverter Defibrillatoren registrierten Ereignisse ausgedruckt und auf Speichermedien gesichert. Die archivierten Elektrogramme der in diesem Zeitraum aufgetretenen 11.942 tachykarden Ereignisse bilden die Grundlage der Analyse der vorliegenden Arbeit. Hierbei wurden alle aufgetreten inadäquaten Therapiegaben an Hand der Elektrogramme einer von neun ätiologischen Kategorien zugeordnet. Der aktuelle Status aller 783 Patienten wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit, soweit unbekannt und somit notwendig, telefonisch oder per Briefkontakt mit den weiterbehandelnden Ärzten und Zentren eruiert. Im Rahmen der Untersuchung wurden Parameter betreffend der Erkrankungen der Patienten (Herzinsuffizienz, Koronare Herzerkrankung, Dilatative Cardiomyopathie, Klappenvitien und vorbekannte atriale Tachykardien) sowie zu ihrer zum jeweiligen Untersuchungszeitpunkt aktuellen Medikation (Klasse-I-Antiarrhythmika, Sotalol, Amiodaron, Beta-Blocker, Klasse-IV-Antiarrhythmika, Digitalisglykoside, ACE-Inhibitoren/AT1-Antagonisten, Aldosteronantagonisten, Diuretika und CSE-Inhibitoren ) erfasst. Die statistische Auswertung bezüglich des Auftretens inadäquater Therapien sowie ihrer Ätiologie, der Versterbenshäufigkeit, der Überlebensdauer, des gefährdeten Auftretenszeitraums inadäquater Therapien, eines eventuellen prädilektiven Risikoalters, des Einflusses der verschieden Ätiologien und der Anzahl inadäquater Therapiegaben auf Überlebensdauer und Versterbenshäufigkeit, des Einflusses der Begleitmedikation, des Einflusses der Begleiterkrankungen, der Differenzen zwischen Ein – Zwei – und Dreikammergeräten, der Differenzen der Geräte der verschiedenen Hersteller sowie der erfolgten Programmierung der Implantierbaren Cardioverter Defibrillatoren erfolgte mittels des Leevene-Tests, des Kolmogoroff-Smirnoff-Tests, des Zweistichproben-t-Tests sowie Fisher’s exaktem Test. Im nachbeobachteten Zeitraum wurden 11.942 tachykarde Ereignisse registriert, deren Auswertung 2806 (23,5%) inadäquate Therapien ergab. Davon waren 27,9% Defibrillationen, 72,1% antitachykarde Überstimulationen. 200 der 783 Patienten (25,5%) erlitten inadäquate Therapieabgaben während der Nachbeobachtungsperiode. 29,1% der implantierten CPI/Guidant-Geräte waren von inadäquaten Therapien betroffen, 40,8% der Ela90 Geräte, 21,2% der Medtronic-Geräte und 25% der St. Jude-Geräte. Tachykard übergeleitetes Vorhofflimmern machte 45,6% der inadäquaten Therapien aus, Sinustachykardien 11,3%, Vorhofflattern 9,1%, supraventrikuläre Tachykardien 16,1%, Sondendefekte 14,1%, Muskelpotentialfehlwahrnehmungen 0,8%, T-Wellen-Fehlwahrnehmungen 1,6%, R-Wellen-Doppelwahrnehmungen 0,4% und nicht anhaltende Ventrikuläre Tachykardien 0,9%. Die Analyse der Differenzen der Patienten, welche inadäquate Therapien erlitten und der Patienten, welche keine inadäquaten Therapien erlitten, ergab signifikante Unterschiede. Die Nachbeobachtungsperiode der Patienten mit inadäquaten Therapien war mit 54,2 Monaten im Median länger als die der Patienten ohne inadäquate Therapien (Median hier 30 Monate, p<0,000001). Gleiches gilt für die Überlebensdauer der Patienten mit inadäquaten Therapien (mediane Überlebenszeit 56,9 Monate versus 33,4 Monate, p<0,0001). Weder das generelle Auftreten inadäquater Therapien noch die Zahl der erlittenen inadäquaten Therapien reduzierten die Überlebensdauer. Auch konnte keine Form von inadäquater Therapie identifiziert werden, die mit einer Übersterblichkeit einherging. Das Auftreten inadäquater Therapien an sich jedoch ging in einer Subgruppenanalyse der Patienten mit inadäquaten Therapien, der Patienten mit nur adäquaten Therapien und der Patienten ohne jegliche Therapien mit einer erhöhten Versterbenswahrscheinlichkeit einher (p<0,000003 bzw. p<0,01). Insofern kann an dieser Stelle ein negativer Einfluss inadäquater Therapien in der Zusammenschau der Befunde nur gemutmaßt, nicht aber eindeutig nachgewiesen werden. Bezüglich der Risikofaktoren für das Auftreten inadäquater Therapien ergab sich ein gefährdeter Zeitraum innerhalb der ersten sechs Monate nach Implantation, was auf die zu diesem Zeitpunkt noch nicht individuell optimierte Programmierung zurückzuführen ist. Patienten jeden Alters wiesen ein vergleichbares Risiko auf, inadäquate Therapien zu erleiden. Insofern konnte kein Risikoalter identifiziert werden. Mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung inadäquater Therapien gingen eine insuffiziente Versorgung mit Betablockern oder Amiodaron (p<0,000001 bzw. p<0,04) sowie vor der Implantation bekannte atriale Tachykardien (p<0,001) einher. Beide Umstände erklären sich mit der Dominanz atrialer Rhythmusstörungen als auslösende Ursache inadäquater Therapien (82,1% aller inadäquaten Therapien wurden durch atriale Rhythmusstörungen ausgelöst) sowie durch den reduzierenden Effekt der beiden Antiarrhythmika auf die Inzidenz dieser atrialen Rhythmusstörungen. Die restlichen Begleiterkrankungen blieben ohne nachweisbaren Einfluss auf das Auftreten inadäquater Therapieabgaben. Zwei- und Dreikammergeräte konnten, entgegen der Erwartungen, die Inzidenz inadäquater Therapieabgaben gegenüber den Einkammergeräten nicht signifikant reduzieren (p<0,1). Am ehesten zu erklären ist dies mit den bei Zwei- und Dreikammergeräten vermehrt auftretenden Wahrnehmungsproblemen sowie den zusätzlich benötigten, defektanfälligen Sonden. Die vorliegende Arbeit konnte die berichtete hohe Inzidenz inadäquater Therapiegaben sowie deren dominierende Ätiologien in einem breiten, den klinischen Routinebedingungen entsprechenden Patientenkollektiv innerhalb eines langen Zeitverlaufes bestätigen und eventuelle Risikofaktoren identifizieren. Weiterhin konnten Erkenntnisse bezüglich der prognostischen Bedeutung inadäquater Therapieabgaben gewonnen werden. Die Kenntnis der Risikofaktoren könnte dazu beitragen helfen, gefährdete Patienten frühzeitig zu identifizieren sowie durch prophylaktische Maßnahmen die Inzidenz inadäquater Therapiegaben zu mindern. Weiterhin können die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse als Grundlage der Hypothesengenerierung und Planung weiterer klinischer Studien dienen.
Das Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit ist die durchflusszytometrische Bestimmung Cytomegalievirus-spezifisch aktivierbarer CD4+T-Lymphozyten bei Patienten nach Lungentransplantation. Virusinfekte, insbesondere mit dem Cytomegalievirus (CMV), sind häufige Komplikationen nach Lungentransplantation. Bei Untersuchungen zu knochenmark-, leber-und nierentransplantierten Patienten konnte gezeigt werden, dass eine enge Korrelation zwischen der virusspezifischen, zellvermittelten T-Zellreaktion und der viralen Replikation besteht [Sesters, M. et. al., 2001 Transplantation 71, 1287-1294]. Zur Klärung der Frage, inwieweit ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer CMVInfektion und dem Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von Interferon-γ (INF-γ) und CD69 bei Patienten nach einer Lungentransplantation existiert, wurde bei n=22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monate der Anteil [%] virusspezifisch aktivierbarer CD4+ Lymphozyten mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD69 gemessen. Dazu wurde peripheres venöses Blut mit CMV-KBR-Antigen inkubiert und der Anteil virusspezifisch stimulierbarer CD4+ Lymphozyten durchflusszytrometrisch quantifiziert. Bei n=7 CMV-positiven Patienten ohne akuten CMV-Infekt während des Beobachtungszeitraums (kein Nachweis von CMV-DNA und CMV-pp65) reagierten 6,13 % (median; Spannweite: 0,86-45,15%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Simulation mit dem Virusantigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Vergleich dazu zeigte sich bei n=5 CMV-positiven Patienten mit akuter CMV-Infektion im Beobachtungszeitraum ein deutlich verringerter Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD69 (0,99%; 0,01-3,20%). CMV-negative Patienten (n=10) wiesen im Vergleich zu den CMV-positiven Patienten mit und ohne CMV-Infekt im Untersuchungszeitraum einen geringeren Anteil CD4+ T-Zellen mit de-novo-Synthese von INF-γ und CD 69 (0,04%; 0,02-0,41%) auf. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung spezifisch aktivierbarer CD4+ T-Lymphozyten im peripheren Blut lungentransplantierter Patienten konnte ein Zusammenhang zwischen dem Anteil der virusspezifisch aktivierbaren T-Zellen und der viralen Replikation gezeigt werden. Die Methode ermöglicht eine Eingrenzung von Risikopatienten im Hinblick auf eine CMVReaktivation und kann das bestehende CMV-Monitoring sinnvoll ergänzen. Die gewonnenen Ergebnisse können Ausgangspunkt für weitere Studien zu virusspezifisch aktivierbaren T-Lymphozyten bei lungentransplantierten Patienten sein.
Der hereditäre Fibrinogen-Mangel ist ein seltener Hämostasedefekt, der in einer quantitativen (Hypofibrinogenämie und Afibrinogenämie) oder qualitativen Form (Dysfibrinogenämie) bzw. einer Kombination aus beiden Formen (Hypodysfibrinogenämie) vorliegt. Seltene Ausprägungen wie die Fibrinogen- Amyloidose und die hepatische Speicherkrankheit Endoplasmic Reticulum Storage Disease (ERSD) tragen zum heterogenen klinischen Bild der Erkrankungen bei, das neben einem asymptomatischen Verlauf Blutungen und Thrombosen umfassen kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Spektrum genetischer Veränderungen, deren Auswirkungen auf die klinische Manifestation und gerinnungsphysiologische Ausprägung bei 101 Probanden mit angeborenem Fibrinogen-Mangel sowie bei 41 erstgradig verwandten Familienangehörigen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit stellt das bisher größte zusammenhängend untersuchte und genetisch charakterisierte Patientenkollektiv mit Fibrinogen-Mangel dar. Von den insgesamt 96 nachgewiesenen Sequenz-Varianten wurden 30 erstmals beschrieben. Hierdurch ergibt sich ein Zuwachs von 15 % an der Gesamtzahl der verschiedenen bisher in der Literatur beschriebenen genetischen Defekten. Bei acht nachgewiesenen Mutationen war bisher erst eine Familie mit dieser Sequenz-Variante beschrieben. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen, dass diese Mutationen kausal für den Phänotyp des Fibrinogen-Mangels sind. Die klinische Präsentation der Patienten umfasste, häufiger als in der Literatur bisher beschrieben, zu 50 % leichte bis moderate Blutungen in Form von Menorrhagien oder verlängerten Nachblutungen nach Verletzungen. Schwere Blutungen traten bei Patienten mit Afibrinogenämie oder selten bei heterozygoten Mutationsträgern in Assoziation mit Operationen, Schwangerschaften und Traumata auf. Probanden mit ERSD erlitten gegensätzlich zu den bisherigen Beschreibungen aus der Literatur sowohl Blutungen als auch Thrombosen. Die Vorhersage des klinischen Phänotyps nach traditioneller Einteilung des Fibrinogen-Mangels anhand laborchemischer Beschreibungen war nicht zuverlässig. Zudem lagen die hierfür erforderlichen Laborparameter häufig nicht vor. Die Mutationsdiagnostik konnte zu einer verbesserten Einschätzung des klinischen Phänotyps beitragen. Spezifische Mutationen wiesen eine Korrelation zu bestimmten klinischen Manifestationen auf. Hierbei zeigte sich eine ausgeprägte Assoziation der Varianten BbArg14Cys und gAsn319-Asp320del mit thromboembolischen Ereignissen. Für weitere Mutationen (AaArg19Gly, BbArg44Cys, gTyr262Cys, gAla327Thr und gLys380Asn) ist ebenfalls eine Assoziation mit Thromboseneigung anzunehmen, konnte jedoch aufgrund kleiner Fallzahlen nicht zweifelsfrei beurteilt werden. Die am häufigsten auftretenden Mutationen an Position AaArg16 waren mit einer moderaten Blutungs- (17 % bis 53 %) und einer nur geringen Thromboserate (3 % bis 13 %) assoziiert, die jedoch für die AaArg16Cys-Variante höher lag im Vergleich zur AaArg16His-Variante. Die Mutationen gGly333Ser und gArg375Trp zeigten eine Korrelation zur hepatischen Speicherkrankheit ERSD und gingen mit einer beeinträchtigten Leberfunktion einher. Die Verdachtsdiagnose des Fibrinogen-Mangels wurde bei einem Großteil der Indexpatienten (42 %) aufgrund pathologischer Gerinnungswerte gestellt. Vor allem „Null“-Mutationen gingen jedoch oftmals mit im Referenzbereich liegenden Fibrinogen-Werten einher, so dass sich neben der mehrmaligen Fibrinogen-Bestimmung die zusätzliche Testung weiterer Laborparameter, wie die Thromboplastinzeit (TPZ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombinzeit (TZ) als hilfreich erwiesen haben. Die Bestimmung des abgeleiteten Fibrinogens (Fib. QD) zeigte sich als nicht geeignet zur Detektion des kongenitalen Fibrinogen-Mangels, da die am häufigsten vorliegenden Mutationen an AaArg16 zu keiner Erniedrigung führten. Die Messung des funktionellen Fibrinogen nach Clauss (Fib. n. Cl.), der Fibrinogen- Konzentration (Fib. Ag) und die daraus resultierende Fibrinogen-Ratio (RaAg) bzw. die Bestimmung von RZ und TZ waren die Grundlage eines in der vorliegenden Arbeit entwickelten Stufenmodells für einer schnelle und kostengünstige Mutations-Detektion. Bei Anwendung der vorgeschlagenen Stufendiagnostik im Vergleich zur herkömmlichen Komplettsequenzierung ist eine Reduktion von Arbeitsaufwand und Kosten um bis zu 64 % zu erwarten.
Die Therapie von Skelettmetastasen sollte sich, in Anbetracht einer limitierten Überlebenszeit der betroffenen Patienten, an einem palliativen Konzept orientieren. Diesem Ansatz entspricht die intramedulläre Stabilisierung von Osteolysen und pathologischen Frakturen ohne Metastasenresektion an langen Röhrenknochen. Im Zeitraum von 01.10.1991 bis 31.03.04 wurden in der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie des Klinikums Darmstadt bei 68 Patienten in 79 stationären Verläufen und bei insgesamt 88 Operationen 27 stabilitätsgefährdete Osteolysen und 60 pathologische Frakturen aufgrund von Knochenmetastasen eines malignen Tumors oder aufgrund eines Multiplen Myeloms operativ versorgt. Die 41 Frauen und 27 Männer hatten ein Durchschnittsalter von 63,7 Jahren. Der häufigste Primärtumor war das Mammakarzinom, gefolgt vom Multiplen Myelom, Prostata- und Bronchialkarzinom. Die 48 Läsionen des Femurs wurden 19-mal mit einem proximalen Femurnagel, 11-mal mit einem Classic-Nail, 13-mal mit einem Femurmarknagel und 3-mal mit einem distalen Femurnagel versorgt. Zusätzlich wurde eine Versorgung mit Duocup-Prothese und mit 95°-Winkelplatte dokumentiert. Am Humerus wurden die 35 Läsionen 30-mal mit einem Russel-Taylor-Nagel, 4-mal mit Bündelnagelung, 1-mal mit einer LCDCPlatte und in einem Fall mit einem pneumatischen Humerusnagel versorgt. An der Tibia kam bei 3 Läsionen 3-mal ein Tibiamarknagel zur Anwendung. Am Radius wurde eine Verbundosteosynthese durchgeführt. Die durchschnittliche Operationszeit der intramedullären Stabilisierungen lag bei 74 Minuten. Intraoperativ kam es in vier Fällen zum Auftreten von Fissuren oder Frakturen, die alle ohne weitere Konsequenz für die postoperative Nachbehandlung blieben. Intraoperative pulmonale Komplikationen durch die intramedullären Implantate traten nicht auf. Postoperativ kam es zu einer passageren Radialisparese nach intramedullärer Osteosynthese und einer passageren Radialisparese nach Osteosynthese mit LCDC-Platte am Humerus, zwei größeren Nachblutungen, zwei Wundinfekten, sowie zu einer revisionsbedürftigen Lockerung der Verriegelungsbolzen eines Russel-Taylor-Nagels. 77,8 % der Patienten mit einer operativen Versorgung im Bereich der unteren Extremität waren bis zur Entlassung unter Vollbelastung gehfähig mobil. Nach durchschnittlich 15,9 Tagen konnten 42 % der Patienten direkt in die häusliche Umgebung entlassen werden. 77,9 % der Patienten erhielten eine prä- oder postoperative Bestrahlung der betroffenen Region. Die mittlere Überlebenszeit nach palliativer Operation lag bei 6,1 Monaten. Bereits 2 Monate postoperativ waren 50 % der Patienten verstorben. Die von uns durchgeführte intramedulläre Stabilisierung ohne Metastasenresektion bei stabilitätsgefährdeten Osteolysen und pathologischen Frakturen ist ein Therapiekonzept, das dem geforderten palliativen Ansatz der Patienten mit Skelettmetastasen sehr gut gerecht wird. Dadurch wird den Patienten in ihrer oft kurzen verbleibenden Restlebenszeit durch relativ einfache, wenig invasive Eingriffe mit kurzen Operationszeiten und geringen Komplikationsraten, eine rasche primär belastungsstabile und schmerzfreie postoperative frühfunktionelle Nachbehandlung ermöglicht, die ihnen ein Höchstmaß an Mobilität und Lebensqualität erhält. Ziel muss es sein, frakturgefährdete Metastasen rechtzeitig zu identifizieren und vor einer pathologischen Fraktur zu stabilisieren, dadurch können perioperative Mortalität und Morbidität weiter gesenkt werden. Eingeschlossen in das palliative Therapiekonzept ist eine supportive konservative Therapie mit lokaler Strahlentherapie und der Gabe von Bisphosphonaten. Dadurch wird das Fortschreiten der osteolytischen Destruktionen limitiert und eine zusätzliche Analgesie kann durchgeführt werden.
Diagnostisches Vorgehen beim Kniegelenkstrauma im Kindes- und Jugendalter : gestern und heute
(2009)
Fragestellung: Knieverletzungen im Kindesalter sind der klinischen Untersuchung schwer zugänglich und werden heutzutage oft durch die Magnetresonanztomographie ergänzt, um relevante Kniebinnenschäden frühzeitig zu erkennen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wertigkeit der MRT nach Kniegelenkstrauma in Abhängigkeit von der klinischen Verdachtsdiagnose zu evaluieren und die magnetresonanztomographischen sowie arthroskopischen Befunde zu vergleichen. Methodik: 195 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren mit Kniegelenksverletzungen wurden in die Studie eingeschlossen. Davon wurden 87 Patienten in den Jahren 1990-1999 ohne Magnetresonanztomographie, aufgrund des klinischen Befundes, arthroskopiert (Gruppe 1). In den Jahren 2000-2006 (Gruppe 2) wurden 83 Patienten zunächst durch die MRT diagnostisch abgeklärt und dann nachfolgend arthroskopiert; 25 Patienten (Gruppe 2a) wurden in diesem Zeitraum direkt arthroskopiert. Ergebnisse: Die klinische Verdachtsdiagnose wurde in Gruppe 1 bei 79% (Patellaluxation 89%, ligamentäre Verletzungen 79% Meniskusverletzungen 46%) der Patienten durch die Arthroskopie bestätigt. Bei 32% konnte anhand der klinischen Untersuchung keine Zuordnung zu einer der Diagnosegruppen erfolgen. In Gruppe 2 stimmten die klinische und die arthroskopische Diagnose bei 60% der Patienten überein (Patellaluxation 79%, ligamentäre Verletzungen 71%, Meniskusverletzungen 40%). Bei 48% konnte nach der klinischen Untersuchung keine konkrete Verdachtsdiagnose formuliert werden. Der Magnetresonanztomographiebefund wurde, in Gruppe 2, bei 100% der Patellaluxationen, bei 83% der ligamentäre Verletzungen und bei 56% der Meniskusverletzungen richtig erkannt. Letztlich konnte durch den Einsatz der Magnetresonanztomographie der Anteil der rein diagnostischen Arthroskopien von 22% (Gruppe 1) auf 13% (Gruppe 2) reduziert werden. Schlussfolgerung: Bei klinisch unklarem Befund kann die Anzahl rein diagnostischer Arthroskopien im Kindesalter durch Einsatz der Magnetresonanztomographie deutlich gesenkt werden. Auch bei Meniskus- oder Bandverletzung ist die MRT ein wertvolles Hilfsmittel zur Überprüfung der Diagnose, da häufig klinisch keine sichere Beurteilung möglich ist. Bei der klinischen Verdachtsdiagnose einer Patellaluxation ist die MRT zur Diagnosesicherung selten erforderlich, kann jedoch zur Beurteilung von Begleitverletzungen wertvolle Zusatzinformationen liefern.
Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit betrifft die Rolle der spezifisch gegen Adenovirus Typ 5 und 7 sowie gegen das humane Herpesvirus 6 reagiblen CD4+ T-Lymphozyten als Surrogatmarker der virusspezifischen zellulären Immunität bei lungentransplantierten Patienten. Adenoviren und auch das humane Herpesvirus 6 sind wichtige Pathogene nach der Transplantation von soliden Organen und Knochenmark. Bei lungentransplantierten Patienten sind Adenovirusinfektionen mit einer hohen Mortalität verbunden. Die Reaktivierung des humanen Herpesvirus 6 ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von CMV-vermittelten Erkrankungen bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Bei nierentransplantierten Patienten kann die durchflusszytometrische Quantifizierung von spezifisch gegen Adenoviren und gegen CMV reagiblen CD4+ T-Zellen dazu beitragen, Patienten mit einem hohem Risiko für eine unkontrollierte Virusreplikation zu identifizieren. Die zelluläre Immunantwort bezüglich des humanen Herpesvirus 6 bei lungentransplantierten Patienten ist bisher kaum untersucht worden. Zur Klärung der Frage, inwieweit die durchflusszytometrische Analyse der de-novo-Zytokinsynthese von CD4+ T-Zellen Aussagen über die virusspezifische zelluläre Immunantwort zulässt, wurde bei 22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monaten regelmäßig venöses Blut mit Adenovirus Typ 5 (Ad5)- und 7 (Ad7)- sowie humanem Herpesvirus 6 (HHV-6 )-Antigen inkubiert und der Anteil [%] von CD4+ TLymphozyten welche eine de-novo-Synthese von Interferon (INF)-γ und CD69 durchführten durchflusszytometrisch bestimmt. Bei n=6 Ad5 positiven Patienten ohne Infekt im Beobachtungszeitraum reagierten im Median 0,31% (Spannweite: 0,09-1,47%), bei n=5 Ad7 positiven Patienten ohne Infektion (kein Nachweis von Adenovirus 5-DNA [copies/ml]) im Beobachtungszeitraum im Median 0,34% (Spannweite: 0,08-1,58%) der CD4+ Lymphozyten, bei n=16 Ad5 negativen Patienten reagierten im Median 0,06% (Spannweite: 0,01-0,25%), bei n=16 Ad7 negativen Patienten 0,05% (Spannweite: 0,01-0,28%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Stimulation mit dem entsprechenden Virus-Antigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Gegensatz dazu konnte nach Stimulation mit HHV-6-Antigen bei n=4 HHV-6 positiven Patienten ohne Infektion im Beobachtungszeitraum keine INF-γ- und CD69-Neusynthese nachgewiesen werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die durchflusszytometrische Untersuchung Adenovirus-spezifischer CD4+ T-Zellen bei lungentransplantierten Patienten möglich ist. Es hat sich im Verlauf dieser Studie gezeigt, dass die Ergebnisse Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen der virusspezifischen zellulären Immunantwort bei Transplantationspatienten sein können. In diesem Sinn ist die Untersuchung einer größeren Patientengruppe bei einer zentralen Durchführung der Methode sinnvoll. Im Bezug auf das humane Herpesvirus 6 bleibt es zu klären, ob auf der Basis von Modifikationen des von uns verwendeten durchflusszytometrischen Verfahrens Aussagen zur virusspezifischen Immunität von lungentransplantierten Patieten möglich sind.
