Medizin
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Die autologe Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen im Rahmen einer Hochdosis-Chemotherapie hat sich inzwischen bei der Behandlung von Tumoren im Kindesalter etabliert. Dabei blieb der optimale Zeitpunkt der Apherese von der CD34+ hämatopoetischen Stammzellen im peripheren Blut der Kinder, bezogen auf die Stunden am Tag der geplanten Stammzellsammlung, bisher unbeleuchtet. Insbesondere für pädiatrische Patienten liegen keine Untersuchungen zur dieser Problematik vor, deren Lösung jedoch den Erfolg einer Stammzellapherese verbessern könnte. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Mobilisierung der CD34+ Stammzellen im peripheren Blut unter dem Einfluß von G-CSF(Granulocyte-Colony Stimulating Factor) in Form eines klinischen Monitoring darzustellen. Dies erfolgte mit Hilfe der durchflusszytometrischen Messung CD45+/CD34+ Zellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach G-CSF-Stimulation mit regelmäßigen Blutentnahmen über einen Zeitraum von 12 Stunden. Untersucht wurden 14 Patienten der Klinik III der Universitäts-Kinderklinik Frankfurt mit unterschiedlichen malignen Erkrankungen (8x Neuroblastom, 2x Osteosarkom, NHL, PNET, Ewing-Sarkom, RMS). Dabei wurden im Abstand von 0,2,4,5,6,7,8,10 und 12 Stunden nach einer subcutanen G-CSF-Gabe (Dosis 4,8 bis 10,2 mikrog/kg/d) EDTA-Blutproben über einen zentralen Venenkatheder entnommen, und daraus ein automatisches Blutbild sowie eine durchflusszytometrische Bestimmung der Konzentration an CD34/45 positiven Zellen durchgeführt. Mit Hilfe dieser Bestimmung konnte nachgewiesen werden, dass die CD34/45 positiven Zellen über die 12 Stunden des Beobachtungszeitraumes individuell unterschiedliche Verläufen bieten. Zudem konnten alle Patienten zwei unterschiedlichen Initialkinetiken - den Mobilisierungstypen I und II - zugeordnet werden, welche sich durch einen initialen Anstieg bzw. einen initialen Abfall der CD34+ Zellkonzentration unterscheiden. Der optimale Zeitpunkt der Apherese – repräsentiert durch ein CD34+ Zellkonzentrationsmaximum im peripheren Blut - konnte für das untersuchte Patientenkollektiv mit ca. 8 Stunden nach G-CSF Bolus beschrieben werden. Dabei konnte weder der Verlauf der Gesamtleukozyten noch andere hämatologische Parameter aufgrund eines signifikant ähnlichen Verlaufes als Indikator für den Verlauf der CD34+ Zellmobilisierung genutzt werden. Signifikanten Hinweise auf Zusammenhänge zwischen dem Verlauf der C34+ Zellmobilisierung und den Grunderkrankungen, dem Alter, dem Geschlecht oder der Mobilisierungsart gab es nicht. Es stelle sich jedoch Eine Tendenz zur Mobilisierung vom Typ I bei Kindern unter 3 Jahren dar. Eine Optimierung der Stammzellapherese kann durch zusätzliche CD34+ Zellkonzentrationsbestimmungen erwartet werden, die Aufschluss über den Mobilisierungstyp geben uns somit helfen, den optimalen Sammelzeitpunkt zu bestimmen. Messungen zum Zeitpunkt 0,2 und 8 Stunden nach G-CSF-Bolus erscheinen als besonders aufschlussreich. Durch Beachtung der Maximal- und Minimalkonzentrationen der individuellen Verläufe können Apheresen zu optimalen Zeitpunkten durchgeführt werden, was zu einer Verbesserung der Aphereseausbeute und damit zu einer Senkung der Belastungen und Risiken für den Patienten führen. Die hier untersuchte, sehr inhomogene und zahlenmäßig kleine Patientengruppe hat jedoch auch gezeigt, dass größere Studien mit mehr Patienten notwendig sind, um statistisch signifikante Aussagen treffen zu können.
