Medizin
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Implantatprothetische Versorgung von Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalt-Patienten mit ITI-Implantaten
(2010)
Ziel dieser Arbeit war es, die implantatprothetische Rehabilitation von LKG-Patienten mit transgingivalen ITI-Implantaten mit einer dreimonatigen Einheilphase hinsichtlich Funktion, Ästhetik und Patientenzufriedenheit zu untersuchen. Insgesamt wurden bei 17 Patienten 24 Implantate im Bereich der ehemaligen Spalte inseriert. Diese wurde bei allen Patienten mit einer sekundären Osteoplastik geschlossen. Bei 14 Patienten wurde aufgrund eines insuffizienten Knochenangebotes eine Augmentation im Sinne einer tertiären Osteoplastik durchgeführt. Bei zwei Patienten konnte simultan implantiert werden. Alle Knochendefekte wurden mit autologen Transplantaten vom Beckenkamm oder Kieferwinkel augmentiert. Nach dreimonatiger Einheilphase wurden die Implantate mit verschraubten oder zementierten Suprakonstruktionen prothetisch versorgt. Die Mundgesundheitsbezogene Lebensqualität (MLQ) wurde mit der Deutschen Kurzversion des Oral Health Impact Profile (OHIP-G 14) gemessen und mit den Normwerten der Deutschen Allgemeinbevölkerung verglichen. Das ästhetische Ergebnis wurde anhand von Farbfotos von Zahnärzten, zahnmedizinischen Laien und den Patienten selbst bewertet. Als objektives Messinstrument wurde der Implantat Kronen Ästhetik Index verwendet. Nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchungszeit von 40 (±22) Monaten ergaben sich folgende Ergebnisse: 23 Implantate (95,8%) befanden sich in situ und unter Belastung. Der röntgenologisch gemessene marginale Knochenabbau betrug 1,15±2,16 mm. Des Weiteren wurden periimplantäre Sondierungstiefen von 2,56±0,66 mm, eine Breite der keratinisierten Mukosa von 2,71±1,1 mm und ein Periotestwert von 0,18±6,5 gemessen. Der Summenwert des OHIP G-14 betrug bei 50% der Patienten ≤ 2. Es konnte festgestellt werden, dass die implantatprothetische Versorgung von augmentierten LKG-Spalten mit transgingivalen ITI-Implantaten und einer Belastung nach drei Monaten eine sichere Behandlungsmethode mit langfristig hoher Erfolgsrate ist. Aus funktioneller Sicht sind die Ergebnisse vergleichbar mit Patienten ohne Spalte oder Augmentation. Die MLQ von LKG-Patienten nach implantatprothetischer Rehabilitation ist vergleichbar mit Individuen der Allgemeinbevölkerung, die keinen herausnehmbaren Zahnersatz tragen. Aufgrund von Einschränkungen im Bereich der periimplantären Weichgewebe sind die ästhetischen Resultate kompromittiert aber für alle Befragten zufriedenstellend. Der Implantat Kronen Ästhetik Index kann zur Dokumentation der ästhetischen Ergebnisse der implantologischen Behandlung von LKG-Patienten empfohlen werden. Das Ziel zukünftiger Konzepte sollte sein, das ästhetische Endresultat der periimplantären Weichgewebe zu verbessern. Da die funktionelle Belastung von transgingivalen Implantaten im augmentierten Spaltbereich nach drei Monaten zum jetzigen Zeitpunkt kein Standardvorgehen ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen, inwieweit dieses Therapiekonzept eventuell höhere Verlustraten oder ästhetische Ergebnisse beeinflusst.
Die mediane Sternotomie ist in der Kardio-Chirurgie der wichtigste Zugang zum Herzen. Postoperative Wundheilungsstörungen in diesem Bereich sind seltene, jedoch gefürchtete Komplikationen, die zu schwerwiegenden Konsequenzen führen können. Die zunächst einfache oberflächliche Wundheilungsstörung kann sich verkomplizieren und über eine Osteomyelitis des Sternums zu einer Mediastinitis mit eventuell letalen Konsequenzen führen. Aktuell geben unterschiedliche Autoren eine Inzidenz von 1 % – 8 % an. Die Mortalität der Sternumosteitis wird dabei zwischen 10 % und 30 % angegeben. Wird der Pathomechanismus der Erkrankung zu einem Algorithmus zusammengefasst, so kann sich über einen descendierenden Verlauf eine oberflächliche Wundheilungsstörung zu einer Sternumosteitis und schließlich zu einer Mediastinitis entwickeln. Natürlich kann sich die Infektion auch ascendierend ausbreiten. Über eine Infektion des Mediastinums oder des Sternums kann sich eine Infektion über die Weichteile bis an die Körperoberfläche ausdehnen. Der typische Patient, der eine Wundheilungsstörung erleidet ist in aller Regel polymorbide. Besonders bei diesem Patientenkollektiv sind eine kurze Behandlungsdauer und eine schnelle, postoperative Rehabilitation für das Ergebnis vorrangig. Ist der gewählte Therapieplan nicht aggressiv genug, so kommt es häufig zu chronischen Erkrankungen mit Fistelungen und einem konsekutiven Fortschreiten der Infektion in Weichteilen und Knochen. Neben medizinischen Gesichtspunkten kommen auch der wirtschaftliche Aspekte zu tragen. Wiederholte Operationen, lange Liegezeiten auf der Intensivstation und wiederholte sowie langwierige Rehabilitationsphasen sind nur wenige Beispiele der kostenintensiven Therapiebestandteile. Aufgrund der schwer beherrschbaren Infektsituation ist eine konsequent aggressive, definitive und zuverlässige Versorgung der infizierten Wunden von höchster Priorität. Dabei spielt es keine Rolle, ob es sich dabei um Wundheilungsstörungen im Bereich der Haut- und Unterhautweichteile, des Sternums oder des Mediastinums handelt. Zur Behandlung der Wundheilungsstörung nach medianer Sternotomie existieren verschiedene Behandlungsansätze und Therapieoptionen. Diese reichen von einfachen Debridements mit Sekundärvernähungen über Spül-Saug-Drainagen mit Antibiotika versetzen Lösungen bis hin zu Sternumteilresektionen, Vakuumverbänden und komplexen Lappenplastiken. ...
Die Diskussion um die Patientenverfügung in der Bundesrepublik Deutschland geht bis in die 1970er Jahre zurück, seit Mitte der 90er Jahre nahm sie an Intensität zu. Meilensteine ihrer Entwicklung waren die Entscheidungen des BGH im Kempten-Fall (1994), im Frankfurter Fall (1998) und im Lübeck-Fall (2003). Nach dem Lübeck-Fall mehrten sich die Stimmen, wonach der Gesetzgeber das Betreuungsrecht ändern und die Patientenverfügung gesetzlich verankern sollte. Ein Entwurf des Bundesjustizministeriums aus dem Jahr 2004 erreichte jedoch nicht den Deutschen Bundestag, er wurde dem Gesetzesentwurf unter der Leitung von Joachim Stünker angegliedert. Erst Anfang des Jahres 2007 erhielt die Diskussion mit einer Orientierungsdebatte Einzug in das Deutsche Parlament. In den Jahren 2007 bis 2008 wurden dann drei Gesetzesentwürfe zum Thema Patientenverfügung in den Bundestag eingebracht. Der erste Entwurf wurde im Mai 2007 unter Federführung von Wolfgang Bosbach (CDU) veröffentlicht. In ihm waren Formvorschriften für die Patientenverfügung verankert. Diese müsse in schriftlicher Form vorliegen sowie eine Unterschrift oder ein notariell beglaubigtes Handzeichen enthalten. Ein Widerruf der Patientenverfügung wäre jederzeit und ohne weiteres sowohl mündlich als auch zum Beispiel durch Gesten möglich gewesen. Der Gesetzesentwurf beinhaltete eine Reichweitenbegrenzung. Eine lebensverlängernde Maßnahme hätte demnach nur abgebrochen beziehungsweise nicht eingeleitet werden dürfen, wenn der Patient ein irreversibel zum Tode führendes Grundleiden gehabt hätte oder mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit das Bewusstsein nicht wiedererlangen würde. Eine unmittelbare Todesnähe wäre nicht notwendig gewesen. Ende 2008 wurde dieser Entwurf basierend auf einem Änderungsantrag unter Federführung von Katrin Göring-Eckardt (Bündnis90/Die Grünen) modifiziert. Es sollte ein zweistufiges Modell geben. Für eine Patientenverfügung mit Reichweitenbegrenzung sollten die gleichen Formvoraussetzungen wie im bisherigen Entwurf gelten, es sollte jedoch auch eine Patientenverfügung ohne Reichweitenbegrenzung möglich sein, für die schärfere Voraussetzungen gelten sollten, zum Beispiel eine regelmäßige Aktualisierungs- und Beratungspflicht. Ein zweiter Gesetzesentwurf entstand unter Federführung von Wolfgang Zöller (CSU) im Jahre 2007. Dieser Entwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor. Die Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten. Weiterhin wären nicht nur schriftliche Verfügungen möglich gewesen, auch Tonträger oder Videos wären zu berücksichtigen gewesen, wenn sie eindeutig den Willen des Patienten gespiegelt hätten. Das Vormundschaftsgericht hätte nur bei Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden müssen, allerdings hätte es in diesem Fall das Gutachten eines Sachverständigen einholen müssen. Ein dritter Antrag wurde 2007 unter Federführung von Joachim Stünker (SPD) erarbeitet und im Jahre 2008 veröffentlicht. Auch dieser Gesetzesentwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor, eine Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten können mit der formalen Voraussetzung der Schriftform. Das Vormundschaftsgericht sollte lediglich bei einem Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden, es müsste jedoch im Gegensatz zum Zöller-Entwurf vor seiner Entscheidung kein Gutachten einholen. In allen drei Entwürfen sollten jeweils §§ 1901 und 1904 BGB geändert werden. Am 29.05.2009 wurde unter der Leitung von Hubert Hüppe (CDU) zusätzlich ein Antrag auf Verzicht auf ein Gesetz eingebracht. Am 18.06.2009 entschied sich die Mehrheit des Bundestages für den Gesetzesentwurf der Gruppe um Joachim Stünker. Die anwesenden Abgeordneten der SPD, der FDP und der Partei Die Linke stimmten zum großen Teil für den Stünker-Entwurf und sicherten so die Mehrheit, die Vertreter der CDU/CSU stimmten mit nur einer Ausnahme gegen diesen Entwurf, fünf Abgeordnete enthielten sich bei dieser Abstimmung. Die Rolle des Betreuers gewann mit der Verabschiedung des Gesetzes an Bedeutung. Das Gesetz sieht vor, dass der Betreuer anhand der Patientenverfügung (bei Nichtvorliegen anhand des mutmaßlichen Willens des Betreuten) prüfen muss, ob „ diese Festlegungen auf die aktuelle Lebens- und Behandlungssituation zutreffen“297. Das Vormundschaftsgericht muss nur eingeschaltet werden, wenn zwischen behandelndem Arzt und Betreuer ein Dissens über die Behandlung des Betreuten beziehungsweise den Abbruch einer lebensverlängernden Maßnahme herrscht.
Seit Implementierung eines Qualitätsmanagement-Systems nach DIN EN ISO 9001 führt die Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main kontinuierlich Maßnahmen zur Qualitätsverbesserung durch. Hierzu zählen als klassisches Element des Qualitätsmanagements Befragungen sogenannter interessierter Parteien. Neben den Patienten stellen, vor allem auf einer Intensivstation, die Angehörigen der Patienten, häufig in Funktion eines gesetzlichen Betreuers, wichtige Partner in der Therapie dar. Bisher sind jedoch für diese Zielgruppe keine validen Befragungsinstrumente vorhanden. Nach Eröffnung der neuen Intensivstation C1 im Jahr 2008 soll eine standardisierte Befragung der Angehörigen intensivpflichtiger Patienten bezüglich deren Erwartungen an das Personal und den Aufenthalt des Patienten auf der Intensivstation durchgeführt werden. Ebenso soll die vom Personal antizipierte Erwartungshaltung der Angehörigen erfasst und im Sinne des GAP-Modells von Parasuraman et al. evaluiert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein geeignetes Befragungsinstrument (C1GAP) zu entwickeln und durch geeignete Pretests zu validieren. Nach Identifizierung übergeordneter Themenkomplexe für die Befragung wurde der erste Entwurf eines anonymen Fragebogens für Angehörige mit insgesamt 82 Items verteilt auf 8 Themenkomplexe erstellt. Hieraus wurden anschließend Fragebögen für die Personalgruppen des ärztlichen Dienstes, der Pflege und des Außendienstpersonals am Empfangsschalter erstellt. Zur Information der Teilnehmer über die Intention und den Ablauf der Befragung wurden ein Begleitschreiben des Institutsdirektors Prof. Dr. Dr. K. Zacharowski sowie ein Extrablatt mit Informationen zum Datenschutz beigefügt. Zur Validierung des Fragebogens wurden Pretests in Form von kognitiven Interviews durchgeführt. Aus den kognitiven Interviews ergaben sich neben einer überwiegenden Zustimmung zu Form und Inhalt der Befragung inhaltliche Verbesserungsvorschläge, die in der finalen Überarbeitung des Fragebogens umgesetzt werden konnten. Der validierte, endgültige Fragebogen für Angehörige enthält insgesamt 81 Items, welche auf die Themenkomplexe „Rahmenbedingungen“, „Kommunikation mit Ärzten“, „Kommunikation mit dem Pflegepersonal“, „Information über Behandlungsziele und -ablauf“, „Beteiligung bei Therapieentscheidungen“, „Beurteilung weiterer Betreuungsangebote“, „Verlegung und Entlassung“ sowie „Angaben zur Person“ verteilt sind. Die Fragebögen für die Personalgruppen der Ärzte, Pflegekräfte und des Servicepersonals enthalten zwischen 26 und 61 Fragen zu den genannten Themenkomplexen. Anders als durch reine Zufriedenheitsbefragungen können mit Hilfe des vorliegenden Fragebogens Daten über die Erwartungshaltung von Angehörigen intensivpflichtiger Patienten gewonnen werden und im Vergleich zur vom Personal der Intensivstation C1 antizipierten Erwartungshaltung der Angehörigen einer GAP-Analyse unterzogen werden. Diese Daten können im Rahmen der Qualitätssicherungsmaßnahmen an der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie zur Optimierung der Arbeitsabläufe und Leistungsprozesse sowie zur Ressourcenallokation verwendet werden. So kann letztendlich die Versorgung unserer Patienten auf der Intensivstation C1 nachhaltig verbessert werden.
Mitte des 19. Jahrhunderts demonstrierte John Snow anhand differenzierter Beobachtungen zur Cholera in London, wie epidemiologisches Wissen und gezielte Maßnahmen zur Bewältigung öffentlicher Gesundheitsprobleme beitragen können. Rund 150 Jahre später sieht sich die Bevölkerung einem stetig wachsenden globalen Güter- und Personenverkehr gegenüber, welcher auch Krankheitserregern eine interkontinentale Ausbreitung innerhalb weniger Stunden ermöglicht, wie eindrucksvoll am Beispiel SARS im Jahre 2003 deutlich wurde. Nationale Beispiele, allen voran die Salmonellen-Epidemie in Fulda im Jahre 2007, zeigen, welche bedeutungsvolle Rolle die Infektionsepidemiologie und die -hygiene auch im 21. Jahrhundert einnimmt. Das frühzeitige Erkennen und ein effizientes Eingreifen durch die Öffentlichen Gesundheitsbehörden sind zur Eindämmung einer Epidemie unabdingbar. Die Verknüpfung medizinischer und geographischer Daten kann Beides wesentlich beschleunigen und ermöglicht die frühzeitige Erkennung eskalierender Infektionsherde. Ziel der vorliegenden Pilotstudie ist die Entwicklung einer Schnittstelle zur Implementierung und Analyse meldepflichtiger Infektionskrankheiten in einem geomedizinischen Informationssystem. Erstmals im Öffentlichen Gesundheitsdienst wird diese Verknüpfung technisch mittels eines Geoinformationssystems realisiert, welches die Georeferenzierung mithilfe von Regionalidentifikationsnummern und der anschließende Visualisierung der im Gesundheitsamt anfallenden krankheitsbezogenen Daten ermöglicht. Der Datentransfer von dem im Amt für Gesundheit genutzten Datenbankprogramm Gumax® zu dem im Vermessungsamt der Stadt Frankfurt am Main probaten Geoinformationssystem Office-GIS gelingt über einen SQL-Server, einem Datenbankmanagementsystem, welches das Speichern, Bearbeiten und Analysieren vergleichsweise großer Datenmengen ermöglicht. Anschließend können Meldeort und Wohnort des an einer nach §§ 6, 7 IfSG meldepflichtigen Infektionserkrankung Erkrankten in der Stadtplan-, Liegenschaftskarte oder Luftbildaufnahme visualisiert werden. Hierüber lassen sich zudem personen- und objektbezogene Krankheitsquellen (z. B. Restaurant, Schule, Kindergarten, Krankenhaus) eruieren. Diese Daten können effizient genutzt werden, um schnell und dezidiert in ein Krankheitsgeschehen eindämmend eingreifen zu können. Mit diesem System könnten auch bioterroristische Anschläge wesentlich schneller erkannt werden, da die Ausbreitungsmodalitäten beispielsweise vom verwendeten Agens, meteorologischen, tageszeitlichen und demographischen Gegebenheiten abhängen. Diesen zusätzlichen Größen soll in erweiterten technischen Realisationen dieses Systems Rechnung getragen werden.