Hintergrund: Adipositas und die mit ihr assoziierten Komorbiditäten verursachen eine Verkürzung der Lebenserwartung und mindern die Lebensqualität in einer wachsenden Patienten Bevölkerung. Die bariatrische laparoskopische Chirurgie kann effizient zu einer Gewichtsreduktion beitragen und die damit verbundenen Komorbiditäten senken. In dieser Longitudinal-Studie untersuchten wir den Einfluss von präoperativem BMI, Geschlecht und operative Techniken auf den Verlauf von drei Komorbiditäten. Methodik: Alle Patienten (N=448) die sich einem bariatrischen Eingriff im Zeitraum von 2001 bis 2005 in unserem Krankenhaus unterzogen, erhielten einen Fragebogen, welcher unter anderem zur Evaluation der drei Komorbiditäten Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II und Gelenkbeschwerden präoperativ, sowie 6 und 12 Monate nach der Operation diente. Von insgesamt 191 Patienten erhielten wir alle Fragebögen zurück. Der Rückgang der Komorbiditäten im Verlauf wurde unter Zuhilfenahme des Chochrans Q-Test evaluiert. Für die Vorhersage für eine Verbesserung der Komorbiditäten nach 12 Monaten verwendeten wir eine Diskriminanzanalyse. Ergebnisse: Es fand sich ein signifikanter Rückgang bei der Hypertonie (Q=47,26, p<0,001) sowohl nach 6 Monaten (29,3%), als auch nach 12 Monaten (20,4%), verglichen mit den Baseline Erhebungen (40,3%). In einer detaillierten Untersuchung fand sich dieser Rückgang unabhängig vom präoperativen BMI, Geschlecht und der verwendeten operativen Technik. Alter, Anzahl der eingenommen Medikamente und der Excess-weight-loss konnten als Prädiktoren für einen signifikanten Rückgang der Hypertonie nach 12 Monaten identifiziert werden. Mittels der Diskriminanzanalyse konnte unter Verwendung dieser drei Variablen zu 69,5% eine Vorhersage für das Vorhandensein einer Hypertonie nach 12 Monaten vorgenommen werden. Auch für den Diabetes mellitus Typ II (Q=26.69, p<0,001) und die Gelenkbeschwerden (Q=22,68, p<0,001) wurde ein signifikanter Rückgang herausgearbeitet. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu dem primären Ziel der Gewichtsreduktion, war nach durchgeführtem laparoskopisch bariatrischem Eingriff ein signifikanter Rückgang der untersuchten Komorbiditäten Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II und Gelenkbeschwerden zu belegen. Diese könnte sowohl eine Steigerung der Lebenserwartung, als auch eine Kostenreduzierung im Gesundheitssystem bedeuten. Schlüsselwörter: Adipositas Chirurgie, Komorbiditäten, Hypertonie, Longitudinalstudie, Explorative Datenanalyse
Hintergrund: Bisher gibt es nur wenige Daten bezüglich des Neuauftretens von Vorhofflimmern nach dem Verschluss des persistierenden Foramen ovale (PFO). Methodik: In der Zeit von 1994 bis Januar 2007 wurde bei 1349 Patienten, im Alter von 17 bis 85 Jahren (mittleres Alter 50 Jahre), ein PFO kathetertechnisch verschlossen. Vor der Intervention erlitten 696 einen ischämischen Schlaganfall, 610 eine transitorisch Ischämische Attacke (TIA), 22 eine periphere Embolie, 8 Migräneattacken und 13 Patienten eine Dekompressionskrankheit. Es wurden 535 Amplatzer-, 379 Helex-, 270 STARFlex-, 131 Premere-, 9 SIDERIS-, 9 ASDOS-, 7 CardioSEAL-, 5 AngelWings- und 4 PFO-Star-Okkluder implantiert. Die Nachuntersuchungen beinhalteten ein EKG nach einem, drei und sechs Monaten. Jedes Jahr wurde ein EKG wiederholt und Fragebögen an die Patienten verschickt. Ergebnisse: Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 38,1 ± 28 Monate. 1324 von 1334 (99.3%) nahmen an der 6-Monats-Nachuntersuchung, 1198 von 1220 (98.2%) an der 1-Jahres-Nachuntersuchung -, 747 von 778 (96%) an der 3-, 374 von 393 (95.2%) an der 5- und 21 von 21 (100%) an der 10-Jahres-Nachuntersuchung teil. Vorhofflimmern trat bei 50 Patienten, kombiniert mit Vorhofflattern bei zwei weiteren, nur Vorhofflattern bei einem Patient auf (insgesamt 53 von 1349, 3,9%). Bei 33 Patienten wurde das Vorhofflimmern innerhalb der ersten vier Wochen diagnostiziert, bei 8 Patienten innerhalb sechs Monaten, bei 12 Patienten noch später. 23 Patienten entwickelten paroxysmales, 4 von ihnen rezidivierend, 28 persistierendes und 2 permanentes Vorhofflimmern. Die Inzidenz beim Amplatzer-Okkluder betrug 3% (16/535), 1,8% (7/379) beim Helex-, 10% (27/270) beim STARFlex-, 1,5% (2/131) beim Premere-, 11% (1/9) beim SIDERIS-, 0/9 beim ASDOS-, 0/7 beim CardioSEAL-, 0/5 beim AngelWings- und 0/4 beim PFO-Star-Okkluder. Der Unterschied zwischen dem STARFlex- versus Premere- (+), Amplatzer- (+) und Helex- (+) Okkluder war statistisch signifikant (jedes p<0,05). Bei 13 Patienten wurde Vorhofflimmern während einer Routinenachuntersuchung entdeckt, die anderen 40 Patienten waren symptomatisch. Bei 22 Patienten wurde der Sinusrhythmus mittels medikamentöser Konversion erreicht, bei 7 Patienten mittels elektrischer Kardioversion. 20 Patienten erhielten eine medikamentöse Prophylaxe, 22 zusätzlich Marcumar. 1 Patient erlitt eine TIA, 2 Patienten einen Schlaganfall (1 während einer Episode von Vorhofflimmern). Das Alter war ein positiver Prädiktor für Vorhofflimmern (p=0,0009). Bei 3 Patienten wurde ein Thrombus auf dem Okkluder diagnostiziert. Bei 1 von 3 Patienten wurde Vorhofflimmern eine Woche vor Diagnosestellung des Thrombus entdeckt, bei 2 von 3 Patienten wurde Vorhofflimmern und Thrombus zeitgleich diagnostiziert. Patienten mit Vorhofflimmern (3/53) haben eine signifikant höhere Inzidenz (p=0,02) Thromben zu entwickeln, verglichen mit Patienten ohne Vorhofflimmern (13/1296). Schlussfolgerung: Permanentes oder symptomatisches Vorhofflimmern ist eine seltene Komplikation nach PFO-Verschluss. Es trat häufiger beim STARFlex-Okkluder auf. Für gewöhnlich war es vorübergehend, es kann jedoch zur Thrombusbildung auf dem Okkluder führen. Eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung sind wichtig.
Die positive Wirkung einer psychoonkologischen Versorgung onkologischer Patienten, die über ein kritisches Maß hinaus belastet sind, ist heute unbestritten. Krebspatienten sind sowohl mit der Krebsdiagnose selbst, als auch mit der medizinischen Behandlung hohen Belastungen ausgesetzt. Unbehandelte psychosoziale Belastungen wirken sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten aus, erschweren die Krankheitsverarbeitung, beeinflussen medizinische Behandlungsergebnisse und können chronifizieren. Die psychoonkologische Behandlung in der akutstationären Versorgung weist jedoch große Lücken auf. Ausgangspunkt dieser Untersuchung war deshalb der Blick auf zwei Desiderate der Psychoonkologie: Zum einen besteht der Wunsch nach empirischen Untersuchungen zum psychoonkologischen Behandlungsbedarf an Akutkrankenhäusern. Zum anderen mangelt es am Einsatz valider, praktikabler und krebsspezifischer Messinstrumente. Diese Studie untersuchte deshalb den psychoonkologischen Behandlungsbedarf von Krebspatienten in der akutstationären Versorgung mit krebsspezifischen diagnostischen Instrumenten. Insgesamt 478 stationäre Krebspatienten wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten an den Frankfurter Diakoniekliniken (Markus-Krankenhaus) in Frankfurt am Main mit Hilfe der neuen Kurzform der „Psychoonkologischen Basisdokumentation“ (Po-Bado-KF) sowie der spezifischen Version für Brustkrebspatienten (PO-Bado-BK) im Rahmen eines psychoonkologischen Anamnesegespräches (Fremdeinschätzung) untersucht. Da Fremd- und Selbsteinschätzung der Patienten häufig nicht übereinstimmen, wurde darüber hinaus die revidierte Fassung des Fragebogens zur Belastung von Krebspatienten (FBK-R23) als Selbsteinschätzungsinstrument eingesetzt. Des Weiteren wurde der mögliche Einfluss soziodemografischer und krankheitsbezogener Variablen auf den psychoonkologischen Behandlungsbedarf überprüft. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass ein Routine-Screening der psychosozialen Belastung von Krebspatienten – vorausgesetzt, es wird ein entsprechendes Behandlungsangebot bereit gehalten – sehr sinnvoll ist: Über die Hälfte (56%) der 478 Patienten in der vorliegenden Studie waren psychoonkologisch behandlungsbedürftig. In der Selbsteinschätzung durch den FBK-R23 lagen 31% der Patienten über einem kritischen Wert. Fremd- und Selbsteinschätzung stimmten in dieser Untersuchung signifikant überein. Für die psychoonkologische Behandlungsindikation waren ein fortgeschrittener Krankheitsstatus, der körperliche Funktionsstatus, psychische Probleme vor Ausbruch der Erkrankung, die Einnahme von psychotropen Substanzen (Antidepressiva, Anxiolytica, Schlafmittel) sowie krankheitsunabhängige Belastungen wie Probleme im familiären, sozialen oder finanziellen Bereich entscheidend. Die PO-Bado-KF hat sich in dieser Untersuchung als ein praktikables und ökonomisches Fremdeinschätzungsinstrument bewährt und kann, nach entsprechender Schulung, unproblematisch in die medizinische Anamnese integriert werden. Ist dies aus verschiedenen Gründen nicht möglich, können die in dieser Studie extrahierten Parameter, die signifikant mit dem Behandlungsbedarf in Zusammenhang standen, als Indikatoren für Interventionen herangezogen werden. Auch die Selbsteinschätzung der Patienten lieferte in dieser Studie valide Daten des psychoonkologischen Betreuungsbedarfs. Das Erfassen der Daten, die Auswertung des Fragebogens und die Weiterleitung an die Psychoonkologie scheint jedoch weniger praktikabel und ökonomisch als die Erfassung mit der PO-Bado-KF. Wie in jeder Untersuchung bleiben auch nach Abschluss dieser Studie Fragen offen. Insbesondere wird genauer zu erforschen sein, inwieweit die psychosoziale Belastung der Patienten mit dem Zeitpunkt des psychoonkologischen Interviews zusammenhängt. Die Hypothese liegt nahe, dass Patienten, die auf eine Operation oder auf die Mitteilung der histologischen Befunde warten, höher belastet sind als Patienten, die diese spezifische Belastung zum Zeitpunkt des Interviews nicht haben. In der vorliegenden Untersuchung wurde dieser Frage nicht nachgegangen. Ferner bleibt zu untersuchen, ob sich Patienten, die sich selbst als nicht belastet wahrnehmen, vom Interviewer hingegen als belastet eingestuft werden, voneinander unterscheiden und ob Patienten mit einer psychoonkologischen Behandlungsindikation eine entsprechende Behandlung möchten bzw. diese in Anspruch nehmen. Auch die Überprüfung von Interventionseffekten durch die psychoonkologische Anamnese mittels PO-Bado-KF könnte wertvolle Hinweise liefern, ob dieses neu vorgelegte Screeninginstrument über ein größeres Potenzial verfügt, als bisher angenommen.
Bei dieser Studie wurde die antivirale Effektivität, sowie die Verträglichkeit von einem selektiven NS3/4A Protease-Inhibitor als Monotherapie und in Kombination mit Peginterferon alfa-2a über einen Behandlungszeitraum von 14 Tagen evaluiert. Bezüglich der Hepatitis unvorbehandelte Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion wurden in unterschiedliche Therapiearme randomisiert: (i) Placebo und Peginterferon alfa-2a (n=4), (ii) Telaprevir Monotherapie (n=8) oder (iii) Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (n=8). Telaprevir wurde in oraler Tablettenform mit jeweils 750 mg alle 8 Stunden verabreicht und Peginterferon alfa-2a wurde einmal wöchentlich 180 μg subkutan injiziert. Bei der Studie zeigte sich ein medianer Abfall der HCV RNA von Beginn der Therapie bis zu letztem Behandlungstag 15 von -1.09 log10 (Bereich: -2.08 log10 und -0.46 log10) in der Placebo und Peginterferon alfa-2a-Gruppe; -3.99-log10 (Bereich: -5.28 und -1.26) in der Telaprevir-Gruppe, und -5.49-log10 (Bereich: -6.54 und -4.30) in der Kombinations- Gruppe mit Telaprevir plus Peginterferon alfa-2a. Bei 4 Patienten, die mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, war die HCV RNA an Tag 15 nicht mehr nachweisbar und bei einem Patienten, der initial mit Telaprevir behandelt wurde. Insgesamt kam es unter der Therapie zu keinem viralen Durchbruch unter der Kombination mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a während der 14-tägigen Behandlung innerhalb der Studie. Die meisten Nebenwirkungen waren von milder Intensität und es kam zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen oder vorzeitigen Therapieabbrüchen. Die Studie zeigte eine potente antivirale Wirksamkeit von Telaprevir als Monotherapie und bei der Kombination mit Peginterferon alfa-2a kam es zu einer gesteigerten antiviralen Aktivität. Bereits aufgrund dieser Ergebnisse initiierte, größere Studien werden nun evaluieren, ob Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin die dauerhaften antiviralen Ansprechraten verbessern kann.
Einleitung: Die der Entwicklung des Normaldruckhydrozephalus (NPH) zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind trotz intensiver Forschung weitgehend ungeklärt. Ein bildgebend prominenter Befund beim NPH ist die z.T. massive Erweiterung der inneren liquorführenden Räume (sog. Ventrikel). Diagnostisch hinweisend auf das Vorliegen eines NPHs ist neben einer charakteristischen, jedoch nicht pathognomonischen klinischen Befundkonstellation das rasche klinische Ansprechen auf einen lumbalen Liquorablassversuch, bei dem insbesondere eine Besserung der Gehfähigkeit verzeichnet werden kann. Die dieser raschen Besserung zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen sind jedoch unbekannt, allgemein wird davon ausgegangen, dass durch eine Abnahme des Liquorvolumens eine Druckentlastung auf bedeutsame zerebrale, insbesondere periventrikuläre Strukturen erfolgt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des diagnostischen Liquorablassversuches auf Volumenänderungen der inneren liquorführenden Räume und Änderungen klinischer Parameter untersucht. Material + Methoden: Bei 15 NPH-Patienten wurden nach einem definierten Studienprotokoll standardisierte klinische Tests und magnetresonanztomografische Untersuchungen vor und nach einem Liquorablassversuch durchgeführt. Die klinische Testbatterie sollte insbesondere die Kardinalsymptome des NPH (kognitive Störungen, Gangstörungen, Harninkontinenz) erfassen. Computergestützt wurden die Volumina der Seitenventrikel vor und nach Liquorablassversuch bestimmt. Zur Validierung der volumetrischen Methode wurden zusätzlich 11 gesunde, ältere (> 50 Jahre) Probanden nach dem gleichen bildgebenden Protokoll magnetresonanztomografisch untersucht. Ergebnisse: Nach dem Liquorablassversuch konnte eine insgesamt geringe, aber signifikante Abnahme der Volumina der Seitenventrikel nachgewiesen werden. Diese beträgt höchstens wenige Prozent des initialen Ventrikelvolumens bei NPH-Patienten und damit weniger als 10% des abgelassenen Volumens. Klinisch konnte eine gewisse Besserung kognitiver Funktionen und eine Verbesserung der z.T. ausgeprägten Gangstörungen festgestellt werden. Ein Zusammenhang zwischen den volumetrischen Veränderungen der Seitenventrikel und den klinischen Tests konnte nicht gefunden werden. Schlussfolgerung: Durch den Liquorablassversuch kommt es zu einer geringen Volumenreduktion der inneren liquorführenden Räume, allerdings ergibt sich kein Zusammenhang zu klinischen Parametern. Insofern kann die gängige Hypothese, dass die nach Liquorablassversuch zu verzeichnende klinische Besserung auf einer Volumenreduktion der inneren liquorführenden Räume beruht, nicht bestätigt werden. Im Rahmen der Arbeit werden alternative Erklärungsmodelle erläutert und kritisch hinterfragt.
Dank neuer Diagnoseverfahren zeigt die Inzidenz der Krebserkrankungen einen zunehmenden Verlauf. Durch verbesserte Methoden in der chirurgischen und medikamentösen Therapie wird aus einer ehemals tödlichen, häufig eine chronische Krankheit. Immer mehr Patienten leben jahrelang mit ihrer Erkrankung. Die Erhaltung der Lebensqualität bei diesem steigenden Patientenkollektiv rückt immer mehr in den Fokus der Wissenschaft. Ziele der Forschung auf diesem Gebiet bestehen darin, die Nebenwirkungen der Therapiemaßnahmen zu minimieren oder sie durch zusätzliche Therapieoptionen zu mildern. Sport bzw. Bewegung ist dabei eine der möglichen unterstützenden Maßnahmen sowohl noch während der Therapie als auch in der Zeit danach. Obwohl noch bis in die 90er-Jahre die Meinung verbreitet war, dass körperliche Aktivität das Tumorwachstum fördern und die Effekte der Chemotherapie negativ beeinflussen könnte, werden heute in immer mehr Studien die positiven Auswirkungen eines moderaten Ausdauertrainings auf körperliche und psychische Parameter bei Krebskranken nachgewiesen. Das Verlieren der körperlichen Integrität, die funktionellen Einschränkungen und Nebenwirkungen der Therapie lassen die Psyche des Patienten nicht unberührt – psychopathologische Komorbiditäten können die Folge sein. Folglich nimmt die Lebensqualität aufgrund der physischen und psychischen Einschränkungen ab. Die vorliegenden Studie untersucht, ob und inwieweit sich durch Sport bzw. Bewegung ein positiver Einfluss auf die Verbesserung der psychischen Belastung und der Lebensqualität bei Krebspatienten erzielen lässt. Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde eine heterogene Stichprobe, bestehend aus 70 Patienten, davon 38 (54,3%) Frauen, herangezogen. Die Patienten hatten verschiedene Krebsarten, befanden sich in unterschiedlichen Stadien und erhielten entweder eine kurative oder eine palliative Therapie. Nach einer sportmedizinischen Untersuchung der körperlichen Leistungsfähigkeit wurde den Patienten eine individualisierte Sportempfehlung und -anleitung für ein moderates selbstständiges Ausdauertraining ausgesprochen. Zuvor wurde ein Interview durchgeführt und die Patienten wurden gebeten, psychometrische Fragebögen zu bearbeiten. Vier bis sechs Wochen nach dem Beginn der Sportintervention wurde erneut die körperliche Leistung im sportmedizinischen Institut untersucht, ein zweites Interview durchgeführt und psychometrische Fragebögen vom Patienten bearbeitet. Die Interviews wurden durchgeführt, um in einer weiteren Studie ausgewertet zu werden. Mit den Fragebögen SCL-K-9, POMS und EORTC QLQ-C30 wurden die psychische Belastung, die emotionale Befindlichkeit und die Lebensqualität vor und vier bis sechs Wochen nach dem Sportprogramm erfasst. Dabei stellte sich eine signifikante Reduktion des mittels SCL-K-9 erfassten psychischen Befindens und eine Verbesserung der Skala Müdigkeit des POMS heraus. Die mittels EORTC QLQ-C30 erfasste Lebensqualität ergab eine signifikante Verbesserung der Skalen Globaler Gesundheitsstatus/ Lebensqualität, Kognitive Funktion, Soziale Funktion, Fatigue und Schlaflosigkeit. Die Untersuchung oben genannter psychischer Parameter bei der Gruppe der Brustkrebspatientinnen, die die größte homogene Gruppe innerhalb der Krebsdiagnosen der Stichprobe darstellte, ergab eine signifikante Senkung der psychischen Belastung. Die Untersuchung der Effekte soziodemographischer und medizinischer Merkmale wie Geschlecht, Alter, Stadium und palliative vs. kurative Therapie auf signifikante Änderungen der psychischen Parameter durch Sport wiesen keine Signifikanz auf. Dies könnte sowohl an der zu kleinen Stichprobe als auch an der inhomogenen Verteilung der Patienten innerhalb der Merkmalsgruppen liegen, sodass unklar bleibt, ob diese Merkmale einen Prädiktor für die signifikanten Verbesserungen durch Sport darstellen und ob sie sich aufgrund der statistischen Gegebenheiten signifikant erfassen ließen. Dieser Aspekt sollte zukünftig genauer untersucht werden. Insgesamt hat die Sportintervention durchschnittlich bei keiner der untersuchten Skalen der psychischen Parameter zu einer Verschlechterung bei der Gesamtstichprobe der in diese Arbeit eingeschlossener Krebspatienten geführt. Vielmehr ist es entweder zu einer signifikanten Verbesserung gekommen oder, wenn auch nicht signifikant, doch mit eindeutigen Tendenzen in Richtung Besserung der Stimmung und der Lebensqualität durch Sport und das unabhängig von Art, Stadium oder Therapie der Krebserkrankung. Somit fügt sich diese Arbeit in die Reihe der Studien ein, die die positive Wirkung des Sports bei Krebskranken bestätigt. Sport bzw. Bewegung sollten zukünftig als unterstützende Maßnahme in der Therapie und Betreuung krebskranker Menschen eingesetzt werden, um sowohl körperliche als auch psychische Beschwerden und insbesondere die Fatigue zu lindern.
Die Detektion und die Charakterisierung von Leberläsionen gehört zu den wichtigsten Aufgaben der radiologischen Leberdiagnostik. Dafür stehen verschiedene bildgebende Verfahren wie Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) zur Verfügung. Aufgrund der technischen Verbesserungen und der Entwicklung von neuen Sequenzen zur Leberbildgebung in der MRT hat sich die Diagnostik von fokalen Leberläsionen entscheidend verbessert. Verbunden mit dem Einsatz von modernen MRT-Kontrastmitteln ist die MRT in den letzten Jahren zum Goldstandard für die bildgebende Diagnostik von Lebertumoren, vor allem in deren Differentialdiagnose, avanciert. Magnevist® (Gd-DPTA), wurde 1988 als erstes extrazelluläres MRT-Kontrastmittel auf dem Markt eingeführt, und ist seither verfügbar. Resovist® (SHU 555 A) ist ein leberspezifisches, superparamagnetisches Kontrastmittel bestehend aus Eisenoxid (SPIO)- Partikeln, das seit 2001 für die Magnetresonanztomographie der Leber zugelassen ist. Als ein extrazelluläres Kontrastmittel ist Gadovist® (Gadobutrol), das einzige 1.0 molare Kontrastmittel, seit dem Jahr 2000 von der deutschen Gesundheitsbehörde (BfArM) für die Magnetresonanztomographie des zentralen Nervensystems zugelassen. Das Sicherheitsprofil, Kontrastverhalten und die Wertigkeit von Gadovist® in der Diagnostik der Leber wurde unter Verwendung unterschiedlicher Sequenzprotokolle in Phase-III-Studien weiter untersucht. Als ein Teil einer klinisch offenen, randomisierten, doppelblinden, interindividuell kontrollierten Phase III-Studie wurden 60 Patienten mit dem hochgradigen Verdacht auf eine Leberläsion oder mit einer bekannten Leberläsion an unserem Institut in diese Studie eingeschlossen. Der Hälfte der Patienten wurde Gadobutrol (Gadovist®, Molarität 1,0 mol/l), der anderen Hälfte Gd-DTPA (Magnevist®, Molarität 0,5 mol/l) intravenös im Bolus für die MRTBildgebung der Leber appliziert. Hierbei wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen registriert. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Gadobutrol war mit der von herkömmlichen, Gadolinium-haltigen MRT-Kontrastmitteln vergleichbar. Routinemäßig wurden weitere Vergleichsuntersuchungen bei den Patienten aufgrund der vorliegenden Erkrankung durchgeführt. Als Goldstandard zur Erfassung der Leberläsionen wurden MRT-Untersuchungen mit Resovist® (50 Patienten), CT-Untersuchungen (10 Patienten), Sonographie, Biopsie, chirurgische Maßnahmen, Szintigraphie und Laboruntersuchungen eingesetzt. In der dynamischen und statischen Gd-verstärkten MRT wiesen die einzelnen Läsionen in Abhängigkeit vom Vaskularisationsgrad ein spezifisches Kontrastverhalten auf, was eine Unterscheidung in maligne und benigne zu einem hohen Grad ermöglichte. In der eisenverstärkten MRT zeigte sich die T2- gewichtete Sequenz als die geeignetste Methode zur Detektion und Differenzierung der Leberläsionen. Besonders bei den gutartigen Lebertumoren mit Kupffer’schen Sternzellen, wie FNH oder hoch differenzierten HCC’s, war ein signifikanter Signalintensitätsverlust zu evaluieren. Anders hingegen zeigten die undifferenzierten bis mäßig differenzierten HCC’s und maligne Lebermetastasen keinen wesentlichen Signalintensitätsabfall. In einem Vergleich mit dem Goldstandard wurden die Sensivität, die Spezifität und die Genauigkeit der nativen-MRT, Gd-MRT, SPIO-MRT/CT und SPIO-MRT ermittelt. Der Einsatz von MRT-Kontrastmitteln führte zur Erhöhung von Sensivität, Spezifität und Genauigkeit bei der Untersuchung der Leberläsionen im Vergleich zur MRT ohne Kontrastmittel. Die Sensivität von Gadolinium-MRT (94%) war vergleichbar mit der von SPIO-MRT/CT (96%) und SPIO-MRT (95%). Im indirekten Vergleich wurde für die Gadobutrol-MRT eine höhere Sensivität (100%) als für die Gd-DTPA-MRT (86%) dokumentiert. Die Spezifität war bei Gadolinium-MRT mit 88% schlechter als bei SPIO-MRT/CT (95%) und SPIO-MRT (95 %). In der indirekten Evaluierung zeigte sich für die Gadobutrol-MRT eine höhere Sensivität (100%) und Spezifität (91%) als für die Gd-DTPA-MRT (Sensivität 86%, Spezifität 84%). Die diagnostische Genauigkeit der Gd-DTPA-verstärkten MRT war mit 85% schlechter als die der Gadobutrol-verstärkten MRT (96%). Jedoch war zwischen der Genauigkeit von Gadobutrol-MRT (96%), SPIO-MRT/CT (96%) und SPIO-MRT (95%) kein statistisch signifikanter Unterschied feststellbar. Insgesamt zeigte sich für die Gadobutrol-verstärkte MRT im Vergleich zur Gd-DTPAverstärkten MRT eine verbesserte Sensivität, Spezifität und diagnostische Genauigkeit. Aufgrund des interindividuellen Ansatzes der Studie konnte kein direkter Vergleich der Wertigkeit zwischen den beiden extrazelluären Kontrastmitteln dargestellt werden. Die Ergebnisse dieser Studie weisen Gadovist® als ein ausgezeichnetes extrazelluläres Kontrastmittel mit gutem Sicherheitsprofil, hoher Detektionsrate, ausgezeichneter Charakterisierung von Lebertumoren und guter diagnostischer Genauigkeit aus.