Komposite werden in den letzten Jahren als Füllungsmaterial zunehmend auch im Seitenzahnbereich verwendet. Ein Nachteil dieser Füllungen ist, daß sie mit der Zahnhartsubstanz verklebt werden müssen, was bei Revision von Füllungen tendenziell zu einem Verlust von Zahnhartsubstanz führt. In der vorliegenden Untersuchung wurde geprüft, ob die Verwendung farbiger Unterfüll- oder Füllmaterialien das Auffinden der Grenze zwischen Zahnhartsubstanz und Füllung erleichtert. Die Ergebnisse der vorliegenden in vitro-Untersuchung zeigen, daß bei allen verwendeten Materialienkombinationen nach der Kompositrevision, trotz der Verwendung einer Lupenbrille, eine Überextension der Kavitäten festzustellen war. Die bei einzelnen Messungen gefundenen Unterextensionen dürften als durch den Sprayauftrag bedingte Meßfehler anzusehen sein. Für den Vergleich verschiedener Komposite und Unterfüllungen ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede in der Revisionszeit bzw. den dimensionalen Veränderungen der Kavität durch die Revision. Weder die Verwendung eines photochromen Komposits für die Unterfüllung (wie in den Gruppen II und III) noch die eines blauen Füllungskomposits (Gruppe IV) verkürzten die Revisionszeit oder verbesserten die Präparationsgenauigkeit in statistisch signifikanter Weise. Vorteile metallischer gegenüber adhäsiven Füllungsmaterialien dürften damit nicht durch die unterschiedliche Farbe bedingt sein, sondern am ehesten durch das Entfallen der Adhäsivschicht, die das Auffinden der Grenze zwischen Zahnhartsubstanz und Füllungsmaterial offensichtlich erschwert.
Interleukin-18-Bindungsprotein (IL-18BP) ist ein erst kürzlich entdeckter Gegenspieler von Interleukin-18 (IL-18). Aufgrund der Eigenschaft von IL-18BP mit hoher Affinität an IL-18 zu binden, wird IL-18 neutralisiert und seine biologischen Wirkungen durch IL-18BP inhibiert. Das Zytokin IL-18 ist ein multifunktioneller Botenstoff des Immunsystems, dessen Aktivität bei der Entstehung von Entzündungen, der Abwehr von Infektionen und der Rückbildung von Tumoren beteiligt sein kann. Eine der bedeutendsten Wirkungen von IL-18 ist insbesondere seine Fähigkeit die Produktion und Freisetzung von Interferon-gamma durch T-Helfer Typ 1 (Th1) Zellen, Natürliche Killer (NK) Zellen und CD8+ zytotoxische Zellen auszulösen. Bislang war lediglich bekannt, dass es sich bei IL-18BP um ein konstitutiv exprimiertes und sezerniertes Protein handelt. Die Zielsetzung dieser Promotionsarbeit war es zu untersuchen, ob eine Regulation der Genexpression von IL-18BP in Nicht-Immunzellen stattfindet. Dazu wurde im ersten Schritt eine semiquantitative RT-PCR Methode etabliert, mit Hilfe derer eine schwache konstitutive Expression der IL-18BP mRNA in Zellkulturen von humanen renalen Mesangiumzellen, epithelialen DLD-1 Kolonkarzinomzellen und Fibroblasten nachgewiesen wurde. Im Folgenden konnte als wesentliches Ergebnis festgestellt werden, dass eine Induktion der Genexpression von IL-18BP durch Interferon-gamma erfolgt. Mit RNase Protection Assays wurden nach Interferon-gamma Exposition 20 – 30fache relative Steigerungen der IL-18BP mRNA detektiert. In humanen Mesangiumzellen führte außerdem bakterielles Lipopolysaccharid zum Anstieg der IL-18BP Genexpression. Im zweiten Teil der Untersuchungen ließ sich unter Verwendung eines eigens hergestellten polyklonalen Antiserums nachweisen, dass durch Interferon-gamma auch eine starke Vervielfachung der Freisetzung bzw. Sekretion von IL-18BP stattfindet. Weiterhin wurden Kokulturen von IL-12/IL18 aktivierten humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut (PBMCs) mit entweder Mesangiumzellen oder DLD-1 Zellen durchgeführt. In diesen Kokulturen bewirkte die mittels ELISA gemessene Freisetzung von endogenem Interferon-gamma durch die PBMCs ebenfalls eine Induktion der Genexpression von IL-18BP in den Mesangiumzellen und DLD-1 Zellen. Darüber hinaus wurde in anderen Experimenten untersucht, ob die Regulation von IL-18BP gleichzeitig von Änderungen im Gehalt an IL-18 begleitet wird. Während in den humanen Mesangiumzellen kein IL-18 exprimiert wurde, konnte in den DLD-1 Zellen konstitutives proIL-18 detektiert werden. Jedoch hatte Interferon-gamma in DLD-1 Zellen keinen Einfluss auf die IL-18 Expression. Die hier zusammengetragenen Resultate belegen zum ersten Mal, dass es sich bei IL-18BP nicht nur um ein konstitutiv exprimiertes