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In unserer Untersuchung wurde die systolischen und diastolischen Funktionsparameter sowohl bei gesunden Kindern als auch im Rahmen der Früherkennung toxischer Kardiomyopathien nach Anthrazyklintherapie mittels 3D- und 2D-Echokardiographie bestimmt. Wir konnten eine signifikante Abnahme der EF unter anthrazyklinhaltiger Chemotherapie durch beide Messverfahren nachweisen (2D: p= 0,013033; 3D: p = 0.001526). Jedoch zeigte sich keine Korrelation der Ergebnisse beider Verfahren (Bland-Altmann´s Korrelationskoeffizient r=0,1897, Student´s t-Test p<0,01). Die nach Teichholz ermittelte LVEF lag in der therapienaiven Gruppe um durchschnittlich 7% in der therapierten um 8% höher als in der 3D-Messung, hier zeigte sich nur bei zwei Kindern eine leichtgradige Einschränkung der EF und bei einem Kind eine höhergradige Einschränkung der EF nach Chemotherapie. Der Mittelwert der dreidimensional ermittelten LVEF lag in der mit Anthrazyklinen therapierten Gruppe nah am unteren Normwert. Bei neunzehn Kindern konnte eine leicht eingeschränkte linksventrikuläre Funktion nachgewiesen werden, bei einem Kind war sie höhergradig eingeschränkt. Es konnten also mit Hilfe der 3D-Echokardiographie signifikant mehr beginnende Einschränkungen der LVEF nachgewiesen werden (p=0,00520). Durch diese Ergebnisse wird die Relevanz guter Vorsorgeuntersuchungen vor und während anthrazyklinhaltigen Chemotherapien offenkundig. Mit Hilfe der 3D-Echokardiographie können schon frühzeitig beginnende Kardiomyopathien entdeckt und behandelt werden. Bei frühzeitigem Behandlungsbeginn können die Spätfolgen deutlich reduziert werden (70/71). Gerade im Kindesalter ist dies von großer Bedeutung, da die jungen Patienten die längste Zeit ihres Lebens noch vor sich haben und am meisten unter der stark eingeschränkten Lebensqualität bei Kardiomyopathie leiden. Einige Kinder mussten in der Vergangenheit nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie herztransplantiert werden (96). Als wesentliches Merkmal einer beginnenden Herzschädigung vor einer manifesten Einschränkung der linksventrikulären systolischen Funktion gilt die diastolische Herzfunktion. Wir konnten zeigen, dass signifikant mehr diastolische Funktionsstörungen (p= 0,011185) nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie als vor der Therapie auftraten, außerdem konnten wir in diesem Zusammenhang auch eine Dosisabhängigkeit mit linearem Trend nachweisen. Patienten, denen Dosen von 200-400 mg/m² appliziert wurden, weisen sigifikant (p= 0,033310) häufiger diastolische Funktionsstörungen auf als vor Therapie. Dies konnte bei Dosen von 0-200 mg/m² nicht gezeigt werden, allerdings kann man durch die graphische Darstellung auf eine Tendenz schließen. Entsprechend der Studie von Sorensen et al. (136) nehmen wir eine Anthrazyklindosis von > 200 mg/m² als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer toxischen Kardiomyopathie an. Als positives Ergebnis unserer Untersuchung ist das insgesamt seltene Auftreten von relevanten Kardiomyopathien zu werten, auch die diastolische Funktion liegt bei den meisten Kindern nach Therapie im Normbereich. Am ehesten ist dies der sorgfältigen Vorsorge und der strengen Einhaltung der kumulativen Schwellendosis zuzuschreiben.