Frühere Studien haben gezeigt, dass während des hämorrhagischen Schocks freie Radikale gebildet werden. Diese reaktiven Sauerstoffverbindungen und reaktiven Stickstoffverbindungen spielen eine ursächliche Rolle beim Multiorganversagen. ZIEL: Es sollte die Hypothese überprüft werden, ob die enterale Applikation eines polyphenolhaltigen Extraktes des chinesischen Grünen Tees (Camellia sinensis/GTE) die Bildung freier Radikale verringert, die Organschäden und die Mortalität bei Ratten nach hämorrhagischen Schock und Reperfusion beeinflusst. METHODE: Gruppen von weiblichen Sprague Dawley Ratten wurden entweder mit 100 mg GTE/kg Körpergewicht oder Placebo zwei Stunden vor dem hämorrhagischen Schock gavagiert. Die Hypothese wurde anhand zweier Schockmodelle überprüft: 1.) Nicht-Überlebensmodell: Entnahme von Blut bis ein mittlerer arterieller Blutdruck von 40 mmHg erreicht war, gefolgt von zunehmender Entnahme über eine Stunde bis dann ein mittlerer arterieller Druck von 28 mmHg erreicht war (schwerer hämorrhagischer Schock), 2.) Überlebensmodell: Entnahme von Blut bis ein mittlerer arterieller Blutdruck von 40 mmHg erreicht war, welcher dann für eine Stunde konstant gehalten wurde (moderater hämorrhagischer Schock). Alle Ratten wurden dann über eine Stunde mit 60% des bis dahin entnommenen Blutes plus das doppelte Volumen hiervon als Ringerlaktat- Lösung reperfundiert. 10 Minuten und zwei Stunden nach Ende der Reperfusion wurden Blutproben entnommen. 18 Stunden nach Reperfusion wurden die Lebern zur Zytokinmessung und Bestimmung von 3-Nitrotyrosin mittels ELISA sowie zur immunhistochemischen Darstellung von 4-Hydroxynonenal entnommen. ERGEBNISSE: Im schweren hämorrhagischen Schock stieg die Überlebensrate im Beobachtungszeitraum von 18 Stunden von 20% (2 von 10) bei placebobehandelten Ratten und auf 70% (7 von 10) bei mit GTE behandelten Ratten (p < 0.02). Im moderaten hämorrhagischen Schock war die Überlebensrate höher (80%) und es bestand kein Unterschied zwischen mit GTE und placebobehandelten Gruppen. Im moderaten hämorrhagischen Schock stieg jeweils die Alaninaminotransferase (ALT) 10 Minuten und zwei Stunden nach Reperfusion auf 345 ± 12 und 545 ± 13 IU/l. Die Behandlung mit GTE verringerte die ALT-Freisetzung auf 153 ± 9 und 252 ± 12 IU/l 10 Minuten und zwei Stunden nach Reperfusion (p < 0,01). TNF-α im Lebergewebe war in placebobehandelten Ratten höher (5,76 ± 0,62 pg/mg) im Vergleich zu GTE gavagierten Ratten (4,02 ± 0,26 pg/mg, p < 0,05). IL-1β im Lebergewebe war ebenfalls bei placebobehandelten Ratten höher (0,8 ± 0,18 pg/mg) im Vergleich zu GTE behandelten Ratten (0,37 ± 0,07 pg/mg, p < 0,05). Analoges galt für IL-6 (6,93 ± 0,48 vs. 5,15 ± 0,58 pg/mg, p < 0,04). Auch 3-Nitrotyrosin war in den Lebergeweben der placebobehandelten Ratten höher (1,88 ± 0,51 pg/mg) als in den GTE behandelten Ratten (0,63 ± 0,23 pg/mg, p < 0,04). Immunhistochemische Färbung von Lebergewebe, welches 18 Stunden nach Reperfusion zur Darstellung von 4-Hydroxynonenal entnommen wurde und welches als Maß für die Lipidperoxidation gilt, sank von 4,81 ± 0,99 % in placebobehandelten Ratten auf 1,46 ± 0,42 % in GTE behandelten Ratten (p < 0,02). SCHLUSSFOLGERUNG: Enterale Applikation von GTE Polyphenolen erscheint im hämorrhagischen Schock und Reperfusion von Vorteil.
Das ideopathische Parkinson-Syndrom ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Im letzten Jahrhundert begann man therapeutisch mit der Substituion von L-Dopa. Bei fotgeschrittener Krankheitsprogression und höheren Medikamentendosierungen kommt es zu vermehrten Nebenwirkungen (Dyskinesien, On-off-Fluktuationen etc.) Eine neuartige Therapiepotion ergab sich Anfang des 20. Jahrhunderts mit den neurochirurgischen operativen Verfahren. Diese führten jedoch zu unbefriedigenden Langzeitergebnissen. Mit der Weiterentwicklung der bildgebenden Verfahren und der minimalen Neurochirurgie wurde Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts die Tiefen Hirnstimulation etabliert. Hierbei wurde zu Beginn primär im Nucleus ventralis intermedius thalami (VIM) stimuliert, um so den Parkinson-Tremor zu suppremieren. [48, 49]. Beim hypokinetisch-rigiden Typ gewann die Stimulation von Globus pallidus internus und des Nucleus subthalamicus an Bedeutung [50-54]. In dieser Arbeit wurde die Stoffwechselaktivität mit Hilfe des PET in den Basalganglien sowie im Kortex untersucht. Dabei wurde als Tracer 18F-2-Fluoro-Desoxy-D-Glucose (18FDG) verwendet. Es wurde unterschieden zwischen präoperativem Stoffwechsel sowie der Veränderung des Glucosemetabolismus unter THS, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Bestimmung der postoperativen Elektrodenlage. In dieser Arbeit konnte unter THS eine signifikante Reduzierung des UPDRS Teil III Scores nachgewiesen werden. Bezüglich der Lage der aktiven Elektrodenpole ergab sich folgendes Bild: 19 von 25 Polen lagen im Nucleus subthalamicus (76%), 6 Pole lagen dagegen oberhalb des STN im Bereich der Zona incerta (24%). Diese Daten bestätigen die Ergebnisse früherer Studien [79, 80]. Weiterhin konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, daß es unter THS im Bereich der Elektrodenregion sowie im STN und in dem direkt verbundenen GP zu einem stimulierenden Effekt kommt. Die THS ist daher vom Wirkmechanismus von den läsionellen Verfahren der stereotaktischen Neurochirurgie zu unterscheiden. Im STN zeigte sich ein Mikroläsioneffekt mit postoperativ verminderten 18FDG Werten. Unter Stimulation kam es dagegen zu einer Normalisierung des im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderten Glucosestoffwechsels im STN. Zusammenfassend gilt: Die THS führt über eine veränderte Aktivität der Feuerungsmuster der Neurone zu einer längerfristigen Modulation der Basalganglienaktivität. In den kortikalen Arealen kam es durch die Operation oder die THS zu folgenden Veränderungen: Im assoziativen Kortex zeigte sich ein verminderter Stoffwechsel im Vergleich zur Kontrollgruppe, dieser konnte jedoch durch die Stimulation nicht signifikant veränder werden. Im limbischen Kortex zeigte sich in den BA 20 und 24 ein krankheitsbedingter Hypermetabolismus, wobei es bei ersterem zu keinem Mikroläsionseffekt- oder Stimulationseffekt kam, im Bereich der BA 24 jedoch zu einem signifikanten Mikroläsionseffekt mit einem im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderten Hypometabolismus. In der BA 32 konnte ein krankheitsbedingter Hypometabolismus nachgewiesen werden, dieser verstärkt sich postoperativ. Ein Stimulationsefffekt fehlte. Es konnte gezeigt werden, daß es unter Stimulation im Bereich des Brodmann Areals 32 zu einem Abfall des Metabolismus kam, dies korreliert mit einer Abnahme des Wortverständnisses [110]. Für den motorischen Kortex konnte folgendes nachgewiesen werden: Weder duch die Operation noch durch die Stimulation kam es zu einer Normalisierung des krankheitsbedingten hypometabolen Glucosestoffwechsels in der BA 4, unter Stimulation kam es darüber hinaus zu einer weiteren Minderung des lokalen nCMRGlc. Im Bereich des sensorischen Kortex zeigten die IPS-Patienten einen verminderten Glucosemetabolismus. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Studien [40, 101]. In diesem Areal kommt es durch die Operation zu einer tendenziellen Normalisierung der verminderten nCMRGlc-Werte. Ein Stimulationseffekt ist ebenfalls nachweisbar. So zeigte sich unter THS ein Abfall des Stoffwechsels. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß es unter THS zu einer Modulation der Basalganglienschleifen sowie des Kortex kommt. Dieses ununterscheidet die THS eindeutig von den läsionellen neurochirurgischen Verfahren.
Borrelia lusitaniae, eine vorwiegend im Mittelmeerraum/ Südwesteuropa vorkommende Borrelienspezies des B. burgdorferi s.l.-Komplexes, wird derzeit als eine potentiell humanpathogene Genospezies diskutiert. Für vergleichende Studien stehen derzeit vorwiegend Zeckenisolate und nur zwei Patientenisolate zur Verfügung. Im Rahmen dieser Arbeit wurden insgesamt 16 Isolate, darunter ein Patientenisolat aus verschiedenen Regionen Portugals und Süddeutschlands im Bezug auf ihre Serumempfindlichkeit/-resistenz gegenüber humanem Serum und der Fähigkeit Komplementregulatoren aus Serum zu binden, untersucht. Anhand der erhaltenen Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass B. lusitaniae, mit Ausnahme des Stammes IP-N1, als serumsensible Genospezies klassifiziert werden kann. Alle Isolate aktivierten die Komplementkaskade hauptsächlich über den alternativen Weg wobei massiv Komplementkomponenten auf der Zelloberfläche deponiert wurden. Die effiziente Aktivierung und Ablagerung des terminalen Komplementkomplexes führte zur vermehrten Ausbildung sogenannter Blebs, Ausstülpungen der äußeren Membran, was auf eine effiziente Lyse der Borrelienzellen hinwies. Obwohl serumsensibel, waren alle Isolate in der Lage, den löslichen Komplementregulator des alternativen Weges, Faktor H aus dem Serum zu binden. Allerdings konnte nur bei 4 der 16 untersuchten Isolate eine schwache komplementregulatorische Aktivität von zellgebundenem Faktor H durch den Nachweis spezifischer C3b-Spaltprodukte bestätigt werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Faktor H in seiner Eigenschaft als Komplementregulator inhibiert ist. Durch weiterführende Analysen konnte ein Faktor H-bindendes Protein von 16 kD bei B. lusitaniae MT-M8 identifiziert und charakterisiert werden. Dieses als BlCRASP-3 bezeichnete Protein war in der Lage, Faktor H über dessen C-terminale SCR-Domänen 19-20 zu binden. Im Vergleich zu anderen mit Faktor H interagierenden Proteinen war die Bindung sehr schwach und erreichte nur ca. 16% der Bindungsstärke von BbCRASP-3, was eine nicht nachweisbare Kofaktoraktivität von an BlCRASP-3 gebundenem Faktor H erklären könnte. Sequenzanalysen und Untersuchungen mit verschiedenen Proteasen identifizierten BlCRASP-3 als ein auf der Oberfläche von B. lusitaniae lokalisiertes Lipoprotein, welches eindeutig zur heterologen Erp-Proteinfamilie gehört. Interessanterweise ist bei BlCRASP-3 jener Bereich am C-Terminus konserviert, der als Faktor H-Bindungsstelle erachtet wird. Die nicht konservierten Austausche einzelner Aminosäuren innerhalb der vermuteten Bindungsregion und das Fehlen höher geordneter Strukturen, wie z.B. coiled-coils, könnten die stark reduzierte Bindungskapazität von Faktor H an BlCRASP-3 erklären. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die schwache Bindung von Faktor H und die Inhibition der komplementregulatorischen Aktivität von Faktor H, als Ursachen für den fehlenden Schutz vor der durch Komplement vermittelten Lyse angenommen werden kann, wodurch die untersuchten B. lusitaniae-Isolate einen serumsensiblen Phänotyp aufweisen. Des Weiteren konnten bei allen untersuchten B. lusitaniae Isolaten erp-homologe Gensequenzen auf Plasmiden unterschiedlicher Größe nachgewiesen werden. Manche Isolate wiesen multiple erp-Loci auf. Durch PCR konnten erp-homologe Gensequenzen amplifiziert werden, die für ErpL/ErpY-orthologe Proteine kodieren und nicht mit Faktor H interagieren. Welche Funktion diese Proteine für Borrelien besitzen bleibt weiterhin ungeklärt. Es ist denkbar, dass diese Proteine bei der Erregerpersistenz oder dem Immunescape in der Eidechse als natürlichem Wirt eine wichtigen Rolle spielen oder Borrelien ermöglichen, sich an andere Reservoirwirte anzupassen.
Einleitung: Patienten nach operativen Eingriffen haben ein hohes Risiko in Folge von nosokomialen Infektionen, Wundinfekten oder Nahtdehiszensen eine Sepsis zu entwickeln. Die Sterblichkeitsraten des septischen Schocks haben sich mit 40-60% in den letzten 20 Jahren kaum verändert. Der Zeitpunkt der Diagnose und damit der frühzeitige Beginn v.a. einer kausalen, aber auch einer frühzeitigen supportiven Therapie sind entscheidende Determinanten der Überlebenswahrscheinlichkeit. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmalig, ob IL-22, ein Mitglied der IL-10 Familie und, zur angeborenen Immunität gehörend, zur besseren Differenzierung von Inflammation und Infektion bei Patienten im perioperativen Kontext geeignet ist. Material & Methoden: 115 Patienten wurden in einem Zeitraum zwischen November 2005 und November 2007 in drei Gruppen untersucht. Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wurden nach entsprechender Einwilligung durch die Patienten, oder die gesetzlichen Betreuer, zum einen Patienten mit schwerer Sepsis [n= 36], elektiven großen viszeralchirurgischen Eingriffen (CAB) [n= 31] und Patienten bei orthotoper Lebertransplantation (LTX) [n= 48] rekrutiert. Es wurden Blutproben prä-, postoperativ sowie an den ersten fünf postoperativen Tagen entnommen. Die Proben wurden unmittelbar nach Abnahme kühl zentrifugiert, aliquotiert und anschließend bei -70°C gelagert. Parallel wurden Blutkulturen angefertigt und Procalcitonin, IL-6, IL-10, Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten sowie ein Standardlabor bestimmt. Mittels ELISA in Sandwichtechnik bestimmten wir in nachfolgenden Labormessungen die IL-22 Konzentrationen. IL-6, IL-10 und LBP wurden mittels Immulite® gemessen. Die Daten der Hämodynamik wurden entsprechend einem Protokoll erhoben und in einer Datenbank gespeichert. Ergebnisse: Große, elektive viszeralchirurgische Eingriffe sowie die orthotope LTX haben keinen Einfluss auf Serumkonzentrationen von IL-22. Die Blutspiegel liegen sowohl prä-, als auch postoperativ nahe unter der Nachweisgrenze von 10pg/ml (CAB 7,3pg/ml, LTX 9,4pg/ml). Patienten mit einer schweren Sepsis hatten im Vergleich zu Patienten nach viszeralchirurgischen Eingriffen signifikant höhere IL-22 Konzentrationen im Serum (75pg/ml, p= 0,003, Mann-Whitney-Test). Bei Unterteilung nach dem Sepsisfokus hatten Patienten mit einer vom Abdomen ausgehenden Infektion einen Median von 101,6pg/ml, bei Sepsis pulmonaler Genese eine signifikant niedrigere IL-22 Konzentration von 56,9pg/ml (p= 0,037). Die Stimulation von IL-22 hält postoperativ nach Fokussanierung bei Patienten mit abdomineller Sepsis an, so dass ein Abfall in den ersten fünf postoperativen Tagen bis auf 30% des Ausgangswertes beobachtet werden kann. Auch bei den LTX Patienten zeigt sich, wenn auch nicht signifikant, dass eine bakterielle Infektion (primäre Sepsis) zu einer deutlichen Stimulation von IL-22 führt (9,4pg/ml versus 49,7pg/ml bei Sepsis). Quo ad vitam führt IL-22 bei LTX Patienten in der 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit zu einer signifikanten Reduktion des Überlebens, wenn die präoperativen IL-22 Serumspiegel über 100pg/ml liegen. Eine kausale Verknüpfung kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht hergestellt werden. Der MELD Score (Model for end-stage liver disease) korreliert mit den erhobenen IL-22 Werten, so dass auch ein MELD > 30 mit erhöhten IL-22 Spiegeln einhergeht. Zusammenfassung: IL- 22 eignet sich im postoperativen Verlauf nach viszeralchirurgischen Eingriffen zur Detektion von Patienten mit schweren Komplikationen. Bei Erhöhung des IL-22 Serumspiegels >100pg/ml kann von einer Darmperfusionsstörung bzw. peritonealen Reizung ausgegangen werden. Unsere Daten weisen weiter darauf hin, dass bei schweren Perfusionsstörungen bis hin zu kompletter Ischämie einzelner Darmabschnitte Werte von >500pg/ml erreicht werden. Hingegen führen eine primäre Sepsis sowie Pneumonien zu einer IL-22 Stimulation mit Serumspiegeln zwischen 50 und 100pg/ml. Eine Korrelation mit anderen Markern der Inflammation war bei relativ kleinen Fallzahlen nicht zu beobachten. Lediglich auffällig erscheinen hohe IL-22 Spiegel, welche eher mit einer Leukopenie einhergehen als mit einer Leukozytose. Ist IL-22 bei Patienten vor Lebertransplantation erhöht, d.h. unabhängig einer Sepsis bei >100 pg/ml, ist die 1-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant erniedrigt. Dies korreliert entsprechend einer Überlebenswahrscheinlichkeit mit einem MELD>30 vor Transplantation. Hiermit ist zu prüfen, ob eine ggf. längerfristige Aktivierung der angeborenen Immunität bei Leberzirrhose vor Transplantation auf das Überleben nach Transplantation einen wesentlichen Einfluß hat. Eine entsprechende Anpassung der Therapie vor Transplantation könnte dann möglicherweise das eingeschränkte Überleben positiv beeinflussen.