Protein, sondern vielmehr um einen spezifisch regulierten Immunmodulator handelt. Die Induktion der Freisetzung von IL-18BP durch Interferon-gamma stellt den entscheidenden Schritt eines bislang unbekannten negativen Rückkopplungsmechanismus zwischen Immunzellen und ortsständigen Nicht-Immunzellen dar: Nach der Freisetzung von IL-18 bei Entzündungen, Infektionen und Tumorerkrankungen führt das von Th1-, NK- und CD8+-Zellen produzierte Interferon-gamma zu einer Sekretion von IL-18BP durch Nicht-Immunzellen. Infolgedessen kommt es konsekutiv zur Limitierung der Aktivität von IL-18 mit Reduzierung seiner proinflammatorischen Wirkungen. Da ein Übermaß an IL-18 bei der Pathogenese von chronisch entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise der Rheumatoiden Arthritis und dem M. Chron eine Rolle zu spielen scheint, ist von besonderem Interesse welche natürlichen Wege für die Blockierung von IL-18 existieren. Die therapeutische Applikation von IL-18BP könnte sich in Zukunft als eine neue Strategie zur erfolgreichen Behandlung dieser Krankheiten erweisen.
Das vaskuläre Endothel ist in der Lage vasoaktive Autakoide zu synthetisieren und nach entsprechenden neurohumoralen Stimuli (z.B. Bradykinin oder Acetylcholin) oder aber physikalischen Reizen, (z.B. Schubspannung oder Scherkräften) an die Umgebung abzugeben. Neben gefäßkontrahierenden Substanzen wie dem mitogenen Peptid Endothelin produziert das Endothel vasodilatierende Substanzen, von denen bislang drei identifiziert werden konnten: NO, Prostazyklin und der in seiner chemischen Struktur noch umstrittene EDHF ("endothelium-derived hyperpolarising factor"). Während die Struktur und Wirkungsweise von NO sowie Prostazyklin bereits sehr gut charakterisiert werden konnten, existieren diesbezüglich bei EDHF noch kontroverse Vorstellungen. Cannabinoide, deren hypotensiven und Bradykardie-auslösenden Wirkungen schon längere Zeit bekannt sind, sind potente Hemmstoffe der EDHF-vermittelten Relaxation und Hyperpolarisation. Mit dieser Arbeit sollte der dieser Hemmung zugrunde liegende zelluläre Mechanismus näher untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass delta9-Tetrahydrocannabinol und der Cannabinoidrezeptoragonist HU210 in kultivierten Endothelzellen zu einer vermehrten Phosphorylierung und damit Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasenl/2 (ERKI/2) führen. delta9-Tetrahydrocannabinol bewirkt daneben auch eine Phosphorylierung des gap junction Proteins Connexin 43 und unterbindet somit die Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions. Die Phosphorylierung von Connexin 43 war empfindlich gegenüber PD98059 und U0126, zwei Hemmstoffen der ERK1/2-Aktivierung. Die Hemmung der EDHF-vermittelten Hyperpolarisation und Relaxation vorkontrahierter Schweinekoronararterien durch delta9-Tetrahydrocannabinol konnte ebenfalls durch PD98059 und U0126 verhindert werden. Daneben bewirkten PD98059 und U0126 allein eine Linksverschiebung der Konzentrations-Relaxations-Kurve nach Gabe von Bradykinin hinsichtlich EDHF-verrnittelter Relaxationen, ohne jedoch die NO-abhängige Relaxation oder den Tonus des Gefäßes zu beeinflussen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Cannabinoid-induzierte Aktivierung von ERK1/2 über eine Phosphorylierung der Connexin-43-Proteine eine Unterbrechung der Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions zur Folge hat. Dies führte zu der Hypothese, dass ERKI/2 an der EDHF-vermittelten Hyperpolarisation und Relaxation, insbesondere der Weiterleitung der Hyperpolarisation vom Endothel zur glatten Muskelzelle über gap junctions zentral steuernd beteiligt sind und damit zumindest anteilig für die Cannabinoid-induzierten Hemmung EDHF-vermittelter Gefäßrelaxationen verantwortlich gemacht werden können. Die dabei zugrunde liegende Vorstellung einer zentralen Rolle der myoendothelialen gap junctions an der EDHF-vermittelten Relaxation in Schweinekoronararterien konnte jedoch in Organbadexperimenten nicht bestätigt werden, da die typischen gap junction-Blocker (18alpha-Glyzyrrhetinsäure, 18ß-Glyzyrrhetinsäure und Carbenoxolon) keine Hemmung EDHFvermittelter Gefäßrelaxationen bewirken konnten. Es ist somit unklar, inwieweit eine Cannabinoid-induzierte, ERKl/2-verrnittelte Entkopplung der Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions and der Cannabinoid-induzierten Hemmung Gefäßrelaxationen beteiligt ist.