Das Chronic Care Model (CCM) stellt eine Zusammenfassung evidenzbasierter Erkenntnisse dar, um die Versorgung chronisch Erkrankter zu optimieren. Diverse Messinstrumente sind in den letzten Jahren zur Erfassung des Implementierungserfolges des CCM aus Sicht der Leistungserbringer und der Patienten entwickelt worden. Einen Ansatz zur Erfassung, inwiefern die im CCM beinhalteten Dimensionen angewendet werden, stellt das Patient Assessment of Chronic Illness Care (PACIC- 5A) dar. Dieses Instrument wurde im englischsprachigen Raum entwickelt und primär im amerikanischen Gesundheitssystem eingesetzt. Es besteht in der ursprünglichen Fassung aus 20 Items und erfragt in fünf Subskalen CCM-konkordante Aspekte: Patientenaktivierung, Leistungserbringerstruktur / Entscheidungshilfen, Zielsetzung, Problemlösung / Beratung, Follow-up / Koordination. Die erweiterte Version aus 26 Items erlaubt zusätzlich zur Beurteilung der Erfüllung des CCM die Analyse der Umsetzung im Sinne des 5A-Modells, eines behaviouristischen Ansatzes zur Verhaltensänderung. Ziel dieser Arbeit war es, den Fragebogen in die deutsche Sprache ohne Verlust des semantischen Inhaltes zu übersetzen und an einer primärmedizinischen Population im deutschen Gesundheitssystem zu evaluieren. Eine weitere Zielsetzung war, den Implementierungsgrad des CCM-Konstruktes im spezifischen Fall der Major Depression zu erkunden. Hierzu wurde das übersetzte PACIC-5A im Rahmen der im Institut für Allgemeinmedizin der Universitätsklinik Frankfurt durchgeführten ProMPT-Studie zur Betreuung von Patienten mit Major Depression an insgesamt 509 Patienten erprobt. Hiervon wurden 436 Patienten in die Studie eingeschlossen. Hierauf erfolgte die Überprüfung der psychometrischen Eigenschaften. Die statistischen Messergebnisse, hinsichtlich innerer Konsistenz (Cronbach´s α) und Trennschärfe (korrigierte Item-Skala-Korrelation), ergaben gute und mit der aktuellen Literatur übereinstimmende Resultate. Die konvergente Validität des PACIC-5A wurde anhand des primärmedizinisch validen Fragebogens EUROPEP (European Project on Patient Evaluation of General Practice Care) geprüft. Das Ergebnis zeigte hohe Korrelationen vor allem in den inhaltlich vergleichbaren Skalen, wie z.B. Skala „Patientenaktivierung“ aus dem PACIC-5A und Skala „Information und Unterstützung“ des EUROPEP. Die diskriminierenden Fähigkeiten des Fragebogens wurden durch die geringen korrelativen Eigenschaften mit Skalen des EUROPEP, welche andere Dimensionen erörtern, nachgewiesen. Zusätzlich ermöglichte der Vergleich der Mittelwerte der einzelnen Skalen des PACIC-5A zwischen dem Kontroll- und Interventionsarm eine zusätzliche Beurteilung der diskriminierenden Potenz. Das PACIC-5A ist bis jetzt vorrangig an Patienten mit chronischen Erkrankungen aus dem organischen Formenkreis (z.B. Osteoarthritis, Diabetes Mellitus) angewendet und validiert worden. Die kongruente Anwendung des PACIC-5A auf Erkrankte mit Major Depression ist ein limitierender Aspekt. Hier besteht weiterer Forschungsbedarf. Für eine optimale Patientenversorgung in der Primärmedizin ist es essentiell, primärmedizinisch valide Instrumente den Hausärzten zur Verfügung zu stellen.
Morphin-6-Glukuronid (M6G) ist ein aktiver Metabolit von Morphin. Er ist mitverantwortlich für die analgetische und toxische Wirkung nach einer Morphinverabreichung. M6G wird aktuell in klinischen Phase-III-Studien getestet und möglicherweise zukünftig als ein alternatives Schmerzmittel zu Morphin zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingeführt. Seine zentralnervösen Opioideffekte könnten sich aufgrund einer erhöhten Konzentration im zentralen Nervensystem (ZNS) als Folge einer erhöhten M6G Blutkonzentration und/ oder einem erhöhten ZNS Transport an der Blut-Hirn-Schranke verstärken. M6G scheint Substrat zahlreicher transmembranöser Transporter zu sein, die u.a. an der Blut-Hirn-Schranke, Niere oder Leber lokalisiert sind. An der Blut-Hirn-Schranke pumpen diese Transporter