Das Studium der Medizin umfasst eine sehr heterogene Zusammenstellung von Fächern. Die große Anzahl unterschiedlicher Leistungsnachweise im klinischen Studium macht es dabei fast unmöglich, sich auf alle Fächer intensiv vorzubereiten, so dass vom Studenten eine Auswahl getroffen werden muss. Bisher liegen keine Untersuchungen dazu vor, nach welchen Kriterien Studenten ihren Lernaufwand einteilen. Anhand der fachspezifischen Prüfungsleistungen von etwa 1000 Medizinstudenten der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main mit dem Beginn des klinischen Studiums zwischen dem Sommersemester 2003 und dem Wintersemester 2005/2006 wurde untersucht, welche Korrelationen zwischen den 33 Fachnoten des klinischen Studienabschnitts vorliegen, die durch schriftliche Prüfungen ermittelt wurden. Dazu wurden die Noten der Erstprüfung verwendet, bei erst im Wiederholungsversuch bestandenen Fächern wurde für Korrelationen die Note auf 5 gesetzt. Zusätzlich wurde untersucht, ob es Unterschiede der Prüfungsleistungen zwischen den Studentenkohorten gibt, die zum Wintersemester (überwiegend Regelzeitstudenten) oder Sommersemester (keine Regelzeitstudenten) den klinischen Studienabschnitt beginnen. Für diese Berechnungen wurden alle Studenten in Kohorten zusammengefasst, die zum gleichen Zeitpunkt mit dem klinischen Studium begannen. Zur Klassifizierung von Fächern wurden diese nach inhaltlichen Gesichtspunkten zusammengefasst (internistische Fächer, operative Fächer, neurologische Fächer, Reproduktionsblock); daneben wurde eine Gruppierung nach Relevanz im Staatsexamen vorgenommen (Kernfächer des Studiums, Nebenfächer). Die Ergebnisse legen nahe, dass die Studenten kein interessensgesteuertes Lernen anwenden, wie sich an den relativ niedrigen Korrelationen zwischen inhaltlich ähnlichen Fächern zeigt. Dagegen zeigen sich hohe Korrelationen zwischen den Kernfächern des Curriculums, die eine große Fragenanzahl im Staatsexamen besitzen, sowie zwischen Fächern, die im gleichen Zeitraum gelehrt und geprüft wurden. Niedrige Korrelationen (auch negativ) wurden nur für wenige Fächer gefunden, bei denen keine inhaltliche Übereinstimmung vorliegt und offensichtlich keine Bedeutung für das Staatsexamen angenommen wird. Andererseits spricht die deutliche Korrelation zwischen Innerer Medizin und Pädiatrie dafür, dass eine inhaltliche Übereinstimmung in relevanten Fächern den Prüfungserfolg beeinflussen kann, auch wenn die Prüfungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfinden. Als Nebenergebnis wird ein deutlicher Leistungsunterschied zwischen den Kohorten gefunden, die im Wintersemester bzw. im Sommersemester ihr klinisches Studium beginnen; hierbei haben die Kohorten ohne Studenten in der Regelstudienzeit deutlich schlechtere Noten. Diese Leistungsunterschiede sind in den Kernfächern mit einer angenommenen großen Relevanz für das Staatsexamen besonders ausgeprägt. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse die aus anderen Fächern bekannten Daten, dass von den Charaktereigenschaften nur der Parameter „Fleiß/Gewissenhaftigkeit“ mit einem schnellen, erfolgreichen Studium korreliert, während andere Persönlichkeitseigenschaften keinen Bezug zum Studienerfolg haben. Die Lernsteuerung durch Fleiß mit dem Kriterium „Prüfung zum gleichen Zeitpunkt“ steht in einem Gegensatz zur Tatsache, dass etwa 50% der Studenten bereits zum Studienbeginn genaue Vorstellungen über ihr späteres ärztliches Tätigkeitsfeld haben.
Die vorliegende Arbeit beinhaltet die tierexperimentelle Evaluierung von zwei Fragestellungen innerhalb eines Tiermodels. a) Zum einen sollten die Möglichkeiten der vaskulären MR-gesteuerten Interventionen am Model der Carotis-PTA in vivo evaluiert und optimiert, und zum anderen b) die Auswirkungen von intrakraniellen CO2-Embolien bei Herzoperationen unter CO2-Protektion evaluiert werden. Insgesamt wurden an 22 Hausschweinen Gefäßinterventionen unter MRT-Kontrolle durchgeführt. Die Punktion der A. iliaca communis, als Voraussetzung für beide Fragestellungen erfolgte im Angiographieraum. Hier erfolgte auch die Positionierung der Interventionsmaterialien im Zielgefäß, der A. carotis communis. Über das Hybridsystem erfolgte der Transport in den MRT, in dem die unterschiedlichen Interventionsmaterialien getestet und die MRT-Sequenzen angepasst werden konnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurden über einen in der A. carotis communis liegenden Katheter unterschiedliche Mengen CO2 oder Luft intracerebral appliziert. Durch eine Diffusionssequenz (DWI) konnten die hierdurch verursachten Effekte auf das Gehirngewebe beobachtet werden. Eine lokale hyperintense Zunahme in der DWI um mehr als 20% wurde als signifikant, in Bezug auf das Vorliegen einer Gehirnischämie bezeichnet. Im Rahmen der 22 Tierexperimente des interventionell, radiologischen Teils konnten die Interventionsmaterialien gut über die entwickelte Echtzeitsequenz dargestellt werden. Durch die Weiterentwicklung dieser Sequenz konnten letztendlich sowohl die Bewegungen, als auch die Öffnungsvorgänge der Ballonkatheter mittels Echtzeitbildgebung dargestellt werden. Darüber hinaus konnten Inteventionsmaterialien bezüglich ihrer Eignung für die MR-Angiographie bewertet werden. Unsere Studie konnte zeigen, dass Interventionen im Bereich der A.carotis communis unter MR-Kontrolle möglich sind. Dies gelingt bislang jedoch nur durch passive Darstellung der Intervenionsmaterialien durch deren Suszeptibilitätsartefakte. Allerdings bedarf es noch der Entwicklung von Interventionsmaterialien, hier vor allem Führungsdrähte, welche nicht magnetisch leitend sind um eine Gefährdung des Patienten auszuschließen. Im herzchirurgischen Teil konnten 16 Tiere eingeschlossen werden. Diese wurden je nach Aplikationsgas und -menge in 3 Gruppen unterteilt: Gruppe I: Gruppe II: Gruppe III: Bei allen Tieren wurden Signalanhebungen in der Diffusionssequenz in der ipsi- und kontralateralen Hemisphäre, deren Persistenz über 25 Minuten, sowie klinische Symptome registriert. Herauszustellen sind die deutlich unterschiedlichen klinischen Reaktionen der Gruppe I zu den Gruppen II und III in unserer Studie. Die Kreislaufreaktionen, die in der Gruppe I bei 4 von 5 Tieren bis zum Kreislaufstillstand reichten, wurden von deutlichen, bilateralen Signalveränderungen in der DWI begleitet. In diesen Fällen muss von einem irreversiblen, großen cerebralen Insult ausgegangen werden. Lediglich bei 2 von 11 Tieren der beiden CO2 Gruppen, waren die Signalanhebungen progredient und dehnten sich in den späten Messungen auch auf die kontralaterale Hemisphäre aus. Bei allen übrigen Tieren dieser Gruppen waren nur leichte Signalanhebungen nach 10 Minuten zu erkennen. Daraus ist zu schließen, dass mit keinen bleibenden Schädigungen der Gehirnzellen zu rechnen ist, da die Ischämiezeit deutlich unter 15 Minuten lag.
Entnahmestrategien subgingivaler Plaqueproben für mikrobiologische Gensonden-Tests: 4 oder 6 Proben?
(2010)
Für die systemische Antibiotikagabe in der Therapie spezieller Parodontitisformen ist nicht die subgingivale Flora einzelner Taschen, sondern ein repräsentatives Bild der subgingivalen Flora des jeweiligen Patienten relevant. Aus Kostengründen werden Proben aus mehreren Taschen zusammengefasst und als sogenannte „gepoolte“ Probe ausgewertet (Flemmig et al. 1998, Beikler et al. 2005). Die gepoolte Auswertungsstrategie bietet für den Nachweis von A. actinomycetemcomitans, T. forsythia, P. gingivalis und T. denticola eine zumindest gleichwertige Nachweissicherheit wie Einzelauswertungen der Proben (Schacher et al. 2007). Die Probenentnahme aus der tiefsten Tasche eines jeden Quadranten (MT4) erwies sich als relativ verlässliche Methode, um Parodontalpathogene - bei Patienten die bisher keine Parodontitistherapie hatten -, nachzuweisen (Mombelli et al. 1991, 1994, Haffajee & Socransky 1992). Neuere Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die Entnahme von subgingivalen Plaqueproben an den 6 tiefsten Stellen (MT6), die höchste Prävalenz ergeben (Beikler et al. 2006). Allerdings erhöht die Entnahme von 6 statt 4 Proben den Aufwand. Bislang gab es nur Studien, die einen Vergleich zwischen 4 und 6 Stellen nur anhand von PCR-basierter Analyse, untersuchten (Himmer et al. 2009). Ziel dieser Studie war der Vergleich von Zahl und Nachweishäufigkeit von Parodontalpathogenen, bei Patienten mit aggressiver (AgP) oder generalisierter schwerer chronischer Parodontitis (ChP), mittels gepoolten subgingivalen Plaqueproben aus den tiefsten Taschen pro Quadrant und pro Sextant, mithilfe eines 16S rRNA-Gensonden-Tests. Insgesamt wurden bei 50 Patienten (30 weiblich) mit einer unbehandelten aggressiven (n=16) oder generalisierten schweren chronischen Parodontitis (n= 34) klinische Befunde erhoben und vor antiinfektiöser Therapie von jeweils den tiefsten Taschen jedes Quadranten (MT4) bzw. jedes Sextanten (MT6) subgingivale Plaqueproben für mikrobiologische Analysen gewonnen. Dazu wurden an 4 Stellen jeweils 2 sterile Papierspitzen gleichzeitig in den parodontalen Taschen platziert. Jeweils 1 Papierspitze aus jeder Tasche wurde mit den 3 Proben aus den anderen Taschen gepoolt (MT4). Die jeweils verbleibenden 4 Papierspitzen wurden mit 2 weiteren Papierspitzen aus den tiefsten Taschen der 2 verbliebenen Sextanten gepoolt (MT6). MT4 und MT6 wurden zum Nachweis von Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA), Porphyromonas gingivalis (PG), Tannerella forsythia (TF) und Treponema denticola (TD) mit einem 16S rRNS-Gensonden-Test verschickt. Für die statistische Analyse wurden die Bakterienzahlen logtransformiert. Mit MT6 wurde A. actinomycetemcomitans statistisch signifikant häufiger (46%) und in höheren Mengen (2,53±2,79) nachgewiesen als mit MT4 (32%/1,67±2,48) (P=0,035/P=0,002). Die Nachweishäufigkeiten und Durchschnittszahlen für PG, TF und TD waren generell hoch (>95%/>6,0), d.h. sie wurden insgesamt häufiger und in höheren Zahlen nachgewiesen als AA. Somit ergaben sich für die Keime PG, TF und TD keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen MT4 und MT6 hinsichtlich der Nachweishäufigkeit. Nur TF wird durch die Entnahmestrategie MT6 in statistisch signifikant höheren Zahlen nachgewiesen als mit MT4. Innerhalb der Grenzen der vorliegenden Studie können folgende Schlüsse gezogen werden: 1) Beim Gebrauch eines 16S rRNS Gensonden-Tests, ist die Nachweishäufigkeit und Zahl von A. actinomycetemcomitans bei der Entnahmestrategie MT6 gegenüber MT4 erhöht. Die Probenentnahme der tiefsten Tasche je Sextant (MT6) erscheint günstiger als die je Quadrant (MT4). 2) Die Nachweishäufigkeiten von P. gingivalis, T. forsythia und T. denticola lagen bei allen Patienten, die in dieser Studie untersucht wurden, bei mehr als 95%. Auch wurden diese Keime in höheren Mengen nachgewiesen, d.h. die logarithmierten Bakterienzahlen lagen bei 6.0. Diese Studie wurde von der Firma IAI Pado, Zuchwil, Schweiz unterstützt.