Der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) ist ein fakultativ pathogenes Bakterium. Weltweit nehmen Besiedlung und Infektion mit MRSA seit Jahren zu. In Krankenhäusern ist die Prävalenz sehr gut dokumentiert, während in anderen medizinischen Bereichen die Datenlage unzureichend ist. Ziel dieser Studie ist es, die Prävalenz in Alten- und Pflegeheimen und einer Geriatrischen Klinik sowie erstmals in der ambulanten Pflege im Raum Frankfurt am Main zu ermitteln. Außerdem sollen Risikofaktoren für die Besiedlung mit MRSA erkannt sowie die Hygieneempfehlungen für ambulante Pflegebereiche erarbeitet werden. Teilnehmer: Im Zeitraum September 2000 bis April 2001 wurden insgesamt 754 Teilnehmer (596 Patienten und 158 Angehörige des Personals) von 10 ambulanten Pflegediensten, 5 Alten- und Pflegeheimen und einer geriatrischen Rehabilitationsklinik auf eine Kolonisation / Infektion mit MRSA untersucht. Ergebnisse: Insgesamt wurde bei 15 Teilnehmern (14 Patienten + 1 Mitglied des Personals) eine Besiedlung mit MRSA festgestellt. Die Gesamtprävalenz lag in der Patientengruppe bei 2,35%. In der ambulanten Pflege lag die Prävalenz bei 2,70%, in den Altenheimen bei 0,3% und in der Geriatrie bei 8,70%. Die genotypische Charakterisierung der MRSA-Isolate mit Hilfe der Pulsfeld-Gel-Elektrophorese (PFGE) verdeutlichte die Dominanz des „Süddeutschen Epidemiestammes“. In dieser Studie wurden verschiedene Risikofaktoren für die Kolonisation / Infektion signifikant nachgewiesen. Dazu gehören Tracheostomata (OR: 44,69, CI: 8,39 - 237,98), PEG-Sonden (OR: 6,94, CI: 2,16 - 22,32), Blasen-Dauerkatheterisierung (OR: 6,96, CI: 2,59 - 18,73), eine positive MRSA-Anamnese (OR: 24,32; CI: 10,23 –57,77) und Krankenhausaufenthalte in den vergangenen zwei Jahren (OR: 17,63, CI: 3,94 – 78,82). Diskussion: Die Gesamt-Prävalenz in der Patientengruppe liegt im bundesdeutschen Durchschnitt für Altenheime. Die Prävalenz in der ambulanten Pflege ist ähnlich hoch wie in den Altenheimen. Durch die PFGE konnte gezeigt werden, dass es zu keiner epidemischen Streuung eines MRSA-Genotyps in der Geriatrie gekommen ist, sondern verschiedene, jedoch klonal eng verwandte Stämme auftraten. Bei drei Fällen in der Geriatrie kann eine Übertragung von MRSA von Patient zu Patient vermutet werden. In Frankfurt am Main herrscht der „Süddeutsche Epidemiestamm“ vor. Hygieneempfehlungen müssen nicht verschärft, sondern konsequent eingehalten werden. Nur Pflegepersonal mit hohem Ausbildungsniveau und praktisch geschulte pflegende Angehörige sind in der Lage die Kolonisation / Infektion von MRSA noch konsequenter zu verhindern.