M6G aktiv aus dem ZNS zurück in das Blut. Die Hemmung der Transporteraktivität könnte somit eine potentielle Ursache einer erhöhten ZNS Konzentration von M6G mit der Folge vermehrter Nebenwirkungen unter Morphin bzw. Morphin-6-Glukuronid Administration sein. Wir untersuchten die Auswirkungen einer pharmakologischen Hemmung der transmembranösen Transporter P-Glykoprotein, sowie den Probenecid sensitiven Transportern multidrug resistance proteins (MRPs), organic anion transporters (OATs) und organic anion transporter polypeptides (OATPs) auf die Rückenmarkkonzentration und antinozizeptiven Effekte von M6G in Ratten. PSC 833 bzw. Probenecid wurden als Inhibitoren von P-Glykoprotein bzw. Probenecid sensitiven Transportern verwendet. Die Rückenmarkkonzentration von M6G wurde direkt mittels in vivo Mikrodialyse durch eine transversal in das Hinterhorn des Rückenmarks implantierten Sonde gemessen. 20 Ratten erhielten M6G als intravenöse Infusion für 8 Stunden, jeweils 5 von diesen bekamen zusätzlich eine Infusion mit PSC 833 oder Probenecid. Die antinozizeptiven Effekte von M6G wurden durch den Formalinschmerztest während der 8. Stunde der M6G Infusion in weiteren Verhaltensexperimenten bestimmt. Dabei wurde die Dosisabhängigkeit der antinozizeptiven Effekte von M6G mit oder ohne PSC 833 bzw. Probenecid im Vergleich mit PSC 833 alleine, Probenecid alleine und Placebo untersucht. In den Mikrodialyseexperimenten wurde unter P-Glykoprotein Hemmung mit PSC 833 eine nahezu dreifach höhere M6G Rückenmarkkonzentration gemessen, während die Blutplasmakonzentration nur um den Faktor 1.2 erhöht war. Die Folge war eine Verdoppelung des Konzentrationsverhältnis Rückenmark zu Blutplasma (von 0.08 ± 0.03 für M6G alleine auf 0.17 ± 0.08 für M6G mit PSC 833). Die antinozizeptiven Effekte von M6G in den Verhaltensexperimenten waren signifikant erhöht unter P-Glykoprotein Hemmung. Die Inhibition Probenecid sensitiver Transporter verursachte einen gleichmäßigen Anstieg der Blutplasma und Rückenmarkgewebekonzentration um den Faktor 1.4, ohne Veränderung des Konzentrationsverhältnis Rückenmark zu Blutplasma (0.081 ± 0.034 für M6G alleine, 0.082 ± 0.021 für M6G mit Probenecid). Die Verabreichung von Probenecid mit M6G zeigte eine signifikante Reduktion der Anzahl der Flinches im Formalinschmerztest um den Faktor 2.5 im Vergleich zu M6G alleine. Mit dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Morphin-6-Glukuronid ein Substrat des Transporters P-Glykoprotein in Ratten ist. Die Verabreichung des P-Glykoprotein Inhibitors PSC 833 erhöhte die Penetration von M6G aus dem Blut in das zentrale Nervensystem und verstärkte dadurch seine antinozizeptive Wirkung. Dieser Effekt ist an der Blut-Hirn-Schranke lokalisiert. Weiterhin wurde demonstriert, dass der Blut-Hirn-Schranken Transport von Morphin-6-Glukuronid nicht durch Probenecid sensitive Transporter beeinflusst wird. Die Verabreichung von Probenecid verstärkte zwar die antinozizeptive Wirkung von M6G aufgrund eines Anstiegs der M6G Rückenmarkkonzentration, jedoch als Folge einer erhöhten Blutplasmakonzentration. Da M6G hauptsächlich in den Urin ausgeschieden wird, ist dieser Effekt wahrscheinlich in der Niere lokalisiert und vermindert die systemische Elimination von M6G. Somit ist M6G ein Substrat Probenecid sensitiver Transporter in Ratten, aber nicht an der Blut-Hirn-Schranke. Da viele Medikamente Inhibitoren von P-Glykoprotein oder Probenecid sensitiven Transportern sind, kann deren gleichzeitige Verabreichung mit Morphin bzw Morphin-6-Glukuronid zu erhöhten M6G ZNS Konzentrationen und Toxizität führen. Die Identifizierung dieser Transporter bedingten Interaktionen in unserer Arbeit kann helfen Medikamentenwechselwirkungen zwischen Inhibitoren und Morphin/ M6G zu vermeiden und die Patientensicherheit unter einer Morphin bzw. Morphin-6-Glukuronid Schmerztherapie zu steigern. Weitere Untersuchungen dieser Interaktionen im Menschen sind nötig, da sie klinisch von großer Bedeutung sind.