Protein S-100B als Serummarker der zerebralen Schädigung bei pädiatrischen Schädel-Hirn-Verletzungen
(2009)
Protein S-100 ist ein Calcium-bindendes Protein, das die Aktivität seiner Zielproteine moduliert. Der Aufgabenbereich umfasst die Regulation von Zellwachstum und Zellstrukturbildung. Entdeckt wurde es im Jahre 1965 von B.W. Moore, der es erstmals aus Rinderhirn isolierte. Seinen Namen erhielt es aufgrund seiner Löslichkeit in 100% gesättigtem Ammoniumsulfat bei neutralem ph-Wert. Protein S-100 besteht aus mehreren Untereinheiten, von denen S-100B nur im Hirngewebe vorkommt, hauptsächlich im Zytosol von Gliazellen. Bei astroglialer Zerstörung und konsekutiver Störung der Blut-Hirn-Schranke können erhöhte Konzentrationen von Protein S-100B im Serum gemessen werden. Durch seine spezifische Herkunft besitzt Protein S-100B einen potentiellen Wert als biochemischer Marker einer strukturellen Hirnschädigung. Ziel dieser Studie ist die Überprüfung des posttraumatischen Protein S-100B Serumspiegels bezüglich seiner Korrelation mit dem Schweregrad kindlicher Schädel-Hirn-Verletzungen und deren Prognose. In Form einer prospektiven Studie wurden insgesamt 45 Kinder (23 Jungen und 22 Mädchen) zwischen 4 Monaten und 17 Jahren (Mittelwert 7,64 Jahre) mit Hirnverletzungen unterschiedlicher Schweregrade untersucht, bei denen innerhalb der ersten 20 posttraumatischen Stunden mittels eines immunoluminometrischen Assays die Protein S-100B Serumkonzentration bestimmt wurde. Der Normalbereich für Protein S-100B liegt bei < 0,15 µg/l. Werte zwischen 0,15 und 0,5 µg/l gelten als leichtgradig erhöht, Werte über 0,5 µg/l als deutlich erhöht. Die S-100B-Werte wurden mit den klinischen Daten und dem posttraumatischen Outcome (Nachbeobachtungszeit mindestens 6 Monate) korreliert. Die statistischen Signifikanzberechnungen erfolgten mittels des Fisher-Exact-Tests.Die gemessenen S-100B Werte lagen zwischen 0,05 und 3,05 µg/l (Mittelwert 0,46 µg/l). Die mittlere Latenzzeit der posttraumatischen Protein S-100B Bestimmung betrug 5 Stunden. 38 % der Kinder zeigten leichtgradige Erhöhungen (>= 0,2-0,5 µg/l), 29 % deutliche Erhöhungen (> 0,5 µg/l). Niedrige Punktwerte in der initialen Glasgow-Coma-Scale (GCS) bedeuteten im Mittel höhere Werte für Protein S-100B. Ein initialer GCS-Wert von unter 8 ging in allen Fällen mit S-100B Werten über 0,5 µg/l einher (p=0,005). In Fällen ohne Verlust des Bewusstseins, bzw. maximal einer leichten Eintrübung des Bewusstseins (Lange-Cosack I-II) lagen die S-100B Werte im Mittel niedriger als bei Vorliegen eines Bewusstseinsverlustes (III-IV). Ein Bewusstseinsverlust ging immer mit einem S-100B Wert von mindestens 0,2 µg/l einher (p=0,04), meist lag der Wert über 0,5 µg/l (p=0,015). 25 Kinder erhielten eine Computer- und /oder Magnetresonanztomographie. Hier zeigten sich erhöhte S-100B Werte vor allem bei schweren Kontusionen und Subduralblutungen. Den höchsten Wert (3,05 µg/l) wies ein Kind mit ausgedehnten diffusen axonalen Verletzungen auf. Bei 38 der 45 Patienten konnte nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 27,5 Monaten das neurologische Outcome (Glasgow Outcome Scale, GOS) erhoben werden. 8 Kinder (21 %) wiesen neurologische Residuen auf, vor allem Koordinationsstörungen und Verlangsamungen im Sinne eines Psychosyndroms, 1 Kind verstarb im Akutverlauf an einem malignen Hirnödem. Die Kinder mit posttraumatischen Residuen / Behinderungen wiesen im Mittel tendenziell höhere Werte für Protein S-100B auf. Die unterschiedlichen Beschwerdebilder und Residualzustände nach leichten und schweren Schädel-Hirn-Verletzungen lassen sich anhand der etablierten klinischen, neurophysiologischen und neuroradiologischen Prognosemarker bislang nur bedingt vorhersagen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen gute Korrelation des Serum S-100B Wertes mit der Schwere und Dauer der initialen Bewusstseinsstörung sowie dem Ausmaß der hirnparenchymatösen Läsionen. Die Aussagekraft bezüglich des posttraumatischen Outcomes ist aufgrund der Fallzahl und der zu einem großen Teil einbezogenen leichten Schädel-Hirn-Verletzungen begrenzt. Die Untersuchungsergebnisse unterstützen die bei Erwachsenen erhobenen Daten und zeigen, dass Protein S-100B auch im Kindesalter einen viel versprechenden Parameter zur Objektivierung einer akuten Hirnschädigung darstellt und bereits zu einem frühen posttraumatischen Zeitpunkt einen Beitrag zur Beurteilung des Schweregrades und der Prognose von Schädel-Hirn-Verletzungen leisten kann. Der posttraumatische Protein S-100B Serumwert bringt hier als biochemischer Marker eine zusätzliche Information und kann so bei der Einschätzung und Initiierung von diagnostischen, therapeutischen, rehabilitativen und Follow-up-Maßnahmen hilfreich sein.
Zielsetzung: Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die mit den strukturellen und funktionellen Veränderungen in Gehirn zusammen hängt. Die Mehrheit der kernspintomographischen Studien konnte hippocampale Veränderungen bei den schizophrenen Patienten finden, obgleich diese Veränderungen nicht immer bei der Early-Onset Schizophrenie repliziert werden konnten. Frühere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Volumenreduktion der Hippocampi entweder während der Adoleszenz oder während des Übergangs zu einer akuten Phase auftritt. Außerdem bleibt das funktionelle Korrelat hippocampaler Struktur unklar. Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, zu überprüfen, ob strukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachzuweisen sind und ob ein Zusammenhang zwischen dem Volumen der Hippocampi und den neurokognitiven Funktionen und der Psychopathologie besteht. Methode: Mittels Magnetresonanztomographie wurden die Volumina des rechten und des linken Hippocampus, der grauen und weißen Substanz sowie der zerebrospinalen Flüssigkeit bei 26 Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie und 26 gematchten gesunden Probanden untersucht. Es wurden 1mm dicke MRT Schnitte angefertigt. Die neurokognitive Funktionstüchtigkeit wurde in beiden Gruppen mit Wisconsin Card Sorting Test (WSCT), Trail Making Test-A (TMT-A), Trail Making Test-B (TMT-B) und Mehrfach Wortschatz Intelligenztest–B (MWT-B) verglichen. Die Beurteilung der psychopathologischen Symptomatik erfolgte mit dem Structured Clinical Interview: Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS). Zudem wurde mittels Korrelationsanalysen berechnet, inwieweit eine Übereinstimmung zwischen neurokognitivem Funktionsniveau, der Psychopathologie und Volumengröße von Hippocampi gegeben ist. Ergebnisse: Jugendliche mit einer Early-Onset Schizophrenie wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden signifikant kleinere Hippocampi rechts auf und zeigten eine tendenzielle Verkleinerung der Hippocampi links. Das Volumen der grauen Substanz war bei Patienten ebenfalls signifikant reduziert und das CSF Volumen signifikant erhöht. Das Volumen der weißen Substanz zeigte in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Bei Patienten zeigte sich eine signifikant bedeutsame höhere Perseverationsrate (WSCT) im Vergleich zu gesunden Probanden. Es fand sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den negativen Symptomen und dem Volumen des rechten Hippocampus. Die Volumengröße der Hippocampi korrelierte jedoch nicht mit dem neuropsychologischen Funktionsniveau, dem Alter bei der Untersuchung, dem Alter bei Erkrankungsbeginn und Erkrankungsdauer. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass hirnstrukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachweisbar sind. Sie unterstützen somit die Hypothese der gestörten Hirnentwicklung.
Die Hämophilie A stellt die häufigste angeborene Koagulopathie dar. Ursache der Hämophilie A ist die fehlende oder verminderte Aktivität des Faktor VIII (FVIII)-Proteins, das eine zentrale Rolle im plasmatischen Gerinnungssystem spielt. Antikörper (Inhibitoren) vermittelte Reaktionen, die die Funktion des Gerinnungsfaktors VIII inhibieren können, stellen eine ernstzunehmende Komplikation bei der Substitutionstherapie von Hämophilie A Patienten dar. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, die komplexen immunologischen Mechanismen einer Inhibitorbildung auf Ebene der T-Helferzellen im hämophilen Mausmodell genauer zu untersuchen. Insbesondere sollte untersucht werden, ob sich immunogene T-Zellepitope des humanen FVIII-Proteins identifizieren lassen, die für die Ausbildung einer T-Helferzellantwort und damit letztlich für eine Antikörperbildung gegen FVIII verantwortlich sein könnten. Hierzu wurden FVIII-KO-Mäuse intraperitoneal und intravenös mit FVIII-Protein immunisiert und die T-Zellantwort isolierter Milz-T-Helferzellen gegen FVIII-Gesamtprotein sowie ein Panel aus 240 synthetisch hergestellten 15mer Peptiden immunogener Regionen (a1: AS 320-405, A2: AS 460-595, a3: AS 1630-1715, A3: AS 1790-1845, C1-C2: AS 1977-2332) des FVIII-Proteins untersucht. Es zeigte sich, dass FVIII-KO-Mäuse unter den genannten Bedingungen vorrangig eine TH1-Antwort (IFN-gamma) ausprägen. Die Frequenz FVIII-spezifischer T-Helferzellen liegt hierbei im Mittel bei 44 FVIII spezifischen CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen. Eine weitere Steigerung der zur Restimulation eingesetzten FVIII-Dosis auf 10 mikro g/ml führte interessanterweise zu einer Abschwächung der T-Zellantwort (11 CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Die Untersuchung der Spezifität der T-Zellantwort durch Restimulation mit FVIII-Peptidpools der einzelnen Regionen des FVIII Proteins ergab zunächst eine vergleichbar starke T-Zellantwort gegen alle eingesetzten FVIII-Peptidpools (24 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Eine weiterführende Auflösung der Peptidpools mit anschließender Untersuchung der T-Zellspezifität gegen die einzelnen 240 FVIII-Peptide ergab, dass die T-Helferzellen immunisierter FVIII-KO-Mäuse gegen alle Peptide gleichermaßen reagierten (Frequenz von im Mittel 47 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 CD4+-T-Zellen), nicht aber gegen ein mitgeführtes irrelevantes Kontrollantigen Ova323-339. Hämophile Mäuse, die mit humanem FVIII-Protein immunisiert wurden, scheinen demnach eine T-Zellantwort auszubilden, wie sie der von gesunden Probanden entspricht, bei denen ebenfalls T-Zellen gegen eine Vielzahl verschiedener FVIII Peptide nachgewiesen werden konnten (Reding et al., 2004). Diese klinisch irrelevanten T-Zellklone werden im Rahmen der Ausbildung einer spezifisch gegen FVIII gerichteten T-Zellantwort bei Hämophilie A-Patienten möglicherweise herunterreguliert, so dass T-Zellklone gegen individuelle klinisch relevante Epitope prädominieren (Reding et al., 2004).
Als Nadelstichverletzungen (NSV) bezeichnet man jede Stich-, Schnitt- und Kratzverletzung der Haut durch Kanülen, Skalpelle oder andere medizinische Instrumente, die mit Patientenmaterial verunreinigt sind. Davon unabhängig ist, ob die Wunde geblutet hat oder nicht. Die beinhaltet auch den direkten Kontakt mit der Schleimhaut von Mund, Nase oder Augen. Die größte Gefahr geht hierbei von einer Infektion mit Hepatitis B, C sowie dem humanem-Immundefizients- Virus (HIV) aus. In der vorliegenden Arbeit wurden Häufigkeit und Ursachen von NSV bei Beschäftigten von fünf verschiedenen medizinischen Fachkliniken der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, mithilfe eines anonymisierten Fragebogens ermittelt. Dabei handelte es sich um die Zentren für Anästhesie, Dermatologie, Chirurgie, Gynäkologie und Pädiatrie. Alle Befragten hatten in den 12 Monaten vor dieser Erhebung Kontakt mit Patienten- oder Untersuchungsmaterial. Die Ergebnisse wurden zwischen den jeweiligen Fachkliniken und den einzelnen Berufsgruppen, wie Ärzten, Pflege- und Reinigungspersonal, verglichen. Es sollte geklärt werden, womit und wobei sich NSV am häufigsten ereigneten. Weiterhin wurde untersucht, wie Health Care Worker (HCW) eine erlittene NSV einschätzen, welche Schutzmaßnahmen sie gegen Verletzungen ergriffen haben und ob eine erlittene NSV Einfluss auf ihr künftiges Verhalten hatte. Anhand dieser Daten wurde klassifiziert, ob und gegebenenfalls wie viel NSV vermeidbar gewesen wären. Anschließend wurde diskutiert, wie das Risiko von NSV verringert werden kann. An der Erhebung nahmen 720 von 919 in den Zentren beschäftigten Personen teil (Rücklaufrate 78,3%). 71,6% der Ärzte, 76,4% des Pflegepersonals, 75% der Laborangestellten sowie 100% von denen, die als “Sonstige“ klassifiziert wurden als auch vom Reinigungspersonal, sandten den Fragebogen zurück. Von den 226 HCW (31,4%), die in den letzten 12 Monaten mindestens eine NSV erlitten hatten, waren Ärzte mit 55,1% signifikant häufiger betroffen als das Pflegepersonal mit 22%. Von allen 561 stattgefundenen NSV im letzten Jahr ist es in der Chirurgie am 10 häufigsten zu einer NSV gekommen (59,9%), am seltensten in der Dermatologie (6,4%). Dabei waren die Ärzte der Chirurgie, Pädiatrie, Dermatologie und Gynäkologie signifikant häufiger betroffen als das Pflegepersonal, in der Anästhesie waren jedoch nicht mehr signifikant mehr Betroffene. In der Anästhesie gaben 75% aller Mitarbeiter an, mehr als 20 Eingriffe mit Verletzungsrisiko pro Woche vorzunehmen, in der Chirurgie nur 53,8%. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Häufigkeit verletzungsträchtiger Eingriffe nicht mit der Zahl der Verletzungen korreliert. Abgesehen von der Angabe „Sonstiges“, die mehrere Ereignisse repräsentiert, ereigneten sich NSV am häufigsten beim Nähen (23%) und bei Blutabnahmen (13%), also an den Instrumenten, die in den meisten Fachkliniken auch am häufigsten verwendet wird. Nur 5% aller NSV wurden von den HCW als schwer bezeichnet. Ein ungenügendes Sicherheitsbewusstsein bei den Mitarbeitern zeigte sich zum einen dadurch, dass insgesamt bei fast einem Drittel (27,9%) der NSV auf das Tragen von Handschuhen verzichtet wurde. Dabei unterschieden sich die Kliniken untereinander signifikant, wobei in der Chirurgie und Anästhesie mit 85,7% bzw. 81,3% im Gegensatz zu der Pädiatrie mit 35,8%, am häufigsten Handschuhe getragen wurden. Auch waren sich zwar insgesamt 78,2% der HCW sicher über einen suffizienten Hepatitis-B-Impfschutz, wobei die Ärzte signifikant besser in Kenntnis darüber waren als das Pflegepersonal, jedoch wussten über ein Viertel (25,8) der Angestellten in der Pädiatrie nicht darüber Bescheid. Beim Arbeiten mit scharfen Gegenständen am Krankenbett nahmen nur 29,4% der Befragten einen Abwurfbehälter mit und über die Hälfte (50,4%) gaben an, keine NSV dem D-Arzt gemeldet zu haben. Das Pflegepersonal hatte signifikant häufiger gemeldet als die Ärzte. Ihr Verhalten nach einer NSV nicht geändert zu haben, gaben 53,1% der Betroffenen an. Insgesamt hätten 36,7% aller NSV durch Instrumente mit Sicherheitsvorkehrungen sicher vermieden werden können, in der Pädiatrie und der Gynäkologie sogar mehr als 80%.
Das humane Immundefizienz-Virus (HIV) benötigt für die Virus-Zellbindung spezifische Oberflächenrezeptoren auf den Wirtszellen (z. B. CD4, CXCR4, CCR5). Zurzeit basiert die Behandlung der chronisch persistierenden HIV-Erkrankung auf einer lebenslangen Chemotherapie (Highly Active Antiretroviral Therapy, ART) bestehend beispielsweise aus einer Kombination von 2 Nukleosidanaloga und einem Protease-Inhibitor, die das Virus nicht eradiziert, sondern nur in seiner Vermehrung hemmt. Dies birgt jedoch die Gefahr der Entwicklung von Resistenzen gegenüber der medikamentösen Therapie. Zusätzlich wird eine Veränderung der HIV-Rezeptorspezifität unter der Behandlung mit Antagonisten des HIV-Rezeptors CCR5 befürchtet. Cytarabin (Ara-C) ist ein Zytostatikum, das in der Therapie von Leukämien eingesetzt wird. Als Nukleosidanalogon gehört es strukturell zur selben Wirkstoffklasse wie die in der HIV-Therapie eingesetzten Nukleosidanaloga, jedoch sind bisher keine antiretroviralen Eigenschaften für Ara-C beschrieben worden. Die T-lymphoide Zelllinie C8166 ist permissiv für HIV. Die Adaptation von C8166-Zellen an das Wachstum in Gegenwart von Ara-C (Zellinie C8166rAra-C5μM) resultierte in einer signifikanten Verringerung der Oberflächenexpression der HIV-Rezeptoren CD4 und CXCR4 und zu einer verringerten Permissivität gegenüber HIV. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob die Adaptation an Ara-C bei anderen T-lymphoiden Zelllinien ebenfalls zur Verringerung der Expression von CD4, und CXCR4 führt. Zusätzlich sollte untersucht werden, wie sich die Expression von CCR5 verhält. Es wurden die folgenden parentalen und an Ara-C adaptieten T-lymphoiden Zelllinien verwendet: H9, H9rAra-C600μM, MOLT4/8, MOLT4/8rAra-C100μM und MOLT4/8rAra-C200μM. Bei allen Ara-C resistenten Zelllinien kam es zu einer signifikant verringerten Expression von CD4 und CXCR4 auf mRNA und Proteinebene sowie zu einer signifikanten Erhöhung der CCR5-Expression. Im Gegensatz hierzu zeigten an AZT adaptierte H9-Zellen (H9rAZT3000μM) keine signifikante Veränderung in der Expression von CD4, CXCR4 oder CCR5 im Vergleich zu parentalen H9-Zellen. Die akute Behandlung der parentalen H9-Zellen mit niedrigen, untoxischen Ara-C Konzentrationen führte ebenfalls zu einem Anstieg der CCR5-Expression und zu einer Verminderung der CD4- und CXCR4-Expression. Zellzyklusmessungen ergaben, dass der Zellzyklus in mit untoxischen Ara-C-Konzentrationen behandelten H9-Zellen (Anstieg der Zellteilungsrate auf das 2-fache) und in allen an Ara-C adaptierten Zelllinien im Vergleich zu den unbehandelten bzw. parentalen Zellen stärker stimuliert war. Epigenetische Einflüsse könnten bei der veränderten Expression von CD4, CXCR4 und/oder CCR5 in Ara-C resistenten Zellen eine Rolle spielen. Dies erscheint jedoch unwahrscheinlich, da weder der DNA-Methylierungsinhibitor Aza-C noch der Histondeacetylase-Inhibitor SAHA die Expression von CD4, CXCR4 oder CCR5 beeinflussten. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob eine Kombination von Ara-C, das zu einer Verringerung der CXCR4- und CD4-Expression und zu einer Erhöhung der CCR5-Expression führt, mit CCR5-Inhibitoren eine therapeutische Option darstellt. Möglicherweise wirkt die Verwendung von Ara-C auch einem CCR5/CXCR4-Shift entgegen.
Ezrin gehört zur Gruppe der Actin-Zytoskelett-bindenden ERM-Proteine und ist in seiner Funktion für Leukozyten gut beschrieben, wo es in Zusammenhang mit der interund intrazellulären Induktion von Apoptose gebracht wurde. Im Kontext der Astrozytenbiologie ist seine Expression mit astrozytärer Aktivierung, der Malignität von Astrozytomen und der Apoptose von Neuronen bei HIV-Encephalitis assoziiert. Die vorliegende Studie untersucht die Expression von Ezrin in Astrozyten bei verschiedenen Demenzerkrankungen mit der Frage nach krankheitsspezifischen astrozytären Aktivierungsphänomenen und einem möglichen Zusammenhang mit neuronaler Apoptose. Hierzu wurden 51 Gehirne von Demenzpatienten und 17 Gehirne von Normalkontrollen des Neurologischen Instituts (Edinger Institut) der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main histopathologisch untersucht. An Schnitten von jeweils 4-6 in Paraffin eingebetteten Gehirnarealen pro Fall wurden eine modifizierte Silberimprägnationsfärbung nach Bielschowsky und immunhistochemische Färbeverfahren für Ezrin, GFAP, HLA-DR, hyperphosphoryliertes Tau-Protein und Ubiquitin angefertigt und semiquantitativ evaluiert. Zur Darstellung von apoptotischen DNA-Strangbrüchen wurde die TUNEL-Methode verwendet. Die hier untersuchte Stichprobe entspricht in Hinsicht auf die Verteilung verschiedener Demenztypen weitgehend der neueren Literatur: Die häufigste Demenzerkrankung war die Alzheimersche Erkrankung mit 84% (N=43), gefolgt von der Demenz mit Lewy-Körperchen mit 35% (N=18), der vaskulären Demenz mit 18% (N=9) und der Frontal–Lobe-Dementia mit 6% (N=3). 47% der Fälle litten an einer Kombination von zwei Demenzerkrankungen. Die astrozytäre Ezrin-Expression zeigt keine signifikante Differenz zwischen verschiedenen Demenzformen. Dies trifft sowohl für singuläre Demenzerkrankungen als auch für Kombinationsdemenzerkrankungen zu. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant mit dem Schweregrad der Alzheimerschen Erkrankung, gemessen an der Dichte neuritischer Plaques in Anlehnung an die Klassifikation nach CERAD. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant positiv mit der Apoptose von Neuronen unabhängig vom Erkrankungstyp. Im Unterschied zur Ezrin-Immunoreaktivität, die nahezu ausschließlich bei Demenzfällen mit neuronaler Apoptose eine deutliche Erhöhung aufwies, zeigte sich die GFAP- und HLA-DR-Immunoreaktivität bei Demenzfällen generell im Vergleich zu Kontrollfällen deutlich erhöht. Zusammenfassend trägt die Untersuchung der astrozytären Ezrinexpression nicht zur Differentialdiagnose von Demenztypen bei, ist jedoch mit dem Schweregrad von Demenzerkrankungen korreliert. Ezrin fungiert offenbar als Indikator eines spezifischen astrozytären Aktivierungszustandes, der eine Assoziation mit schwerem Gewebeschaden in Form neuronaler Apoptose aufweist. Dieser Aktivierungszustand erwies sich in der vorliegenden Untersuchung als unabhängig vom Krankheitstyp, was für die These spricht, dass eurodegenerative Erkrankungen pathophysiologische Gemeinsamkeiten teilen könnten. Darüber hinaus weisen die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die Aktivierung von Astrozyten kein homogenes Phänomen darstellt, sondern in distinkten Formen assoziiert mit progressiver Gewebsschädigung des ZNS auftreten kann.
Knochenmarkszellen sowie zirkulierende endotheliale Progenitorzellen (EPC) beteiligen sich an der Neovaskularisation ischämischen Gewebes im Tiermodell und wurden nach Myokardinfarkt in ersten klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Stromal cell derived factor-1 (SDF) ist der physiologische Ligand des CXCR4-Rezeptors, der auf hämatopoietischen Stammzellen sowie auf EPC exprimiert ist. Der CXCR4-Rezeptor ist entscheidend für das Homing von hämatopoietischen Stammzellen und für die unktionelle Aktivität von EPC. Eine Aktivierung des CXCR4-Rezeptors führt zur Phosphorylierung und Aktivierung der Janus Kinase 2 (JAK2), Phosphatidylinositol 3 (PI3)-Kinase sowie der Aktivierung fokaler Adhäsionsproteine, entscheidende Schritte für die SDF induzierte Migration von CXCR4+ Zellen. EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung sind funktionell eingeschränkt, jedoch sind die genauen Mechanismen dieser Einschränkung bislang nicht bekannt. Ziel dieser Arbeit war es die funktionelle Aktivität von mononukleären Zellen aus dem Knochenmark (BM-MNC) von heterozygoten CXCR4+/- Mäusen mit denen von homozygoten CXCR4+/+ Mäusen zu vergleichen. Im Weiteren sollte die Phosphorylierung von JAK2 in BM-MNC dieser Mäuse sowie in EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung und gesunden Probanden untersucht werden. Die CXCR4-Expression auf der Oberfläche von BM-MNC von heterozygoten CXCR4+/- Mäusen ist signifikant niedriger als die CXCR4-Expression auf BM-MNC von homozygoten CXCR4+/+ Mäusen. BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen zeigten eine eingeschränkte funktionelle Kapazität die Perfusion im Hinterlaufischämiemodell der athymischen Nacktmaus nach Transplantation zu verbessern verglichen zu BM-MNC von CXCR4+/+ Mäusen. CXCR4+/- Mäuse zeigten eine signifikant erniedrigte Erholung nach Anlage einer Hinterlaufischämie verglichen zu CXCR4+/+ Mäusen. Die reduzierte Erholung der CXCR4+/- Mäuse konnte durch Transplantation von BM-MNC aus CXCR4+/+ Mäusen verbessert werden. Die JAK2-Phosphorylierung in BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen war signifikant niedriger als bei CXCR4+/+ Mäusen. EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) hatten eine niedrigere basale JAK2-Phosphorylierung verglichen zu EPC von gesunden Probanden und die JAK2- Phosphorylierung in EPC von Patienten mit KHK ließ sich weniger stark durch SDF stimulieren als in EPC von gesunden Probanden. Die vorliegende Arbeit unterstützt die Rolle des CXCR4-Rezeptors für die funktionelle Aktivität von Progenitorzellen in vivo. Sowohl die funktionell eingeschränkten BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen als auch EPC von Patienten mit KHK zeigen eine verringerte JAK2 Phosphorylierung verglichen zu CXCR4+/+ Zellen bzw. EPC von gesunden Probanden. Eine Aktivierung des SDF-CXCR4-Signaltransduktionsweges könnte therapeutisch eingesetzt werden um die funktionelle Aktivität der Zellen vor der klinischen Stammzelltransplantation zu verbessern.