Einleitung: Es kommt immer wieder vor, dass Patienten mit Schmerzen in der Brust, im Arm oder Rücken, mit Übelkeit oder anderen Symptomen eines möglichen Herzinfarktes zu ihrem Hausarzt oder dem Notärztlichen Dienst gehen und mit einer falschen Diagnose und der damit verbundenen falschen medizinischen Behandlung nach Hause geschickt werden. Tritt dann aufgrund solch einer fehlerhaften Diagnose der Tod ein, stellt sich hinterher die Frage warum der Herzinfarkt nicht schon früher erkannt wurde und ob eine fachgerechte, rechtzeitige Behandlung das Leben des Betroffenen hätte retten oder ihm zumindest unnötige Schmerzen ersparen können. Material und Methode: Grundlage der vorliegenden Arbeit sind die Sektionsprotokolle des Zentrums der Rechtsmedizin des Klinikums der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Über die institutsinternen Datenprogramme „Obduktio“ und „Sektio“, wurden sämtliche Daten zu Todesfällen gesammelt, bei denen als Todesursache ein Herzinfarkt festgestellt werden konnte und die in dem Zeitraum vom 1.1.1994 bis 31.12.2007 durch Ärztinnen und Ärzte der Frankfurter Rechtsmedizin obduziert wurden. Zusätzlich standen für die Auswertung folgende Unterlagen zu Verfügung: Sektionsprotokolle mit allen rechtsmedizinischen Zusatzuntersuchungen, Ermittlungsergebnisse der Polizei (soweit diese aus den Akten hervorgehen), staatsanwaltschaftliche Akten (inklusiver klinischer Gutachten, soweit in Auftrag gegeben) und Gerichtsurteile (wenn diese bis zum Abschluss der Arbeit vorlagen). Auf diese Weise konnten 38 Fälle von verkannten Herzinfarkten festgestellt werden. Ergebnisse: Von den 38 Verstorbenen waren 16 Frauen und 22 Männer. 21 (55%) waren unter und 17 (44,7%) über 50 Jahre alt. Bei 20 der 38 Patienten (52,6%) erfolgte die ärztliche Konsultation an einem Freitagnachmittag, Samstag oder Sonntag. 20 Verstorbene wurden von einem Notarzt oder ärztlichen Notdienst behandelt. Von den untersuchten 38 Fällen verstarben 13 Patienten in den frühen Morgen- und Vormittagsstunden zwischen 6 und 12 Uhr. 9 Patienten verstarben zwischen 12 und 17 Uhr. 11 verstarben in den Abendstunden zwischen 17 und 22 Uhr und 4 Patienten in den Nachtstunden zwischen 22 und 6 Uhr morgens. Fünfmal wurde ein 12 Kanal-EKG entsprechend den Leitlinien der WMF abgeleitet. Bei 29 der 38 Fälle wurde eine Reanimation durchgeführt. Bei den untersuchten Fällen zeigte sich ein durchschnittliches Herzgewicht bei den Frauen von 370 g, wobei sich ein Durchschnittsalter von 50,1 Jahren und eine Durchschnittsgröße von 165 cm fanden, bei einem durchschnittlichen BMI von 25,5 kg/m2. Bei den untersuchten männlichen Fällen lag das durchschnittliche Herzgewicht bei 499 g und das Durchschnittsalter bei 51,6 Jahren bei einer Durchschnittsgröße von 172 cm und einem durchschnittlichen BMI von 22,4 kg/m2 Bei beiden Geschlechtern zeigt sich ein deutlich erhöhtes Herzgewicht im Vergleich zu den physiologisch Daten bei „Gesunden“. Diagnostisch wurden die Ursachen der Symptome von Seiten der Hausärzte am ehesten im muskuloskeletalen (fast 37% der untersuchten Fälle) oder gastrointestinalen Bereich (30% der bearbeiteten Fälle) vermutet, danach am ehesten an pulmonale Ursachen (5% der Fälle) gedacht. Ein psychischer Hintergrund als Auslöser für die Symptome wurde nur in einem Fall vermutet, allerdings war bei der Verstorbenen auch eine psychiatrische Grunderkrankung vorbekannt. Bei 21% der Fälle wurde keine klare Arbeitsdiagnose gestellt. Diese Patienten wurden hauptsächlich mit Schmerzmedikamenten meist nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) behandelt, also am ehesten im Sinne einer möglichen muskuloskeletalen Erkrankung. In 11 Fällen wurde von Seiten der jeweilig zuständigen Staatsanwaltschaft Anklage erhoben. Von diesen 11 erhobenen Anklagen wurde in 9 Fällen das Ermittlungsverfahren nach § 170 Abs.2 StPO eingestellt. Ein Verfahren wurde am Landgericht Frankfurt verhandelt und es kam zu einem rechtskräftigen Urteil. Die angeklagte Ärztin wurde aufgrund eines unnötig aufrechterhaltenden Schmerzzustandes zu einer Geldstrafe von 1500,- DM sowie einer Bewährungsstrafe von einem Jahr verurteilt. Bei einem etwas länger zurückliegenden Verfahren aus dem Jahre 1994 waren die Akten bereits vernichtet worden und der Ausgang des Ermittlungsverfahrens war nicht mehr nachvollziehbar. Es ist aber davon auszugehen, dass auch dieses Verfahren eingestellt wurde. Diskussion: Herz-Kreislauf-Krankheiten sind weiterhin die häufigste Todesursachen bei Frauen und Männern in Deutschland. Zudem führen sie nicht selten durch einen vorzeitigen Tod unter 70 Jahren zu einem erheblichen Verlust (potenzieller) Lebensjahre. Die hier ermittelte Fallzahl von n= 38 erscheint nicht sehr repräsentativ, zumal auch noch die hohe Selektion bias mitbedacht werden muss. Allerdings muss man zusätzlich eine wahrscheinlich sehr hohe Dunkelziffer berücksichtigen, da es zu einer deutlichen Selektion der Verstorbenen bezüglich einer Obduktion durch die jeweiligen behandelnden Ärzte kommt. Insgesamt ist von einer relativ großen Anzahl verdeckter Fälle auszugehen, die nicht obduziert werden und somit die eigentlichen Gründe, die letztendlich zum Tod des Patienten führten oftmals unerkannt bleiben. Bezüglich der Anzahl der geschriebenen EKGs muss die Frage gestellt werden, ob die geringe Anzahl von geschriebenen EKGs nur einen Zufallsbefund der hier untersuchten Fälle darstellen und ansonsten bei vergleichbaren Fällen regelmäßig ein EKG geschrieben wird, oder ob wirklich in den meisten Fällen bei Patienten mit einer unklaren Symptomatik eher auf ein EKG verzichtet wird. Ein weiterer auffälliger Aspekt ist, dass sich das Durchschnittsalter der 38 Verstorbenen bei ca. 51,3 Jahren befindet, und damit deutlich unter dem bundesweiten Durchschnittsalter von > 65 Jahren bei Herzinfarktverstorbenen liegt. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen BMI und Herzgewicht lässt sich interessanter Weise eine deutliche Auffälligkeit bzgl. des Herzgewichtes der untersuchten Verstorbenen feststellen. In beiden Geschlechtern fand sich bei über 80% der Untersuchten ein teilweise deutlich über das physiologische Herzgewicht reichendes Herzgewicht bei durchschnittlich normwertigem BMI. Im Zusammenhang mit den hier ermittelten Daten kann ansatzweise überlegt werden, ob evtl. Ultraschalluntersuchungen zur Bestimmung des Herzgewichtes und der Wanddicke zur Diagnostische Abklärung bei fraglichen Brustschmerzen und unauffälligem EKG gehören sollten, um die Gefahr eines evtl. drohenden Infarktes zeitnah eingrenzen zu können. Sicherlich bedarf es hierfür aber noch weiterer Untersuchungen mit größeren Fallzahlen. Bezüglich der strafrechtlichen Konsequenzen ist zu sagen, dass bisher ein verkannter Herzinfarkt mit tödlichen Ausgang ohne strafrechtliche Konsequenzen geblieben ist, da der kausale Zusammenhang zwischen ärztlichem Fehlverhalten und dem Tod des Patienten nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden konnte mit Ausnahme des einen erwähnten Falles am Landgericht Frankfurt/Main. Ein möglicher neuer Ansatz ist jedoch zunehmend erkennbar. In den letzten staatsanwaltlich untersuchten Fällen zeichnet sich ein Trend zur verstärkten Einzelfallanalyse, bei welcher ausdrücklich die Frage nach einer möglichen längeren Überlebenszeit in den Vordergrund gestellt wird, wenn durch erforderliche, mögliche und unverzügliche Intervention eingegriffen worden wäre. Im Oktober 2007 stellte der BGH erstmalig in einem offiziellen Urteil fest, dass jeden Bereitschaftsarzt klar umrissene diagnostische Pflichten treffen. Auch wenn weiterhin nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden kann, dass der Tod eines Patienten hätte vermieden werden können, so ist doch in Zukunft die Frage nach einer möglichen Pflichtverletzung bei der durchgeführten Diagnosestellung und –sicherung bei einem Behandlungsfehlervorwurf mit zu berücksichtigen.
Ziele: In dieser Arbeit sollte die Wirkung von Cyclopamin auf das Wachstumsverhalten von Leukämiezellen untersucht werden. Dabei galt es zu klären, ob eine Hemmung des Wachstumsverhaltens über eine, durch Cyclopamin induzierte Inhibition des sogenannten Hedgehog-Signalweges erfolgt. Weiterhin war die Wirkung von Cyclopamin auf Lymphozyten gesunder Spender zu prüfen, um eine mögliche Selektivität auf maligne Zellen aufzuzeigen.
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der Translokation t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Bei der t(9;22) kommt es zur Fusion des abl -locus auf Chromosom 9 und des bcr-locus auf Chromosom 22. Dies führt zur Bildung des chimären bcr/abl Gens, welches für das BCR/ABL Fusionsprotein kodiert, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich gemacht wird. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion und der Regulation des Zellwachstums spielt. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv, das heißt andauernd, aktiviert. Dadurch kommt es zur Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege, was die maligne Transformation hämopoetischer Zellen zur Folge hat. Mit dem spezifischen ABL-Kinaseinhibitor Imatinib steht seit wenigen Jahren ein tumorzellspezifischer Wirkstoff für die Therapie der Ph+ Leukämien zur Verfügung, der bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Expansion Imatinib-resistenter Zellen jedoch zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Aufgrund der Problematik Imatinib-resistenter Rezidive wurden und werden "Nachfolger" von Imatinib mit dem Ziel entwickelt, die hohe Spezifität beizubehalten und wesentlich höhere Affinitäten zu erreichen. Derzeit befinden sich vielversprechende Substanzen in klinischen Studien: Nilotinib (Nilotinib, Novartis, Basel) ist ein spezificher ABL-Kinase Inhibitor der eine ca. 20-mal höhere Affinität gegenüber BCR/ABL hat als Imatinib. Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb; New York) hat eine 325-fach höhere Affinität als Imatinib und wurde ursprünglich als Src-Kinase Inhibitor entwickelt. Die sehr hohe Affinität für die ABL-Kinase wurde erst später festgestellt (O'Hare et al., 2005b). Bei beiden Substanzen konnte eine Wirksamkeit auf die meisten klinisch relevanten Imatinib-resistenten BCR/ABL-Mutationen gezeigt werden (O'Hare et al., 2005b). Die Mutation T315I bildet die wichtigste Ausnahme. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifiche Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien, sowie deren imatinibresistenten Mutationen zu legen. Die Oligomerisierung spielt für die Aktivierung von BCR/ABL eine grundlegende Rolle und wird durch die N-terminale BCR-coiled-coil Region vermittelt. In unserer Arbeitsgruppe konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL ein therapeutischer Angriffspunkt für ein kleines Peptid, der Helix-2, für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Der Einfluss der Helix-2 auf die Oligomerisierung des BCR/ABL Wildtyps und der damit verbundenen Sensitivitätssteigerung gegenüber Imatinib wurde in unserer Arbeitsgruppe genauestens untersucht und führte zu folgender Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf BCR/ABL Mutationen? Inwieweit ist es möglich die Imatinibresistenz bestimmter Mutationen durch Helix-2 Peptide zu vermindern oder zu überwinden? Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf die Wirkung des Kinaseinhibitors Dasatinib verglichen mit Imatinib? Von den drei ausgewählten Punktmutationen Y253F, E255K und T315I war es bei zweien, nämlich den Mutationen Y253F und E255K, möglich die Imatinibresistenz nach Einbringen der Helix-2 in die Zellen zu überwinden. In Gegenwart von Dasatinib konnte durch die Helix-2 Peptide keine Sensitivitätssteigerung erreicht werden. Dies ist durch das verschieben des Gleichgewichtes von der aktiven hin zur inaktiven Konformation der ABL-Kinase durch die Helix-2 Peptide und durch die unterschiedlichen Angriffspunkte der zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zu erklären. So bindet Dasatinib an der aktiven ABL-Kinase, Imatinib an der inaktiven ABL-Kinase. Die Mutation T315I warf durch ihre Resistenz gegenüber den Helix-2 Peptiden und ihrer Unabhängigkeit von der Tyrosinkinaseaktivität, eine neue Fragestellung bezüglich ihrer Arbeitsweise auf, welche im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht wurde: Ist die 185(BCR=ABL)-T315I Mutation unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität? Um dieser Fragestellung nach zu gehen untersuchten wir das Transformationpotential von unmutiertem p185(BCR=ABL) Deletionsmutanten, denen die Oligomerisierungsdomäne, die Coiled-Coil Domäne fehlt, und deren dazugehörigen Mutationen Y253F, E255K und T315I, denen ebenfalls die CC-Domäne fehlt. Nach Analyse aller Ergebnisse zeigte sich, dass die Mutation T315I in allen Versuchen eine Ausnahme darstellte und in allen Zellsystemen trotz fehlender CC-Domäne in der Lage ist die Zellen zu transformieren. Diese Tatsache beweist, dass die Mutation T315I unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität das Potential zur Transformation besitzt. Die weitere Untersuchung dieser Mutation und ihrer Arbeitsweise könnte in Zukuft neue Wege aufweisen um die Aktivität dieser Mutation anzugreifen und therapeutisch gegen sie vorzugehen.
Hintergrund und Zielsetzung: Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem klinisch sehr heterogenen Erscheinungsbild. Sie ist durch zeitlich und örtlich disseminiert auftretende Entmarkungsherde hauptsächlich in der weißen Substanz gekennzeichnet. Obwohl die Läsionen im gesamten ZNS auftreten, ist u. a. das Corpus Callosum (CC) frühzeitig und häufig betroffen. Oft ist es erst nach vielen Jahren möglich, den weiteren Verlauf der Erkrankung abzuschätzen. Allerdings ist die Entzündungsaktivität im Frühstadium der MS stärker als im späteren Verlauf. Daher ist es wichtig, gerade zu Anfang der MS einen Frühmarker zu haben, um schon entsprechend früh mit einer krankheitsmodifizierenden Behandlung beginnen zu können, um Behinderungen möglichst gering zu halten. Die vorliegende Arbeit fokussiert auf jene Fasern des CCs, die die beiden motorischen Areale (M1) verbinden, denn die Intaktheit des motorischen CCs ist ausschlaggebend für bimanuelle Bewegungen. Diese transkallosalen motorischen Verbindungen (TMVs) im humanen CC liegen weiter kaudal als beim Rhesusaffen. Unbeantwortet blieb bisher die Frage, ob auch beim Menschen die TMVs, ähnlich wie beim Rhesusaffen, eine somatotope Organisation im CC aufweisen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, in einem multimodalen integrativen Ansatz das motorische CC auf struktureller sowie funktioneller und behavioraler Ebene bei gesunden Probanden sowie Multiple Sklerose Patienten zu untersuchen. Methoden: 12 gesunde Probanden und 13 Patienten mit Multipler Sklerose wurden untersucht. Die Untersuchungen umfassten Bildgebung mit Magnet Resonanz Tomographie (MRT) und funktioneller MRT (fMRT) zur Identifizierung der funktionellen Areale von Händen, Füßen und Lippen im M1 und diffusionsgewichtete MRT/Diffusions-Tensor MRT (DTI) zur Feststellung der fraktionalen Anisotropie (FA)-Werte und der Hauptdiffusionsrichtung von Wasser. Mithilfe der DTI konnten die Faserverläufe in jedem Voxel bestimmt werden. Dies war die Grundlage für die ebenfalls durchgeführte Fasertraktographie. In mehreren Traktographieschritten wurden die Fasern, die über das CC die Areale der Hände, Füße und Lippen im M1 verbinden, sichtbar gemacht. So konnten gezielt die FA-Werte im CC gemessen und die Lage der Faserbündel bestimmt werden. Desweiteren wurde die interhemisphärische Inhibition (IHI) zwischen den Handarealen von M1 als Maß für die effektive Konnektivität des CC mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) in einem etablierten Doppelpuls-TMS-Protokoll untersucht. In einem weiteren Versuchsteil wurden behaviorale Tests durchgeführt. Elektromyographische Spiegelaktivität wurde bei einer unimanuellen Aufgabe im homonymen Muskel der „Spiegelhand“ als Maß für interhemisphärische motorische Hemmung untersucht. Koordinationstests umfassten die bimanuelle temporale Koordination (BTK) mittels bimanuellem Fingertapping und Labyrinth-Test. Durch schnellstmögliches Fingertappen mit dem rechten, dem linken und simultan mit beiden Zeigefingern wurde sowohl uni- als auch bimanuelle Koordination und Schnelligkeit überprüft. Resultate: Die Hand- und Fuß-TMVs befanden sich durchweg im posterioren Truncus und/oder dem Isthmus des CC mit den Hand-TMVs etwas mehr ventral und anterior der Fuß-TMVs. Bei einem Probanden konnten die Lippenfasern dargestellt werden, die am weitesten anterior lagen und bis in den anterioren Truncus reichten. Bei der Analyse der FA-Werte der Hand-TMVs lagen die Werte der Patienten durchschnittlich signifikant niedriger als die der Kontrollen. Die IHI bei kurzem Interstimulus-Intervall (SIHI) war bei Patienten signifikant erniedrigt im Vergleich zu den Kontrollen, die IHI bei langem Interstimulus-Intervall (LIHI) war dagegen zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Bei der elektromyographischen Spiegelaktivität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen sondern lediglich ein Trend zu höheren Werten bei den Gesunden. Bei der BTK hielten die Patienten die Phasenrelationen genauer ein mit einer geringeren Streuung als die Kontrollen. Beim Labyrinth-Versuch und beim schnellstmöglichen Fingertappen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die lineare Regressionsanalyse zeigte bei den Kontrollen eine signifikante Korrelation zwischen den mittleren FA-Werten der Hand-TMVs und der Stärke der SIHI. Bei den Patienten zeigte sich keine solche Korrelation. Zwischen SIHI bzw. LIHI und elektromyographischer Spiegelaktivität wurden bei den Kontrollen nicht aber bei den Patienten inverse Korrelationen gefunden. Schlussfolgerung: Durch die Kombination der verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte die frühzeitige Schädigung des CCs bei MS auf verschiedenen Ebenen nachgewiesen und gleichzeitig die Möglichkeit einer nicht-invasiven Verlaufskontrolle geschaffen werden, die eine frühe Abschätzung des weiteren Verlaufes der MS ermöglichen kann. Dies wird aktuell in einem longitudinalen Versuchsdesign weiter untersucht.
Markt- und wettbewerbsorientierte Reformstrategien in den Krankenhaussystemen zahlreicher Industrieländer haben Befürchtungen vor einer kommerzialisierten Krankenhausversorgung hervorgebracht. Dieser Beitrag unterbreitet einen analytischen Interpretationsrahmen zur Erklärung der internationalen Verbreitung dieser Reformstrategien und versucht die behaupteten negativen Effekte von Kommerzialisierungsprozessen auf Versorgungsqualität und Zugänglichkeit zu untersuchen. Gestützt auf einen Vergleich eines idealtypischen Kommerzialisierungsmodells mit dem institutionellen und organisatorischen Wandel im deutschen Krankenhaussystem kommt der Beitrag zu dem Schluss, dass Kommerzialisierungsprozesse in der Krankenhausversorgung bislang noch begrenzt sind. Obwohl ein markt- und wettbewerbsbasierter Umbau der Governancestrukturen zu beobachten ist und Krankenhäuser zu einer Kommerzialisierungsstrategie gedrängt werden, lässt sich aufgrund einer unzureichenden Daten- und Forschungslage bislang nicht empirisch feststellen, ob die Kommerzialisierungsprozesse zu einer Verschlechterung der Qualität und Zugänglichkeit der Krankenhausversorgung geführt haben.