Methodik und Material: Injektion von Kolonkarzinomzellen der Zellreihe CC531 subkapsulär in den linken Leberlappen bei 36 männlichen WAG-Ratten (Gewicht 180-220g). Induziert wurden zwei unterschiedlich starke Tumorkonzentrationen: Gruppe A (n = 18, Injektion von 1 Mio. Tumorzellen) und Gruppe B (n = 18, Injektion von 4 Mio. Tumorzellen). Messung der Tiere nach 14 Tagen am CT Siemens Somatom Sensation 64 und Analyse des Tumorvolumens mit dem Volume Viewer Plus von Centricity AW Suite. Unterschiedlich starkes Wachstum der Lebertumore führte zu einer Einteilung der Ratten in Gruppe A(1,2) (n = 12): Tumorvolumen <3,5cm3 und Gruppe B(1,2) (n = 12): Tumorvolumen ≥3,5cm3. Die volumenbezogene Therapie erfolgte an Tag 15 wie folgt: Bei jeweils 6 Tieren der Gruppen A1 und 6 Tieren der Gruppe B1 wurde eine systemische Chemotherapie mit 0,1mg/ml Mitomycin C (Standardtherapie) durchgeführt. Die andere Hälfte der Tiere (6 Tiere der Gruppe A2 und 6 Tiere der Gruppe B2) erhielten die doppelte Konzentration von 0,2mg/ml (< 10% der letalen Dosis). 6 Tiere dienten der pathologischen Auswertung, weitere 6 Tiere dienten als Kontrollgruppe. An Tag 25 erfolgte eine erneute Bestimmung des Tumorvolumens. Ergebnisse: Die Therapie wurde von allen Ratten gut toleriert. Das durchschnittliche Tumorvolumen betrug in A (1,2) 2,18cm3 +/- 0,82 (range: 0,55 – 3,42) und in Gruppe B (1,2) 4,52cm3 +/- 0,82 (range: 3,72 – 5,86). Das CT-follow up an Tag 25 ergab, dass eine erhöhte Mitomycinkonzentration zu einer Tumorregression von 20,55 % in der Gruppe A2, 21,03 % in B1 und 46,61% in B2 führte. In der Gruppe A1 zeigte sich ein Progress des Tumorvolumens von 51,38%. Schlussfolgerung: Chemotherapeutika werden in Abhängigkeit von Körpergewicht, Körpergröße und Körperoberfläche verabreicht. Einen neuartigen Ansatz stellt die tumorvolumenadaptierte Chemotherapie (TVACT) mit Mitomycin C dar, da große Tumorvolumen eine bessere Ansprechbarkeit auf Mitomycin C zeigen als kleinere. Die TVACT ist somit eine neue relevante Behandlungsoption bei der Behandlung von malignen Tumoren im Tiermodell. Hinsichtlich der wachsenden Bedeutung neuer Staging Systeme im avanzierten kolorektalen Karzinom sollte das Tumorvolumen auch als prognostischer Faktor berücksichtigt werden.
Atherosclerosis is accompanied by infiltration of macrophages to the intima of blood vessels. There they engulf oxLDL (oxidized low-density lipoproteins) and differentiate to foam cells. These cells are known as major promoters of atherosclerosis progression. In initial experiments I could demonstrate that foam cell formation caused a severe loss in the ability to produce IFNA (interferon A) in response to stimulation with the bacterial cell wall component LPS (lipopolysaccharide). Since IFNA is discussed to have anti-atherosclerotic potential and has the capability to induce immune tolerance, its inhibition in foam cells might promote the atherosclerotic process. For this reason the aim of my PhD project was to clarify the underlying molecular mechanisms that attenuate LPS-induced IFNA expression in foam cells. LPS activates TLR4 (Toll-like receptor 4) in macrophages. Downstream this receptor two distinct signaling pathways are activated, namely a MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88)-dependent and a TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing IFNA)-dependent one. Foam cell formation targeted the TRIF-dependent TLR4 signaling pathway, as seen by loss of IRF3 activation and IFNA expression inhibition, whereas MyD88-initiated NFBB (nuclear factor 'B-light-chain-enhancer' of activated B-cells) activation and subsequent TNF@ (tumor necrosis factor @) expression remained unaltered. The TRIF signaling cascade results in transactivation of the transcription factor IRF3 (interferon regulatory factor 3), the main activator of IFNA expression. This event demands IRF3 phosphorylation by TBK1 (TANK-binding kinase 1), whereas TBK1 needs to be recruited to TRAF3 (TNF receptor associated factor 3) by the scaffold protein TANK (TRAF family member-associated NFBB activator) for its activation. This work allowed to propose the following scheme: OxLDL utilizes SR-A1 (scavenger receptor A1) to activate IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4), IRAK1 and Pellino3. Active IRAK1 and Pellino3 associate with TRAF3 and Pellino3 promotes mono-ubiquitination of the adaptor molecule TANK. Mono-ubiquitination of TANK interrupts TBK1 recruitment to TRAF3 and thereby abrogates phosphorylation and transactivation of IRF3 as well as subsequent expression of IFNA. In this study I provide evidence for a negative regulatory role of Pellino3 for TRIF-dependent TLR4 signaling. This expands the current knowledge of the interplay between pathways downstream scavenger and Toll-like receptors. Due to the multifaceted roles of TLR4 signaling in pathology, the new TRIF-signaling inhibitor Pellino3 might be of importance as therapeutical target for disease intervention.