Katheterinterventioneller Verschluss des persistierenden Foramen ovale mit neuem Okklusionssystem
(2009)
Der perkutane Katheterverschluss des persistierenden Foramen ovale ist mittlerweile zum Standardeingriff bei Patienten mit erlittener paradoxer Embolie geworden. Die derzeit zur Verfügung stehenden Verfahren zum PFO- Verschluss beruhen auf der Implantation eines Schirmchens in der Vorhofscheidewand und hinterlassen Fremdmaterial im rechten und linken Vorhof, woraus Komplikationen im Verlauf resultieren können. Das PFXVerschlusssystem dagegen ist ein neues nicht- implantierbares System. Das Okklusionssystem schweißt mithilfe monopolarer Hochfrequenzenergie das Septum primum und Septum secundum des PFOs zusammen und bewirkt somit den Verschluss des persistierenden Foramen ovale. Ziel dieser Arbeit war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Systems, angewandt bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke. Von April bis Oktober 2005 wurde bei 30 Patienten (w: 15, m: 15) mit einem diagnostizierten PFO und kryptogenem Schlaganfall oder peripherer arterieller Embolie ein kathetertechnischer Verschluss des Defektes mittels des neuen PFX- 15 Okklusionssystems vorgenommen. Das PFX- System besteht aus einem Katheter mit einer Metallelektrode an seinem distalen Ende und einem elastischen Gummisauger, der die Elektrode umfasst. Der Sauger führt die beiden Septa des PFO zusammen und hält sie während des Schweißvorgangs in Position. Zum Verschweißen des PFO wird monopolare Hochfrequenzenergie verwendet. Die Nullelektrode wird in Form eines Klebepflasters auf dem Rücken des Patienten angebracht. Bei 27 der 30 Patienten gelang eine korrekte Positionierung des PFX-15 Katheters (90%). Bei den restlichen 3 Patienten konnte in gleicher Sitzung erfolgreich ein implantierbares Okklusionssystem eingesetzt werden. Die durchschnittliche Eingriffszeit von Punktion der Leistenvene bis zum Entfernen des Systems betrug 52± 26,4 min (27 bis 90 min). Die PFX- Katheter Zeit, definiert als die Zeit vom Einführen des Katheters in die Vena femoralis bis zur Entfernung des Systems aus der Vene, betrug im Mittel 26± 12,9 min (11 bis 55 min). Die mittlere Durchleuchtungszeit betrug 12± 7,2 min. Die primäre Verschlussrate direkt nach dem Eingriff, ermittelt durch ein Kontrastmittel-TEE, lag bei 60% (18 von 30 Patienten). Von den 27 Patienten, bei denen eine Energieapplikation stattfand, konnten 16 PFOs (59,3%) erfolgreich verschlossen werden. Von den Patienten, die einen implantierbaren Schirm erhielten, wies ein Patient direkt nach dem Eingriff noch einen Restshunt auf. Die durchschnittliche Dauer des stationären Aufenthalts zum PFO- Verschluss betrug in der Gesamtgruppe 25,7± 11,4 Stunden. Die Patienten wurden im Mittel 5,8 Monate nachbeobachtet. 9 der 14 Patienten, deren PFO durch den ersten Eingriff nicht verschlossen werden konnte, gaben ihr Einverständnis für einen erneuten Eingriff mit dem PFX- 15 Katheter. 2 der Patienten erhielten während des zweiten Eingriffs ein implantierbares Okklusionssystem, nachdem die erneute Energieapplikation nicht zu einem Verschluss des PFO führte. 6 der restlichen 7 Patienten wiesen zum Zeitpunkt der 30 Tage- Nachuntersuchung keinen Restshunt mehr auf. Nimmt man die Erst- und Zweiteingriffe zusammen, fand in 36 Eingriffen eine Energieapplikation statt. Die sekundäre Verschlussrate, das heißt der erfolgreiche PFOVerschluss durch den Erst- oder Zweiteingriff, lag bei 63% (19 von 30). Alle 30 Patienten (100%) waren während der Nachuntersuchungszeit frei von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Es traten keine mit dem PFXVerschlusssystem oder dem PFO in Zusammenhang stehende Komplikationen auf. Eine an der Punktionsstelle entstandene arterio- venöse Fistel führte zu einer Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Andere Komplikationen waren ein Leistenhämatom, eine Infektion der Einstichstelle, eine transiente ST- Hebung, 2 transiente supraventrikuläre Bigemini und eine gastrointestinale Blutung, die auf die Einnahme von ASS zurückzuführen war, welches daraufhin abgesetzt wurde. Außerdem erlitt ein Patient, dessen PFO nach dem Eingriff noch einen großen Restshunt aufwies eine TIA. Keines der Ereignisse führte zu Folgeschäden für die Patienten. Die Arbeit zeigt, dass der PFO- Verschluss ohne Implantation eines permanenten Systems technisch möglich ist. Die primären und sekundären Verschlussraten lagen zwar unter denen von implantierbaren Verschlusssystemen, potentielle Vorteile liegen aber in der Tatsache, das kein Fremdmaterail im Körper verbleibt und somit Komplikationen wie Device assoziierte Thrombusformationen oder Device- Brüche nicht vorkommen und möglicherweise auch Vorhofflimmern weniger häufig auftritt. Die bedeutendsten periinterventionellen Komplikationen waren nicht mit dem PFXKatheter selbst oder der Energieapplikation assoziiert, sondern mit der Notwendigkeit der Verwendung einer 16 French Schleuse. Im Großen und Ganzen waren die Komplikationen vergleichbar mit denen anderer großer Studien über implantierbare Verschlusssysteme. Sobald die primären Verschlussraten durch technische Modifikationen verbessert wurden, werden randomisierte Studien folgen, die das Okklusionssystem mit implantierbaren Systemen vergleichen werden.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren spielen eine kritische Rolle in der Blutstammzellhomöostase und bei hämatopoietischem Stress. Ein Teil dieser GPCR-Signale wird durch den Chemokinrezeptor CXCR4 vermittelt; welche weiteren GPCRs beteiligt sind, ist hingegen unklar. Auf reifen hämatopoietischen Zellen wurden Expression und Funktion von Mitgliedern einer GPCR-Familie, den Cannabinoid-Rezeptoren, nachgewiesen. Zur initialen Prüfung der Hypothese, dass die Rezeptorfamilie auch für die Funktion unreifer hämatopoietischer Zellen eine Rolle spielen könnte, untersuchten wir in murinen primitiven hämatopoietischen Zellen die Expression von Cannabinoid-Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene. Zusätzlich wurde die Genexpression von Cannabinoid-Rezeptoren in weiteren murinen Geweben analysiert. Das vorbeschriebene organspezifische Expressionsmuster der Cannabinoid-Rezeptoren wurde weitgehend bestätigt. Für angereicherte Fraktionen primitiver hämatopoietischer Zellen wurde Expression von CB2 und CNRIP1 mRNA sowie die relativ homogene Expression von CB2 Protein nachgewiesen. Die Bedeutung dieses Rezeptors für homöostatische und Stress-Hämatopoiese wird derzeit in weiterführenden Experimenten untersucht.
Thalassämia major und Sichelzellanämie sind hereditäre Erkrankungen, die zu der Gruppe der quantitativen bzw. qualitativen Hämoglobinsynthesestörungen gehören und in unterschiedlichem Maße mit einer chronischen Anämie einhergehen. Dabei besteht die Therapie der Anämie in regelmäßigen Bluttransfusionen. Im Falle der Thalassämia major sind regelmäßige Bluttransfusionen alle 2-4 Wochen notwendig. Dabei übersteigt die damit zugeführte Eisenmenge bei weitem die Eisenausscheidungskapazität des Körpers, die limitiert und passiver Natur ist. Es kann dadurch zur Eisenüberladung des Körpers mit Erschöpfung der Eisenbindungskapazität und Nachweisbarkeit von freiem Eisen kommen. Freies Eisen generiert über die Fenton-Reaktion freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies, die ihrerseits in der Lage sind, biologische Moleküle sowie Zellstrukturen zu schädigen. Der Organismus verfügt über Mechanismen um diese Schäden zu verhindern bzw. den Ausmaß der Schäden zu begrenzen, die als antioxidativen Abwehrmechanismen bezeichnet werden. In dieser vorliegenden Arbeit wurden Blutproben von 22 Patienten mit ß-Thalassämia major und 16 Patienten mit Sichelzellanämie Patienten untersucht. Bei ihnen wurde das Vorliegen der pathologischen Modellsituation einer Eisenüberladung angenommen. Als Kontrollgruppe wurden 16 phänotypisch gesunde Geschwister der beiden Patientenkollektive herangezogen. Hauptziele dieser Arbeit war, die Bleomycin-Methode im Stoffwechsellabor des Zentrums für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität zu etablieren und dabei die folgenden Fragen zu klären: 1. Entsteht freies Eisen bei polytransfundierten Patienten? 2. Ist die Bleomycin-Assay zur Bestimmung des freien Eisens geeignet? 3. Welche Zusammenhänge bestehen zwischen den Parametern des Eisenstoffwechsels und können diese zur Abschätzung des freien Eisens genutzt werden? Freies Eisen entsteht dann, wenn die Eisenbindungskapazität des Transferrins überschritten wird. Bei gesunden Menschen liegt eine Transferrinsättigung im Durchschnitt bei unter 30%. Es ist also eine wertvolle Reserve vorhanden, um effektiv die Enstehung des freien Eisens zu verhindern. Bei bestimmten pathologischen Situationen, wie sie auch bei polytransfundierten Patienten bei Thalassämie vorliegen, wird dem Körper massiv Eisen zugeführt. Wir konnten bei 18 von 22 Patienten in der Thalassämiegruppe freies Eisen nachweisen. Der Median der freien Eisenkonzentration lag bei 1,25 μmol/l bei einer Spannbreite von 5,3μmol/l. In der Sichelzellanämiegruppe konnte nur bei einem Patienten freies Eisen nachgewiesen werden. Dieser hatte ebenfalls häufig Bluttransfusionen erhalten. Zur Messung des freien Eisens wurde die Bleomycin Methode nach Gutteridge et al angewandt. Es ist eine nasschemische Methode (Messung erfolgt via Spektroskopie) und erfordert keinen hohen technischen Aufwand. Da bei der Bestimmung des freien Eisens im mikromolaren Bereich geschieht, ist das Hauptproblem die Kontamination der Reagenzien durch das ubiquitär vorkommende Eisen. Durch höchste Sorgfalt und genaues Arbeiten im staubfreien Milieu und Behandlung der Reagenzien mit einem geeigneten Eisenkomplexbildner, wie z.B. Chelex100®, ist dieses Problem beherrschbar. Dennoch erfordert die Methode einen enormen Zeitaufwand, weshalb nach Parametern gesucht wurde, die zur Abschätzung oder zur Vorselektion der geeigneten Blutproben zur Bestimmung des freien Eisens herangezogen werden können. Wie oben schon erwähnt, hatten 18 von 22 Thalassämiepatienten freies Eisen im Blut. Davon hatten 15 eine Transferrinsättigung über 100% und 2 knapp unter 100%. Lediglich ein Patient, bei dem aber auch nur freies Eisen von 0,05 μmol/l gemessen wurde, hatte eine Transferrinsättigung deutlich unter 100%. Ein Patient aus der Sichelzellanämiegruppe, bei dem auch freies Eisen gemessen wurde, hatte ebenfalls eine Transferrinsättigung über 100%. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine hoch signifikante positive Korrelation zwischen dem freien Eisen und der Transferrinsättigung festegestellt wurde (r = 0,63, p = 0,002). 95% der Patienten, die freies Eisen im Blut hatten, wiesen auch Transferrinsättigungswerte über bzw. knapp unter 100% auf. Es besteht auch ein statistisch signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der Serumeisenkonzentration und freiem Eisen. Alle Patienten mit freiem Eisen im Blut hatten Serumeisenwerte über 170 μg/dl. Damit konnte die Arbeitshypothese bestätigt werden, dass es bei polytransfundierten Thalassämiepatienten zu einer Eisenüberladung mit in der Folge entstehendem freiem Eisen kommt; bekannterweise induziert zweiwertiges Eisen die Fenton-Reaktion bzw. Haber-Weiss-Reaktion und damit oxidativen Stress. Bei Sichelzellanämiepatienten , die keine regelmäßigen Hochregimebluttransfusionen erhalten, die ebenso, wie in der Literatur beschrieben, oxidativem Stress ausgesetzt sind, müssen auch andere Pathomechanismen angenommen werden.
Benzodiazepine stehen in den Medikamentenmissbrauchslisten an erster Stelle und sind deswegen auch von Interesse in der Kriminalistik. Grundlage der vorliegenden Arbeit war die Analyse sämtlicher Benzodiazepin-Fälle, die in den Jahren 1998 bis 2003 im Institut für Forensische Toxikologie, Zentrum der Rechtsmedizin der Johann Wolfgang Goethe Universität in Frankfurt am Main untersucht wurden. Zur Auswertung kamen insgesamt 2695 Fälle, wobei das Hauptaugenmerk auf die 410 Personen gelegt wurde, bei denen Flunitrazepam nachgewiesen werden konnte. Anhand der gesammelten Daten war es möglich, Flunitrazepam unter verschiedenen Gesichtspunkten zu betrachten: 1. Welche Bedeutung hat Flunitrazepam in der Gruppe der Benzodiazepine und kann man im Laufe der Jahre Änderungen im Konsummuster feststellen? 2. Wie ist die Geschlechtsverteilung? 3. Gibt es im Untersuchungszeitraum monokausale Flunitrazepam – Todesfälle? 4. Lassen sich anhand des Vergleichs zwischen Flunitrazepam und Diazepam Unterschiede im Beigebrauch feststellen? 5. Lassen sich anhand des Vergleichs zwischen Flunitrazepam und Benzodiazepinen-Gesamt Unterschiede in der Deliktart feststellen? 6. Gibt es einen Zusammenhang zwischen Konzentration und Deliktart? 7. Welche Bedeutung hat Flunitrazepam in der Drogenszene? Die Auswertung der Daten erbrachte folgende Resultate: 1. Der Pharmakonzern Hofmann La-Roche führte an seinem Produkt Rohypnol® einige Veränderungen durch, um den zunehmenden Missbrauch zu verhindern. 1994 wurde die Darreichungsform von 2 mg auf 1 mg reduziert und 1998 wurde der Farbstoff Indigocarmin hinzugefügt. Von Interesse bei der Analyse der Daten war, ob sich diese Änderungen auf den Konsum von Flunitrazepam auswirkten. Aus diesem Grund wurde zusätzlich noch eine Auswertung über die Benzodiazepinverteilung der Jahre 1993 bis 1997, in denen insgesamt 1630 Benzodiazepin-Fälle registriert wurden, durchgeführt. Bei der Analyse der Benzodiazepinverteilung konnte in den Jahren 1993 bis 1997 und 1998 bis 2003 ein ständiger Zuwachs der Gesamtbenzodiazepin-Fälle festgestellt werden. Dieser Zuwachs ist auf den Anstieg der Untersuchungszahlen im Institut zurückzuführen. Jedoch ließen sich bei den Flunitrazepam-Fällen, gerade in den Jahren 1994 und 1998, Abweichungen im Konsumverlauf feststellen, welche auf die Veränderungen des Pharmakonzerns zurückzuführen sein könnten. Bei den Fragebögen, die mit 15 Schwerstabhängigen aus der Frankfurter Drogenszene durchgeführt wurden, kam es zu folgenden Ergebnissen: nach 1994 wurde der Konsum erhöht, nach 1998 gab es bei den meisten entweder gar keine Veränderung oder die Tabletten wurden anfangs vermehrt oral konsumiert. 2. Aufgrund der Kriminalitätsrate mit überwiegend männlicher Beteiligung lag der Frauenanteil der erfassten Personen bei nur etwa 1/5 (Benzodiazepine-Gesamt: 21,8%, Flunitrazepam: 15,9%). 3. Während des Untersuchungszeitraums konnten keine „reinen“ Flunitrazepam –Todesfälle festgestellt werden. 4. Im Vergleich der Cobefunde waren die Substanzen THC, Morphin, Codein und Methadon in der Diazepam-Gruppe häufiger anzutreffen als in der Flunitrazepam-Gruppe. Lediglich Kokain wurde in der Flunitrazepam-Gruppe vermehrt konsumiert. 5. Als führende Deliktart konnten in der Flunitrazepam-Gruppe die Eigentumsdelikte ermittelt werden. In der Benzodiazepin-Gruppe kam es am häufigsten zu Verkehrsdelikten. 6. Die höchsten Flunitrazepam - Konzentrationen im Blut wurden ebenfalls bei den Eigentumsdelikten gefunden. 7. Aufgrund seiner stärkeren euphorisierenden und hypnotischen Wirksamkeit steht Flunitrazepam in der Frankfurter Drogenszene an erster Stelle unter den Benzodiazepinen. Das Erleben eines Rauschzustandes als Euphorie, als ein unendliches und allumfassendes Glücksgefühl, ist ein - vorrangig bei uns Menschen - bestehendes Phänomen. Den Drang dieses Gefühl zu erleben und beizubehalten gab es seit jeher und wird es auch immer geben werden. Übermäßiges Verlangen und das Nachgeben dieses Impulses führen zu Abhängigkeit und Sucht. Die aus diesem Zustand resultierenden sozialen Auswirkungen äußern sich in Dissozialität und Kriminalität. „Ein süchtig gewordener hat nur eine fixe Idee: das Gift! Seine Sucht treibt ihn zur Unehrlichkeit und zu Verbrechen“ (Georg Siegmund, 1962). Sucht und Abhängigkeit sind Tatsachen die sich nicht verleugnen lassen. Um den Missbrauch eines Medikamentes verhindern zu können, genügt es nicht, nur seine Form zu verändern, es bedarf vielmehr einer umfangreicheren Aufklärung und einer generell bewussteren Umgangsweise mit potentiell suchterzeugenden Substanzen.
Vorarbeiten hatten eine Interaktion zwischen KCNQ1 und KCNH2 gezeigt. Die vorliegende Arbeit zielte darauf, den Mechanismus der Interaktion mittels elektrophysiologischer und pharmakologischer Methoden zu ermitteln. Die in dieser Arbeit vorgelegten Resultate schließen eine Bildung von Hetero-Tetrameren zwischen KCNH2 und KCNQ1 α-Untereinheiten weitgehend aus. Der Effekt von KCNQ1 auf KCNH2 vermittelte Ionenströme scheint mehr als nur eine Addition von KCNQ1 Strom darzustellen. Diese Ergebnisse könnten Relevanz für physiologische und pathologische Zustände aufweisen.
Einleitung: Aufgrund von steigendem internationalen Reiseverkehr werden tropentypische Erkrankungen wie Malaria auch nach Deutschland importiert. Dadurch gewinnen Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung der Malaria zunehmend an Bedeutung. Wir untersuchten, wie eine medikamentöse Malariaprophylaxe bei Reisen in Malariahochrisikogebiete (WHO Zone- C) von den Reisenden tatsächlich vertragen wurde, um Informationen über die Häufigkeiten und Gründe für prophylaxeassoziierte Nebenwirkungen zu erhalten und somit eine Verbesserung der Beratungen zu ermöglichen. Methoden: Mefloquin (Lariam®), Doxycyclin (Doxycyclin®), Chloroquin+Proguanil (Resochin®+Paludrine®) oder Atovaquon/Proguanil (Malarone®) wurden bei Reisenden im Alter von 18-80 Jahren (Durchschnittsalter 40 Jahre) zur Prophylaxe eingesetzt. Die Reisenden wurden im Zeitraum Mai 2001 bis September 2004 in der Impfambulanz des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt am Main beraten und retrospektiv mittels eines Fragenbogens zur individuellen Verträglichkeit befragt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 850 Fragebögen ausgegeben, 483 konnten ausgewertet werden. Unter den Teilnehmern waren 248 (51,35%) weibliche und 215 (44,51%) männliche Teilnehmer. Lariam® erhielten 228 (47,20%) Teilnehmer, Malarone® 194 Personen (40,17%) Resochin®+Paludrine® verwendeten 32 (6,63%) Reisende, Doxycyclin® 29 Personen (6,00%). Die Anwender von Resochin®+Paludrine® hatten den geringsten Anteil an Nebenwirkungen (21,88 %), die Anwender von Doxycyclin® den höchsten Anteil (48,28%). Bei den Anwendern von Malarone® oder Lariam®, gaben 23,20% bzw. 37,28% Teilnehmer Nebenwirkungen an. Die höchste Compliance zeigten die Reisenden, die Malarone® (87,63%) einnahmen, die niedrigste Compliance die Anwender von Resochin®+Paludrine® (56,25%). Die Compliance unter Lariam® und Doxycylin® betrug 78,07% bzw 68,96%. Der Nebenwirkungsanteil war unter den weiblichen Reisenden (71,11%) gegenüber den männlichen Reisenden (26,67%) nur in der Gruppe, die Malarone® einnahm, erhöht. Die Mehrzahl aller Teilnehmer (n=320) nahm die Prophylaxe zu den Mahlzeiten ein. In allen Prophylaxegruppen war der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme (n=128) geringer mit Ausnahme der Untergruppe der männlichen Probanden, die Malarone® einnahmen. Hier lag der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenabhängiger Einnahme bei 14,29%, bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme bei 25%. Die Mehrheit der Teilnehmer nahm während der Einnahme der Prophylaxe Alkohol zu sich (n=361), dabei gaben die Anwender von Lariam® (36,97%) und Doxycyclin® (38,10%) seltener Nebenwirkungen an. Bei den alkoholabstinenten Teilnehmern (n=90) lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 40,82% und bei Doxycyclin® bei 66,67%. Bei Resochin®+Paludrine® fand sich kein Unterschied, bei Malarone® waren die Nebenwirkungen bei den alkoholabstinenten Teilnehmern geringer. Bei den weiblichen Teilnehmerinnen zeigte sich, dass die Teilnehmerinnen der Lariam® (36,59%) der Doxycyclin® (50,0%) und der Resochin®+Paludrine® (16,67%) Gruppe, die während der Einnahmezeit der Prophylaxe Alkohol zu sich genommen hatten, seltener Nebenwirkungen hatten. Bei Malarone® konnte kein bedeutender Abfall der Nebenwirkungshäufigkeit beobachtet werden (32,50% gegenüber 31,25%). Bei den alkoholabstinenten Teilnehmerinnen lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 45,83%, bei Resochin®+Paludrine® bei 50% und bei Doxycyclin® bei 75%. In der Doxycyclin®-Gruppe war der Anteil an Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöht (77,75%), die das Auftreten von Nebenwirkungen vorab befürchtet hatten. Dies konnte in den anderen Prophylaxegruppen nicht beobachtet werden. In der Lariam®-Gruppe traten gastrointestinale Symptome, neurologisch-psychiatrische Nebenwirkungen (34,62%) sowie Beschwerden des Herz-Kreislaufsystemes (8,65%) auf. Die Anwender von Malarone® gaben gastrointestinale (35,71%) und neurologisch-psychiatrische Beschwerden (18,37%) sowie Kreislaufstörungen, ohne kardiale Symptome, an. Bei den Reisenden, die Resochin® +Paludrine® oder Doxycyclin® verwendeten, traten überwiegend gastrointestinale Beschwerden (28,57% bzw. 48%) auf. Neurologisch-psychiatrischen Symptome oder Beschwerden des Herzkreislaufsystemes wurden nicht genannt. Unter den Teilnehmern, die über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet hatten, war der Anteil an weiblichen und männlichen Reisenden gleich. Insgesamt 16 Teilnehmer (3,29%), aus allen Prophylaxegruppen, erkrankten an Malaria. Reiseziel war stets das tropische Afrika. Bei den Anwendern von Lariam® traten sechs Erkrankungen (2,63%) auf, dabei wurden von vier Teilnehmern hatten die Prophylaxe korrekt duchgeführt. In den Gruppen mit Malarone®- oder Doxycyclin®-Prophylaxe berichtete jeweils ein Teilnehmer (0,51% bzw. 3,45%) bei korrekter Prophylaxe über eine Malariaerkrankung. Bei den Reisenden, die Resochin+Paludrine® verwendet hatten, traten in zwei Fällen (6,25%) Malariaerkrankungen auf. Ein Reisender hatte die Prophylaxe korrekt durchgeführt. Diskussion: Bei Reisen in Malariahochrisikogebiete, mit einer Aufenthaltsdauer von mindestens fünf Tagen, sind eine Expositions- und Chemoprophylaxe empfehlenswert. 31,47% unserer Probanden gaben Nebenwirkungen an, 2,07% der Teilnehmer erkrankten an Malaria. Die Auswahl der Chemoprophylaxe muss unter Berücksichtigung der individuellen Kontraindikationen sowie der jeweils vorherrschenden Resistenzsituationen in den Malariaendemiegebieten erfolgen. Wichtig ist dabei eine umfassende Information der Reisenden um die Akzeptanz zu steigern und die Eigenverantwortung zu stärken.