Die Sicherung der Atemwege ist eine der wichtigsten Aufgaben des mit dem Atemwegsmanagement beauftragten Arztes, da eine fehlgeschlagene Intubation und sich über längere Zeit erstreckende Intubationsversuche schnell zu einer kritischen Hypoxie führen können. Gelingt eine endotracheale Intubation mittels konventioneller Larnygoskopie mit dem Macintosh-Spatel unerwartet nicht, stehen verschiedene supraglottische Atemwegshilfen wie z.B. die Larynxmaske zur Atemwegssicherung zur Verfügung. Falls sich jedoch aus verschiedenen Gründen der Einsatz eines supraglottischen Atemwegs verbietet und die Notwendigkeit einer endotrachealen Intubation besteht, muss eine andere Intubationsmethode als die konventionelle Laryngoskopie gewählt werden. Das Standardverfahren für den erwartet schwierigen Atemweg, die Intubation mit dem flexiblen Endoskop am spontan atmenden Patienten, eignet sich nicht für den unerwartet schwierigen Atemweg. Hierfür werden die Intubationslarynxmaske, Videolaryngoskope, Führungsstäbe mit Transillumination und verschiedene starre Fiberoptiken wie das Bonfils Intubationsfiberskop oder das Laryngoskop nach Bullard eingesetzt. Der Erfolg des Bonfils Intubationsfiberskops am unerwartet schwierigen Atemweg und am erwartet schwierigen Atemweg, basierend auf einer Reihe klinischer Faktoren, wurde bereits bewiesen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob sich das Instrument für einen klar definierten schwierigen Atemweg im Sinne einer eingeschränkten Mundöffnung und eingeschränkten Beweglichkeit in der Halswirbelsäule eignet. Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob sich das Bonfils Intubationsfiberskop für den Einsatz am schwierigen Atemweg, simuliert durch einen Immobilisationskragen, eignet. Nach Einwilligung der Ethikkommission wurde die Studie an 76 Patienten durchgeführt, die sich einem elektiven gynäkologischen Eingriff unterzogen. Nach der Simulation des schwierigen Atemwegs durch Anlegen eines Immobilisationskragens wurden jeweils 38 Patienten randomisiert entweder mittels direkter Laryngoskopie oder dem Bonfils Intubationsfiberskop intubiert. Die erfolgreiche Platzierung des Endotrachealtubus mit dem jeweiligen Instrument war der primäre Zielparameter der Studie. Nach Immobilisierung der Halswirbelsäule betrug die maximale Mundöffnung 2,6 cm ± 0,7 cm in der Macintosh-Gruppe und 2,6 cm ± 0,8 cm in der Bonfils-Gruppe. Mit dem Laryngoskop mit Macintosh-Spatel konnten 15/38 Patienten (39,5%) erfolgreich intubiert werden, mit dem Bonfils Intubationsfiberskop konnten 31/38 Patienten (81,6%) erfolgreich intubiert werden (P<0,05). Die benötigte Zeit bis zur erfolgreichen Platzierung des Endotrachealtubus war mit dem Laryngoskop geringer (53 ± 22 s) als mit dem Bonfils Intubationsfiberskop (64 ± 24 s), dieser Zeitunterschied besitzt jedoch weder statistische, noch klinische Relevanz. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass das Bonfils Intubationsfiberskop der direkten Laryngoskopie mit Macintosh-Spatel an Patienten mit eingeschränkter Mundöffnung und immobilisierter Halswirbelsäule überlegen ist.
Leben bedeutet eine fortdauernde Anpassung an Umweltbedingungen durch ein hoch entwickeltes Informationsverarbeitungssystem. Diese Anpassung wird durch das neuroendokrine und autonome Nervensystem gewährleistet. Eine tages- und jahreszeitliche Organisation des neuroendokrinen und autonomen Systems findet durch das Photoneuroendokrine System (PNS) statt. Erst in jüngster Zeit konnte gezeigt werden, dass neben peptidergen Substanzen auch lipiderge Signalmoleküle des Endocannabinoidsystems eine essentielle Rolle bei der interzelluären Kommunikation spielen. Hierbei zählen Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) zu den umfassend erforschten Endocannabinoiden. ...
Die Gamma-Glutamyl-Carboxylase spielt eine Schlüsselrolle im menschlichen Organismus, da sie für die posttranslationale Modifikation sämtlicher Vitamin-K-abhängiger Proteine verantwortlich ist. Ein hereditärer Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Faktoren aufgrund eines Defekts in der Gamma-Glutamyl-Carboxylase (VKCFD1) ist sehr selten und geht mit einer gesteigerten Blutungsneigung einher. Aktuelle Arbeiten zeigen eine weitere Manifestation von Mutationen im Gamma-Glutamyl-Carboxylase-Gen, die ein dermatologisches Krankheitsbild, ähnlich der Pseudoxanthoma elasticum, darstellt. In diesen Fällen zeigen die Patienten sowohl dermatologische Effloreszenzen im Sinne der PXE als auch eine Verminderung der Vitamin-K-abhängigen Faktoren. Es wird vermutet, dass die PXE-ähnlichen Hautveränderungen auf eine Funktionsstörung des Matrix-Gla-Proteins zurückzuführen sein könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Mutationsdiagnostik bei vier Patienten mit kongenitalem Mangel aller Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren durchgeführt. Insgesamt wurden dabei fünf Mutationen nachgewiesen, davon vier Missense-Mutationen und eine Stopp-Mutation. Zwei der Patienten wiesen eine „compound Heterozygotie“ auf. Bei den gefunden Mutationen wurden drei im Rahmen dieser Arbeit erstmals aufgezeigt, die anderen zwei waren in der Literatur bereits beschrieben. Bei einer der Mutationen konnte ein „Founder“-Effekt in Bezug auf einen anderen Patienten aus der Literatur nachgewiesen werden. Sollte zukünftig diese Mutation in Deutschland vorkommen und sich auch auf die „Founder“-Mutation zurückführen lassen, böte sich dieser Mechanismus als eine Erklärung für das gehäufte Vorkommen der VKCFD Typ 1 in Deutschland an. Ein Hinweis auf eine PXE-like Disorder konnte bei keinem der Patienten nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde die genetische Variabilität des Gamma-Glutamyl-Carboxylase-Gens in der Normalbevölkerung untersucht. Für die Untersuchungen wurde zunächst die DNA einer phänotypisch unauffälligen Kontrollgruppe, bestehend aus 200 gesunden Blutspendern, auf Genvariationen im GGCX-Gen analysiert. Nach der Isolierung und der Amplifikation der DNA wurde mit sämtlichen Proben zunächst ein Mutations-Screening mittels dHPLC durchgeführt. Auffällige Abschnitte und solche, bei denen häufige und/oder mehrere Polymorphismen bereits bekannt waren, wurden sequenziert. Auf diese Weise wurden acht Polymorphismen in den codierenden bzw. die Exone flankierenden Genabschnitten nachgewiesen. Davon wurden zwei erstmals beschrieben (c.43+33T>A; c.1288-38T>C). Schließlich sollte mit dieser Arbeit versucht werden zu klären, wie eine möglichst effiziente Diagnostik von Mutationen bzw. Polymorphismen des GGCX-Gens möglich ist. In unseren Untersuchungen wurde sowohl mit der dHPLC (Wave-System) als Screening-Methode gearbeitet als auch Genabschnitte sequenziert. Mittels der dHPLC kann ein hohes Probenaufkommen in kurzer Zeit mit vergleichsweise geringem Aufwand und vergleichsweise geringeren Kosten (ca. 30 € pro Genuntersuchung vs. Komplettsequenzierung ca. 300 €) bewältigt werden. Bei Genabschnitten mit vielen oder häufigen Polymorphismen ist dies ineffektiv, weil es nur das Vorhandensein einer Veränderung, nicht jedoch die Veränderung selbst beschreiben kann. Daher empfiehlt es sich, beide Methoden zu kombinieren, welches sich als die effizienteste und rationalste Methode für die Mutationsdiagnostik darstellt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind von grundsätzlichem Interesse für die biomedizinische Forschung. Eventuell wird es damit dann möglich sein, Krankheitsentstehungen und ihre Verläufe bei Mutationen der Gamma-Glutamyl-Carboxylase besser zu verstehen und damit eine noch effektivere und nebenwirkungsärmere Therapie einzusetzen.
In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Studie mit 483 Fällen und 300 Kontrollen das Risiko für die berufsbedingte Supraspinatussehnenruptur durch Arbeiten auf oder über Schulterniveau untersucht. Dabei ergab sich eine statistisch signifikante Risikoerhöhung durch das Arbeiten auf oder über Schulterniveau. Eine Dosis-Antwortbeziehung zeigte einen Zusammenhang der Ereignisse. Am stärksten war die Risikoerhöhung bei Patienten, die lebenslang kumulativ mindestens 3195 Stunden auf oder über Schulterniveau arbeiteten. Die adjustierte Odds Ratio dafür betrug 2,1 (CI 1,2-3,7), das Ergebnis ist statistisch signifikant. Neben dem beruflichen Arbeiten auf oder über Schulterniveau gibt es andere Faktoren, die die Entstehung einer Rotatorenmanschettenruptur begünstigen. Dabei sind Alter, Heben/Tragen von Lasten über 20 kg und Arbeiten mit handgeführten vibrierenden Werkzeugen zu nennen. Deshalb wurden die Daten hinsichtlich dieser Faktoren adjustiert. Auch einige Sportaktivitäten können das Risiko für die Rotatorenmanschettenruptur erhöhen. Deshalb wurden die Daten auch für Geräteturnen, Kugelstoßen, Speer- und Hammerwerfen, Ringen und Tennis adjustiert, und die sportliche Anstrengung wurde als Confounder behandelt. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit Ergebnissen früherer Studien, die ebenfalls eine Risikoerhöhung für die Entstehung der Rotatorenmanschettenruptur durch Arbeiten auf oder über Schulterniveau zeigen. Eine genaue Dosis, die zu dieser Risikoerhöhung führt, wurde in der Literatur bisher nicht genannt. Die vorliegende Arbeit liefert die Evidenz für die Annahme eines erhöhten Risikos der Ruptur der Sehne des M. supraspinatus bei Arbeiten auf oder über Schulterniveau. Weiterhin besteht ein Potential für eine primäre Prävention, indem Arbeiten auf oder über Schulterniveau möglichst ganz vermieden wird. Daher sollte die Ruptur der Sehne des M. supraspinatus als eigene Berufskrankheit in die Liste der Berufskrankheiten aufgenommen und die Betroffenen bei kumulativem Arbeiten von mindestens 3200 Stunden auf oder über Schulterniveau entschädigt werden.
Zur Korrektur der Myopie bietet die refraktive Chirurgie prinzipiell die Möglichkeiten entweder die Kornea zu modulieren oder eine phake Intraokularlinse einzusetzen. Bei der Beseitigung einer hochgradigen Myopie von über 6 dpt haben sich jedoch die pIOL durchgesetzt. Besonders irisfixierte Linsen weisen sehr gute Refraktionsergebnisse bei einem geringen Komplikationsprofil auf. Zwei Modelle der Artisan-Linse (optische Zone 5 mm n = 48, optische Zone 6 mm n = 264) wurden in 312 Augen von 176 hochgradig myopen Probanden in der Universitätsaugenklinik Frankfurt am Main eingesetzt. Die Untersuchung und Auswertung erfolgte hinsichtlich der Refraktionsqualität und Komplikationsrate. Zur Beurteilung der Refraktion wurden die Standardparameter der refraktiven Chirurgie (Sicherheit, Wirksamkeit, Vorhersagbarkeit und Stabilität) gemessen und analysiert. Bei Erhebung und Analyse des Komplikationsprofils wurde besonderes Augenmerk auf den Verlust der EZD gerichtet. Die Untersuchungen wurden präoperativ, nach einem Tag, einer Woche, einem Monat und anschließend im Jahresrhythmus durchgeführt. Der präoperative mittlere BKSM von 0,82 wurde bei keiner Folgeuntersuchung unterschritten, so dass der Sicherheitsindex stets über 1 betrug. Kein Patient verlor mehr als eine Zeile beim BKSM. Ein UKSM von 0,8 oder mehr wurde nach einem Jahr in 78%, nach zwei Jahren in 81%, nach drei Jahren in 76%, nach vier Jahren in 60% und nach fünf Jahren in 65% der Fälle beobachtet. Im Vergleich dazu betrug der präoperative BKSM bei 78% der Augen 0,8 oder mehr. Die Vorhersagbarkeit erwies sich innerhalb des gesamten Beobachtungszeitraums als sehr hoch. Bei vier der fünf Jahreskontrollen lagen alle Augen (98% bei der 3-Jahresuntersuchung) innerhalb einer Spannweite von ± 2 dpt und stets mindestens 86% der Augen innerhalb von ± 1 dpt der angestrebten refraktiven Korrektur. Das mittlere sphärische Äquivalent betrug präoperativ -11,24 ±4,46 dpt. Einen Monat nach der Implantation der irisfixierten Linse ergab sich ein Wert von -0,54 ±0,55 dpt. Es kam zu keinen größeren Veränderungen der Refraktion während des Nachbeobachtungszeitraums (Minimum: -0,78 dpt nach fünf Jahren; Maximum: -0,41 dpt nach einem Jahr). Im Mittel betrug die präoperative Endothelzellzahl 2751 ±331 Zellen/mm2 (2004 bis 3508) und verringerte sich durchschnittlich um 2,6% / Jahr auf 2387 ±322 Zellen/mm2 (1605 bis 3164) nach fünf Jahren. Bei Auswertung der EZD der konsekutiven Kohorte wurde an zwei Augen ein Verlust von über 30% registriert (34% bzw. 38%). An keinem Auge wurde ein intrastromales Korneaödem oder eine Trübung der Hornhaut festgestellt. Eine signifikante Assoziation zwischen Pigmentdispersion und erhöhtem intraokularem Druck konnte beobachtet werden (p = 0,047). Schwere Nebenwirkungen wie eine chronische Entzündung oder Glaukom sind nicht aufgetreten. An 9 Augen mußte eine Reenklavation erfolgen, ursächlich hierfür war in einem Fall eine Dezentrierung, in einem anderen eine Iritis und in den übrigen Fällen zu wenig eingehaktes Irisgewebe in den Linsenhaptiken. Eine Explantation war an keinem Auge indiziert. Um ein besseres Refraktionsergebnis zu erzielen, wurde in 21 Augen mittels LASIK und in 9 Augen mittels LRI nachkorrigiert. Diese Langzeitergebnisse der irisfixierten Linse zur Korrektur einer hochgradigen Myopie erweisen sich hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit, Vorhersagbarkeit und Stabilität als sehr gut. Im Vergleich zum natürlichen Verlust der EZD ist dieser nach Einsatz der pIOL signifikant erhöht, so dass bei jüngeren Patienten strengere Ausschlusskriterien eingeführt werden sollten. Insgesamt erweist sich aber die irisfixierte Linse als eine sehr sichere und komplikationsarme Option zur Beseitigung einer hochgradigen Myopie.