In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob es möglich sei, die Stimmung eines Menschen nur anhand der Stimme einzuschätzen und ob daraus ein neues diagnostisches Mittel resultieren könne. Dazu wurden die Stimmen von 20 ambulanten und stationären Patienten und 4 gesunden Probanden in verschiedenen Stimmungslagen aufgezeichnet und mittels CD 91 Zuhörern (Ratern) präsentiert. Anhand der Stimme sollten die Zuhörer ihre Beurteilung über die Stimmung der Testpersonen auf eine Visuelle- Analog- Skala (VAS) eintragen. Diese Einschätzung wurden mit den Ergebnissen der standardisierten Befindlichkeitsmessungen des Hamilton - Scores ( Fragebogen zur Untersuchung von Depressivität ), der Hell-Dunkel-Skala (Optische Darstellung der Gemütslage) und dem Befindlichkeitstests nach v. Zerrsen (Selbstbeobachtungsfragebogen zur Befindlichkeit ) verglichen. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß: • anhand der Stimme depressive Menschen von gesunden Menschen unterschieden werden können, aber eine Einteilung der Schwere der Depressivität in der Mehrzahl der Fälle nicht gelingt. Menschen, deren Stimmungslage „nur“ gedrückt ist, werden meist zu depressiv bewertet. Die Korrelationsergebnisse zwischen Stimmeinschätzung und standardisierter Befindlichkeitsmessung lagen unter den Ergebnissen, die sich aus dem Vergleich zwischen den standardisierten Testverfahren ergaben. • Zwischen den Berufsgruppen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. In der Gruppe der medizinischen Berufe zeigte sich die Tendenz, daß Psychiater, sowie Ärzte ohne psychiatrische Ausbildung und Krankenpfleger, die in der Psychiatrie tätig sind insgesamt am besten bewerteten. Personen ohne medizinische Erfahrung mit Abitur bewerten jedoch besser als die eben genannten Berufsgruppen. • Einfluß auf den Erfolg der Stimmeinschätzung : haben die individuelle Begabung und das Bildungsniveau des Raters. Weniger Einfluß als erwartet nimmt die Erfahrung auf dem medizinisch – psychiatrischen Gebiet. Die Fähigkeit der richtigen Stimmeinschätzung sinkt mit der Anzahl der Stimmproben. Die Grenze liegt bei 3 Aufnahmen. • Keinen Einfluß auf den Erfolg der Stimmeinschätzung : nahm Geschlecht, Alter und Selbsteinschätzung der eigenen psychiatrisch – psychologischen Erfahrungen der Rater. Diagnose, Hamd-Score und das Kennen der einzuschätzenden Patienten nahmen ebenfalls keinen Einfluß. Die allgemeine Anwendung der subjektiven Stimmeinschätzung im klinischen Alltag ist nur eingeschränkt anwendbar und führt zu individuell unterschiedlichen Erfolgen. Sie kann als Ergänzung angesehen werden, wird aber sicherlich keine der standardisierten Befindlichkeitsmessungen ersetzen können. Letztendlich konnte die Frage nach der Einflußgröße für eine gute Einschätzung der Befindlichkeit anhand der Stimme nicht geklärt werden, welche in weiteren Studien zu untersuchen wäre.