Die Behandlungsoptionen für Tumorerkrankungen haben sich in den letzten Jahren stetig weiter entwickelt und verbessert und dadurch teilweise zu einer längeren Überlebenszeit der Betroffenen geführt. Dennoch bleiben viele Erkrankte weiterhin ungeheilt. Diese Patienten benötigen eine palliative Behandlung, die vor allem ihre Lebensqualität in der verbleibenden Lebenszeit verbessert und ihnen - soweit realisierbar - ein Sterben zu Hause ermöglicht. In der hier vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv 360 Akten von Patienten, die in der chirurgisch-onkologischen Ambulanz der Universitätsklinik behandelt wurden und die im Zeitraum von 1992-1998 verstarben, auf ihren Sterbeort und auf Faktoren, die einen Einfluss auf ein Versterben im häuslichen Umfeld möglich gemacht hatten, untersucht. Die überwiegende Anzahl der Patienten litt an Dickdarmtumoren (55%) und hepatozellulären Karzinomen (24,2%). 62,2% der Patienten waren Männer und 37,8% Frauen. Das Alter der Patienten lag im Mittel bei 61,7 Jahren. Die Betreuungszeit in der chirurgisch-onkologischen Ambulanz betrug im Mittel 12,5 Monate. Bei 82,5% der Patienten lagen Metastasen vor, 80% erhielten eine Chemotherapie an der Universitätsklinik Frankfurt. Der überwiegende Anteil der Patienten verstarb zu Hause (47,5%). 41,9% der Patienten verstarben in einer Klinik (weniger als für diese Zeit im Bundesmittel mit 47,1%), 4,4% in einem Hospiz oder Pflegeheim und bei 6,1% konnte der Sterbeort nicht aufgeklärt werden. An Faktoren, die einen Einfluss auf die Möglichkeit zu Hause zu versterben hatten, fanden sich: die familiäre Einbindung, die Schwere der Symptomlast und die Einbeziehung von Angehörigen. Es konnten deutliche Hinweise festgestellt werden, dass Überlastungssituationen von Angehörigen eine ambulante Betreuung deutlich erschwerten und z. B. zu überstürzten Klinikeinweisungen führen konnten. Patienten, die zu Hause verstarben, mussten nach Ende der Chemotherapie seltener stationäre Behandlungen in Anspruch nehmen (12,9%), bei den in einer Klinik Verstorbenen waren es 51,7%. Bei den zu Hause Verstorbenen standen Operationsindikationen und abdominelle Symptome im Vordergrund. Bei den in einer Klinik Verstorbenen fanden sich mehr Faktoren, die in einem Progress der Erkrankung begründet waren und in ambulant schwerer zu beherrschenden Symptomen wie Atemnot, Infektionen, Fieber und Bewusstseinsveränderungen. Nur in dieser Gruppe fanden sich Einweisungen im präfinalen Zustand, am ehesten bei unzureichender Versorgungslage. Pflegebedürftigkeit im Sinne einer bewilligten Pflegestufe fand sich bei 13,6% der zu Hause Verstorbenen und nur bei 2,5% der in einer Klinik Verstorbenen. Der Zeitraum zwischen Eintreten von Pflegebedürftigkeit und dem Versterben betrug in der Subgruppe zu Hause im Mittel 1,6 Monate, in der Subgruppe Klinik nur 0,5 Monate, so dass in der letzteren Gruppe kaum Handlungsspielräume für die Organisation einer angemessenen Betreuung bestanden. Bei 39,8% der zu Hause Verstorbenen wurden Angehörigengespräche geführt, teilweise auch tägliche Telefonate, bei den in einer Klinik Verstorbenen war dies nur zu 27,8% der Fall. Nur 5 Patienten aus dem Gesamtkollektiv, die zur Subgruppe „zu Hause“ gehören, wirkten lebensfroh und aktiv. Bei den meisten Patienten fanden sich Hinweise auf psychische Belastungen, am häufigsten in Form von depressiven Verstimmungen, gefolgt von Ängsten. Auch die Angehörigen wirkten sehr belastet, teilweise überfordert. Bei vielen Angehörigen zeigte sich im Zusammenhang mit Telefonaten im Rahmen der Recherche für diese Arbeit ein deutlicher Gesprächsbedarf noch Jahre nach dem Verlust und es fanden sich Anzeichen auf fortbestehende Trauer. Eine hohe Verfügbarkeit von Ärzten in Kontakten zu Patienten, Angehörigen und weiteren an der Behandlung beteiligten Gruppen kann wesentlich dazu beitragen, dass Patienten zu Hause versterben können. Herausforderungen für die weitere palliativmedizinische Entwicklung liegen insbesondere in den Bereichen Verbesserung der Lebensqualität, Symptomkontrolle, Einbeziehung der Angehörigen und kommunikative Kompetenzen. Es gilt psychische Belastungen bei den Patienten und ihren Angehörigen zu erkennen und frühzeitig z. B. psychotherapeutisch zu behandeln. Der Bedarf, Angehörige über den Tod des Betroffenen hinaus zu begleiten, ist bei weitem noch nicht gedeckt. Handlungsnotwendigkeit besteht auch darin, Formalia z. B. für die Anerkennung einer Pflegestufe an den sehr variablen Krankheitsverlauf von Krebskranken anzupassen, um frühzeitig Handlungsspielräume für alle Beteiligten zu schaffen. Die demographische Entwicklung mit einem Überwiegen an älteren, erfahrungsgemäß multimorbiden Menschen, bedeutet eine große gesellschaftliche und palliativmedizinische Herausforderung, um flächendeckend tragfähige soziale Netzwerke und palliativmedizinische Versorgungsmöglichkeiten zur Verfügung zu haben.
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde der Zusammenhang zwischen Knochenstoffwechsel und Frakturrate von Nierentransplantierten Patienten untersucht. Aus einem Patientenkollektiv von 1600 Patienten des Kuratoriums für Dialyse und Nierentransplantation Frankfurt am Main wurden 122 Patienten ausgewählt, die nach Dialyse und anschließender Nierentransplantation sich einer Knochendichtemessung unterzogen haben. Stattgefundene pathologisch zu wertende Frakturen wurden in Zusammenhang mit epidemiologischen Faktoren, Medikamenteneinnahme und Blutparametern gesetzt. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS 13, wobei ein p< 0,05 als statistisch signifikant gewertet wurde. Die Daten wurden auf bis zu fünfzehn Jahre nach Transplantation untersucht, als Untersuchungszeitpunkt möglicher Zusammenhänge verschiedener Parameter untereinander wurde der Zeitpunkt zwei Jahre post Tx gewählt, da hier die Datenlage am besten war. Betrachtet man das untersuchte Patientengut, so sind trotz teilweise langer Dialysezeit, Immunsuppression und eingeschränkter Lebensweise die meisten Blutparameter weniger pathologisch als erwartet bzw. im Rahmen der eingeschränkten Nierenleistung erklärlich. Beachtenswert ist das Parathormon: die signifikant positive Korrelation mit der Alkal. Phosphatase ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass gerade in den ersten 24 Monaten nach Transplantation der Einfluß auf den Knochenstoffwechsel massiv zu sein scheint. Im Laufe der Zeit findet allerdings eine Entkoppelung statt, sodass ein weiterhin hoher Parathormonwert nicht mehr gleichbedeutend für einen starken Knochenkatabolismus ist. Die Knochendichte ist im Verhältnis zu gesunden Dreißigjährigen vermindert, aber im Vergleich zu Gleichaltrigen nur diskret reduziert. Eine Knochendichtemessung kann hinweisend auf eine Osteoporose sein, läßt aber nicht eine schlechte, frakturgefährdete Knochenqualität bei mäßiger bis guter Dichte erkennen. Zwischen Knochendichte und Frakturen fanden wir keine signifikante Korrelation, und somit gewinnt wieder die Klinik der Patienten an Gewicht: Knochenschmerzen, stattgefundene pathologische Frakturen ohne adäquates Trauma, Minderung der Körpergröße weit über die 97. Perzentile hinaus etc. scheinen weitaus bedeutungsvoller und folglich eine Indikation für eine medikamentöse knochenprotektive Therapie zu sein. Doch wie funktioniert eine solche Therapie? Calcium und Vitamin D3 verbessern bei geringen Nebenwirkungen, Medikamenten-Interaktionen und Kosten zwar nachweislich die Dichtewerte, allerdings nicht evident die Frakturrate. Die hier verabreichten Dosen könnten allerdings deutlich zu niedrig sein, neuere Studien zeigen jedenfalls Optimierungsmöglichkeiten im Sinne einer positiven Beziehung zwischen Dosis und sinkender Frakturrate auf. Anders sieht es mit den Bisphosphonaten aus, bei denen zukünftig nochmals das Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis in prospektiven Studien eruiert werden sollte. Es gilt als bewiesen, betrachtet man die BMD als quantitativen Erfolgsparameter, dass diese effizient bezüglich der Behandlung einer Steroid-induzierten Osteoporose sind, allerdings stehen die Nachfolger anderer Wirkungsgruppen schon parat, gekoppelt an ein anderes Nebenwirkungsspektrum. Eine rein protektive Dosis an Risikopatienten zum Zwecke einer niedrigen BMD, die allerdings nicht zwangsläufig ein damit verbundenes Frakturrisiko beinhaltet, ist fraglich. Die Glukokortikoide wirken interindividuell stark unterschiedlich, können allerdings bereits in sehr geringen Mengen knochenschädigend sein (tägliches Prednisolonäquivalent von 2,5mg). Hier scheint also die Dauer der Gabe im Verhältnis zur Gesamtdosis deutlich einflussreicher zu sein. Tatsache ist, dass wir keine Korrelation der Glukokortikoidgabe mit der BMD, der Frakturrate oder des PTH nachweisen konnten. Dennoch könnte ein Verzicht dieser und somit der Bisphosphonate bei entsprechender Alternative eine Gewinn-Situation für den Patienten darstellen. Die zur Einsparung verwendeten Immunsuppressiva gelten als ein weiterer Unsicherheitsfaktor, da kaum verwertbare Studien am Menschen bezüglich deren Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel existieren. Aus Gründen des häufigen Therapieregime-Wechsels ließen sich keine Daten erheben. Beachtlich ist die signifikante Korrelation des Serum-Eiweiß/Albumin-Spiegels bezüglich der Frakturen. Ein niedriger Wert hängt offensichtlich mit einer erhöhten Frakturzahl zusammen, was ernährungsphysiologische sowie endokrinologische Einflüsse stärker unterstreichen könnte. . Eine bessere Ernährung und die Vermeidung von Eiweißverlusten könnten langfristig hilfreich sein, ebenso wie die konsequente Therapie des Hyperparathyreoidismus v.a. in den ersten Monaten nach Transplantation mit (höheren) Vitamin-D- sowie gegebenenfalls Cinacalcet-Applikationen. Der Zeitpunkt einer medikamentösen knochenprotektiven Therapie scheint wichtiger als die Gesamtdauer zu sein, wobei Arzt und Patient stets die Multikausalität des bis heute noch nicht vollständig verstandenen Krankheitsbildes bedenken sollten.
Konuskronen verankerter Zahnersatz hat sich seit mehreren Jahrzehnten als hervorragende Therapieform zur Versorgung des reduzierten Restgebisses bewährt und verbindet zahlreiche Vorteile des festsitzenden mit denjenigen des herausnehmbaren Zahnersatzes. Vor dem Hintergrund einer steigenden Relevanz ästhetischer Versorgungen sowie einer größer werdenden Ablehnung der Patienten hinsichtlich der Verwendung metallischer Werkstoffe, gewann das Ziel, auch kombiniert festsitzend-herausnehmbaren Zahnersatz metallfrei zu fertigen, zunehmend an Bedeutung. Ziel der vorliegenden prospektiven klinischen Studie war die Evaluation des klinischen Langzeitverhaltens von keramischen Primärkronen aus IPS Empress 2® kombiniert mit Sekundärkronen und Prothesengerüsten aus faserverstärktem Kunststoff (Vectris®) sowie die Untersuchung der Patientenzufriedenheit. Als Kontrollgruppe dienten keramische Primärkronen mit Sekundärkronen aus Galvanogold und metallischen Gerüsten. Dazu wurden 29 Patienten mit insgesamt 37 Konusprothesen auf 165 keramischen Primärkronen versorgt, 27 (73%) Prothesen entfielen auf die Kontrollgruppe und 10 (27%) Prothesen auf die Testgruppe. Eingebunden in ein Recall-System, wurden die Patienten in halbjährigen Abständen über einen Zeitraum von 5 Jahren nachuntersucht. Zur Evaluation der Patientenzufriedenheit erhielten die Studienteilnehmer jeweils vor Therapiebeginn, nach Fertigstellung der Konusprothesen und im einjährigen Abstand einen Fragebogen. Die Zeit unter Risiko betrug durchschnittlich 59 ± 22 Monate (min. 16, max. 96 Monate), Befragungen hinsichtlich der Patientenzufriedenheit wurden über 46 ± 18 Monate durchgeführt (min. 15, max. 66 Monate). Beide Gruppen zeigten eine vergleichbar hohe Reparaturanfälligkeit. 88,9% der Restaurationen in der Kontrollgruppe, sowie 90% der Restaurationen in der Testgruppe mussten mindestens einmal instand gesetzt werden (Mann-Whitney-U-Test, p = 0,121). Auch das Schadensrisiko der vollkeramischen Primärkronen zeigte keine statistischen Unterschiede (Testgruppe: 10,81%; Kontrollgruppe: 10,16%; exakter Fisher-Test, p > 0,05). Die Häufigkeit einer Neuanfertigung der Konusprothese war bei der Test-Gruppe (40%) höher als bei der Kontroll-Gruppe (14,8%), ein statistisch signifikanter Unterschied war zwischen beiden Gruppen nicht nachzuweisen (exakter Fisher-Test, p = 0,16). Die Erfolgsrate zeigte in Abhängigkeit der Zeit unter Risiko jedoch ab 2,5 Jahren schlechtere Werte bei metallfreien Prothesen als bei der Kontrollgruppe, nach etwa 5 Jahren nahm dieser Unterschied deutlich zu (Kontrollgruppe: 86%, Testgruppe: 24%) und unterschied sich statistisch signifikant (Log-Rank-Test, p=0,041). Bei drei der 128 Galvano-Matrizen kam es zu einer Beschädigung an den Sekundärstrukturen, bei 9 von 37 Matrizen aus glasfaserverstärktem Kunststoff trat ein Schaden auf. Dieser Unterschied war statistisch hochsignifikant und belegt, dass Vectris®-Mesostrukturen eher zum Versagen neigen als Galvano-Sekundärkronen (exakter Fisher-Test, p = 0,00008). Im Gegensatz zu den durchaus unterschiedlichen klinischen Ergebnissen und den unbefriedigend hohen Reparaturzahlen war die Patientenzufriedenheit mit den jeweiligen Studienprothesen für beide Gruppen vergleichbar gut. Zu keinem Zeitpunkt zeigte sich eine relevante Personenzahl in einer der Gruppen mit dem erhaltenen Zahnersatz unzufrieden. So war in der Testgruppe initial lediglich eine Person unzufrieden, änderte diese Einstellung jedoch im Rahmen der weiteren Kontrollen. Eine weitere Person war anfangs zufrieden, dann vorübergehend unzufrieden, um im Weiteren erneut ihre Zufriedenheit zu äußern. Für die Metallgruppe ergab sich lediglich in der letzten Nachkontrolle eine Person, die unzufrieden mit dem Zahnersatz war. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen waren somit zu keinem Zeitpunkt nachzuweisen (exakter Fisher-Test, alle p > 0,05). Die vorliegende Untersuchung bestätigt, dass sich die Verwendung keramischer Primärkronen in Doppelkronenrestaurationen prinzipiell bewährt und die Anforderungen an die gestellten Parameter wie Haftkraftstabilität, Biokompatibilität und Ästhetik erfüllt. Jedoch weist die Lithiumdisilikat-Glaskeramik IPS Empress 2® eine unzureichende Stabilität auf, für diesen Indikationsbereich sind daher ausschließlich hochfeste Zirkoniumdioxid-Keramiken zu empfehlen. Mit diesem Material ist ein wesentlich geringeres Reparaturrisiko zu erwarten. Als Matrizenwerkstoff zeigten galvanogeformte Sekundärkappen sehr gute klinische Ergebnisse. Die hohe Passungspräzision, welches durch die intraorale Fügung erreicht wird, gewährleistet eine ideale Lagerung des Zahnersatzes und reduziert kinetikbedingte Schäden auf ein Minimum. Das Ziel der Untersuchung, die dauerhafte klinische Bewährung metallfreier Konusprothesen aus dem Glasfaserverbundmaterial Vectris® nachzuweisen, konnte nicht erreicht werden. Die Ergebnisse dieser prospektiven klinischen Studie belegen eine Überlegenheit der metallischen Konusprothese. Somit bedarf die Realisation einer klinisch verlässlichen metallfreien Konusprothese noch erheblichen Forschungs- und Entwicklungsbedarf. Insbesondere die Substitution von galvanogeformten Feingoldmatrizen stellt eine große Herausforderung dar.
Ein neues kombiniertes pulse-wave Doppler- und M-Mode Ultraschallgerät zur semiinvasiven Messung des arteriellen Blutflusses (ABF) in der thorakalen Aorta descendens bei koronaren Revaskularisationseingriffen ohne Einsatz des kardiopulmonalen Bypass (off-pump coronary artery bypass grafting (OPCAB)) wurde untersucht und mit der Thermodilutionsmethode zur Bestimmung des cardiac output (CO) verglichen. Bei 45 Patienten, die sich einem OPCAB-Eingriff unterzogen, wurden ABF und CO gleichzeitig mittels des kombinierten Ultraschall-Dopplergerätes und der Thermodilutionsmethode bestimmt zu den folgenden fünf Messzeitpunkten: nach Anästhesieeinleitung (1), nach Sternotomie (2), nach Eröffnung des Perikards (3), nach Luxation des Herzens mittels eines speziellen Sperrersystems (4), nach Entfernen des Thoraxsperrers (5). Die Teilnehmer der Studie wurden in zwei Subgruppen unterteilt, entsprechend dem Typ des Thoraxsperrers, der eingesetzt wurde. Infolge einer Änderung des Operationsverfahrens wurden 15 Teilnehmer mittels des Octopus-Sperrers, 30 mittels des CTS-Sperrers revaskularisiert. Wir führten insgesamt 225 Messungen durch. Die Korrelationskoeffizienten und die linearen Regressionsgleichungen wurden berechnet. Alle Messungen und die Messwerte der Subgruppen getrennt wurden im Bland-Altman-Diagramm dargestellt. Der Korrelationskoeffizient für alleMesswerte war r = 0,66 (CO = 0,6508xABF+2,386) bzw. r = 0,66 (CO= 0,7499xABF+2,386) für dieOctopus-Sperrer Subgruppe und r = 0,65 (CO = 0,5583xABF+2,5281) für die CTS-Sperrer Subgruppe. Der Bias (Mittelwert der Differenzen) aller Messwerte betrug 0,8l/min (0,88l/min in der Octopus-Sperrer Subgruppe und 0,75l/min in der CTS-Sperrer Subgruppe) und die „limits of agreement“ (Mittelwert der Differenzen +-2SD)+-2,38l/min (2,07l/min in der Octopus-Sperrer Subgruppe und 2,52l/ min in der CTS-Sperrer Subgruppe). Demzufolge misst das Ultraschall-Dopplergerät den ABF während eines OPCAB-Eingriffes nicht mit ausreichender Genauigkeit. Weitere Untersuchungen in anderen klinischen Situationen sollten durchgeführt werden.
Mycophenolat-Mofetil (MMF) hemmt die Aktivität von Mikrogliazellen und verringert den exzitotoxischen neuronalen Schaden in organotypischen hippocampalen Schnittkulturen (OHSC). Der Tractus perforans ist die wichtigste neuronale afferente Verbindung zwischen entorhinalem Kortex (EC) und Gyrus dentatus (GD) im Hippocampus. Er besteht aus Axonen, deren Ursprungsneurone im EC liegen und die im GD terminieren. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von MMF auf den Erhalt dieser Projektion zu untersuchen. Methodisch wurde zu diesem Zweck die Fluoreszenzmarkierung des Tractus perforans in der organotypischen hippokampalen Schnittkultur (OHSC) etabliert. Die von uns angestrebte retrograde Färbemethode sollte entorhinale Neurone unter der Voraussetzung markieren, dass deren Axone (Tractus perforans) intakt waren. Ein guter neuronaler Erhalt sollte sich in einem entsprechend erhaltenen Tractus perforans und retrograd markierten entorhinalen Neuronen wiederspiegeln. OHSC aus 8 Tage alten Wistar Ratten wurden für 9 div (days in vitro) mit oder ohne MMF (100 mikro g/ml) kultiviert. Zunächst wurde methodisch die retrograde Markierung des Tractus perforans mit dem lipophilen Farbstoff DiI (1,1’-Dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindo-carbocyaninperchlorat) in der OHSC etabliert und mit dem hydrophilen Dextranamin Mini Ruby versucht. Die retrograde Markierung entorhinaler Neurone und die durchgängige Darstellung des Tractus perforans in der OHSC mit Mini Ruby gelang in unseren Versuchen nicht, während die Markierung mit DiI erfolgreich war. Nach der Fixierung wurde die retrograde Markierung des Tractus perforans durch das Platzieren eines DiI-Kristalles im GD eingeleitet. Die auf diese Weise mit DiI markierten entorhinalen Neurone wurden mit neuronenspezifischen Antikörpern gegen NeuN gegengefärbt und somit zweifelsfrei als Neurone identifiziert. An diesem Modell wurde der Einfluß von MMF auf die Zahl DiI/NeuN doppelmarkierter entorhinaler Neurone quantitativ ausgewertet. Die quantitative Analyse erfolgte an Bildern, die mit einem konfokalen Laser Scanning Mikroskop gewonnen wurden. Die quantitative Auswertung retrograd mit DiI markierter OHSC zeigte, dass die Anzahl der DiI-NeuN doppelmarkierten entorhinalen Neurone in den MMF behandelten OHSC 19fach höher war als in den unbehandelten OHSC (p<0,05). Unsere Ergebnisse zeigen, dass MMF den Erhalt ganzer neuronaler Fasertrakte und Projektionen in der OHSC verbessert. Vor dem Hintergrund vorhandener Arbeiten, die auf neuroprotektive Effekte der MMF deuten, scheint MMF ein aussichtsreicher Kandidat für die Reduzierung des Sekundärschadens im Rahmen von Verletzungen des zentralen Nervensystems zu sein.
Die vorliegende Studie führte einen Vergleich zwischen Lokalanästhesie (LA) und Allgemeinanäthesie (GA) hinsichtlich der Entwicklung früher postoperativer kognitiver Dysfunktion (POCD) nach Carotis-Thrombendarterektomie (Carotis- TEA) durch. Es handelt sich hierbei um eine prospektive, extern randomisierte Studie, die als Teil einer Subgruppenanalyse der europaweiten GALA-Studie (General Anaesthesia versus Local Anaesthesia) durchgeführt wurde. Es wurden insgesamt 40 Patienten in die Studie eingeschlossen (GA n = 23, LA n = 17). Die kognitive Leistungsgeschwindigkeit wurde mittels Zahlen-Verbindungs-Tests (ZVT) und die Befindlichkeit wurde durch die Befindnisskalierung durch Kategorie und Eigenschaftswörter (BSKE(EWL)) zu jeweils vier Messzeitpunkten (MZP) (am Vorabend der Operation, 5, 29 und 77 Stunden postoperativ) bestimmt. Das Ausmaß der neuronalen Schädigung wurde mittels des biochemischen Markers Protein S-100b zu drei MZPs bestimmt (präoperativ, vor Unclamping der A. carotis interna und am Ende der Operation). Die Geschwindigkeit im ZVT nahm in der GA-Gruppe postoperativ signifikant ab (p = 0,0001). Sowohl fünf (p = 0,023) als auch 29 Stunden (p = 0,043) postoperativ zeigten sich signifikante Gruppenunterschiede. Die S-100b-Konzentration zeigte in der GA-Gruppe am zweiten MZP einen signifikanten (p < 0,001) Anstieg von 0,086 ± 0,038 mikro g/l, im Vergleich zum Ausgangswert von 0,061 ± 0,024 mikro g/l. Signifikante Gruppenunterschiede konnten wir hier am Ende der Operation messen (p = 0,006). Bei der Befindlichkeitsskalierung waren keine signifikanten Gruppenunterschiede messbar. Anhand unserer Ergebnisse können wir eindeutig die Thesen widerlegen, dass das verwendete Anästhesieverfahren keinen Einfluss auf die Entwicklung früher POCD hat und dass es nicht das Ausmaß der neuronalen Schädigung beeinflusst. Wir schließen daraus, dass die Lokalanästhesie einen positiven Effekt auf die Entwicklung früher POCD und das Ausmaß der neuronalen Schädigung hat. Eingeschränkt wird die Aussagekraft dieser Ergebnisse durch eine kleine Fallzahl, ein kurzes Follow-up und ein nicht standardisiertes Neuromonitoring und Shunting unter Allgemeinanästhesie.
Ziel dieser Nachuntersuchung war es zu zeigen, ob Patienten mit einer rheumatischentzündlichen Grunderkrankung und rein degenerativ veränderten Hüftgelenken im Langzeitverlauf von einer Hüft-Totalendoprothese über den dorsalen Zugang profitieren. Zugrunde lag ein Kollektiv von 109 degenerativ veränderten Patienten- Hüften (108 Patienten) und 22 rheumatische Patientenhüften (21 Patienten), die in den Jahren 1995 bis 1998 in der orthopädischen Universitätsklinik von einem einzigen Operateur eine Hüft-Totalendoprothese über den dorsalen Zugang erhielten. Der Untersuchungszeitraum beläuft sich auf durchschnittlich 9,2 Jahre. Neben der klinischen Untersuchung mittels des Harris-Hip-Scores wertete die Arbeitsgruppe radiologische Beckenübersichtsaufnahmen und Lauensteinaufnahmen der endoprothetisch versorgten Hüftgelenke aus. Hierfür eignete sich der Mayo-Hip- Score mit dem das Ablöseverhalten der Prothese vom Knochen in Form einer Saumbildung ermittelt wurde. Es wurden 42 rein degenerativ veränderte Patienten-Hüften klinisch nachuntersucht, von denen 23 radiologische Bilder ausgewertet werden konnten. Bei Patienten aus dem rheumatischen Formenkreis lagen von zehn klinisch nachuntersuchten Patienten sechs radiologische Bilder vor. Ein gutes Ergebnis (84%) wird für die Gruppe der Patienten mit einer rein degenerativen Hüftgelenkserkrankung (Arthrose) und ein mittleres Ergebnis (78%) für Patienten aus dem rheumatischen Formenkreis evaluiert. Der Zusammenhang zwischen einer besseren Funktionsfähigkeit und geringeren Schmerzen nach 10 Jahren post operationem bei einem minimalinvasiven dorsalen Zugang kann nicht nachgewiesen werden. Dennoch erscheint es früh-postoperativ einige Vorteile für das Verwenden des minimal-invasiven Zugangs zum Hüftgelenk zu geben: Laut o. a. Studien liegt der intraoperative Blutverlust unter den Mengen von konventionellen Schnitten und die mögliche frühere Rehabilitationsfähigkeit bei kleineren Zugängen spricht ebenfalls für das Verwenden eines minimal-invasiven Zugangs. Insgesamt sind 92% der Patienten mit dem heutigen postoperativen Ergebnis zufrieden. Eine kleine Operationsnarbe, die weit dorsal liegt, könnte laut Patientinnen-Angaben sehr gut durch die Badebekleidung verdeckt werden, was bei antero-lateralen Zugängen nicht der Fall zu sein scheint. Dies erhöht eindeutig die Lebensqualität von Patientinnen, insbesondere von jungen Rheumatikerinnen. In Folge einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 9,2 Jahren lässt sich sagen, dass die Implantation einer Hüft-Totalendoprothese über den dorsalen Zugang sowohl bei degenerativ veränderten als auch bei rheumatisch-entzündlichen Hüftgelenken eine gute Alternative zu den Operationstechniken über den anterioren oder antero-lateralen Zugang darstellt. Die anfänglich beschriebene Ablehnung den dorsalen Zugang zu nutzen - weil über einen dorsaler Zugang das stützende Gewebe traumatisiert und damit die dorsale Luxationstendenz auf lange Sicht begünstigt werden und zu einer chronischen Instabilität des Hüftgelenkes führen könnte – konnte in unserer Studie nicht nachgewiesen werden. Zwar traten Luxationen auf, die dann teilweise operativ korrigiert werden mussten, aber es kam in keinem Fall während der Nachbeobachtungszeit zu einer Revision aufgrund einer Luxation und folgender Instabilität. Aufgrund dieser Daten- und Informationslage kann der dorsale Zugang zur Implantation einer Hüft-Totalendoprothese bei Patienten mit Arthrose und Patienten des rheumatischen Formenkreises als gute und sichere Alternative betrachtet werden.