Aim: To study the changes in leiomyoma volume following uterine artery embolization (UAE) and to correlate these changes with the initial leiomyoma volume and location within the uterus and to evaluate the impact of preprocedural prediction of the best tube angle obliquity for visualization of the uterine artery origin using 3D-reconstructed contrast-enhanced MR angiography (CE-MRA) on the radiation dose, fluoroscopy time and contrast medium volume used during UAE. Materials and Methods: The study was performed in two parts. The first part was retrospectively done on 28 patients (age range: 37-57 years, mean: 48 years, SD: 4.81) in whom UAE was performed. All leiomyomas in all patients were evaluated. In total, 84 leiomyomas were evaluated. MRI studies were performed before, 3 months and 1 year after UAE. The volumes and location of each leiomyoma in each patient were evaluated in consensus by two radiologists. The second part included 40 consecutive patients (age range: 37-56 years, mean: 46 years, SD: 4.49) and was done in a controlled prospective/retrospective manner. In 20 sample patients (prospective part) pre-procedural prediction of the best tube angle obliquity was predicted using 3D-reconstructed CE-MRA and provided to the interventionalist. 3D-reconstruction was done using Inspace application. The radiation dose, fluoroscopy time and contrast medium volume for those patients were compared with the data of the last 20 procedures (control) performed by the same interventionalist (retrospective part). Results: For the first part the mean pre-embolization volume was 51.6 cm3 range:0.72-371.1cm3, SD=79.3). At 3-month follow-up 83 (98.8%) leiomyomas showed a mean volume reduction of 52.62% (range: 12.79–96.67%, SD=21.85) and 1 leiomyoma (1.2%) increased in volume. At 1-year follow-up 5 (6%) leiomyomas were not detectable, 72 (85.7%) showed a further mean of 20.5% (range: 2.52–58.72%, SD=11.92) volume reduction compared to the 3-month follow-up volume and 7 (8.3%) leiomyomas increased in volume. A statistically significant (p=0.026 at 3-month, p=0.0046 at 1-year) difference in percentage of volume change was observed based on leiomyoma location; submucous leiomyomas showed the largest volume reduction. The initial leiomyoma volume showed a weak negative correlation (Spearman's correlation-coefficient =-0.35 at 3m and -0.36 at 1y) with the leiomyoma volume change. For the second part the tube angle prediction resulted in a significant reduction of the radiation dose utilized (p<0.001), fluoroscopy time (p=0.002) and contrast medium volume (p<0.001) for the sample patients when compared with the control patients. The overall radiation dose was reduced from a mean of 11044 μGym2 to a mean of 4172.5 μGym2, fluoroscopy time was reduced from a mean of 15.45 minutes to 8.81 minutes and contrast medium volume was reduced from a mean of 135 ml to 75 ml. Conclusion: UAE results in significant leiomyoma volume reduction at 3-month and 1- year follow-up. The leiomyoma location plays an important role in volume changes while the initial leiomyoma volume plays a minor role. Pre-procedural prediction of the best tube angle obliquity for visualization of the origin of the uterine artery using 3D-reconstructed CE-MRA results in a significant reduction of the radiation dose, fluoroscopy time and contrast medium volume used during UAE.
Zielstellung: Die Untersuchung des klinischen Effekts der topischen subgingivalen Applikation eines 14%igen Doxycyclin-Gels zusätzlich zu mechanischem Debridement (DEB) während der unterstützenden Parodontitistherapie (UPT) auf die Furkationsbeteiligung mehrwurzeliger Zähne. Material und Methoden: Bei 39 UPT-Patienten mit zumindest vier Zähne mit Sondierungstiefen (ST) ≥ 5 mm und Bluten nach Sondieren (BOP) (davon mindestens eine Furkationsstelle) erfolgte ein DEB aller Stellen mit ST ≥ 4mm. Nach Randomisierung wurde bei 19 Patienten zusätzlich ein 14%iges Doxycyclin-Gel subgingival instilliert (DEB & DOXY). Die klinischen Parameter wurden vor der Therapie (Baseline) sowie 3, 6 und 12 Monate danach erhoben. Der zusätzliche Nutzen des Doxycyclin-Gels wurde bestimmt als 1) Verbesserung der Furkationsbeteiligung und 2) Einfluss auf die Häufigkeit der Reinstrumentierung während der 12 Monate. Ergebnisse: Insgesamt wurden 323 Furkationsstellen (Grad 0: 160; Grad I: 101; Grad II: 18; Grad III: 44) behandelt (DEB: 165; DEB & DOXY: 158). DEB & DOXY resultierte nach 3 Monaten in einer stärkeren Reduktion der Furkationsbeteiligung als alleiniges DEB (p = 0,041). Allerdings führte DEB & DOXY zu keiner Reduktion der Häufigkeit der Reinstrumentierung während der 12 Monate. Schlussfolgerung: Die topische subgingivale Doxycyclingabe zusätzlich zu DEB hat einen kurzzeitigen Effekt auf die Furkationsbeteiligung. Aber es reduziert nicht die Häufigkeit der Reinstrumentierung über einen Zeitraum von 12 Monaten.