Die Haarzell-Leukämie ist eine niedrigmaligne Iymphoproliferative Leukämie der BZell reihe mit sehr guten Therapiemöglichkeiten. Zur Erfassung der Lebensqualität und Verträglichkeit der bei den Therapieformen 2-Chlorodeoxyadenosin und lphaInterferon haben wir sowohl die Patienten (mittels des standardisierten EORTC QLQC30- Fragebogens) als auch behandelnde Ärzte (mittels eines selbst konzipierten Fragebogens) deutschlandweit befragt. Es haben 202 Patienten und 74 Praxen (mit Erfassung von insgesamt 189 Patienten) geantwortet. Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß in unserer befragten Patientenkohorte unter 2-CdA hohe komplette Remissionsraten erzielt werden konnten (CR 85%), darunter bei über 90% mit nur einem Zyklus 2-CdA. Lediglich ein Patient zeigte kein Ansprechen auf die Cladribintherapie. Sowohl in der Literatur als auch in unserer Untersuchung ist die Rezidivrate gering. Die Progressionsfreiheit nach 7 Jahren wird in der Literatur mit 60% beschrieben, wohingegen 77% der Interferonpatienten nach einem Median von 31 Monaten ein Rezidiv erleiden.B9 In unserer Umfrage wurde bei 2-CdA eine Gesamtremissionsrate von 98.2% erreicht (CR 80%), wobei die Mehrzahl der Patienten nur einen Zyklus zum Erreichen der CR benötigte. Bemerkenswert hierbei ist die Tatsache, daß dies mit 2-CdA bei der Mehrzahl der Patienten schon nach einem Zyklus möglich war, ein Phänomen, welches in der Chemotherapie bei Krebspatienten nicht häufig vorkommt. Demgegenüber steht die komplette Remissionsrate von 20% bei den mit Interferon therapierten Patienten. In unserer Befragung hatten zum Zeitpunkt der Datenerhebung 50% der Interferonpatienten ein Rezidiv erlitten. Hierbei konnten mit der Anwendung von 2-CdA (bzw. DCF) bei Nicht-Ansprechen, Progression oder Rezidiv gute Erfolgsraten erzielt werden. Auch diejenigen Patienten, die unter Interferon nachweislich kein Ansprechen zeigten, konnten mit 2-CdA erfolgreich therapiert werden. Jedoch ist hier zu vermerken, daß lange stabile Verläufe (ohne Rezidiv oder Progression) unter Interferon möglich sind. So fanden sich Patienten, die über Jahre (bis 15 Jahre) unter IFN in einer stabilen kompletten Remission lebten. Die Überlegenheit von 2-CdA bezüglich des Erfolges der Therapie spiegelt sich nicht nur in den Remissionsraten wider, sondern auch in der subjektiven Einschätzung der Verträglichkeit, dem Profit und der Verbesserung der Lebensqualität durch die Patienten selbst. Demnach wurde von 67% der mit 2-CdA behandelten Patienten angegeben, das Medikament gut vertragen zu haben, gegenüber 45% in der Interferon-Gruppe. Es gaben mehr Patienten aus der Interferon-Gruppe eine schlechte Verträglichkeit dieser Therapie an. Dieser Unterschied bezüglich der Verträglichkeit war statistisch signifikant. Patienten, die sich bei den Therapien unterziehen mußten, gaben an, bezüglich Krankheitsbekämpfung (80%) und Verbesserung der Lebensqualität (87%) vom 2-CdA eher profitiert zu haben. Auch das Nebenwirkungsspektrum aus den Patientenfragebögen scheint unter Interferon deutlich größer zu sein (p=0.081), wobei unter 2-CdA vor allem das Fieber und Zytopenien dominieren. 28% gaben hier keinerlei Nebenwirkungen an, gegenüber 16% aus der Interferongruppe. Bei letzteren dominierte vor allem die Müdigkeit, Muskel-/Gelenkschmerzen sowie die Injektionen selbst, die als unangenehm empfunden wurden. Bezüglich der objektivierten Einschätzung der Lebensqualität mittels des EORTCC30 Fragebogens, ist bemerkenswert, daß insgesamt in beiden Gruppen über 60% der Fragen von je 70-100% der Patienten mit gut beantwortet wurde (Fisher's exact test). Lediglich die Frage nach der körperlichen Belastbarkeit zeigt eine signifikante Überlegenheit von 2-CdA gegenüber Interferon (p=0.039). Die spezifische Auswertung nach dem EORTC QLQ-C30 Scoring Manual ermöglicht den Vergleich der Lebensqualität der HZL-Patienten mit der Normalbevölkerung. Hier erreicht die 2-CdA-Gruppe einen annähernd mit der Normalbevölkerung vergleichbaren QoL-Score (88 versus 92), aber auch die Interferon-Patienten weisen mit 80 Punkten ein hohes Niveau der körperlichen Belastbarkeit auf. Deutliche Unterschiede zwischen HZL-Patienten und der Normalbevölkerung zeigen sich in den Symptomenkomplexen Müdigkeit, Schmerzen