In der vorliegenden Untersuchung wurden die im Zeitraum von 1984 bis 2006 an der Universitätsklinik Frankfurt am Main aufgrund von nicht-kolorektalen Lebermetastasen durchgeführten Leberteilresektionen untersucht. Ziele dieser Arbeit sind die Darstellung des Patientenkollektivs einschließlich der operativen Faktoren der Lebermetastasenresektion, die Ermittlung von Langzeitergebnissen nach der Resektion und die Feststellung von Prognosefaktoren im Hinblick auf das postoperative Überleben dieser Patienten. Das untersuchte Patientenkollektiv (n = 69) umfasste 31 Männer und 38 Frauen mit einem medianen Alter von 52 Jahren zum Zeitpunkt der Leberresektion. Am häufigsten waren folgende Primärtumore vertreten: Magenkarzinom, Mammakarzinom, Malignes Melanom, Neuroendokriner Tumor und Nierenzellkarzinom. Der größte Anteil der Primärtumore wurde als mäßig differenziert (G2) eingestuft. 55,1 % der Patienten zeigten eine solitäre Lebermetastasierung. Der mediane Tumordurchmesser betrug 5 cm. Bei 14,5 % der Patienten wurden bilobäre und bei 85,5 % unilobäre Lebermetastasen festgestellt. 20,3 % der Patienten präsentierten sich mit einer synchronen und 73,9 % mit einer metachronen Metastasierung (unbekannt: 5,8 %). Zur Resektion der Metastasen wurden atypische Segmentektomien (n = 25), typische Segmentektomien (n = 22) und (erweiterte) Hemihepatektomien (n = 22) durchgeführt. Bei einer medianen Operationsdauer von 195 min erfolgte bei 69,6 % der Patienten ein zusätzlicher Eingriff. Der mediane Sicherheitsabstand zum Resektionsrand lag bei 10 mm. Die Liegedauer auf der Intensivstation betrug im Median einen Tag. Bei 39 Patienten traten postoperative Komplikationen auf. Ein Fortschreiten der Tumorerkrankung war bei 30 Patienten dokumentiert. Das mediane tumorspezifische Überleben nach Resektion nicht-kolorektaler Lebermetastasen lag bei 4,3 Jahren. Die dazugehörigen 1-, 5- und 10-JahresÜberlebensraten betrugen 80,1 %, 47,9 % und 35,5 %. Die mediane tumorspezifische Überlebenszeit nach Resektion nicht-kolorektaler, nicht-neuroendokriner Metastasen stellte sich mit 2,0 Jahren und folgenden 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten dar: 76,8 %, 43,1 % und 27,9 %. Nach der Leberresektion aufgrund von Metastasen eines Magenkarzinoms ergaben sich tumorspezifische 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten von 80,8 %, 23,1 % und 11,5 % (mediane ÜLZ: 18 Monate). Die 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach der Resektion von Filiae eines Mammakarzinoms betrugen 74,6 %, 51,1 % und erneut 51,1 %. Die mediane Überlebenszeit nach Operation von Metastasen eines Malignen Melanoms lag bei 22 Monaten: 1-JÜR: 66,7 %, 5-JÜR: 33,3 %, 10-JÜR: 0,0 %. Nach der Resektion von Filiae eines Neuroendokrinen Tumors betrug die 1- 5- und 10-Jahres-Überlebensrate 100,0 %, 80,0 % und erneut 80,0 %. Bei Patienten mit primärem Nierenzellkarzinom ergab sich nach der Resektion eine mediane Überlebenszeit von 44 Monaten und die dazugehörige 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 75,0 %. Die folgenden Faktoren zeigten sich in den Resultaten der univariaten Analyse als signifikante Prädiktoren für das tumorspezifische Überleben der Patienten: Primärtumorgruppe8, Grading des Primärtumors, zusätzliche Eingriffe neben der Leberresektion und Sicherheitsabstand zum Resektionsrand. In der multivariaten, tumorspezifischen Analyse wurden zwei Determinanten als unabhängige Prognosefaktoren für das Überleben nach der Leberresektion identifiziert: Der kleinste Sicherheitsabstand der Leberfiliae zum Resektionsrand und die Durchführung eines zusätzlichen Eingriffs neben der Leberresektion. Bei Durchführung eines solchen Eingriffs war das Risiko für die Patienten, an der Tumorerkrankung zu versterben, 3,5mal so groß im Vergleich zu Patienten, bei denen kein zusätzlicher Eingriff erfolgt ist. Bei Annahme eines Sicherheitsabstandes von mindestens 10 mm als Referenz, errechnete sich im Vergleich dazu für Patienten, bei denen kein Sicherheitsabstand eingehalten werden konnte, ein 6,3mal so großes Risiko an der Tumorerkrankung zu versterben. Bei Einhaltung eines kleinen Abstandes zum Resektionsrand (0,1 mm - 9,9 mm) war das entsprechende Risiko für die Patienten 4,9mal so groß. Die Resektion nicht-kolorektaler Lebermetastasen erscheint in ausgewählten Fällen sinnvoll. Um die Prognose der operierten Patienten zu verbessern, sollte entsprechend den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ein Sicherheitsabstand von mindestens einem Zentimeter angestrebt werden.
The physiology of our most complex organ, the brain, is still not comprehensively understood. The brain basically serves the processing, storing and binding of external and internal information, and thereby generates amazing phenomena like the understanding of oneself as an individual entitiy. How exactly information is encoded and represented, how individual neurons or networks of neurons actually interact, is a gigantic puzzle, whose pieces were collected since many decades. Subject of scientific discussions are the basic spatiotemporal structures of neuronal representations. Suggestions and observations reach hereby from simple rate coding of individual neurons to synchronous activity of larger ensembles. To approach answers to these questions, our working group has used a combination of different recording techniques that allowed for the comparison of neuronal interactions on different spatial scales. We focused on prefrontal neuronal interactions during visual short-term memory. Herefore two rhesus monkeys had been trained to perform a visual short-term memory task. We measured and recorded their neuronal activity by means of a microelectrode matrix that could be inserted into the cortex via a closable chamber, which had been previously implanted above prefrontal cortex. The acquired signal was separated into two components: a high-frequency component, that represents the spiking output activity of few neurons in the vicinity of each electrode tip (multi-unit activity), and a low-frequency component, that results from dendritic input activity of larger neuronal assemblies (local field potential). From one of the experimental animals we also recorded mass signals of even larger neuronal populations by means of small silverball electrodes, that had been implated into the skull above prefrontal cortex (skull EEG) in the context of a pilot project. In the first subproject, we analyzed the selectivity of output signals with respect to the memorized stimulus and task performance. We compared selectivities of local recording sites (multi-unit activity) with the selectivities of patterns created by the combined activity of all recording sites, thus representing the activity of large and distributed ensembles. Local neuronal activity correlated with the course of the visual short-term memory task, but was not highly discriminative with respect to different visual stimuli. We could show that the population activity was significantly more specific. Concerning task performance, we obtained the same result, albeit less pronounced. Further analyses revealed that the patterns of distributed ensemble activity were only partly based on realtime coordination of neuronal activity, and in addition, did not remain stable across the time course of the short-term memory task. In the second subproject, we focused on the oscillatory behavior of the local field potential. After a time-frequency analysis, we studied different frequency bands concerning stimulus selectivity and task performance of the monkey. We hereby found significant modulations of oscillations in the beta- and gamma-frequency range, that correlated with different periods of the task. Especially for oscillations in beta- and low-gamma-range, we observed phase-locking of oscillations between different recording sites, which could play an important role as internal clock to coordinate spatially separate activity. Local high-gamma oscillations themselves seemed to be important for the maintenance of information. These results could be partly confirmed by mass signals of EEG. In sum, our results support the hypothesis that information is represented in the brain by means of concerted activity of spatially distributed neuronal ensembles. This activity again appears to be coordinated by oscillatory activity in beta- and low-gamma-frequency ranges. A deeper understanding of central nervous information processing could contribute to better treatment of diseases like Parkinson’s, Alzheimer’s as well as epilepsy, and neuropsychiatric disorders like schizophrenia.
Typ 1 Diabetes mellitus (T1D), Hashimoto-Thyreoiditis (HT) und Morbus Addison (AD) sind autoimmunvermittelte Erkrankungen mit multifaktorieller und polygener Ätiologie. Die gemeinsamen prädisponierenden genetischen Merkmale (HLA Klasse II-Moleküle und CTLA-4) bedingen eine Störungen in der T-Zell-Aktivierung und Homöostase. Es mehren sich Hinweise, dass PTPN22 ein weiterer genereller Risikofaktor für Autoimmunität ist. PTPN22 kodiert für eine intrazelluläre Tyrosin-Phosphatase, die als Suppressor der T-Zell- Aktivierung wirk. In der vorliegenden Arbeit wurde die Verteilung des PTPN22 1858 C/T Polymorphismus in deutschen Patienten mit T1D (n = 220), AD (n = 121) und HT (n = 116) sowie gesunden Kontrollen (n = 239) untersucht. Hierbei konnte eine signifikante Assoziation der Genvariation und den Erkrankungen T1D und HT bestätigt werden. PTPN22 1858 T wurde häufiger bei Patienten mit T1D (19,3% vs. 11,3%; p = 0,001; OR für Allel T = 1,88, 95% CI [1,30-2,72]) und HT (18,1% vs. 11,3%; p = 0,0129; OR für Allel T = 1,74, 95% CI [1,12-2,69]) beobachtet. Erstmals konnte eine exklusive Assoziation zum weiblichen Geschlecht bei Patientinnen mit T1D beobachtet werden (p = 0,0001). Ein signifikanter Unterschied zwischen männlichen Typ 1 Diabetikern und Kontrollen war nicht nachweisbar. Für eine Assoziation von PTPN22 1858 C/T und AD fanden sich keine Hinweise. Zusammenfassend ist der Polymorphismus PTPN22 1858 C/T in der Pathogenese von HT und T1D in der deutschen Bevölkerung involviert, beim T1D durch einen geschlechtsspezifischen Mechanismus, der zu einer Risikoerhöhung im weiblichen Geschlecht führt. Diese Ergebnisse werden durch aktuelle Studien bestätigt. Der Vitamin D-Stoffwechsel ist ein weiteres System mit einem klar belegten Einfluss auf das Immunsystem. Die Gabe von aktivem Vitamin D zeigte im Tiermodell eine Protektion vor T1D. Der modulierende Einfluss auf T-Zell-Differenzierung und Aktivität von dendritischen Zellen mittels Zytokinausschüttung bewirkt ein Verschiebung des Gleichgewichts von T-Helferzellen in Richtung Th2-Zellen und regulatorischen T-Zellen. Zusätzlich belegen epidemiologische Daten eine Verbindung von Vitamin D Ernährungsstatus in der frühen Kindheit und der Prävalenz von T1D. Ein genetisches Risiko für T1D konnte für die folgenden Komponenten des Vitamin D-Systems identifiziert werden: Vitamin D bindendes Protein (DBP), CYP2R1, CYP27B1 und CYP24 sowie Vitamin D-Rezeptor (VDR). Ein weiteres Makromolekül mit essentieller Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Vitamin D-Metabolismus ist Megalin. Der endozytotische Multiliganden-Rezeptor gehört zur Familie der low-density Lipoprotein (LDL)-Rezeptoren und wird hauptsächlich in den Zellen des proximalen Tubulus der Niere exprimiert, zusätzlich aber auch in anderen resorptiven Epithelien. Megalin liefert den größten Beitrag zur Protein-Aufnahme aus dem glomerulären Filtrat in die Zellen des proximalen Tubulus. Neben einer relativ unspezifischen Bindung vieler Proteine (z.B.: Albumin, ベ1- und ベ2-Mikroglobulin) bindet Megalin einige Liganden mit hoher Affinität. Hierzu zählen Hormone, Vitamin-bindende Proteine und Lipoproteine. Megalin gewinnt durch die zelluläre Aufnahme von Vitamin D im Komplex mit seinem Transportprotein DBP eine große Bedeutung im Vitamin D-Stoffwechsel. Die Endozytose ist notwendig um 25 OH D3 zu konservieren und um Zellen mit der Vorstufe zur Generierung von 1,25 (OH)2 D3, der biologisch aktiven Form von Vitamin D, zu versorgen. Weiterhin ist die Aufnahme möglicherweise direkt mit der Aktivierung des nukleären VDR verbunden, als Vorbereitung auf kommende Liganden In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Bedeutung von genetischen Polymorphismen des Megalingens bei Patienten mit T1D und gesunden Kontrollen der deutschen Bevölkerung untersucht. Die Analyse von neun SNPs erbrachten interessante Erkenntnisse: Genvariationen von Megalin sind mit T1D assoziiert, wobei MegE36 A, ein SNP auf Exon 36, das Risiko einer Erkrankungsmanifestation erhöht. Allel »A« wurde häufiger bei Patienten mit T1D beobachtet (95,6% vs. 92,2%; OR für Allel A = 1,85, 95% CI [1,18-2,91]). In der geschlechtsgetrennten Analyse beschränkten sich die gefundenen Differenzen der Allelfrequenzen lediglich auf das männliche Geschlecht (p = 0,0014; OR für Allel A = 2,67, 95% CI [1,43 – 4,98]). Bei Frauen war kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Da dieser exonische SNP still ist, d.h. durch einen synonymen Aminosäurenaustausch keinen Einfluss auf die Rezeptorfunktionalität hat, treten mögliche Effekte auf RNA-Ebene auf. Denkbar ist auch eine Kopplung mit einem benachbarten Marker. Drei weitere nicht synonyme exonische SNPs (MegE03 A/G, MegE66 A/G and MegE69 A/C) weisen eine grenzwertige Assoziation zu T1D auf und haben zugleich einen funktionellen Einfluss auf die Proteinstruktur. Bemerkenswerterweise zeigt MegE66, wie auch MegE36 A, lediglich bei Männern ein genetisches Risiko für T1D. Diese Geschlechtsspezifität wird möglicherweise durch eine Interaktion von Megalin mit Androgenen und Östrogenen in Verbindung mit dem Transportprotein (SHBG) begründet. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus wird Gegenstand künftiger Studien sein.
Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist eine nicht-invasive Methode zur Quantifizierung metabolischer Änderungen des Gehirnstoffwechsels. Einige dieser Metaboliten wie N-Acetyl-Aspartat (tNAA), Myo-Insoitol (mI), Kreatin (tCr) und Cholin (Cho) können auch als Marker für neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Morbus Alzheimer) dienen. Bislang haben nur wenige Studien MR-spektroskopische Veränderungen bei Patienten mit der Diagnose einer „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (Mild Cognitive Impairment = MCI) untersucht. Entsprechend sollten in dieser Untersuchung MR-spektroskopische Veränderungen bei MCI-Patienten erfasst und in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf in einer Längsschnittstudie analysiert werden. Fünfzehn MCI-Probanden und zwölf gesunde ältere Kontrollpersonen wurden jeweils zweimal innerhalb eines Zeitraumes von ca. 40 Monaten klinisch, neuropsychologisch sowie MR-spektroskopisch untersucht. Die MR-Spektroskopie wurde als Einzelvolumenspektroskopie (SVS) mit kurzer Echozeit (TE = 30 ms) durchgeführt. Als VOI wurde ein Bereich im Parietallappen ausgewählt, der den Gyrus cinguli mit einschloss. Der Anteil an CSF wurde aus der Dekonvolution der T2-Dephasierung des Wassersignals ermittelt. Die Auswertung der Spektren erfolgte mit dem Programm LCModel, das eine Analyse des Spektrums mittels einer Linearkombination von Modellspektren durchführt. Die ermittelten Werte für die Signalintensitäten wurden in absolute Metabolitenkonzentrationen (mmol/l) unter Berücksichtigung entsprechender Korrekturen umgerechnet. Der Mittelwert des MMSE-Scores der MCI-Patienten lag zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung bei 26,4 (Bereich 20 - 30) und fiel im Verlauf auf 23,3 (Bereich 14 - 28) ab. Sechs der MCI-Patienten entwickelten im zeitlichen Intervall ein dementielles Syndrom (MCIKonverter). Alle Kontrollpersonen hatten einen MMSE-Score von mehr als 29 in beiden Untersuchungen. Bei den MRS-Untersuchungen wurde bei Erstuntersuchung ein signifikanter Unterschied für den CSF-Anteil des Messvolumens im Vergleich der Patientengruppe und der Probanden festgestellt. Für die MR-spektroskopisch erhobenen Metabolitenkonzentrationen ergaben sich bei der Erstuntersuchung keine signifikanten Unterschiede. Bei der zweiten Untersuchung zeigte sich dagegen eine signifikante Erniedrigung der Konzentrationen von tCr und tNAA der Gruppe der MCIKonverter im Vergleich zu den entsprechenden Konzentrationen der anderen Gruppen. In der MCI-Gruppe war eine Abnahme der tNAA-Konzentgration signifikant mit einer Abnahme der kognitiven Leistung korreliert. Dieser Effekt war im Wesentlichen auf metabolische Änderungen in der Gruppe der MCIKonverter zurückzuführen. Für die Metaboliten Cho und mI konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Diese Pilotstudie zeigt, dass MR-spektroskopisch gemessene Metaboliten (insbesondere tNAA) bei der MCI als Surrogatmarker eines (in Richtung Demenz) fortschreitenden neurodegenerativen Krankheitsprozesses eingesetzt werden können. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind mit anderen Publikationen (Ackl et al., 2005; Adalsteinsson et al, 2000; Chao et al, 2005; Kantarci et al., 2000) in Einklang zu bringen. Da auch die tCr-Konzentration im Verlauf Schwankungen unterliegt, wird klar, dass eine Quantifizierung in absoluten Konzentrationen einem relativen Vergleich von tNAA zu tCr vorzuziehen ist.
Gibt es zwischen Rauchern und Nichtrauchern einen Unterschied in der Husteninzidenz nach Fentanyl?
(2009)
Fragestellung: Die Inzidenz von fentanylinduziertem Husten soll von Injektionsgeschwindigkeit und Raucherstatus des Patienten abhängen und bis zu 18% betragen. Wir konnten vorher bei Nichtrauchern zeigen, dass die Inzidenz an fentanylinduziertem Husten lediglich 3% beträgt und unabhängig von der Injektionsgeschwindigkeit ist. In der vorliegenden Untersuchung haben wir die Inzidenz von fentanylinduziertem Husten bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern und bei unterschiedlichen Injektionsgeschwindigkeiten geprüft. Material und Methoden: Mit Zustimmung der Ethikkommission erhielten 530 konsekutive ASA l-lll Patienten (Raucheranteil unseres regionalen Patientenkollektivs 25%) randomisiert, einfach blind entweder 0,15 μg.kgKG Fentanyl über 2, 5 oder 10 Sekunden oder Kochsalz intravenös injiziert. Patienten mit akuten Infekten der Luftwege wurden ausgeschlossen. Primärer Endpunkt: Husten innerhalb von 5 Minuten nach Fentanyl-lnjektion. Null-Hypothese: kein signifikanter Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern und zwischen Fentanyl und Placebo. Statistik: Faktorielle ANOVA und chi- Quadrat-Test, p < 0,001. Ergebnisse: Unter der Annahme einer Hustenlnzidenz von 5% nach Fentanyl und 0% nach Plazebo errechneten sich 340 Patienten / Gruppe, also 1360 Patienten. Die geplante Zwischenauswertung nach 530 Patienten ergab eine Husteninzidenz von 2% sowohl in der Raucher- (n=176) als auch in der Nicht-Rauchergruppe (n= 356, p= 0,970 Raucher vs. Nichraucher). Die Husteninzidenz wurde weder in der Raucher- noch in der Nichtrauchergruppe durch die Injektionsgeschwindigkeit beeinflusst, betrug zwischen 1 und 3 % (p= 0,999 und 0,848 für Husteninzidenz vs. Injektionsgeschwindigkeit in der Raucher- bzw. Nichrauchergruppe) und unterschied sich nicht von Placebo. Die Rekalkulation der notwendigen Gruppengröße auf der Basis dieser Ergebnisse ergab 10449 Patienten / Gruppe, also 41794 Patienten für einen möglicherweise signifikanten aber klinisch irrelevanten Unterschied, so dass die Untersuchung beendet wurde. Schlussfolgerungen: Im Gegensatz zu den bisherigen Daten bei asiatischen oder chinesischen Patienten konnten wir in unserer Untersuchung keinen Einfluss des Raucherstatus auf die Inzidenz an fentanylinduziertem Husten feststellen. Die Husteninzidenz war bei Rauchern und bei Nichtrauchern unabhängig von der Injektionsgeschwindigkeit und nicht verschieden von Placebo.
Twin and family studies in autistic disorders (AD) have elucidated a high heritability of AD. In this literature review, we will present an overview on molecular genetic studies in AD and highlight the most recent findings of an increased rate of copy number variations in AD. An extensive literature search in the PubMed database was performed to obtain English published articles on genetic findings in autism. Results of linkage, (genome wide) association and cytogenetic studies are presented, and putative aetiopathological pathways are discussed. Implications of the different genetic findings for genetic counselling and genetic testing at present will be described. The article ends with a prospectus on future directions. Keywords: Autistic disorder , Linkage , Whole genome association , Copy number variation , Mutation
Mechanismus der Inhibition APOBEC3-vermittelter Restriktion durch das Bet Protein der Foamyviren
(2009)
Der Selektionsdruck seitens der Pathogene führte im Laufe der Evolution zur Entwicklung verschiedener Abwehrmechanismen. Neben der angeborenen und adaptiven Immunabwehr rückte in den letzten Jahren ein neuer Immunitätszweig in den Fokus der Wissenschaft, die sogenannte intrinsische Immunität. Dieser Begriff geht einher mit der Entdeckung zellulärer, antiviral wirkender Deaminasen aus der Familie der APOBEC3 Proteine (A3A, -B, -C, -DE, -F, -G und -H). Diese Proteine übten einen starken Selektionsdruck aus, so dass nur die Viren überleben konnten, die einen Weg gefunden haben diesen zellulären Replikationsblock zu umgehen. Die komplexen Retroviren, wie Lenti- und Foamyviren, haben dazu Proteine entwickelt, welche in der Lage sind die A3 vermittelte, zelluläre Abwehr auszuhebeln. Während das Vif Protein des HI-Virus, das den proteasomalen Abbau des Zielproteins induziert, intensiv erforscht wurde, ist die Wirkungsweise des foamyviralen Bet noch unbekannt und Gegenstand dieser Arbeit. Die Aufklärung der Wirkungsweise des Bet Proteins erforderte zunächst die Etablierung eines experimentellen Systems, das die Messung antiviraler Aktivität verschiedener A3 Proteine, sowie deren Neutralisation durch Bet erlaubt. Bet zeigt sich aktiv gegen die meisten Deaminasen der Primaten, nicht aber gegen die Deaminasen der Katze und der Maus. Da die Aktivität sowohl im homologen (PFV), als auch heterologen (SIV) System bestimmt wurde, wird eine Beteiligung anderer viraler Komponenten ausgeschlossen. Aus dem breiten Spektrum sensitiver A3 Proteine wurden das humane A3B, -C und –G für weitere Untersuchungen verwendet. Durch Titrationsexperimente mit huA3C und –G zeigte sich, dass Bet dosisabhängig agiert und unterschiedliche A3 Proteine unterschiedlich empfänglich sind. Die mittels Immunopräzipitation untersuchte Bindung zwischen Bet und den empfänglichen A3 Proteinen korreliert mit deren Neutralisierung. Die Bindungsstudie mit in vitro hergestelltem huA3C deutet auf eine direkte, RNase unabhängige Interaktion hin. Die Bet-bedingte Inhibition der Dimerisierung von huA3C und -G konnte mittels Immunopräzipitation und chemischer Quervernetzung gezeigt, sowie die Bet-Bindestelle mithilfe eines Rekombinationsansatzes innerhalb der Dimerisierungsfläche von huA3C lokalisiert werden. Fraktionierungen der Proteine nach Löslichkeit bzw. Dichte, sowie Immunofluoreszenzstudien und FRAP (fluorescence recovery after photobleaching) zeigten Bet-abhängige Änderungen der Lokalisierung, Komplexbildung und zytoplasmatischen Beweglichkeit von huA3B, -C und –G. Als Resultat dieser veränderten Eigenschaften Bet-sensitiver A3 Proteine wird ihre Inkorporation in Virionen verhindert, was zum Verlust der antiviralen Aktivität führt. Damit beschreiben die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuen Weg, den Viren beschreiten um die A3 vermittelte Immunität auszuschalten.