Thema der vorliegenden Studie ist die Evaluation der Betazellfunktion bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, für deren Bestimmung es bisher keine einfach anwendbare Methode gibt. Die Clamp-Methode erfordert eine kontinuierliche Überwachung und ist daher nicht geeignet für die Anwendung in der täglichen Klinikroutine. Nateglinide ist ein Derivat der Aminosäure D-Phenylalanin, das durch direkte Wirkung an den Betazellen der Langerhanns’schen Inseln des Pankreas die Insulinsekretion vor allem in der frühen Phase der Freisetzung stimuliert. Ziel der Arbeit war die Überprüfung eines Nateglinide-stimulierten oralen Glucosetole-ranztests als Instrument zur ambulanten Bestimmung der stimulierbaren Betazellkapa-zität sowie sekundär die Bestimmung von Grenzwerten für Blutzucker und Insulinsek-retion für die Entscheidung der Therapieeskalation einer oralen Therapie hin zu einer Insulin(unterstützten) Therapie. Im Rahmen dieser Studie führten wir an 30 gesunden Kontrollpersonen und 45 Patien-ten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder diätetisch oder mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, einen modifizierten oralen Glucosetoleranztest (50g) von dreistün-diger Dauer durch, der mit der Gabe von 120mg Nateglinide kombiniert wurde. Es erfolgte die Bestimmung der Basalwerte von Glucose, Insulin und C-Peptid sowie der Spiegel nach 30, 60, 120 und 180 Minuten. Aus den Ergebnissen wurden der HOMA-IR, HOMA-ß-cell-Index sowie die AUC von Insulin, C-Peptid und Glucose bestimmt. Die gesunden Kontrollpersonen wiesen zu allen Testzeitpunkten signifikant niedrigere Glucosewerte auf als die Patienten mit Typ-2-Diabetes (Maximum Glucose: 125,05±25,97 vs. 234,78±64,58mg/dl, p<0,001 und AUC Glucose: 15197,25±2798,9 vs. 34022,05±11142,17mg/dl, p=0,02), die zudem ihr Blutzuckermaximum zu einem späteren Testzeitpunkt erreichten (35,25±17,61 vs. 63,33±31,76 min, p<0,001). Zum Testzeitpunkt 120 Minuten konnte bei 18 Patienten mit Typ-2-Diabetes ein norm-wertiger Blutglucosespiegel <120mg/dl bestimmt werden, 7 hatten Werte vereinbar mit einer IGT und 20 wiesen diabetische Blutglucosespiegel >200mg/dl auf. Es fiel eine signifikante Korrelation vom Zeitpunkt der maximalen Insulinsekretion und dem Blutglucosemaximum auf. Je später der Zeitpunkt der maximalen Insulin- bzw. C-Peptid-Sekretion erreicht wird, desto höher ist die maximale Blutglucosekonzentration. Adipöse Patienten (BMI >30kg/m2) hatten während des gesamten Testverlaufs höhere Blutglucosewerte und eine geringere stimulierbare Insulinsekretionsleistung als die Patienten mit einem niedrigeren BMI. Die untersuchten Patienten mit Typ-2-Diabetes lassen sich in drei Gruppen unterteilen: eine mit vorherrschendem Insulinsekretionsdefizit (Maximum C-Peptid <4ng/ml, n=6), eine mit führender Insulinresistenz (HOMA-IR>2,5, n=16) und eine Gruppe mit einer Kombination aus beiden Störungen (n=3). Die Patienten mit kombinierter Störung hat-ten einen höheren HbA1c als die anderen Gruppen (10,2%±2,38 vs. 6,66%±0,46 und 6,91%±1,24, n.s.) und wiesen über den gesamten Testverlauf höhere Blutglucosewerte auf. Mit dem Ziel, eine Hilfestellung bei der Entscheidung einer Therapieintensivierung bzw. –umstellung auf eine Insulintherapie zu geben, wurde ein Score aufgestellt, der die Parameter Blutzuckerspiegel zum Testzeitpunkt 120 min, maximaler C-Peptidspiegel, HOMA-IR sowie den Steigerungsfaktor von basalem zu maximalem C-Peptidspiegel umfasst. Beurteilt anhand der dort erreichten Punktzahl zeigen einerseits 23 der unter-suchten Patienten ein suffizientes Ansprechen auf die orale antihyperglykämische The-rapie, was die Fortführung der oralen Diabetestherapie unterstützt. Andererseits er-reichten auch 6 Patienten einen Punktebereich, bei dem von einer unzureichenden Betazellsekretion auszugehen ist und somit ein hohes Risiko für ein Sekundärversagen der oralen Diabetestherapie besteht, so dass eine Therapieumstellung auf eine Insu-lin(unterstützte) Therapie empfohlen wird. Basierend auf der limitierten Anzahl an Daten, die wir erhoben haben, empfehlen wir die Umstellung auf eine Insulintherapie, wenn im Nateglinide-Test mindestens drei der folgenden vier Punkte zutreffen: • Blutglucose zum Zeitpunkt 120min >200mg/dl • HOMA-IR >4 • Maximales C-Peptid <4ng/ml • Stimulierte C-Peptid-Steigerung <2fach Die hiesige Studie zeigt, dass der Nateglinide-Test ein in der täglichen Klinikroutine praktikables Instrument zur Evaluation der residualen Betazellfunktion darstellt. Er er-möglicht die gleichzeitige Beurteilung der noch vorhandenen Insulinsekretionskapazität und der Insulinresistenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. In Kombination mit dem vorgestellten Score kann er helfen, eine Progression des Diabetes mellitus Typ 2 zu verhindern, indem der Zeitpunkt für den Beginn einer Insulintherapie genauer definiert wird.
Das Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist, die medikamentöse Therapie des neonatalen Entzugsyndroms mittels Clonidin und Chloralhydrat mit der sehr häufig angewendeten Kombinationstherapie aus Morphin und Phenobarbital zu vergleichen. Im dem Zeitraum zwischen 1998 und 2008 wurden in unserer Klinik 133 Neugeborene mit einem neonatalen Entzugssyndrom behandelt. Bei allen Patienten handelte es sich um Neugeborene drogenabhängiger Mütter, welche während der Schwangerschaft mit Methadon substituiert wurden. Bei 29 Patienten wurde eine Therapie mit Clonidin und Chloralhydrat und bei 64 Patienten eine Entzugstherapie mittels Morphin und Phenobarbital durchgeführt. In der Clonidingruppe konnte eine signifikant kürzere Behandlungsdauer (Median: 14 d vs. 35 d) festgestellt werden. Entsprechend war auch die gesamte Aufenthaltsdauer in der Clonidingruppe deutlich kürzer (Median: 32 d vs. 44 d). Außerdem konnte in der Clonidingruppe ein deutlich milderer Verlauf der Entzugssymptomatik festgestellt werden.
Der Mediziner Prof. Charles Dinarello, 66, von der University of Colorado erhielt den mit 100 000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2010. Der mit 60 000 Euro dotierte Paul Ehrlich-Nachwuchspreis ging an die Frankfurter Biologin Prof. Amparo Acker-Palmer, 41, vom Exzellenzcluster »Makromolekulare Komplexe« Frankfurt.
Blut-Untersuchungen ziehen sich wie ein roter Faden durch die verschiedenen Abteilungen des Frankfurter Instituts für Rechtsmedizin. Ob mit dem Skalpell, durch scharfsinnige Beobachtung oder Hightech-Laboranalytik: Spezialisierte Rechtsmediziner können einen Tathergang anhand von Blutspurenverteilungsmustern rekonstruieren, Toxikologen messen im Blut betäubende oder giftige Substanzen, Molekularbiologen ordnen Blutspuren über DNA-Profi le Personen zu und versuchen, mit molekulardiagnostischen Methoden unklare Todesursachen aufzuklären. Zwei konstruierte Todesfälle gewähren einen forensischen Blick auf das Blut.
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung und Todesursache bei Frauen. Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass es sich dabei nicht um eine einzelne, immer gleich verlaufende Erkrankung handelt. Vielmehr geht man heute davon aus, dass Brustkrebs eine heterogene Erkrankung mit verschiedenen Subtypen darstellt. Sie lassen sich klinisch und molekular deutlich von einander unterscheiden. Wichtiges Ziel der modernen Forschung und ihrer Methoden ist daher die Entwicklung einer individuellen Therapie für jede einzelne Patientin.
Blut steht für Leben - und für den Tod. Das ist in der Medizin nicht anders als in der Mythologie. Vor wenigen Jahrzehnten war die Diagnose Blutkrebs noch ein sicheres Todesurteil. Heute werden viele Leukämiekranke geheilt. An der Goethe-Universität setzt ein Schwerpunkt für Lymphom- und Leukämieforschung deutschlandweit Akzente bei Forschung und Diagnostik.
Schlangengifte enthalten einen ganzen Arzneischrank voller hochwirksamer Stoffe, die binnen kurzer Zeit zu Schock, Lähmung oder unstillbaren Blutungen führen können. Forscher interessieren sich vor allem für Verbindungen, welche die Blutgerinnung hemmen, denn sie könnten pharmakologisch interessante Leitstrukturen für neue Wirkstoffe sein, die das Risiko eines Herzinfarkts, Gehirnschlags und anderer Thrombosen mindern.
Die vorliegende Dissertationsschrift befasst sich mit der molekulargenetischen Analyse zweier Basalganglienerkrankungen. Zum einen wurden Patienten mit M. Parkinson genetisch untersucht, zum anderen Patienten mit autosomal dominanter zervikaler Torsionsdystonie. Die Aufgabe bestand in der passenden Wahl der Methode zur jeweiligen humangenetischen Fragestellung. Der erste Teil handelte von der Suche der krankheitsverursachenden Mutation für die autosomal dominante zervikale Torsionsdystonie mit Spätmanifestation auf Chromosom 18p (Kandidatenlokus DYT7). Die erkrankte Familie deutscher Herkunft zeigt dystone Symptome mit Betonung auf kraniozervikale und brachiale Körperabschnitte und ist somit die weltweit einzige bekannte Familie mit Vererbung dieser ansonsten sporadisch auftretenden Erkrankung. Die PCR-Sequenzierung der Kandidatengene ZFP161, LOC390828, NDUFV2 und PTPRM auf dem DYT7 Lokus erbrachte bei den sieben erkrankten Familienmitgliedern im Vergleich zu nicht verwandten Kontrollen (Ehepartner und 96 Kontrollen der Blutbank) keinen Aminosäureaustausch, der ausschließlich bei den erkrankten Probanden zu finden war. Technisch konzentrierte sich diese Untersuchung auf die Amplifizierung und anschließende Sequenzierung jedes einzelnen Exons in den zu untersuchenden Proben, und die Bestätigung einer putativen Mutation mittels Verdau der PCR-Produkte durch Restriktionsendonukleasen. Die Auswahl der Kandidatengene erfolgte aufgrund der Annahme pathobiochemischer Mechanismen, die durch andere Formen der vererbten Torsionsdystonie oder zellbiologische Experimente als krankheitsverursachend gelten. Auch wenn keine Mutation gefunden wurde, so konnten bereits bekannte und neue single nucleotide polymorphisms (SNP) etabliert werden. Die zweite Thematik befasste sich mit der Frage, ob das bereits bekannte Parkinson-Gen UCH-L1 auf dem PARK5 Lokus krankheitsverursachend für den autosomal dominanten M. Parkinson in einer spanischen Familie ist. Diese parametrische Kopplungsanalyse wurde mithilfe der heißen Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE) durchgeführt. Dabei konnte in allen Patienten und den Verwandten ersten Grades über Analyse der Mikrosatelliten nördlich und südlich der Kandidatenregion (UCH-L1) in einem Bereich sehr niedriger Rekombinationswahrscheinlichkeit eine Haplotypisierung erfolgen. Die Haplotypisierung zeigte nicht die erforderliche Identifizierung eines Krankheitsallels bei allen betroffenen Probanden. Somit ist hier neben der einzig bekannten deutschen PARK5 Familie keine weitere Familie mit UCH-L1 Mutation bestätigt worden. Dementsprechend ist die Ätiologie dieser Erkrankung in dieser Familie noch unklar, was aber der Bedeutung des Ubiquitin-Proteasom Systems in der Parkinson-Entität keinen Abbruch getan hat. Da alle anderen autosomal dominanten Parkinson-Loci ausgeschlossen sind, muss sich die Ursache für den M. Parkinson in dieser Familie in einem heute noch unbekannten Gen befinden. Weitere Untersuchungen im Rahmen eines Genomscans sind aufgrund der geringen Fallzahl nicht möglich. Die letzte Aufgabe dieser Arbeit bestand in der Durchführung einer Assoziationsstudie mit den putativen PINK1 (PARK6) Interaktoren NME4 und MTIF3 für den mehrheitlich sporadisch auftretenden M. Parkinson. Dabei wurden in zwei unabhängigen Studiengruppen mit insgesamt 453 sporadischen Parkinsonpatienten und 370 Kontrollen jeweils zwei SNPs auf gekoppelte Vererbung mit der Erkrankung untersucht. Der Unterschied zwischen den Testgruppen bestand im Studiendesign, da zum einen mit den Patienten nicht verwandte Kontrollen und zum anderen verwandte Kontrollen verwendet wurden. Die mit beiden Studientypen normalerweise auftretenden Probleme durch Stratifikation bzw. erniedrigte statistische Power konnten durch Kombination der Studien ausgeglichen werden. Das Methodenspektrum umfasste PCR und Restriktionsverdau, was zum Auffinden eines Kopplungsungleichgewichts für das Gen MTIF3 führte. Ein heterozygoter Basenaustausch für den Polymorphismus rs7669 erhöht signifikant das Relative Risiko an M. Parkinson zu erkranken, wohingegen der homozygote Basenaustausch das Krankheitsrisiko des Trägers signifikant erniedrigt. Bezüglich des Relativen Risikos wurde der Effekt der molekularen Heterosis nachgewiesen. Bei diesem mitochondrial lokalisierten Gen handelt es sich um einen Initiator der mitochondrialen Translation. Demzufolge besteht hier Einfluss auf die Homöostase und somit Funktionalität der Atmungskettenkomplexe, die als bedeutend für die Pathogenese des M. Parkinson angesehen werden. Die Verbindung zum mitochondrial lokalisierten PINK1 besteht aufgrund seiner Kinase-Aktivität in der An- und Abschaltung des mitochondrialen Translations - Initiationsfaktors. Aber auch die Wichtigkeit von NME4 konnte in dieser Studie trotz fehlender Assoziation nicht ausgeschlossen werden, da vorangehende experimentelle Ergebnisse dieses Protein bereits in den PINK1 Signalweg zuordnen konnten. MTIF3 könnte wohlmöglich ein wichtiger genetische Risikofaktor für den idiopathischen M. Parkinson sein. Es bleibt abzuwarten, ob zukünftige genetische und zellbiologische Experimente die Wichtigkeit, die in diesem Protein zu liegen scheint, bestätigen können.
Einführung Seit Einführung der Diffusionstensorbildgebung- (DTI) basierten Traktographie von zerebralen Bahnsystemen besteht der Verdacht einer zu dünnen Ausdehnung der Faserbahnen in der unmittelbaren Nachbarschaft von zerebralen Läsionen. Der gegenüber der tatsächlichen Ausdehnung verminderte Durchmesser verjüngt sich zusätzlich mit zunehmendem Abstand von dem sog. seed-Volume (“seed-VOI”). Die unterrepräsentierte Ausdehnung der Faserbahnen stellt in der neurochirurgischen Operationsplanung und intraoperativen Neuronavigation ein erhebliches Problem bei der Beurteilung der Resektionsgrenzen von Tumoren bzw. der Grenze dringlich zu erhaltender eloquenter Faserbahnen dar. Mit einem zusätzlichen, auf die Läsion fokussierten Traktographie-Algorithmus – Lesion-based Fibertracking (LBFT) – soll die Auswertbarkeit von Faserbahnen in der Umgebung von intrazerebralen Läsionen verbessert werden. Der Algorithmus von LBFT wird vorgestellt und das Verfahren anhand der Darstellung von Bahnen des Tractus corticospinalis (TCS) mit dem Standardverfahren verglichen. Methode In 40 Patienten mit intrazerebralen Läsionen in Nachbarschaft zu kortikospinalen Bahnen (Pyramidenbahn) wurde eine Diffusionstensor-bildgebung und fMRT basierte Faserbahndarstellung des Tractus corticospinalis auf Grundlage eines „tensor-deflection-Algorithmus“ (TEND) durchgeführt. Hierfür wurden Bahnen von den kortikalen motorischen Repräsentationen der Hand, des Fußes und der Zunge zum Hirnstamm visualisiert. Im Standardverfahren wird ein würfelförmiges Volumen – das sog. seed-Volume oder Ursprungsvolumen – im Gyrus praecentralis entsprechend der anatomischen und funktionellen Bildgebung definiert. Ein zweites würfelförmiges Volumen, lokalisiert im Hirnstamm selektiert ausschließlich Fasern welche durch beide Volumen verlaufen. Die resultierenden Fasern werden bezüglich ihres Verlaufes durch typische anatomische Landmarken kontrolliert und ggf. korrigiert. Anschließend wird das Faserbündel mittels einer Oberflächenrekonstruktionstechnik („surface rendering“) dreidimensional rekonstruiert (iPlan 2.5Cranial, BrainLab®, Feldkirchen, Germany). Für das neue Verfahren des LBFT wird die Region definiert, in welcher die Faserbahn des Standardverfahrens der Läsion am nächsten kommt und hier, um die Faserbahn des Standardverfahrens, ein neues seed-Volume platziert, welches das Standardfaserbündel um 10 mm überragt. Traktographie und Segmentierung werden analog dem Standardverfahren durchgeführt. Fasern, die nicht den Gyrus praecentralis erreichen oder nicht durch den Pedunculus cerebri verlaufen, werden eliminiert. Die Faserzahl, die Größe der Faserbahnen und die Größendifferenz zwischen den Bahnen des Standardverfahrens und LBFT werden verglichen und das Verfahren auf inter- und intra-rater Reliabilität geprüft. Ergebnisse Das Standardverfahren und LBFT waren in allen 40 Patienten durchführbar. Die Faserzahl bei LBFT erhöhte sich signifikant gegenüber dem Standardverfahren um 383,27% (p<0,0001). Der maximale Durchmesser in der Ebene, in welcher das Faserbündel der Läsion am nächsten kommt, sowie der Durchmesser in Richtung der Läsion erhöhen sich signifikant um 171,75 % bzw. 196,45 % (jeweils p<0.0001). Daraus folgt eine durchschnittliche Zunahme des Durchmessers in Richtung der Läsion um 4.48mm (± 2.35). Fazit Die Fehleinschätzung des Durchmessers und der Distanz des TCS zu subkortikalen Läsionen bei Anwendung des Standardverfahrens DTI-basierter Traktographie stellt ein erhebliches Problem in der funktionellen neurochirurgischen Operationsplanung und intraoperativen Neuronavigation dar. Durch den zusätzlichen Schritt des LBFT kann die Fehleinschätzung korrigiert und der in vorhergehenden Studien eingeforderte Sicherheitsabstand standardisiert robust und reliabel realisiert werden.