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Qualität und Struktur der notärztlichen Versorgung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom im Rahmen des „Netzwerks Herzinfarkt“ im Zeitraum vom 01.04. – 31.12. 2003 zu beurteilen. Hierzu wurden aus den von der Rettungsleitstelle zur Verfügung gestellten Daten 1588 Notarzteinsätze ausgewählt, die dem Notruf nach einem akuten Koronarsyndrom entsprechen könnten. Aus diesen 1588 Einsatzprotokollen wurden 506 herausgefiltert, bei denen die notärztliche Diagnose tatsächlich einem akuten Koronarsyndrom entsprach; diese wurden der definitiven Bearbeitung zugeführt. Zunächst wurde die gesamte Dokumentation im DIVI-Einsatzprotokoll auf Vollständigkeit und Schlüssigkeit überprüft, in einem zweiten Schritt dann die Qualität der medikamentösen und Basisversorgung der Patienten beurteilt. In diesen Bereichen waren die wesentlichen Ergebnisse die ausgesprochen ungenaue Dokumentation der Einsatzzeiten sowie der Anamnese und die in 37,5% aller Fälle fehlende Anfertigung eines 12-Ableitungs-EKG´s. Bei der Therapie fiel ein allgemein sehr zurückhaltender Einsatz von Betablockern, ASS und Heparin auf. Ein Vergleich der präklinisch als akuter Myokardinfarkt diagnostizierten Patientengruppe mit der restlichen Stichprobe erbrachte keine signifikanten Unterschiede bezüglich der untersuchten Parameter. Die Sensitivität der notärztlichen Infarktdiagnostik betrug 98,4%, die Spezifität 78,6%. Die benötigten prästationären und innerklinischen Zeiten (Arztkontakt bis zur Einlieferung, contact-balloon, door-balloon-Zeit) blieben im Rahmen bzw. deutlich unter den von den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie geforderten Zeiten. Im Follow-Up-Beobachtungszeitraum (6 Monate) wiesen 97,6% der Rettungsdienstpatienten ein komplikationsloses Überleben auf. Signifikante Ergebnisse konnten bei der Evaluation der Bedeutung der notärztlichen Fachrichtung für die Behandlungsqualität gezeigt werden. So schnitten die Einsatzprotokolle von Chirurgen und Allgemeinmedizinern in der durchgeführten allgemeinen Beurteilung deutlich schlechter ab als die der Internisten und Anästhesisten. Dieser Trend bestätigte sich auch in der konkreten Analyse der medikamentösen Therapie, jeweils gemessen an den gültigen Leitlinien. Insgesamt war die Qualität der notärztlichen Behandlung der Patienten mit akutem Koronarsyndrom als in den genannten Punkten verbesserungsbedürftig, in den übrigen Parametern jedoch als gut anzusehen. Insbesondere im Hinblick auf die notärztliche Fachrichtung scheint eine strukturiertere Weiterbildung zum Erwerb der Zusatzbezeichnung „Notfallmedizin“ empfehlenswert. Die niedrige Komplikationsrate der präklinisch als akuter Myokardinfarkt diagnostizierten und direkt ins Interventionszentrum verbrachten Patienten im Follow-Up-Zeitraum und der deutliche Unterschied zu den Transferpatienten illustriert den Behandlungsbenefit, der aus einer verzögerungsfreien interventionellen Therapie des akuten Myokardinfarkts resultiert.
Clinical application of transcranial Doppler for detection of cerebral emboli during cardiac surgery
(2010)
Objective: Neurologic injury is one of the most damaging complications for cardiac surgery. How to decrease neurologic impairment by improving perioperative monitoring remains a challenge for both cardiac surgeons and anesthetists. For this reason, transcranial doppler (TCD) has been widely used in cerebral monitoring during cardiac surgery. In this study, two experiments of clinical application of TCD for detection of cerebral emboli during cardiac surgery were to be done. One was “Solid and gaseous cerebral emboli during valvular surgery are significantly reduced with axillary artery cannulation”. The other was “Do intraoperative cerebral embolic signals differ between valvular surgery (VS) and CABG”. Methods: In experiment one, 20 valve and combined procedures with aortic cannulation (AoC group) were compared to 18 procedures with axillary cannulation (AxC group) in a prospective non-randomized study. In experiment two, 18 VS patients and 18 CABG patients were matched by