Auswirkungen einer Mutation des Adhäsionrezeptors PSGL-1 bei humanen neutrophilen Granulozyten
(2009)
Der VNTR Polymorphismus des PSGL-1 ist schon seit längerer Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Der Rezeptor weist je nach Genotyp eine unterschiedliche Länge auf. Dabei ist der Rezeptor mit dem Allel A der längste, das C-Allel weist phänotypisch den kürzesten Rezeptor auf. Der Rezeptor mit dem B-Allel liegt mit der Länge in der Mitte der drei Rezeptoren. In dieser Studie wurde das Roll- und das Adhäsionsverhalten von Leukozyten mit den Genotypen AA bzw. BB mit Hilfe eines Flusskammermodells untersucht. Dieses Verhalten kommt im Rahmen der Bindung zustande, welche P-Selektin und PSGL-1 miteinander eingehen. Das Blut von acht Probanden wurde untersucht, vier Probanden wiesen den Genotyp AA, die anderen vier den Genotyp BB auf. Die Leukozyten wurden aus dem Vollblut isoliert, verdünnt und in das Flusskammermodell eingespeist. Die verdünnte Zellsuspension wurde mittels einer Pumpe über ein Schlauchsystem durch eine Messkammer befördert, welche im Vorfeld mit P-Selektin beschichtet wurde. Dort konnten die Zellen mikroskopisch untersucht und videotechnisch dokumentiert werden. Anschließend konnte die Rollgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten und die Anzahl der adhärenten Zellen an der Oberfläche durch Computerprogramme ermittelt werden. Als Resultat ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Rollgeschwindigkeit der Zellen des Genotyps AA und der Zellen des Genotyps BB. Dabei wiesen die Zellen mit dem B-Allel wegen der geringeren Länge des PSGL-1 eine höhere Rollgeschwindigkeit auf, als die Zellen mit dem AAllel, deren PSGL-1 länger ist. Zudem blieben signifikant weniger Leukozyten mit dem BAllel an der Oberfläche haften als die Leukozyten der anderen Gruppe. Daraus lässt sich schließen, dass die Bindungskraft zwischen PSGL-1 und PSelektin von der Länge des PSGL-1 abhängig ist. Der kürzere Rezeptor (B-Allel des PSGL-1) weist also eine geringere Bindungskraft auf als der längere Rezeptor (A-Allel des PSGL-1). Die Bindung zwischen PSGL-1 und PSelektin lässt sich wahrscheinlich pharmakologisch beeinflussen. Es wurden Antikörper entwickelt, die in klinischen Studien Erfolg versprechende Ansätze bei der Entzündungshemmung gezeigt haben. Die aktuelle Literatur zu klinisch pharmakologischen Behandlungsansätzen wurde in dieser Arbeit diskutiert.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von Feldenkrais-Bewegungsübungen auf ein Klientel, dass aus freien Stücken an Feldenkraiskursen eines niedergelassenen Feldenkraislehrers teilnimmt, wobei insbesondere gesundheitliche und psychosomatische Aspekte betrachtet werden. Feldenkrais formulierte die theoretischen Grundlagen der Methodik auf einem breiten wissenschaftlichen Fundament verschiedener Fachrichtungen, wie Medizin, Neurobiologie, Psychologie, Physik, Systemtheorie und Anthropologie und lieferte damit eine Erklärung, wie die von ihm entwickelte Bewegungsmethodik Ein uss auf die Entwicklung und die Lernfähigkeit eines jeden Individuums nehmen kann. Der Mensch wird dabei, im Gegensatz zur dualistischen Sichtweise, die in der klassischen Schulmedizin vorherrscht, als ein Ganzes gesehen, in dem die Bereiche Körper und Seele nicht zu trennen sind. Die moderne Neurobiologie bestätigt mit der Anwendung neuer Messmethoden, wie dem funktionellen Magnetresonanztomogramm bedeutende Aussagen der Theorie von Feldenkrais. Systemtheorie und Konstruktivismus sind dabei grundlegend für den feldenkrais'schen Denkansatz und für die heutige Psychosomatik, wie sie unter anderem von von Uexküll beschrieben wird. Der Mensch wird hier als autopoietisches System betrachtet, welches sich selbst ständig reguliert. Somit kann er sich wechselnden Umweltein flüssen anpassen und ist zur Selbstheilung fähig, worin Feldenkraislehrer, respektive Psychotherapeuten ihn unterstützen können. Zunehmend suchen Menschen zur Förderung der persönlichen Weiterentwicklung, wie gleichzeitig zur Bewältigung gesundheitlicher und insbesondere psychosomatischer Probleme Feldenkraiskurse auf. Vor diesem Hintergrund wurden in der Praxis eines niedergelassenen Feldenkraislehrers die Kursteilnehmer vor- und direkt nach der Teilnahme an zehn Feldenkraisstunden, sowie im Langzeitverlauf zu den Auswirkungen befragt. Die 82 erwachsenen Probanden der Studie waren zu 2/3 weiblich, bei einem Durchschnittsalter von 46 Jahren. Die Stichprobe glich in ihrem psychosomatischen Beschwerdestatus der durchschnittlichen Allgemeinbevölkerung, wohingegen ein überdurchschnittlich hohes Schulbildungs- und Berufsausbildungsniveau vorlag. Die Motivation der Kursteilnehmer lag gleichermaßen im Wunsch, die Fähigkeit der Körperwahrnehmung und die Beweglichkeit zu steigern, wie verschiedene Beschwerden und Erkrankungen zu verbessern. Anhand zweier standardisierter psychometrischer Fragebögen, dem Giessener Beschwerdebogen und der Symptom-Checkliste SCL-90-R konnte eine signifikante Verbesserung psychosomatischer und somit gesundheitlicher Beschwerden direkt nach dem Kurs, wie auch im Langzeitverlauf ein halbes Jahr nach Kursende beschrieben werden. Dazu zählen im Einzelnen Gliederschmerzen, Herzbeschwerden, Somatisierungstendenz, Zwanghaftigkeit, Depressivität, Aggressivität und die grundsätzliche psychische Belastung. Mithilfe des neu entwickelten Selbsteinschätzungsfragebogens des Verfassers ergaben sich weitere Hinweise auf die positiven Langzeitauswirkungen nicht nur im seelischen Bereich, sondern in weiteren zentralen Bereichen menschlichen Handelns, namentlich dem Wahrnehmungsbereich, dem kognitiven Bereich und der Beweglichkeit. Die Verbesserungen betrafen mehrere Lebensbereiche, den privaten, wie auch den beruflichen Bereich. Die Sicherheit der Feldenkraismethode gegenüber dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wurde ebenfalls dokumentiert. Anhand kontrollierter randomisierter Folgestudien sollten die Ergebnisse abgesichert werden. Der kreative Wissensaustausch von Neurobiologen mit moderner Messtechnik und wissenschaftlich arbeitenden Feldenkraislehrern, die zur Entwicklung spezieller Messmethodik einen Beitrag leisten können, kann zu neuen Erkenntnissen auf den Gebieten des Lernverhaltens, der Reifung und der Gesundheit des Menschen führen.
In recent years, a number of functional and structural neuroimaging studies have investigated the neural bases of aggressive and violent behaviour in children and adolescents. Most functional neuroimaging studies have persued the hypothesis that pathological aggression is a consequence of deficits in the neural circuits involved in emotion processing. There is converging evidence for abnormal neural responses to emotional stimuli in youths with a propensity towards aggressive behaviour. In addition, recent neuroimaging work has suggested that aggressive behaviour is also associated with abnormalities in neural processes that subserve both the inhibitory control of behaviour and the flexible adaptation of behaviour in accord with reinforcement information. Structural neuroimaging studies in children and adolescents with conduct problems are still scarce, but point to deficits in brain structures involved in the processing of social information and in the regulation of social and goal-directed behaviour. The indisputable progress that this research field has made in recent years notwithstanding, the overall picture is still rather patchy and there are inconsistencies between studies that await clarification. Despite this, we attempt to provide an integrated view on the neural abnormalities that may contribute to various forms of juvenile aggression and violence, and discuss research strategies that may help to provide a more profound understanding of these important issues in the future. Keywords: aggression, violence, conduct disorder, fMRI, brain imaging, psychiatry
Diese Arbeit untersuchte die Epidemiologie und den Einfluss verschiedener Faktoren (Grunderkrankung, empirische Therapie, Schweregrad der Sepsis und Erreger mit Resistenz) auf das Überleben von Patienten mit Septikämien. Die häufigsten Grunderkrankungen dieses Kollektivs waren Leukämien (33%), solide Neoplasien (14%) sowie kardiale Vorerkrankungen (14%). Knapp die Hälfte der Patienten erwarb die Septikämie im Krankenhaus (47%). ...
Das Ziel dieser Studie war die Etablierung von Grenzwerten für die bronchiale Methacholinprovokation durch Vergleich des Aerosol Provokation Systems (APS-SC) mit einem ATS Standard (five-breath dosimeter method, SDM). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die APS-SC Methode unter Verwendung eines Kurzprotokolls und des Systems der Firma Cardinal Health eine sichere, schnelle und verlässliche Methode der bronchialen MCP darstellt. Im Schnitt erspart dieses Verfahren acht Minuten gegenüber der klassischen SDM gemäß dem von der ATS empfohlenen „short five breath dosimeter protocol“. Zudem entfallen in der Vorbereitung das Herstellen und die Lagerung mehrerer unterschiedlich konzentrierter Methacholinlösungen; während der Untersuchung existiert daher auch kein Verwechslungsrisiko. Der Test selbst ist für Untersucher und Patient weniger belastend. Die Verwendung einer Konzentration von 16,00 mg/ml für die Methacholin-Testlösung stellt einen guten Mittelweg zwischen akzeptablen Inhalationszeiten innerhalb der Stufen und einer nicht zu aggressiven Konzentration dar, mit der vom Anfang eines Tests bis zu seinem Ende gearbeitet werden kann. Zwischen den Kategorien der BHR für die SDM- und die APS-SC Methode besteht ein enger Zusammenhang. Als Grenzwert für die Annahme einer BHR – definiert als diejenige Methacholindosis bzw. -konzentration, die zu einem Abfall der FEV1 um 20 % vom Ausgangswert führt – stimmt der bestehende und von der ATS publizierte Grenzwert von 8,00 mg/ml am besten mit einer Dosis von 1,00 mg Methacholin in der APS-SC Methode überein.
Akute Hochrisiko-Leukämien oder deren Rezidive, chronische Leukämien, Myelodysplastische Syndrome und Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome sind Indikationen für hämatopoetische Stammzelltransplantationen. Das Verfahren ist mit einer hohen Therapie-assoziierten Morbidität und Mortalität (TRM), die bei 5-40% liegt, assoziiert. Hauptprobleme sind dabei neben Infektionen die akute und chronische Transplantatreaktion (Graft-versus-Host-Erkrankung, GvHD). Die TRM variiert je nach Grunderkrankung, Spender und Allgemeinzustand des Patienten. Um Risikofaktoren für die TRM zu identifizieren, analysierten wir in einer retrospektiven Studie 205 allogene pädiatrische SZT in 4 Kliniken, von denen jeweils 2 Kliniken ein hohes bzw. niedriges Risikoprofil hinsichtlich der TRM hatten. Wir überprüften die Anwendbarkeit und Validität des von Matthes-Martin et al. entwickelten Risikoscores (TRMScore), der aus drei Risiko-Punkten Patienten-spezifische (Alter, Grunderkrankung) und Therapie-spezifische (Spender) Charakteristika miteinander kombiniert. Dieser Score teilt die Patienten in 4 TRM–Risikogruppen ein mit einem Score von 0 Punkten (Patient unter 10 Jahren mit HLA-identischen Geschwister als Donor) bis zu 3 Punkten (Patient über 10 Jahren, CR3 und HLA-nicht passenden Spender). Wir modifizierten den TRM-Score von Matthes-Martin et al., indem wir die Patienten mit einem TRM-Score von 0 und 1 in eine erste Gruppe (TRM-Score I) und die Patienten mit dem TRM-Score von 2 und 3 in eine zweite Gruppe zusammen (TRM-Score II) zusammenfassten, und entwickelten den mTRM-Score (modifizierter TRM-Score). Die Indikationen zur SZT waren ALL, AML, CML, Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphome und MDS. Es gab 88 KMT und 115 PBSZT und in 2 Fällen war die Stammzellquelle eine Kombination aus Knochenmark und peripherem Blut. Das Patientenalter lag zwischen 0 und 23 Jahren. Spender waren MSD (26,8%), MRD (1%), MUD (53,2), MMUD (10,2%) und MMRD (8,8). Am LFU lebten 61% der Patienten. Von den 39% der verstorbenen Patienten sind 40% aufgrund eines Rezidivs verstorben und 60% transplantationsassoziiert. Die Gesamt-TRM lag bei 22,4%. Wir teilten transplantationsassoziierte Faktoren in folgende Gruppen ein: Patienten-assoziierte Variablen, Spender-assoziierte, Krankheits-assoziierte, Therapie-assoziierte Variablen und sonstige Variablen. Die logistische Regression zeigte signifikant prognostische Faktoren, die die TRM beeinflussen. Das waren die Klinik (P=0,0045), in der die SZT durchgeführt wurde, das Jahr der SZT (P=0,0457, ab 2001) und der Spendertyp (P=0,0083, kein MSD). Die Diagnose, der Remissionsstatus bei SZT und der TRM-Score waren keine prognostischen Risikofaktoren für die TRM. Bei Anwendung des mTRM-Scores kristallisierte sich dieser als ein Prädiktor für die TRM (P=0,0447) heraus. Ein TRM-Score von I ging mit einer niedrigen TRM-Rate einher. Der mTRM-Score kann aufgrund der Ergebnisse zur Therapieentscheidung herangezogen werden, da er eine Einschätzung der tatsächlichen Überlebenswahrscheinlichkeit für die Patienten möglich macht. Die Klinik als Risikofaktor für die TRM ist nicht alleine durch das Patientenkollektiv und durch die Auswahl des Spendertyps zu erklären. Anhand der 1-Jahres-TRM (23%) von Matthes-Martin et al. errechneten wir die zu erwartende TRM-Rate für unsere Kliniken. Die erwartete TRM wich in Klinik C und Klinik D stark von der beobachteten TRM ab, in Klinik A und Klinik B waren sie annähernd gleich. Ein signifikanter Unterschied bestand nur bei Klinik C mit einem p-Wert von 0,05 bei dem TRM-Score und 0,02 bei dem mTRM-Score. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass das Outcome der SZT von den Kliniken an sich bzw. deren Therapiemodalitäten beeinflusst wurde.
Short-term memory requires the coordination of sub-processes like encoding, retention, retrieval and comparison of stored material to subsequent input. Neuronal oscillations have an inherent time structure, can effectively coordinate synaptic integration of large neuron populations and could therefore organize and integrate distributed sub-processes in time and space. We observed field potential oscillations (14–95 Hz) in ventral prefrontal cortex of monkeys performing a visual memory task. Stimulus-selective and performance-dependent oscillations occurred simultaneously at 65–95 Hz and 14–50 Hz, the latter being phase-locked throughout memory maintenance. We propose that prefrontal oscillatory activity may be instrumental for the dynamical integration of local and global neuronal processes underlying short-term memory.
Das Modifizierte Vacciniavirus Ankara (MVA) entstand nach mehr als 500 Passagen des Chorioallantois Vacciniavirus Ankara (CVA) auf Hühnerembryofibroblasten. Mit der Passagierung ging u.a. der Verlust zahlreicher Vacciniavirus Virulenzfaktoren einher, wodurch MVA einen hochattenuierten Phänotyp aufweist. Bei mangelnder Pathogenität für humane Organismen verfügt das MVA jedoch über eine vollständig erhaltene Genexpression inklusive integrierter Fremdgene. Hierdurch bedingt ist MVA ein vielversprechender Kandidat nicht nur als Pockenimpfstoff der dritten Generation, sondern auch als Vektorvakzine gegen zahlreiche Infektionskrankheiten sowie in der Tumor-assoziierten Immunotherapie. Ein wesentliches Charakteristikum der Attenuierung von MVA ist seine fehlende Replikationsfähigkeit in humanen Zellen. Bislang ist es jedoch noch nicht möglich gewesen, die hierfür verantwortlichen genetischen Veränderungen eindeutig zuzuordnen. Vorangegangene Arbeiten wiesen darauf hin, dass sich der beschriebene Effekt zumindest teilweise auf die Zeitspanne zwischen zwei Vorläufern des MVA eingrenzen lässt. So zeigten sich humane HeLa Zellen für das CVA 152 permissiv, während gegenüber dem CVA 386 nur noch eine Semipermissivität bestand. Mit Hilfe einer vergleichenden Sequenzanalyse von CVA 152 und CVA 386 konnten verschiedene Deletionen identifiziert werden, deren Auftreten potentiell verantwortlich für den veränderten Phänotyp von CVA 386 ist. In diesem Zusammenhang wurden im Rahmen dieser Arbeit die Gene C12L, C14L, C15L und C16L der Deletion I und die Gene M1L, M2L und der OLR 037 der Deletion II charakterisiert. Durch Transfektion von Expressionsplasmiden wurden die entsprechenden Proteine bezüglich ihrer Expression und posttranslationalen Modifikation, sowie ihrer subzellulären Verteilung untersucht. So ließ sich für das Protein M2 eine posttranslationale N-Glykosylierung und die Lokalisation innerhalb des trans-medialen Golgiapparats nachweisen. Zusätzlich konnte eine Sekretion des M2 Proteins im Zellüberstand transfizierter 293T-Zellen gezeigt, sowie die bereits publizierte Inhibition der NF-:B-Aktivierung durch extrazellulär zugegebenes M2 Protein eingeleitet werden. Die Proteine C14 und C15 zeigten sich in der Laserscanmikroskopie mitochondrial lokalisiert; C16 dagegen kolokalisierte neben einer hauptsächlich intranukleären Verteilung zusätzlich mit F-Aktin. Ferner ergaben sich für die Proteine C14 und C15 erste Hinweise auf eine inhibitorische Funktion gegenüber Staurosporin-induzierter Apoptose.
Ziel dieser Arbeit war es, zwei Atemtestverfahren in der Diagnostik der bakteriellen Fehlbesiedelung im Dünndarm bei Kindern mit Zystischer Fibrose miteinander zu vergleichen. Der moderne 13C-Xylose-Atemtest wurde dem bisher etablierten H2-Glukose-Atemtest gegenübergestellt. Dabei sollte zusätzlich die Suszeptibilität der CF-Patienten für eine IBF eruiert werden. Die Probanden absolvierten einen kombinierten 13C-Xylose-/H2-Glukose-Atemtest. Retrospektiv wurden zunächst die H2-Ergebnisse der einzelnen Probandengruppen analysiert und dann den maximalen PDR-, cPDR- und den DOB-Werten gegenübergestellt. Die Ergebnisse der aktuellen Studie sprechen für die Prädisposition der CF-Patienten, eine IBF zu entwickeln. Kliniker sollten aber bei der Interpretation der Atemtestergebnisse stets die beeinflussenden Faktoren, die vor allem die Erkrankung der Mukoviszidose mit sich bringt, berücksichtigen und therapeutische Konsequenzen vorsichtig umsetzen. So können die erhöhten Wasserstoffkonzentrationen im H2-Glukose-Atemtest bei CF-Kindern nicht ausschließlich einer IBF zugeschrieben werden. Die hohen Nüchternwerte sind auch Ausdruck der allgemeinen Maldigestion, Malabsorption und der intestinalen Motilitätsstörung, die bei diesen Patienten vorherrschen. Der 13C-Xylose-Atemtest lieferte in den Gruppen der Erwachsenen und Kinder ohne Zystische Fibrose repräsentative Ergebnisse, was für zukünftige Nutzung im Rahmen der Diagnostik einer IBF spricht. Bei heranwachsenden Kindern ist lediglich die altersabhängige endogene CO2-Produktion und orozökale Transitzeit zu berücksichtigen. Für die Diagnostik einer IBF speziell bei Patienten mit Mukoviszidose erscheint uns der 13C-Xylose-Atemtest nicht geeignet, was wir hauptsächlich der krankheitsspezifischen generellen Malassimilation, der Malabsorption und der intestinalen Motilitätsstörung zuschreiben. Wir beführworten daher aktuell weiterhin unter Berücksichtigung der ihn beeinflussenden Faktoren die Anwendung des H2-Glukose-Atemtests in der gastroenterologischen Diagnostik einer IBF wegen der einfachen, preiswerten und nichtinvasiven Anwendbarkeit. Weitere Studien sollen in Zukunft klären, ob der 13C-Xylose-Atemest trotz seiner hohen Kosten regelmäßig mit Nutzen im klinischen Alltag anzuwenden ist. Im Vergleich mit dem Goldstandard des Jejunalaspirates müssen Sensitivität und Spezifität des Isotopen-Atemtests in zukünftigen Studien erarbeitet werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Erkenntnisse über die Beeinflussung der Überlebensraten von Patienten mit Nierenzellkarzinom durch verschiedene Faktoren wie Tumorstadium und Tumorgröße, Differenzierungsgrad, Metastasierung und histologischer Subtyp zu gewinnen. Insbesondere soll die Frage geklärt werden, inwiefern die Prognose der Patienten von der Art der Diagnosestellung, also inzidentell oder symptomatisch, abhängt. Zu diesem Zweck wurden die Daten aller Patienten, die zwischen dem 01.01.1997 und dem 31.12.2005 in der urologischen Universitätsklinik in Frankfurt am Main mit der Verdachtsdiagnose eines Nierenzellkarzinoms radikal nephrektomiert bzw. teilreseziert worden sind, retrospektiv erhoben und analysiert. Die Patienten wurden entweder der asymptomatischen Gruppe zugeteilt, bei denen der Nierentumor zufällig diagnostiziert werden konnte oder der Gruppe bei der die Diagnose erst aufgrund einer auf den Nierentumor oder seine Metastasen hinweisenden Symptomatik gefunden werden konnte. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50 Monate (1 bis 112 Monate). Insgesamt konnte die Diagnose Nierenzellkarzinom bei 246 (68,72 %) Patienten zufällig gestellt, nur 112 (31,28 %) präsentierten sich mit darauf hinweisender Symptomatik. Inzidentelle Tumoren waren signifikant kleiner als Symptomatische (4,8cm versus 6,8cm) und wiesen signifikant häufiger ein niedriges Tumorstadium (p<0,001) und eine günstigere Differenzierung auf (p<0,001). Zusätzlich kam es seltener zu Fernmetastasen sowie zum Befall regionaler Lymphknoten. Hinsichtlich der Verteilung von Alter und Geschlecht ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Therapeutisch ergaben sich in bezug auf die durchführbare Operationsart signifikante Unterschiede. Während bei immerhin 36,18% aller Patienten mit inzidentellen Tumoren eine Teilresektion durchgeführt werden konnte, war solch ein nierenerhaltendes Vorgehen nur bei 6,25% aller Patienten mit symptomatischen Tumoren möglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeit erwies sich als signifikant besser für Patienten mit inzidentell diagnostizierten Tumoren (p<0,001), genauso wie für Tumoren mit besserem Differenzierungsgrad (p<0,001), günstigerem Staging (p<0,001) sowie geringerer Größe (p<0,001). In multivariater Analyse bestätigten sich nur Diagnoseart, Differenzierungsgrad und das Vorhandensein bzw. Nichtvorhandensein von Metastasen als unabhängige prognostische Variablen. Patienten, bei denen der Tumor zufällig anhand einer Routineuntersuchung in völlig asymptomatischem Stadium gefunden werden kann, haben demnach eine signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit. Aus diesem Grund sowie aus der Tatsache heraus, dass bisherige Ergebnisse systemischer Therapien die Langzeitüberlebensrate der Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen meist nicht verbessern können, bleibt die Frage der Notwendigkeit einer Screeninguntersuchung weiter bestehen. Jede Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose sollte genutzt werden. Hier bietet sich insbesondere die Sonographie als kostengünstigstes und nicht invasives Verfahren an. Inwieweit die Empfehlung einer generellen und flächendeckenden Screeningmaßnahme sinnvoll ist, wird allerdings weiterhin anhand ihrer Kosteneffizienz beurteilt und kann deshalb beim Nierenzellkarzinom aufgrund der doch vergleichsweise geringen Prävalenz nicht ausgesprochen werden. Doch erscheint die Forderung sinnvoll, die Nieren im Rahmen abdominaler Sonographien aus nichturologischen Gründen immer mit zu untersuchen. Die kurze Zeit, die dies für den geübten Untersucher in Anspruch nimmt, ist tolerierbar; vor allem im Hinblick auf den Benefit, den diese Untersuchung für den Patienten haben kann. Ebenso sinnvoll und realistisch erscheint, dass jeder Urologe zumindest bei seinen Patienten in regelmäßigen Abständen die Nieren schallt oder es Ihnen zumindest als entgeltliche IGeL Leistung anbietet. Die Entdeckung eines Nierentumors in einem frühen asymptomatischen Stadium erscheint sowohl hinsichtlich der Therapie als auch ihrer Prognose am günstigsten zu sein.
Nach einer erfolgten Stammzelltransplantion im Rahmen einer Leukämie sollte in regelmäßigen Abständen der hämatopoetische Chimärismus untersucht werden, da ansteigende autologe Anteile einem Rezidiv häufig voran gehen. [33, 35-37] Es wurde in den letzten Jahren beschrieben [50, 52, 54, 55, 81], dass Sequenzpolymorphismen (SPs) als hochempfindliche Marker für die Chimärismusanalyse fungieren können. Durch sie würde eine deutlich höhere Sensitivität erzielt werden, als mit der bisher verwendeten Methode, die Short Tandem Repeats als Marker zur Diskriminierung von Spender und Empfänger benutzt. Ziel dieser Arbeit war es, die Proben von Kindern, die nach einer ALL eine Stammzelltransplantation erhalten hatten, und die bereits mit der STR-Methode untersucht worden waren, mit der RT-PCR-Methode in Hinblick auf die in der Einleitung gestellten Fragen, erneut zu analysieren. Es ist in 96 % der Empfänger-/Spenderpaare möglich unter den 29 ausgewähltenten SPs mindestens einen geeigneten Marker zu finden und sicherlich wäre es möglich noch weitere Sequenz-Polymorphismen hinzu zu nehmen, falls die Informativität der 29 verwendeten nicht ausreichend ist. Es konnte in fast allen Experimenten eine Sensitivität von 0,1 % erreicht werden, mit zunehmender experimenteller Erfahrung immer zuverlässiger, so dass man inzwischen ein Experiment, bei dem diese Sensitivität nicht erreicht wird, wiederholen würde. Durch eine Vereinfachung der Methode mit einem optimierten Primerscreening, universellen Standardreihen und dem Einsatz von einer definierten Menge DNA-Lösung, die zumindest über einen weiten Bereich unabhängig ist von der enthaltenen Konzentration, lässt sich eine Laborroutine entwickeln, die ähnlich zeitaufwändig ist, wie der jetzige Goldstandard, die STR-Methode. Allerdings ist die RT-PCR-Methode derzeit noch deutlich teurer. In dieser Arbeit zeigt sich, dass die Real-Time PCR mit Sequenz Polymorphismen als genetische Marker eine sehr sensitive Methode zur Erfassung autologer Anteile darstellt und in der praktischen Anwendbarkeit mit der bisherigen PCR-Methode mit Short Tandem Repeats zur Differenzierung vergleichbar ist. Häufig lassen sich autologe Signale früher detektieren. Dadurch werden auch mehr Patienten als gefährdet eingestuft. Vor allem Patienten, die zweimal oder öfter in Folge einen gemischten Chimärismus von größer als 0,5 % aufweisen (und sich nicht in der Phase eines abnehmenden Chimärismus befinden) müssen genau beobachtet und engmaschig kontrolliert werden. Bei einer ansteigenden Dynamik ist es häufig sinnvoll, eine Immuntherapie einzuleiten. Nur bei zwei unserer Patienten verschwanden die autologen Signale von alleine wieder. Bei 50 % der Rezidivpatienten und bei 2 der 3 Patienten, die abgestoßen haben, sieht man mit der RT-PCR-Methode früher autologe Signale. Es wäre jetzt in einem nächsten Schritt nötig, bei einem ausreichend großen Patientenkollektiv beide Methoden parallel in einer prospektiven Studie miteinander zu vergleichen.