und Schlafstörungen, aber auch in allen anderen Bereichen der Lebensqualität zeigt das gesunde Personenkollektiv eine deutlich höhere Punktzahl. Auffällig ist die Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität, die bei der Normalbevölkerung deutlich höher liegt. Die Einschätzung der Lebensqualität der HZL-Patienten unterscheidet sich mit 59 bzw. 61 Punkten deutlich von der Normalbevölkerung (73 Punkte). Auffällig ist die Ermittlung der besseren Lebensqualität der 2-CdA Gruppe gegenüber der Interferon-Gruppe bei den Patienten, die aktuell bzw. innerhalb der letzten 3 Jahre eine Therapie durchmachten. Auch der Vergleich des Patientenkollektivs, das 2-CdA als Ersttherapie erhalten hatte mit dem, welches 2-CdA als Second-line Therapie nach erfolglosem Interferonversuch erhielt, schneidet die 2. Gruppe (2-CdA nach durchgemachter Interferontherapie) in dem Scoring wesentlich schlechter ab. Die Frage nach der Heilung der HZL durch 2-CdA ist bisweilen noch nicht beantwortet worden, obwohl die Tatsache, daß langjährige komplette Remissionen mit Erlangung einer nahezu normalen Lebensqualität nach einem einzigen Zyklus mit minimaler Belastung der Patienten an die Möglichkeit der Heilung denken lassen könnte. Wie bereits in dem Kapitel "Minimal Residual Disease" beschrieben, weisen ca. 10-50% der Patienten mit CR Anzeichen für Restbestände der malignen Zellen im Knochenmark auf, die nachweislich zu einem Rezidiv prädispositionieren. 107• lOB. 112, 124 Ob Patienten mit einer nachgewiesenen minimalen Resterkrankung trotz CR von einem 2. Zyklus 2-CdA profitieren würden, müßte in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden. Da diese Therapie mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht, wäre der Anschluß eines 2. Zyklus bei Entdeckung der minimalen Resterkrankung erst nach Erholung der CD4-Zellen nach 6 Monaten sinnvoll. Trotz der kontroversen Diskussionen über die HZL als potentiell heilbare Krankheit, gilt als gesichert, daß durch die Einführung von 2-CdA ein Durchbruch in der Behandlung der HZL gelungen ist. Eine fast 100%ige Erfolgswahrscheinlichkeit mit nur einem Zyklus des Purinanalogons mit langen Remissionszeiten und relativ niedriger Rezidivquote ermöglichen den betroffenen Patienten wahrscheinlich eine fast normale Lebenserwartung mit einer relativ hohen Lebensqualität.
Klinische Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland wird von zahlreichen Faktoren bestimmt. Um die förderlichen und hinderlichen Faktoren bei der Planung und Durchführung von klinischer Forschung darstellen zu können, werden diese am Beispiel der größten deutschen Brustkrebsforschungsgruppe, der German Adjuvant Breast Cancer Group, GABG, dargestellt. In die GABG-Studien wurden seit der Gründung der Forschungsgruppe im Jahr 1981 in 18 Studien 9.692 Patientinnen eingebracht. Grundlage sind neben den Erfahrungen einer langjährigen Tätigkeit als Studienkoordinatorin dieser Forschungsgruppe die Ergebnisse einer schriftlichen und einer mündlichen Befragung der teilnehmenden Kliniken. Diese Arbeit beleuchtet die bei der Planung zu berücksichtigenden Kriterien wie, z.B. rechtliche und finanzielle Grundlagen, Kooperation mit der Klinikverwaltung, mit der Pharmazeutischen Industrie und mit anderen Studiengruppen, die Abhängigkeit von Ethikkommissionen und von der Qualität der Zentren sowie das Interesse der Öffentlichkeit an klinischer Forschung generell. Trotz förderlicher Einflüsse gibt es schon im Anfangsstadium einer klinischen Studie Defizite, die den Beginn einer Mammakarzinom-Studie in Deutschland behindern und teilweise sogar verhindern können. Die Effizienz von klinischer Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland könnte wesentlich besser sein, wenn klinische Forschung in Kooperation statt in einem Nebeneinander gleichartiger Studiengruppen zum Mammakarzinom mit den fast gleichen Studieninhalten stattfinden würde. Bei der Durchführung der Studien zum Mammakarzinom gibt es im Rahmen der hier dargestellten Studiengruppe Ansätze, die die Effizienz von Studien bereits gesteigert haben. Dazu gehören positive Beispiele von gelungener Kommunikation mit den Prüfzentren, geeignete Fortbildungsangebote für Prüfärzte und für niedergelassene Ärzte sowie für das