Die Notwendigkeit der ipsilateralen Adrenalektomie als obligater Bestandteil einer Tumornephrektomie beim Nierenzellkarzinom wurde in der Literatur kontrovers diskutiert. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, durch einen Vergleich von tumornephrektomierten Patienten mit und ohne Nebennierenbefall Parameter zu ermitteln, die eine präoperative Abschätzung des Nebennierenbefalls erlauben, und somit als Entscheidungshilfe zur Durchführung der Adrenalektomie im Rahmen einer Tumornephrektomie dienen können. In unserer Studie wurden insgesamt 250 Patienten mit Nierenzellkarzinom erfasst, die zwischen 1992 und 2001 in der Klinik für Urologie und Kinderurologie Prof. Dr. med. Dietger Jonas, Johann Wolfgang Goethe – Universität Frankfurt am Main operiert wurden. Dabei wurde in allen Fällen die radikale Tumornephrektomie nach Robson inklusive ipsilateraler Adrenalektomie durchgeführt. Alle Operationspräparate wurden im Senckenbergischen Institut für Pathologie Prof. Dr. med. M.-L. Hansmann, Frankfurt am Main untersucht und nach der 6. Auflage der TNM-Klassifikation in der von der UICC empfohlenen Weise eingestuft. In 9 der 250 Fälle (3,6 %) wurde ein Nebennierenbefall festgestellt. Statistisch signifikante Ergebnisse konnten für folgende Parameter ermittelt werden: · Präoperativer CT-Befund In der präoperativ durchgeführten CT wurden von 235 als unauffällig eingestuften Fällen 5 pathologische Nebennierenbefunde nicht erkannt (2,13 %). Von 15 als auffällig eingestuften Fällen wurden jedoch 4 als richtig pathologisch erkannt (26,6 %). Es ergaben sich für den Nachweis eines Nebennierenbefalls im CT eine Sensitivität von 44 %, eine Spezifität von 95,4 %, ein positiver prädiktiver Wert von 26,6 %, und ein negativer prädiktiver Wert von 97,8 %. · Nierentumorgröße Es zeigte sich ein Nebennierenbefall erst ab einer Tumorgröße von > 5 cm mit einer Wahrscheinlichkeit von 5,8 % (p = 0,035). · pTNM-Stadium Ein Nebennierenbefall ließ sich erst ab Tumorstadium pT 3a erkennen. Bei pT1- oder pT2-Tumoren war kein Nebennierenbefall festgestellt worden. Bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung konnte ein Tumorbefall der Nebenniere in 2 von 224 Fällen (0,89 %) gefunden werden. Bei den Patienten mit Lymphknotenmetastasierung lag der Nebennierenbefall bei 3 von 12 Fällen (25 %) für die Nierentumoren mit pN1 und bei 4 von 14 Fällen (28,6 %) bei Nierentumoren mit pN2. Bei Patienten ohne Fernmetastasierung (230 Fälle) ließ sich in 3 Fällen (1,3 %) ein Nebennierenbefall aufweisen; bei vorliegender Fernmetastasierung (20 Fälle) lag der Anteil der befallenen Nebennieren mit 6 Fällen bei 30 %. · Tumorgrading Ein Nebennierenbefall war bei keinem der G1-Tumoren festgestellt worden. Bei 4,4 % der G2-Tumoren (6/136 Fällen) und bei 12,5 % der G3-Tumoren (3/24 Fällen) konnte ein Nebennierenbefall nachgewiesen werden. Da das Grading nur am Nephrektomiepräparat vorgenommen werden kann, spielt es als prädiktiver Parameter keine Rolle. · Infiltration benachbarter Strukturen 0,5 % (1/200 Fällen) der Patienten ohne und 16 % (8/50 Fällen) der Patienten mit einem Tumorthrombus in der V. renalis zeigten auch einen Nebennierenbefall (p = 0,000012). 2,9 % (7/240 Fällen) der Patienten ohne und 20 % (2/10 Fällen) der Patienten mit einer Infiltration in die V. cava zeigten einen Nebennierenbefall (p = 0,044). 14,5 % (9/62 Fällen) der Patienten mit Tumorinfiltration in die Nierenkapsel zeigten einen Nebennierenbefall; keiner der Patienten ohne Nierenkapselinfiltration zeigte einen Nebennierenbefall (p = 0,000002). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine ipsilaterale Adrenalektomie heutzutage keine obligate Komponente der Tumornephrektomie sein muß, sondern nur durchgeführt werden sollte, wenn folgende präoperative Bedingungen vorliegen: 1. auffällige präoperative bildgebende Beurteilung der Nebenniere durch Sonographie, Computertomographie oder ggf. Magnetresonanztomographie 2. Größe des Nierentumors > 5 cm unabhängig von der Pollokalisation 3. . Primärtumorstadium >= cT3a 4. CT-graphischer Nachweis von Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen 5. CT-graphischer Nachweis einer vaskulären Invasion 6. CT-graphischer Nachweis einer Nierenkapselinfiltration 7. auffälliger intraoperativer Befund
Einleitung: Schwer verletzte Patienten nach Trauma (ISS > 16) sind häufig in Folge der Verletzungen über mehrere Tage beatmet. 40% dieser Patienten weisen eine Lungenkontusion auf. Mit zunehmender Beatmungsdauer steigt das Risiko einer Ventilator-assoziierten Pneumonie (VAP). Zeitgleich findet eine Reparation des Lungengewebes statt. Eine zeitnahe antiinfektive Therapie bei Verdacht auf eine VAP zu initiieren ist schwierig. Derzeit existiert kein validierter Parameter oder Score, der eine sichere Diskriminierung zwischen Infektion und Inflammation zulässt. Triggering receptor on myeloid cells (TREM-1) ist ein Rezeptor des angeborenen Immunsystems und wurde im Jahr 2000 erstmalig beschrieben. Sein löslicher Anteil, sTREM-1, ist in der bronchoalveolären Lavage (BAL) bei Patienten mit Pneumonie signifikant erhöht (> 200pg/ml). Es liegen keine Daten zu sTREM-1 bei Patienten nach Lungenkontusion vor. Unklar ist, ob sTREM-1 als Pneumonie-Marker nach Lungenkontusion geeignet ist. Material & Methoden: Nach Zustimmung der Ethikkommission und Einwilligung durch einen Angehörigen wurden prospektiv 42 Patienten mit Thoraxtrauma rekrutiert. Am ersten (im Median 15h nach dem Trauma) und an den Behandlungstagen zwei, drei, fünf, sechs und sieben wurden bei allen Patienten über den Tubus mit einem Aero-Jet Katheter BAL (20ml Spülung) gewonnen und zeitgleich Serumproben entnommen. Die Messung der sTREM-1-Konzentration erfolgte mittels Sandwich-ELISA in Doppelbestimmung (Quantikine sTREM-1 Immunoassay; Firma R&D Systems). Die Serum-Konzentrationen der Interleukine (IL) 6 und 10 sowie des Lipopolysaccharid bindenden Proteins (LBP) wurden mittels Immulite® bestimmt. Die Diagnose Pneumonie wurde retrospektiv mittels Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) gestellt: CPIS > 6 Pneumonie, ≤ 6 keine Pneumonie. Ergebnisse & Diskussion: 15 Stunden nach Trauma wurde der sTREM-1 Spiegel in der BAL, bei im Verlauf pulmonal klinisch unauffälligen Patienten, im Median mit 219pg/ml bestimmt. Im Weiteren stieg sTREM-1 im Median nach 24h auf 575pg/ml an und zeigte ähnliche Konzentrationen im Beobachtungszeitraum. Der Schweregrad der Lungenkontusion korreliert mit der Höhe des sTREM-1-Spiegels in der BAL 40h nach Trauma. Patienten mit schwerer Lungenkontusion (im Median 2240pg/ml) haben signifikant höhere Werte gegenüber Patienten ohne Kontusion (Median 217pg/ml), oder geringer Kontusion (Median 339pg/ml). Am Tag der Diagnosestellung Pneumonie (CPIS > 6, n= 9) zeigten die betroffenen Patienten einen signifikant erhöhten sTREM-1-Spiegel in der BAL (Median 2145pg/ml, p < 0,05) im Vergleich zum Tag vor der Pneumonie (Median 588pg/ml). Wird der cut off für sTREM-1 bei 800pg/ml festgelegt ergibt sich eine Sensitivität von 87% und eine Spezifität von 38%. Eine positive BAL weist im Vergleich zu einer negativen BAL signifikant höhere sTREM-1-Konzentrationen (Median 1492pg/ml vs. 971pg/ml, p < 0,05) auf. Die Sensitivität (85%) ist hoch, die Spezifität (51%) gering. Somit ist sTREM-1 nicht nur durch eine Infektion, sondern auch durch eine Gewebeschädigung mit Einblutung und Inflammation stimulierbar. sTREM-1 ist durch die kontusionsbedingte Stimulation in der ersten Woche nach Trauma ungeeignet, um sicher zwischen einer Pneumonie und einer kontusionsbedingten Inflammation zu unterscheiden. Zytokine und akute Phase Proteine (IL-6, LBP, Procalcitonin) sind bekanntermaßen ebenfalls nicht zur sicheren Diskriminierung einer Infektion geeignet. In Kombination mit sTREM-1 lassen sich jedoch zur Diagnosestellung einer Pneumonie vergleichbare Werte für Sensitivität und Spezifität erreichen wie mittels CPIS Score, wobei der CPIS nur retrospektiv ermittelt werden kann. Die Laborparameter liegen bereits am Tag des Verdachts auf eine Infektion vor. Die klinische Entscheidung zur Initiierung einer Antiinfekitvatherapie korrelierte weder mit dem CPIS noch mit den Inflammationsparametern. Drei von neun Patienten erhielten trotz steigenden Entzündungszeichen und einem CPIS > 6 keine Antiinfektiva. In der Konsequenz könnte eine Kombination aus IL-6 und LBP im Serum, sTREM-1 in der BAL und klinischen Parameter des CPIS eine sensitive und spezifische Entscheidungshilfe für eine antiinfektive Therapie bei Polytrauma und Verdacht auf eine VAP werden.
Das West-Nil-Virus (WNV) gehört zur Gruppe des Japan-Enzephalitis-Serokomplexes der Flaviviren, welches in Afrika, Asien und Mittleren Osten sowie in Süd- und Osteuropa seine Verbreitung findet. Das unerwartete Auftreten des Erregers in den USA (New York, 1999) bedingte eine große Zahl an transfusions- sowie transplantations-assoziierten WNV-Infektionen. Derzeit liegen keine Erkenntnisse über die Verbreitung des WNV in der deutschen Blutspenderpopulation vor. Aus diesem Grund war das Ziel dieser Arbeit die Bestimmung der Prävalenz und Inzidenz des Erregers zur Einschätzung der Gefahr von transfusions-assoziierten WNV-Infektionen. Zunächst wurde zur Bestimmung der Prävalenz des Erregers die Sensitivität und Spezifität verschiedener ELISAs (Panbio, Focus und Euroimmun) für die WNV-Antikörpertestung bestimmt. Es zeigte sich, dass WNV starke Kreuzreaktionen mit dem für unsere Breiten relevanten Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSME) aufweist. Aus diesem Grund wurde zusätzlich ein FSME-ELISA sowie als Bestätigungstest ein Neutralisationstest verwendet und ein Testalgorithmus entwickelt. Für die Bestimmung der Inzidenz wurde auf den Grundlagen von Hadfield eine WNV-Reverse Transkriptase-PCR (RT-PCR) entwickelt und etabliert. Die 95% Nachweisgrenze wurde nach der Entwicklung der RT-PCR auf 54Kop./ml WNV-RNA bezogen auf eine Einzelprobe in einem Minipool bestehend aus acht Blutspenden bestimmt. Das Konfidenzintervall beträgt (CI): 42; 6 - 79; 92 Kopien/ml. Zudem wurde die Sensitivität der automatischen Extraktion mittels des auf magnetischen Festphasen beruhenden Separationsmoduls I mit der WNV-RT-PCR ermittelt. Die 95% Nachweisgrenze lag bei 225Kop./ml WNVRNA((CI): 168; 5 - 314; 3 ) bezogen auf eine Einzelprobe in einem Minipool bestehend aus acht Blutspenden. Aufgrund der etwas schlechteren Sensitivität wurde für die Bestimmung der Inzidenz die manuelle Extraktion durchgeführt. Zudem wurde das kommerzielle WNV Procleix Assay der Firma Chiron verwendet, um alle bisher in Europa aufgetretenen WNV-Stämme zu erfassen. Im Sommer 2004 wurde zunächst die Prävalenz des WNV bestimmt. Hierfür wurden 14:000 aus Hessen stammende Blutspenden von gesunden Spendern untersucht. Initial zeigte sich eine hohe Rate an anti-WNV reaktiven (5; 9 %) Blutspenden, wobei nur 0; 03% der Blutspenden im Neutralisationstest als Anti-WNV positiv bestätigt worden. 0; 15% der bestätigten anti-WNV positiven Blutspenden waren hierbei am ehesten mit Reisen in WNV-Epidemiegebiete assoziiert. Die Bestimmung der Inzidenz erfolgt im darauf folgendem Jahr durch die Untersuchung von 10:976 Blutspenden zusammengefasst in 1:372 Minipools mittels WNV RT-PCR. Von 1:372 Minipools wurden 1:247 Minipools mit dem Procleix WNV Assay untersucht. Beide Untersuchungsmethoden konnten keine WNV-positive Blutspende nachweisen. Insgesamt scheint das WNV -wenn überhaupt- nur in verschwindend geringem Maße in der deutschen Blutspenderpopulation zu exisitieren. Somit besteht derzeit keine Gefahr für transfusions-assoziierte WNV-Infektionen. Dennoch wurden importierte WNV-Infektionen aus Endemiegebieten in Deutschland beschrieben. Durch weitere Veränderungen der klimatischen Gegebenheiten wäre die Einschleppung des WNV nach Deutschland in Zukunft durchaus denkbar. Hierfür steht nun eine für das Spenderscreening taugliche Real-time PCR zür Verfügung, so dass jederzeit ein Blutspenderscreening auf WNV eingeführt werden kann.
Für eine erfolgreiche Gentherapie ist zunächst ein effizientes Gentransfersystem nötig, das das Transgen in möglichst vielen Zellen einbaut und es aktiv hält. Damit sich dann der Anteil der geschützten Zellen vergrößert, muss eine Selektivität der genmodifizierten Zellen gegenüber den nativen Zellen gegeben sein, wobei die Sicherheit nicht außer Acht gelassen werden darf, da ein ungünstiger Einbau des Transgens eine Insertionsmutagenese und somit Tumoren induzieren kann. Der durch die Arbeitsgruppe von Laer entwickelte retrovirale Vektor M87o codiert den membranständigen Fusionsinhibitor maC46 (membran-anchored C-Peptid 46), der den Eintritt von HIV (Human Immunodeficiency Virus) in die Zielzelle effektiv verhindert. Diese Gentherapie mit M87o wurde in einer klinischen Studie an T-Lymphozyten von 10 weit fortgeschrittenen AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome)-Patienten durchgeführt, wobei die Therapie gut verträglich war und keine Toxizität zeigte. Allerdings hatten die Patienten auch keinen klaren Vorteil von der Therapie. In der vorliegenden Arbeit wurden SIN Vektoren (Self-inactivating Vektoren) in 5 verschiedenen Konstruktionen getestet, um die optimale Vektordesign zu ermitteln und eine langfristige hohe Expression zu ermöglichen. Da die SIN Vektoren im Vergleich zu konventionellen gammaretroviralen Vektoren ein geringeres Risiko bezüglich der Insertionsmutagenese aufweisen, stellen sie ein sichereres Vektorsystem dar. Um eine bessere Transgenexpression zu erzielen, wurde in den SIN Vektoren entweder ein zellulärer Promotor oder ein viraler SFFV (spleen focus forming virus) als internen Promotor verwendet. Zusätzliche regulatorische Elemente, wie wPRE (Woodchuck Posttranscriptional Regulatory Element), cHS4 (chicken Hypersensitive Site) Insulator und SAR (Scaffold Attachment Region) Element wurden dann in unterschiedlichen Kombinationen zu stärkeren und langanhaltenden Expressionen integriert, wobei wPRE die RNA Prozessierung verbessert und somit die RNA Stabilität erhöht und SAR und cHS4 Insulator dem Silencing entgegenwirken und so die Expression aufrechterhalten. Diese fünf SIN Konfigurationen wurden untereinander und mit dem klassischen gammaretroviralen Vektor M87o bezüglich des Titers, der Expressionsstärke und der Langzeit-Genexpression verglichen. Dazu wurden zunächst humane T-Zelllinien PM-1 und primäre humane T-Zellen als Testzellen verwendet. Die Versuche wurden dann mit murinen T-Zellen wiederholt, die in die immundefiziten Mäuse transplantiert wurden, um die Genexpression in vivo weiter zu verfolgen. Die SIN Konstrukte zeigten jedoch eine deutlich schwächere Expression als die LTR (Long Terminal Repeat)-getriebene Vektoren und nur ein Konstrukt mit dem viralen Promotor und wPRE zeigte eine annähernd so hohe Expression wie die konventionellen Vektoren. Während der virale SFFV Promotor eine höhere Expressionsstärke gegenüber dem zellulären EF1α (Elongationsfaktor 1 alpha) Promotor zeigte, hatte der cHS4 Insulator nur geringfügige Einflüsse sowohl auf den Titer als auch auf die Expressionsstärke. Der Vektor mit dem SAR-Element zeigte zwar die geringsten Titer und Expressionsstärke, aber in Langzeitbeobachtung wies er sowohl in vitro als auch in vivo eine relativ konstante Anzahl von transgenpositiven Zellen auf. SIN Vektoren, in denen mit einer Kombination von wPRE und SAR-Element die RNA Prozessierung verbessert und das methylationsbedingte Silencing verhindert wird, könnten eine weitere Optimierungsmöglichkeit des Gentransfersystems bei der Gentherapie darstellen.