Hintergrund: Die häufigsten infektiösen Ursachen für Durchfallerkrankungen sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter sind viraler Genese. Dabei werden Rota-, Noro-, Adeno- und Astroviren in absteigender Reihenfolge benannt. Die Diagnose der oft nosokomialen Infektionen erfolgt durch Virusnachweis in Stuhlproben. Material und Methodik: In dieser retrospektiven epidemiologischen Auswertung wurden anhand der Stuhlproben von Gastroenteritispatienten im Zeitraum 2000 – 2008 die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Viren sowie saisonale Aspekte untersucht. Bestimmt wurden des Weiteren die Geschlechts- und die Altersverteilung der Patienten. Der überwiegende Anteil der eingesandten Proben entstammte der Universitätsklinik Frankfurt/Main; hinzu kamen Proben von einigen in näherer Umgebung liegenden Gesundheitsämtern, Krankenhäuser und Laborarztpraxen. Ergebnisse: Die laborchemische Effizienz beträgt ca. 10 – 20 %. In Deutschland ist die winterliche Rotavirusinfektion bei Kleinkindern die häufigste Ursache des Brechdurchfalls. An zweiter Stelle stehen im Wechsel Adeno- und Norovirusinfektionen, während Astrovirusinfektionen in den letzten Jahren selten geworden sind. Schlussfolgerung: In Übereinstimmung mit neuen Studien aus anderen Regionen wird belegt, dass Noroviren des Typ 2 heute einen wesentlichen Anteil bei der infektiösen Gastroenteritis stellen und – im Unterschied zu Rotaviren – vor allem ältere Menschen betroffen sind.
Die vorliegende Arbeit analysierte die Behandlung von Patienten mit Infektionserkrankungen am Zentrum der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main (Carolinum). Dabei wurde vor allem untersucht, welche Auswirkungen die Reduzierung von Personalressourcen speziell für die Behandlung dieser Patienten ab dem Jahr 2000 hinsichtlich der Betreuung und Versorgung hatte. Die Studie war retrospektiv angelegt und wertete Daten aus den Jahren 1998 bis 2002 aus. Hierfür wurden alle im Archiv lagernden Karteikarten herangezogen und die Daten in eine dafür entwickelte FilemakerPro©-Datenbank übertragen. Im Untersuchungszeitraum nahmen 940 Patienten mit Infektionskrankheiten etwa 3700 Besuche wahr. Regelmäßig erschienen 25% der Patienten, auf sie entfielen 60% aller Besuche. Diese Gruppe wurde einer näheren Betrachtung unterzogen: Die Auswertung der erhobenen Daten zeigte, dass das Ziel der Absenkung der Patientenzahlen und die Anzahl der Behandlungstermine erreicht werden konnte, die systematische Betreuung der Patienten sich jedoch verschlechterte. Der Anteil der sanierten Patienten sank von 34% auf 18% ab, die Zahl der unsystematisch behandelten Patienten verdreifachte sich dagegen von 1999 auf 2000 und blieb bei diesem hohen Wert. Vorsorgebehandlungen nahmen maximal ein fünftel aller Behandlungen ein, mit abnehmender Systematik sank dieser Anteil gegen null. Begünstigender Faktor für eine Sanierung waren ein erstelltes OPG (ersatzweise ein Zahnfilmstatus) und die Erstellung einer Behandlungsplanung. Das Vorhandensein eines OPGs erhöhte aber nicht die Wahrscheinlichkeit für eine folgende Behandlungsplanung. Patienten die an das Carolinum von außerhalb überwiesen wurden, hatten eine größere Chance auf eine Sanierung. Letztlich wurden nur 4% aller regelmäßig erschienenen Patienten systematisch mit Recall betreut, zahnärztlich saniert wurden insgesamt jedoch 30% der behandelten Patienten. Entgegen allgemeiner Annahmen waren kurzfristig abgesagte oder nicht eingehaltene Termine die Ausnahme.
Der katheterinterventionelle Verschluss des persistierenden Foramen ovale ist heutzutage ein sicher durchzuführender Eingriff zur Sekundärprophylaxe einer paradoxen Embolie. Mit den derzeit zur Verfügung stehenden Verschlusssystemen werden komplette Verschlussraten von 86 % – 96 % erreicht. Mehrere Studien konnten zeigen, dass das Vorliegen eines Restshunts das Auftreten von erneuten paradoxen Embolien begünstigt. Mehrere Therapieoptionen für Patienten mit Restshunt stehen zur Verfügung: eine Operation mit Entfernung des PFO-Okkluders und Naht- oder Patchverschluss des PFO, eine medikamentöse Prophylaxe mit Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien sowie die Implantation eines zweiten Okkluders. Ziel dieser Arbeit war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der perkutanen Implantation eines zweiten Verschlusssystems bei Patienten mit mittlerem oder großem Restshunt. Zwischen Oktober 1997 und April 2008 wurde in unserem Zentrum bei 40 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 51 ± 13 Jahren der katheterinterventionelle Verschluss eines Restshunts mit verschiedenen Verschlusssystemen versucht. Von den Patienten waren 22 weiblich und 18 männlich. Die Implantation eines zweiten Okkluder war bei 39 Patienten erfolgreich (98%). Nur bei einem Patienten war es nicht möglich den Restdefekt mit einem Katheter zu sondieren. Folgende Schirme wurden als Zweitokkluder implantiert: ein Premere-Okkluder bei 20 Patienten (51%), ein Amplatzer-Okkluder bei 13 Patienten (33%), ein STARFlex-Okkluder bei vier Patienten (10%), ein Helex-Okkluder bei einem Patienten (2,5%) und ein Angelwings-Okkluder bei einem Patienten (2,5%). Die mittlere Durchleuchtungszeit aller Eingriffe betrug 8,6 ± 8,6 Minuten. Während der Eingriffe und innerhalb von 30 Tagen nach Implantation eines zweiten Okkluders traten keine Komplikationen auf. Die Patienten wurden im Mittel 36 ± 29 Monate nachbeobachtet. In dieser Zeit wurde bei allen Patienten mindestens sechs Monate nach dem Eingriff eine transösophageale Echokardiographie mit Shuntdiagnostik durchgeführt. Hierbei zeigte sich bei 27 von 39 Patienten (69%) ein kompletter Verschluss des PFO. Bei neun Patienten verblieb nur noch ein kleiner Restshunt, bei einem Patienten ein mittlerer Restshunt und bei weiteren zwei Patienten ein großer Restshunt. Der Patient mit mittlerem Restshunt und ein Patient mit einem großen Restshunt erhielten einen dritten Okkluder. Letzterer verstarb 21 Tage nach Implantation des dritten Okkluders an einer akuten Perikardtamponade. Eine Patientin mit großem Restshunt entschied sich für eine Operation. Neben dem oben beschriebenen Todesfall nach Implantation eines dritten Okkluders traten während des ganzen Nachbeobachtungszeitraums keine weiteren Komplikationen auf. Diese Arbeit zeigt, dass die perkutane Implantation eines zweiten PFO-Okkluders sicher und technisch problemlos möglich ist. Ein kompletter Verschluss konnte in der Mehrzahl der Patienten erreicht werden. Außer einem Todesfall durch eine akute Perikardtamponade nach Implantation eines dritten Okkluders traten sowohl während den Eingriffen als auch im weiteren Verlauf keine Komplikationen auf.
Methylphenidat ist ein Dopaminreuptakehemmer, der in seiner chemischen Struktur dem Amphetamin ähnlich ist. Klinisch wird es in der Behandlung des juvenilen Aufmerksamkeitsdefizit-Syndroms (ADHS) eingesetzt. Aber auch eine steigende Anzahl Erwachsener, die am ADHS leiden, profitiert von dessen therapeutischen Wirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Methylphenidat und Ethanol wird aus beiden der aktive Metabolit Ethylphenidat gebildet. Zur Charakterisierung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylphenidat bei gleichzeitiger Ethanolaufnahme, wurden Untersuchungen zum in-vitro Metabolismus in humanem Leberhomogenat und ein von der Ethikkommission und der Bundesbehörde genehmigter Probandenversuch nach AMG durchgeführt. Dabei wurden drei verschiedene Konditionen mit variierter Einnahmereihenfolge der Prüfsubstanzen bei 9 gesunden männlichen Probanden untersucht, die die alleinige Aufnahme von Methylphenidat (20 mg), die Aufnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten nach Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) und die Einnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten vor Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) beinhalteten. Blutproben wurden über einen Messzeitraum bis zu 7 h entnommen und durch eine neu entwickelte validierte Methode mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Flugzeitmassenspektrometrie (LC-TOF) analysiert. Die in-vitro Versuche zeigten, dass nur in Gegenwart von Leberenzymen Ethylphenidat gebildet wurde, bei alleiniger Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Puffer konnte die Bildung von Ethylphenidat nicht nachgewiesen werden. In-vitro zeigten die Leberenzyme außerdem für die Ethylphenidatbildung eine Sättigung durch hohe Konzentration von Methylphenidat (Sättigung ab 0,7 mg/l) und Ethanol (Sättigung ab 5,3 g/L), die durchaus in der Anflutungsphase nach Medikamentenaufnahme in der Leber vorliegen können. Der Metabolismus zu Ritalinsäure wurde durch Ethanol deutlich gehemmt. Die enzymatische Reaktion war außerdem signifikant (p < 0,01) durch Natriumfluorid hemmbar. Bei zusätzlicher Inkubation mit Kokain (äquimolar zu Methylphenidat), konnte ebenfalls eine signifikant Verringerung der Bildung (p < 0,01) von Ethylphenidat und Ritalinsäure gezeigt werden. Dies gab einen Hinweis auf das am Metabolismus beteiligte Enzym, die humane Carboxylesterase 1A, die den Metabolismus von Kokain katalysiert. Außerdem konnte eine geringfügige Bildung von Ethylphenidat bei Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Serum gezeigt werden, die über eine durch Fluorid hemmbare Esterase katalysiert wurde. Im Probandenversuch fand sich in Kombination mit Ethanol ebenfalls die Bildung von Ethylphenidat. Die Konzentrationen lagen im Bereich von 0,3-3,2 mikro g/l. Methylphenidat wurde im Bereich von 4,6-28,6 mikro g/l und Ritalinsäure in einem Bereich von 187-442 mikro g/l nachgewiesen, was sich mit Ergebnissen anderer Studien deckt. Aus den quantitativen Daten wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Einkompartimentmodell ermittelt. Für Methylphenidat wurden dabei anders als bei Kokain, bei dem sich nach Ethanolaufnahme die Wirkstoffkonzentrationen signifikant erhöhen, keine signifikanten Unterschiede bei Vergleich der 3 untersuchten Konditionen festgestellt, obwohl sich tendenziell höhere Wirkstoffkonzentrationen bei Einnahme zusammen mit Ethanol zeigten. Die Ethanolgabe vor anstatt nach Methylphenidateinnahme verzögerte die Ritalinsäurebildung (tmax 2,6 vs. 1,8 h) und im Vergleich zu der Einnahme von Methylphenidat ohne Ethanol lagen die maximalen Werte (Cmax) signifikant niedriger. Bezüglich Ethylphenidat konnte eine Erhöhung (p < 0,05) der Cmax und der Area under the curve gefunden werden, wenn Alkohol vor Methylphenidat eingenommen wurde. Im Vergleich zu Kokain, das fast 1:1 zu Kokaethylen umgesetzt wird, konnte Ethylphenidat aber nur in Spuren nachgewiesen werden. Ein Proband zeigte neben hohen Methylphenidatkonzentrationen (> 25 ng/ml) niedrige Ritalinsäurekonzentrationen (< 90 ng/ml) bei normaler Ethylphenidatbildung, was auf eine Hemmung des Methylphenidatmetabolismus bezüglich der Hydrolyse zu Ritalinsäure hindeutete. Dieser Proband wurde als „poor metabolizer“ klassifiziert. Von Kokaethylen ist bekannt, dass es bei verlängerter Halbwertszeit eine ähnlich ausgeprägte Wirkung wie Kokain besitzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Ethylphenidat war dagegen deutlich kürzer als die von Methylphenidat (1,5 vs. 2,6 h). Die Pharmakodynamik von Ethylphenidat wurde in der Studie nicht erfasst, aus den subjektiven Berichten der Probanden ergaben sich jedoch keine deutlichen Unterschiede in der Medikamentenwirkung bei gleichzeitigem Konsum von Ethanol und Methylphenidat im Vergleich zur alleinigen Methylphenidateinnahme.
Volkmar Sigusch entfaltet in diesem Buch eine kurzweilige und vielschichtige Entstehungs- und Entwicklungsgeschichte der Sexualwissenschaft zwischen der Mitte des 19. und dem Ende des 20. Jahrhunderts. Auf siebenhundert Seiten durchschreitet er eine ebenso umfangreiche wie lehrreiche "Ahnengalerie" der scientia sexualis – als Wissenschaftsgeschichte jedoch vermag diese Untersuchung nur bedingt zu überzeugen.
Dendritic cells are the sentinels between the innate and the adaptive immunity. They are professionals that capture invading pathogens, recognize specific microbial structures and induce naïve T lymphocytes to polarize into a specific T cell subset. To initiate the T cell polarization DCs secrete cytokines which are induced upon Toll-like receptor activation by microbial structures. The recognition of these structures and the discrimination between non-self and self structures by TLRs is fine tuned, but under defined circumstances deregulation of immune responses appears. Consequently, this can result in immune disorders such as autoimmunity, chronic inflammatory diseases or cancer. In this thesis the investigations are focused on the regulation of the IL-12 family members IL-12p70 and IL-23 in DCs. The objective was to investigate three different endogenous and exogenous factors that regulate IL-12p70 or IL-23. In the first part Selenium, an essential trace element and important factor in several metabolic pathways including the cellular redox status and reactive oxygen species (ROS) dependent signaling was applied as supplement in immature Langerhans cell culture. Because Selenium also plays a role in the immune system the TLR-induced IL-23 production of the DCs upon Selenium treatment was analyzed. In the immature Langerhans cell line XS-52 the strongest inducer of IL-23 was TLR4 ligand LPS. Furthermore increased levels of TLR4-induced IL-23 in cells treated with Selenium were detected in a concentration dependent manner. Whereas the IL-23 subunit p40 was upregulated upon Selenium treatment the second subunit p19 was completely unaffected. This effect was detected on mRNA and protein level. In addition, as expected, IFN-gamma inhibited the TLR4-induced IL-23 secretion of both, Selenium treated and untreated cells. In the second part of this thesis p47phox, an organizing protein of the NADPH oxidase was analyzed regarding its potential to regulate IL-12p70 and/or IL-23 secreted by different DC subtypes. Since it was demonstrated that p47phox deficiency is associated with enhanced autoimmunity and chronic inflammation we wanted to prove whether it has a function in addition to that within the NADPH oxidase. We found some hints that p47phox may be interact with proteins of the TLR signaling pathway and thus we hypothesized that p47phox may have a function for the regulation of TLR-mediated cytokine production in DCs. In several experiments with DCs from the spleen of different p47phox deficient mice we detected an increased production of TLR9-induced IL-12p70 compared to wild type cells. In contrast TLR4 stimulation with LPS displayed no significant differences between p47phox deficient and wild type cells. In spleen cells IL-23 was not detected. Confirming the results of this new negative feedback by p47phox on IL-12p70 rats, with a single nucleotide polymorphism in the p47phox gene, were investigated. Interestingly this polymorphism is located in the phosphorylation site of IRAK4, an important kinase in the TLR pathway. In rats with a methionine residue at this position in the p47phox protein enhanced IL-12p70 level were found, compared to the rats with threonine, which can be phosphorylated by IRAK4. All analyzed mice and rats have defects in the NADPH oxidase function due to a non functional p47phox protein which results in a defective ROS production. To determine whether the observed negative feedback mechanism is connected to the lack of ROS production experiments with gp91phox deficient mice, which also have a defective NADPH oxidase function, were performed. In several experiments the enhanced IL-12p70 production in cells from p47phox deficient mice could be confirmed, but no differences between gp91phox deficient and wild type mice have been observed. In further studies was found that the inhibition of the NADPH oxidase function did not alter the negative feedback on TLR9-induced IL-12p70 secretion by p47phox. Interestingly upon treatment with the inhibitor a feedback mechanism in wild type cells also after TLR4 stimulation was observed. Hence, blocking a ROS-dependent TLR4 pathway by the inhibitor uncovered the LPS induced ROS-independent pathway of the TLR4 signaling. These findings strongly approve a NADPH oxidase/ROS-independent function of p47phox in DCs. Because splenic DCs do not secrete IL-23, in vitro differentiated DCs from the bone marrow were investigated regarding the negative feedback mechanism. In DCs from p47phox deficient mice, differentiated with GM-CSF, the upregulation of IL-12p70 was confirmed, whereas Flt3-L cultured DCs did not display the negative feedback. In contrast to IL-12p70 no difference for the IL-23 production between wild type and p47phox deficient cells has been detected. Thus, we concluded that IL-23 production is not regulated by p47phox. IL-12p70 is the major cytokine in the Th1 polarization whereas IL-23 is important for the maintenance and survival of Th17 cells. To prove whether the regulation of IL-12p70 influences the T cell response immunization experiments closely resembling the classical DTH-like protocols were performed. Groups of p47phox deficient and wild type mice received either PBS, OVA alone or mixed with TLR9 ligand CpG2216 in IFA s.c. to activate and polarize naïve T cells towards Th1 or Th17 cells. After ten days isolated lymph node cells were incubated in an ELISA spot assay with or without OVA and the frequency of IFN-gamma and IL-17 producing T cells was quantified. In vitro recall of OVA immunization of wild type and p47phox deficient mice resulted in an increased IFN-gamma and IL-17 frequency in the p47phox deficient cells. The combination with CpG2216 as adjuvant and inducer of the 3rd signal enhanced the frequency of IFN-gamma and IL-17 producing T cells in wild type mice significantly. However, in p47phox deficient cells the IFN-gamma and IL-17 response, being already detectable without in vitro OVA re-stimulation, was strongly augmented upon OVA restimulation. These findings confirmed our in vitro data for IL-12p70. Hence, the data supports our hypothesis that the p47phox dependent regulation of IL-12p70 and the consequences for the T cell response is an important mechanism to prevent uncontrolled immune responses. In the last part of this thesis the immunomodulatory property of vitamin D3 on the IL-12p70 production of DCs was examined. Since it was shown that VD3 influences the differentiation and maturation of monocytes and DCs, splenic DCs from C57BL/6 and BALB/c mice were investigated regarding their IL-12p70 production after VD3 treatment. Spleen cells, stimulated with LPS or CpG2216, exhibited a decreased IL-12p70 production when treated with VD3 before stimulation phase. In contrast treatment with VD3 only during TLR stimulation had no influence on the IL-12p70 production. Since it was demonstrated that VD3 stimulates the expression of p47phox mRNA cells from p47phox deficient mice were also treated with VD3. In initial experiments only a slight inhibition of IL-12p70 has been detected in p47phox deficient cells compared to the wild type. In summary the thesis displays three different possibilities to influence the TLR-induced cytokine secretion of DCs, although with different intensities and specificities.
In Anbetracht der Bedeutung einer Metastasierung eines Mamma- Karzinoms in Hinblick auf Therapie und Prognose der Patientin ist es von Bedeutung, möglichst sensitive und spezifische Methoden zum frühzeitigen Nachweis von Metastasen anzuwenden. Nach wie vor stehen diesbezüglich radiologische Verfahren an erster Stelle, sind jedoch mit einer Reihe von Nachteilen behaftet. Aufgrund dieser Tatsache wurden in einer Vielzahl von Studien eine Reihe von Knochenmarkern bezüglich ihrer Aussagekraft beim metastasierten Mamma- Karzinom untersucht. Der Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid wird im Rahmen der Kollagensynthese beim Knochenaufbau freigesetzt und erlaubt somit Rückschlüsse auf den Knochenstoffwechsel. Inwieweit die Werte von Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid einen veränderten Knochenstoffwechsel beim metastasierten Mamma- Karzinom repräsentieren, war Ziel dieser Studie. Zu diesem Zweck wurden die Serum Proben von 80 Patientinnen mit Mamma- Ca untersucht. Die Bestimmung der Werte für den Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid erfolgte mit Hilfe des ElektroChemiLumineszenz Immuno Assay „ECLIA“ von Roche Diagnostics. Um die Aussagekraft des Markers weiter zu bestimmen, erfolgte eine Unterteilung des Patientenkollektivs in Patientinnen prä- und postmenopausal. Die Werte für Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid wurden nun bezüglich ihrer Relation zum Ausmaß der Metastasierung weiter untersucht. Im Rahmen dieser Studie konnte ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Prokollagen Typ I aminoterminales Propetid Werte und einer Knochenmetastasierung aufgezeigt werden. Dennoch scheint der Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid aufgrund unterlegener Spezifität und Sensitivität nicht geeignet, herkömmliche Methoden zum Nachweis von Knochenmetastasen zu ersetzen. Es ist jedoch denkbar, die Bestimmung von Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid als zusätzliche Methode zur Einschätzung und Überwachung der Entwicklung von Knochenmetastasen einzusetzen.
Hintergrund und Fragestellung: Die Studie untersucht den Einfluss von Propofol im Vergleich zu Midazolam als Sedativum bei der Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) im Hinblick auf die psychomotorischen Funktionen von Patienten mit Leberzirrhose und einer minimalen hepatischen Enzephalopathie (HE). Patienten und Methoden: Patienten mit einer Leberzirrhose ohne Zeichen einer klinisch manifesten HE wurden einer ÖGD in therapeutischer Absicht (Ösophagusvarizenligatur) unterzogen. Insgesamt 60 Patienten wurden randomisiert, entweder um Propofol (n = 40) oder Midazolam (n = 20) als Sedativum für die Endoskopie zu erhalten. Die beiden Gruppen waren hinsichtlich ihres Alters, Geschlechts und des Child-Stadiums der Leberzirrhose vergleichbar. Alle Patienten absolvierten zweifach eine psychometrische Testung, den sog. PSE-Syndrom-Test (der u.a. einen Zahlenverbindungstests (ZVT) beinhaltet), einmal vor und 2 Stunden nach Beendigung der Endoskopie. Die Art (diagnostisch/therapeutisch) und Dauer der Endoskopie waren ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar. Die zur Durchführung der Testbatterie benötigten Zeiten als auch der ermittelte PSE-Score wurden dokumentiert. Die Basisdaten vor Endoskopie wurden mit den nach der Endoskopie erzielten Ergebnissen verglichen. Die Aufwachzeit und -qualität nach der Sedierung wurden mit dem sog. Post-Anesthesia Recovery Score (PARS) ermittelt und dokumentiert. Zum Vergleich wurden die psychometrischen Tests auch bei einer „Kontroll-Gruppe“ von 20 lebergesunden Patienten erhoben, welche ebenfalls im Abstand von 2 Stunden evaluiert wurden, ohne sich jedoch einer Endoskopie oder Sedierung zu unterziehen. Ergebnisse: Sowohl die Unterschiede der Zeiten der Durchfürhung des ZVT-A vor und nach Sedierung (mediane delta-Zeit Propofol-Gruppe, -9,5 sec [95 % KI, -15,7 bis -4,6 sec] und Midazolam-Gruppe, 11 sec [95 % KI, -1,2 bis 16,1 sec], p = 0,0021), und auch der mediane delta-PSE-Score (Propofol-Gruppe, 1 [95% KI, 0,5 bis 1,5] und Midazolam-Gruppe, -1 [95 % KI, -1,5 bis 0,2], p = 0,0009) waren in der Propofol-Gruppe signifikant besser. Darüber hinaus war die Aufwachzeit und -qualität bei der Propofol-Gruppe im Vergleich zur Midazolam-Gruppe signifikant günstiger (7,8 ± 2,9 min, vs. 18,4 ± 6,7 min; PARS 6,1 ± 1,1 vs. 8,2 ± 1,3; beide p < 0,001). Folgerungen: Der Gebrauch von Propofol im Rahmen der endoskopischen Sedierung ist mit gewissen Gefahren, wie z.B. kardio-respiratorischen Nebenwirkungen, assoziiert und macht ein intensives Monitoring erforderlich. Allerdings verursacht Propofol keine akute Verschlechterung der psychomotorischen Funktionen bei Patienten mit Leberzirrhose und minimaler hepatischer Enzephalopathie. Darüber hinaus ist die Aufwachzeit verkürzt und die Qualität des Aufwachens bzw. der Erholung nach der Sedierung signifikant verbessert. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte Propofol daher bevorzugt gegenüber Midazolam zur Sedierung verwendet werden.
Proline-rich tyrosine kinase 2 (PYK2) can be activated by angiotensin II (Ang II) and reactive oxygen species. We report that in endothelial cells, Ang II enhances the tyrosine phosphorylation of endothelial NO synthase (eNOS) in an AT1-, H2O2-, and PYK2-dependent manner. Low concentrations (1–100 µmol/liter) of H2O2 stimulated the phosphorylation of eNOS Tyr657 without affecting that of Ser1177, and attenuated basal and agonist-induced NO production. In isolated mouse aortae, 30 µmol/liter H2O2 induced phosphorylation of eNOS on Tyr657 and impaired acetylcholine-induced relaxation. Endothelial overexpression of a dominant-negative PYK2 mutant protected against H2O2-induced endothelial dysfunction. Correspondingly, carotid arteries from eNOS–/– mice overexpressing the nonphosphorylatable eNOS Y657F mutant were also protected against H2O2. In vivo, 3 wk of treatment with Ang II considerably increased levels of Tyr657-phosphorylated eNOS in the aortae of wild-type but not Nox2y/– mice, and this was again associated with a clear impairment in endothelium-dependent vasodilatation in the wild-type but not in the Nox2y/– mice. Collectively, endothelial PYK2 activation by Ang II and H2O2 causes the phosphorylation of eNOS on Tyr657, attenuating NO production and endothelium-dependent vasodilatation. This mechanism may contribute to the endothelial dysfunction observed in cardiovascular diseases associated with increased activity of the renin–angiotensin system and elevated redox stress.