extracorporeal circulation (ECC) time retrospectively. Intraoperative monitoring of both middle cerebral arteries was performed with TCD discriminating between solid and gaseous embolic signals (ES). Results: In experiment one, the AxC group had less solid ES than the AoC group (38±22 vs 55±25, P<0.05), but no significant difference was found in gaseous (501±271 vs 538±333, P>0.05) and total (539 ± 279 vs 593 ± 350, P>0.05) ES. The AxC group had less solid ES during arterial cannulation (2.1±1.5 vs 6.6±3.6, P<0.05) and during aortic cross-clamp time (4.4 ±3.1 vs 10.2 ± 5.1, P<0.05) than the AoC group. During ECC, gaseous ES was not significantly different between groups (398±210 vs 448±291, P>0.05). However, AxC showed less gaseous ES (85±68 vs 187±148, P<0.05) and less gaseous ES per minute (1.8±1.5 vs 4.5±3.2, P<0.05) during weaning off extracorporeal circulation than the AoC group. No significant difference in gaseous ES (313±163 vs 261±189, P>0.05) and gaseous ES per minute (3.1±2.2 vs 2.8±2.2, P>0.05) was found between groups from bypass start to aortic declamping. No neurologic complications occurred. In experiment two, no significant difference was found in solid (38±20 vs 40±26, P>0.05) or gaseous (457±263 vs 412±157, P>0.05) ES between the VS and CABG group during the whole recording time. During ECC, solid ES (20±10 vs 24±19, P>0.05) and gaseous ES (368±230 vs 317±157, P>0.05) were comparable between groups. Specifically, during weaning off ECC, the VS group had more gaseous ES/min (5.6±3.6 vs 3.1±1.2, P<0.05) than the CABG group. But this difference in gaseous ES/min was not significant during the period from bypass start to aortic declamping (2.5±1.8 vs 3.0±1.8, P>0.05). Conclusion: Cerebral embolization does occur during cardiac surgery. Through these two experiments, we demonstrated the feasibility and importance of clinical application of transcranial doppler for detection of cerebral emboli during cardiac surgery. Due to the diversity in clinical application of TCD, it is impossible to compare the number of ES between different research centers. More unified standards should be drawn in order to make wider clinical application possible. Up till now, no robust evidence shows the correlation between intraoperative ES and postoperative neurological impairment. The research on intraoperative ES and postoperative neurological impairment should rely on a complete concept.
Hämorrhagischer Schock / Reperfusion (H/R) induziert eine inflammatorische Antwort, die zu hepatozellulären Schäden und einem Multiorganversagen führen kann. In vorhergehenden Studien wurde demonstriert, dass H/R die Phosphorylierung von mitogen aktivierten Stress Kinasen (MAPKs), spezifisch c-JUN und ERK, bewirkt; - eine Reaktion, die ebenfalls mit Leberschäden assoziiert ist. Kürzlich wurde ein spezifisches, zellgängiges, protease-resistentes Peptid, D-JNKI-1, entwickelt, welches die c-JUN N-terminale Kinase (JNK) inhibiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es darzustellen, ob D-JNKI-1 durch eine spezifische Inhibierung der JNK den Leberschaden und das Inflammationsgeschehen nach H/R im Tiermodell verringern kann. Als methodischer Ansatz diente ein H/R-Modell an männlichen Sprague-Dawley Ratten. Nach Vorbehandlung mit D-JNKI-1 bzw. NaCl wurde ein hämorrhagischer Schock induziert und durch Reperfusion nach 1 h beendet. Nach 2 h wurden Gewebe- und Blutproben entnommen. Plasmawerte der Alaninaminotransferase, Kreatinkinase, Laktatdehydrogenase und des Interleukin-6 wurden untersucht, die Gewebeproben wurden histochemisch bzw. immunhistochemisch auf Organschäden (Nekrose und Apoptose) und Inflammationsgeschehen (Neutrophileninfiltration der Leber) untersucht, sowie die relative Proteinexpression der aktivierten Stresskinase JNK mittels spezifischer Detektion des phosphorylierten c-Jun im Western Blot quantifiziert. Diese Arbeit stellt die Rolle von D-JNKI-1 als Peptidinhibitor der JNK während H/R dar. H/R führt zu apoptotischen und nekrotischen Zelluntergängen, beides Vorgänge, welche zumindest zum Teil durch JNK gesteuert sind und mittels D-JNKI-1 reduziert werden können. Eine Hemmung der JNK vor einem hämorrhagischen Schock verringert zudem das Ausmaß der Schäden am Lebergewebe, die Produktion von freien Sauerstoffradikalen sowie die Aktivierung pro-inflammatorischer Signalkaskaden im Tiermodell. Diese Erkenntnisse könnten mit die Grundlage eines möglichen therapeutischen Ansatzes in der Verhinderung der Konsequenzen von H/R bilden.