Hintergrund: Epoxyeicosatriensäuren (Epoxyeicotrienoic acids, EETs) sind antihypertensiv, anti-inflammatorisch, anti-proliferativ und pro-fibrinolytisch wirksam. Die lösliche Epoxid-Hydrolase (soluble epoxid hydrolase, sEH) wandelt EETs in ihre korrespondierenden, weniger aktiven Diole (DHETEs) um. Das legt die Vermutung nahe, dass eine Steigerung der EET-Spiegel durch sEH-Inhibition eine Strategie zur Verhinderung von Endorganschäden sein kann. Wir untersuchten den Effekt der sEH-Inhibition im Modell der chronischen Niereninsuffizienz bei der Maus. Methoden: Es wurde eine 5/6 Nephrektomie (5/6 Nx) an männlichen SV129 Mäusen durchgeführt um eine chronisch progressive Niereninsuffizienz zu induzieren. Postoperativ wurden die Tiere in Gruppen randomisiert und mit Placebo (Leitungswasser), einem ACE-Hemmer (Ramipril, 40 mg/kgKG/d), dem sEH-Inhibitor 1471 (15 mg/kgKG/d) und dem CYP-Inhibitor Fenbendazol (15 mg/kgKG/) für 8 Wochen behandelt. Ergebnisse: Verglichen mit den sham-operierten Mäusen induzierte die 5/6 Nx einen arteriellen Hypertonus, eine Proteinurie, Glomerulosklerose und eine erhöhte Sterblichkeit. Wie erwartet führte die Gabe von Ramipril zu einer Blutdrucksenkung, einer verminderten Albuminurie und einer verbesserten Überlebensrate. Fenbendazol senkte die Plasma- Konzentration von einigen EETs, hatte aber keinen Einfluss auf die Progression der Niereninsuffizienz. Überraschenderweise kam es unter sEH-Inhibitor-Therapie zu keiner Blutdrucksenkung in diesem Modell. Im Gegenteil, die Proteinurie war sogar noch verstärkt bei den 5/6 Nx-Tieren unter 1471-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe. Die Plasma-EET-Spiegel waren >2 mal höher in den 5/6 Nx-Mäusen als in der korrespondierenden sham-Gruppe. Die renale sEH-Expression war in den 5/6 Nx-Mäusen vermindert, eine medikamentöse sEH-Inhibition steigerte die EET-Spiegel in diesen Tieren noch weiter. Bemerkenswert war, dass, ausschließlich in den 5/6 Nx-Gruppen, eine sEH-Inhibition und eine CYP-Inhibition zu einer gesteigerten Konzentration von 5-Hydroxyeicosatriensäure (5-HETE), 12-HETE und 15-HETE führte, welche Lipid Peroxidations- und Lipoxygenase-Produkte sind. Fazit: Im Modell der 5/6 Nephrektomie bei der Maus führt die Hemmung der sEH zu keiner Blutdrucksenkung, sondern zu einer Verschlechterung der Proteinurie. Ursächlich hierfür sind vermutlich die durch die Niereninsuffizienz hervorgerufe Akkumulation von EETs sowie eine Verschiebung des Arachidonsäure-Metabolismus hin zu Lipoxgenase-Produkten mit nierenschädigender Wirkung.
Die Wahrnehmung unserer Umwelt erfolgt über verschiedene Sinnesmodalitäten, deren Informationen bevorzugt in bestimmten Hirnarealen verarbeitet werden und sich schließlich zu einem kohärenten Bild ergänzen. Wie diese Prozesse ablaufen und durch welche Vorgänge die Wahrnehmungen einen einheitlichen Sinneseindruck formen, sind fundamentale Fragen der kognitiven Neurowissenschaft. Ziel der vorliegenden Studie war es, diese sensorischen Verarbeitungsprozesse genauer zu untersuchen und bisherige Ergebnisse zu bestätigen sowie neue Erkenntnisse bezüglich audio-haptischer und audio-visuo-haptischer Integration zu gewinnen. Weiterhin sollten angemessene Kriterien für die Auswertung der Daten untersucht werden mit dem Schwerpunkt sinnvoller Kontrollbedingungen. Sechzehn Probanden wurden hierzu mittels fMRT während uni-, bi- und trimodaler Stimulation untersucht. Die Stimulation bestand aus der Darbietung von schwarz-weißen Tierbildern, Tierstimmen und Tierfiguren, die einzeln oder in unterschiedlichen Kombinationen präsentiert wurden. Weiterhin gab es eine motorische Kontrollbedingung ohne sensorische Stimulation. Die unisensorischen Ergebnisse fanden sich in den modalitätsspezifischen Kortexarealen und bestätigten zum großen Teil bisherige Erkenntnisse und die Existenz der Was- und Wo-Pfade. Bimodale audio-visuelle Stimulation führte zu Aktivierungen im Temporallappen um den STS/STG, welcher bei audio-visueller Integration von großer Bedeutung ist. Aktivierungen im Gyrus cinguli, Gyrus fusiformis und Precuneus spielen anscheinend eine Rolle bei der Präsentation von familiären Stimuli und kongruenten Darbietungskombinationen. Auf Ebene früher visueller und auditorischer Leitungsbahnen zeigte sich ebenfalls audio-visuelle Interaktion. Visuo-haptische Integration scheint sich nach den vorliegenden Daten im LOtv, IPS und ventralen Zerebellum abzuspielen. LOtv und IPS sind vermutlich insbesondere für die Verarbeitung von geometrischen Formen von Bedeutung. Im ventralen Zerebellum kommt es durch kortiko-zerebelläre Verschaltungen zur Beteiligung bei visuo-haptischer Informationsverarbeitung. Die Aktivationsmuster bei audio-haptischer Stimulation deuteten auf Verarbeitung bilateral im temporo-parietalen Bereich hin in Temporallappen, Parietallappen und der Insula. Die Aktivierungen kommen vermutlich durch Feedforward-Projektionen und Konnektivität zwischen auditorischem und somatosensorischem Kortex zustande, in der Insula durch Konvergenz der auditorischen und somatosensorischen Was-Informationen. Trimodale Stimulation zeigte bei Anwendung des Max-Kriteriums, bei welchem die audio-visuo-haptische Aktivität stärker als die einzelnen unisensorischen Signalantworten ausfallen sollte, ein Areal im linken temporo-parietalen Bereich. Bei weniger strenger Auswertung wurde eine weitere Region im rechten Zerebellum nachgewiesen. Beide konnten der Erweiterung des Max-Kriteriums zum Vergleich zwischen tri- und bisensorischer Aktivität nicht standhalten. Beim Affen existiert eine superior temporale polysensorische Region, welche auf visuelle, auditorische und haptische Reize reagiert. Ob ein integratives trisensorisches Areal beim Menschen existiert, sollte in weiteren Studien untersucht werden. Vielleicht liegt eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Lokalisation des Konvergenzpunktes vor. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Verarbeitung im Gehirn vermehrt bisensorisch gegliedert verläuft. Um dies in zukünftigen Studien besser zu untersuchen, könnte es von Vorteil sein simple sensorische Stimuli zu verwenden. Eine Reizdegradierung hätte verminderte Signalamplituden zur Folge, was multisensorische Interaktionen mit nachfolgendem Signalanstieg besser beurteilen ließe. Darüber hinaus könnte in den Studien fMRT-Adaptation angewendet werden. Über die repetitive Stimulusdarbietung kommt es ebenfalls zu verminderter BOLD-Signalantwort. Die vorliegende Studie hat weiterhin die Notwendigkeit der Einführung von Kontrollbedingungen demonstriert. Neben unisensorischen sollten bisensorische Kontrollbedingungen zur Beurteilung trisensorischer Aktivität herangezogen werden. Eine Kontrollbedingung zur Beurteilung des Ruhezustandes ohne sensorischen Reiz sollte ebenfalls vorhanden sein. Prinzipiell scheint das Max-Kriterium zur Detektion multisensorischer Integration angemessen zu sein.
Die Rolle von Antiepileptika im Zusammenhang mit dem Auftreten letaler kardialer Arrhythmien wird kontrovers diskutiert. Zum aktuellen Zeitpunkt ist bei Patienten mit Epilepsie die Ursache für die im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Mortalität nicht hinreichend geklärt. Die Ätiologie und Pathophysiologie des Sudden unexpected death in epilepsy patients (SUDEP) ist nur teilweise bekannt, wodurch die Durchführung präventiver Maßnahmen nur bedingt möglich ist. Es konnten bestimmte Risikofaktoren für das Auftreten eines SUDEP identifiziert werden, wobei unter anderem die antikonvulsive Polytherapie einen unabhängigen Risikofaktor darstellt. Bezüglich der pathogenetischen Mechanismen spielen neben der Entstehung eines neurogenen pulmonalen Ödems und einer zentralen Apnoe auch kardiale Arrhythmien eine bedeutende Rolle. Valproinsäure als ein sehr häufig eingesetztes Antiepileptikum wird verdächtigt, eine Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm (EKG) zu bewirken. Eine Verlängerung der Plateauphase des Aktionspotentials führt zu einer instabilen Repolarisation, wodurch einfallende frühe Nachdepolarisationen bereits wieder ein Aktionspotential auslösen können. Ein erworbenes Long-QT-Syndrom (LQTS), zu dem auch die medikamentenbedingte QT-Verlängerung zählt, birgt das Risiko, durch die Auslösung von Herzrhythmusstörungen im Sinne von Torsade de Pointes an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurden 50 Kinder mit Epilepsie unter der Therapie mit Valproinsäure bezüglich des Auftretens kardialer Nebenwirkungen untersucht. Das Studienprotokoll beinhaltete ein standardisiertes EKG mit Bestimmung der Zeiten, Lagetypen, Hypertrophie- und Schädigungszeichen. Parallel wurde die Dosierung von Valproinsäure und deren Plasmaspiegel bestimmt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob die antikonvulsive Therapie mit Valproinsäure durch die Auslösung eines medikamentenbedingten LQTS zu einem erhöhten kardialen SUDEP-Risko bei pädiatrischen Epilepsiepatienten führen könnte. Die 25 weiblichen und 25 männlichen Patienten im mittleren Alter von 12,2 Jahren wurden wegen verschiedener Epilepsieformen behandelt. Sie nahmen Valproinsäure durchschnittlich über eine Zeitdauer von 5,8 Jahren ein (Range 3 Monate bis 32 Jahre), wobei 58% eine Monotherapie, 26% in Zweier- und 16% eine Dreier-56 Kombinationstherapie erhielten. Die durchschnittliche Dosierung lag bei 26,6 mg/ kgKG/ Tag (Range 10,5 bis 63,8 mg/ kgKG/ Tag), der im Plasma gemessene Valproinsäure-Spiegel zwischen 19,7 und 147,4 μg/ml (Mittelwert 88,8 ± 24,3 μg/ml; Median 91 μg/ml). Die gemessenen EKG-Zeiten lagen alle im altersentsprechenden Normbereich: --> PR-Intervall: Range 100-170 ms, Median: 124 ms, Mittelwert: 126,7 ± 18,5 ms --> QRS-Dauer: Range 56-108 ms, Median 79 ms, Mittelwert 79,94 ± 11,3 ms --> QT-Zeit: Range 264-400 ms, Median 348 ms, Mittelwert 343,34 ± 35,9 ms -->QTc-Zeit (Normwert < 440 ms bei Jungen und < 460 ms bei Mädchen): Range 377-433 ms, Median 403 ms, Mittelwert 402,9 ± 11,1 ms. Bezüglich der Lagetypen fanden sich bei 42% ein Indifferenz-, bei 46% ein Steil- und bei 8% ein Linkstyp. Bei einem Patienten mit Tuberöser Sklerose lag ein Rechtstyp vor. Dieser wies einen vollständigen Rechtsschenkelblock auf, welcher bei Zustand nach reseziertem Rhabdomyom des rechten Ventrikels durch die operative Durchtrennung des Reizleitungssystems verursacht wurde. Den Ergebnissen dieser Untersuchung zufolge lassen sich bei Kindern unter Therapie mit Valproinsäure keine Veränderungen im EKG, insbesondere keine QT-Verlängerungen, als möglicher Risikofaktor für eine kardiale Arrhythmie nachweisen. Aus diesen Daten lässt sich schlussfolgern, dass dieses Antiepileptikum nicht das Risiko erhöht, an einem QT-bedingten SUDEP zu versterben. Trotz eines erhöhten Risikos unter einer antiepileptischen Polytherapie kann bisher nicht von einer erhöhten Inzidenz durch die Therapie mit einem bestimmten Antikonvulsivum ausgegangen werden. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Rolle der einzelnen Pharmaka in diesem Zusammenhang besser einschätzen zu können. Bisher ist davon auszugehen, dass eine gute Anfallskontrolle das SUDEP-Risiko entscheidend verringert. Bis der Pathomechanismus des SUDEP detaillierter geklärt ist, gelten eine Optimierung der antiepileptischen Therapie und eine Vermeidung von bisher bekannten Risikofaktoren als sinnvollste präventive Maßnahmen. Abschließend ist festzuhalten, dass sich im Rahmen dieser Untersuchung bei Kindern unter antikonvulsiver Therapie mit Valproinsäure kein Hinweis auf QT-Verlängerungen als möglicher Risikofaktor für einen SUDEP fand.
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass sich trotz der Verwendung von Dentinadhäsiven in deninbegrenzten Klasse-II-Kavitäten keine randspaltfreien Füllungen erzielen lassen. Die Ergebnisse dieser in-vitro-Studie zeigen dies ebenfalls, dass mit Dentinadhäsiven der fünften und sechsten Generation keine komplett spaltfreien Kompositfüllungen im Dentin hergestellt werden können. Zu diesem Schluss kam auch Manhart, J. et al 2000. Selbst bei Anwendung moderner Dentinadhäsivsysteme unter Einhaltung aller Verarbeitungsvorschriften lässt sich das Zustandekommen einer Komposit-Dentinhaftung in Klasse-II-Kavitäten nicht mit Sicherheit vorhersagen. Bei allen getesteten Dentinadhäsiven wurde an den Kavitätenrändern Farbstoffpenetration nachgewiesen. Die Farbstoffpenetration zeigte an den Kavitäten die Tendenz von approximal nach pulpal geringer zu werden. Optibond Solo mit Füllstoffgehalt erreichte in der Farbstoffpenetration am zervikalenFüllungsrand mit (54,54 %) und ohne (31,89 %) Liquorsimulation die besten Resultate. Auch am oralen Füllungsrand hatte Optibond Solo mit (36,38 %) und ohne (37,09 %) Liquorfluss die besten Ergebnisse. An der vestibulären Kavitätengrenze waren Optibond Solo und Syntac Sprint an der Spitze: mit Liquorsimulation Syntac Sprint 32,68 %, Optibond Solo 38,42 %; ohne Liquorsimulation Syntac Sprint 35,97 %, Optibond Solo 35,3 %. Alle Ränder zusammen betrachtet, wies ebenfalls Optibond Solo die geringste Farbstoffpenetration auf: mit Liquor 43,2 %, ohne Liquor 34,72 %. Das wasserhaltige Syntac SC belegte den letzten Platz bei Auswertung aller Ränder zusammen mit Liquor 82,89 %, ohne Liquorsimulation war hingegen Etch & Prime 3.0 absolutes Schlusslicht (80,03 %). Das schlechteste Ergebnis erreichte Syntac SC ebenfalls am vestibulären Füllungsrand ohne (75,59 %) und mit Liquorsimulation (81,16 %), sowie zervikal mit Liquor (95,32 %). Syntac SC konnte genauso mit der angewandten Moist-bonding-Technik in der REM (20 % "perfekte Ränder" vor und 8 % nach Thermocycling) nur den letzten Platz einnehmen. Das acetonbasierende Adhäsiv Syntac Sprint erlangte in der REM sowohl vor (77 %) als auch nach (76 %) Temperaturwechselbadbelastung den höchsten Anteil an "perfekten Rändern", gefolgt von Optibond Solo mit 65 % vor und 50 % nach Thermocycling. Die Temperaturwechselbadbelastung hatte Einfluss auf die Qualität der Randadaptation. Bei allen untersuchten Dentinadhäsiven reduzierte sich der prozentuale Anteil an perfekten Rändern nach Thermocycling im Vergleich zuvor. Die Qualität des Zustandekommens eines akzeptablen Füllungsrandes ist von der chemischen Zusammensetzung, insbesondere dem enthaltenen Lösungsmittel, dem Füllstoffgehalt und der Dentinfeuchtigkeit abhängig. Die Durchführung der Simulation des Liquors führte am zervikalen Rand bei Syntac SC (ohne: 92,54 %; mit: 95,32 %), Optibond Solo (ohne: 31,89 %; mit: 54,55 %) und Scotchbond 1 (ohne: 63,44 %; mit: 83,24 %) zur erhöhten Farbstoffpenetration - im Falle von Etch & Prime 3.0 (ohne: 93,11 %; mit: 86,42 %), Syntac Sprint (ohne: 81,98 %; mit: 73,75 %) und Prime & Bond NT (ohne: 88,86 %; mit: 81,01 %) jedoch zu einer verringerten Penetration des Methylenblaus.