Dokumentationspersonal der teilnehmenden Kliniken. Mit der Darstellung der hinderlichen Faktoren bei der Durchführung der Studien in der GABG werden die Defizite der klinischen Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland beispielhaft vorgestellt. Defizite sind neben der geringen Stellung der klinischen Forschung in Deutschland in der mangelnden Institutionalisierung und den strukturellen Defiziten klinischer Forschung sowie in den daraus resultierenden rigiden Verwaltungsstrukturen zu finden. Zudem wird auf die fehlende Ausbildung für klinische Forschung und den kaum gelernten Umgang mit dem Patienten als hinderliche Faktoren hingewiesen. Die schlechten Arbeitsbedingungen für Prüfärzte, der ständige Prüfarztwechsel, sowie das geringe kulturelle Ansehen der klinischen Forschung in Deutschland sind weitere Gründe für die mangelnde Patienteneinbringung in Studien und für die zeitverzögerte Dokumentation von klinischen Studien. Die Verwertung der Studienergebnisse ist innerhalb der GABG, aber auch im internationalen Vergleich noch zu gering. Zum Schluss werden Vorschläge für die Verbesserung der klinischen Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland gemacht. Dazu gehört ihre bessere Institutionalisierung, mehr staatliche Förderung (DFG-Mittel) und damit die Stärkung der Unabhängigkeit von der Industrie, die vermehrte Kooperation zwischen allen beteiligten Gruppierungen, die Umsetzung des von der EU geforderten „einen Ethik- Votums“, die Aufstockung und bessere Bezahlung von Personal für klinische Forschung, die Einführung einer Ausbildung und die Verstärkung der Fort- und Weiterbildungsanstrengungen für klinische Forschung. Abgerundet wird dies durch die Forderung nach Qualitätssicherung durch GCP/ICH Konformität bei der Ausführung der mit klinischer Forschung verbundenen Tätigkeiten. Ziel sollte weiterhin die Steigerung der Veröffentlichungen der Forschungsergebnisse in internationalen Journalen, in der Fachpresse, aber auch in der Laienpresse sein. Nur so kann das Interesse der Öffentlichkeit und noch nicht erkrankter Frauen an klinischer Forschung in Deutschland geweckt werden. Mit dem Ausblick auf eine Neustrukturierung der GABG durch Gründung der German Breast Group (GBG), einer Forschungs GmbH, die als Plattform für klinische Studien zum Mammakarzinom eine schnellere, zielgerichtetere und damit erfolgreichere Umsetzung klinischer Forschung in Deutschland mit verbesserter Therapie zum Wohle des Patienten anstrebt, wird diese Arbeit abgeschlossen.
Im Rahmen dieser Arbeit werden Patienten mit DCMP einer Myokardbiopsie mit histologischer und molekularbiologischer Analyse der Biopsate unterzogen. Es soll die Korrelation zwischen den histologisch-molekularbiologischen Befunden, sowie den klinischen Verläufen und echokardiographischen Befunden gezeigt werden. Die Arbeit ist Teil einer nationalen Multizenterstudie. Bei 38 Patienten mit der Diagnose DCMP bzw. Myokarditis wurde das Myokardbiopsat aus der linken Kammer histologisch untersucht. Dabei wurde bei den Biopsaten auch der direkte Nachweis von kardiotropen Viren mittels PCR veranlasst. Bei 13 Patienten (34%) konnte eine Viruspersistenz nachgewiesen werden. Diese Patienten boten histologisch das Bild einer DCMP in verschiedenen Stadien. Bei den nachgewiesenen Viren handelte es sich in neun Fällen um Parvo-Virus-B19 (69,2%), in zwei Fällen um CMV (15,4%) und jeweils in einem Fall um EBV und CVB3 (7,7%). Bei 25 Patienten lag histologisch das Bild einer DCMP bzw. Endokardfibroelastose vor. Außerdem sind alle Patienten mit einer Virusmyokarditis einem Eradikationsversuch mit hochdosierter Immunglobulin-Therapie unterzogen worden. Dadurch konnte eine Viruselimination in 11 Fällen erreicht werden. Beim Vergleich der klinischen und echokardiographischen Daten der Patienten mit und ohne Viruspersistenz kann bezüglich des klinischen Verlaufs ein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Das Kollektiv der Patienten mit Virusnachweis zeigt im Vergleich zur Kontrollgruppe eine bessere Erholung der linksventrikulären Funktion. Damit war eine diagnostische, therapeutische und prognostische Bedeutung in unserer Kohorte sowohl für den Virusnachweis, als auch für die Therapie mit Immunglobulinen nachweisbar.