In der vorliegenden Arbeit zur Bestandsaufnahme der Debatte um den ärztlich assistierten Suizid werden vier Kernprobleme untersucht und eine abschließende Stellungnahme vorgelegt: (1) Ein Einblick in strafrechtliche und standesrechtliche Regelungen zeigt, dass die Gesetzeslage ebenso Raum für Unsicherheiten und Ungewissheit über eine drohende Strafe lässt wie auch die standesrechtliche, in den Bundesländern uneinheitliche Handhabung. Vor allem ist die Berechtigung zum Entzug der Approbation unterschiedlich geregelt. Um darüber Klarheit zu erreichen, wurde eine entsprechende Anfrage an die Justiziare der Landesärztekammern gerichtet. Insgesamt war die Bereitschaft zur Antwort groß, die Aussagen sind jedoch generell nicht eindeutig, so dass die berufsrechtliche Lage nach wie vor und wenig transparent bleibt. (2) Im Überblick dieser Arbeit fällt die Diskrepanz zwischen einer weitgehend liberalen juristischen Position einerseits und einer strikt ablehnenden Haltung der Ärzteschaft andererseits auf. Daher wird die zentrale These der „Unärztlichkeit“ einer Suizidassistenz hinterfragt. Dies erscheint hinsichtlich der damit zum Ausdruck gebrachten Befürchtung, dass das Rollenbild des Arztes Schaden nehmen könnte, ein ernstzunehmendes Argument. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist besonders die Tragfähigkeit hinsichtlich des freiwilligen, ernstlichen Suizids eines zurechnungsfähigen erwachsenen Patienten von Interesse, der aufgrund schwersten Leidens im terminalen Erkrankungsstadium, ohne psychische Grunderkrankung, sein Leben mit ärztlicher Hilfe beenden will. Die Analyse zeigt, dass das ärztliche Ethos hinsichtlich der Begleitung von schwer kranken Patienten bzw. Sterbenden durch eine ärztliche Suizidassistenz nicht verletzt werden muss, solange der Arzt nicht die Tatherrschaft übernimmt. (3) Nach der Zurückweisung des Arguments der „Unärztlichkeit“ werden weitere Pro- und Contra-Argumente der aktuellen Debatte in Deutschland dargestellt und ebenfalls im Hinblick auf das terminale Stadium erörtert. Dabei zeigt sich, dass keines der Argumente alleine eine eindeutige und verpflichtende Handlung nach sich ziehen könnte. Als wesentliche Herausforderungen bleiben der Hinweis auf das ärztliche Selbstverständnis einerseits und das objektiv nicht linderbare Leiden eines Patienten andererseits. (4) Schließlich wird die vielfach geforderte Lockerung der Garantenstellung des Arztes mit gleichzeitiger standesrechtlicher Billigung des ärztlich assistierten Suizids für ganz spezielle, seltene Ausnahmefälle analysiert. Unter Berücksichtigung und Kontrolle strenger Kriterien könnte so ein denkbarer Kompromiss erreicht und vor allem für betroffene terminal Erkrankte mit unerträglichem Leid ein Ausweg geschaffen werden, der es ihnen ermöglicht, nicht alleine sterben zu müssen. Einem Dammbruch kann ebenso vorgebeugt werden wie dem aktuellen Sterbetourismus. (5) Als Ergebnis der Befassung mit den Argumenten muss man jedoch erwarten, dass die Ärzteschaft auf absehbare Zeit die Assistenz zum Suizid keinesfalls in den ärztlichen Aufgabenbereich integrieren wird. Sie wird sich allerdings auf längere Sicht damit auseinandersetzen müssen, dass es ihre eigenen medizinischen Erfolge sind, die das Sterben heutzutage oftmals besonders in die Länge ziehen. Wenn die Ärzteschaft sich dieser schwerwiegenden Problematik nicht öffnet, werden es andere tun. Dies muss kein Nachteil für die Reinerhaltung der ärztlichen Rolle sein. Für den einzelnen Arzt kann es aber ein höchst belastender Gewissenskonflikt werden, wenn er seinen Patienten in dieser Not alleine lässt. Schließlich ist mit einer puristischen Haltung auch die Gefahr verbunden, dass im Verborgenen nicht zu kontrollierende Handlungen vorgenommen werden.
Resorbierbare Osteosynthesen haben zwar schon vor längerer Zeit Einzug in die Dysgnathiechirurgie gehalten, müssen aber immer noch dem Vorwurf der Instabilität standhalten. Die vorgelegte Arbeit vergleicht ein modernes resorbierbares Osteosynthesesystem (INION CPS) mit konventionellen Titanminiplatten in der orthognathen Chirurgie. Insgesamt wurden die 50 Patienten der Studiengruppe neu untersucht, die Patienten der Kontrollgruppe mit Titanminiplatten rekrutierten sich aus einem bereits veröffentlichten Kollektiv des Autors. Die Beurteilung der Stabilität erfolgte radiologisch anhand von Fernröntgen-Seiten-Aufnahmen durch einen Vergleich von präoperativen Aufnahmen zu postoperativen und Verlaufsaufnahmen. Die zwei Hauptgruppen wurden dann zum einen nach Verlagerungsrichtung unterteilt als auch nach Art des Eingriffs (Monomaxillär vs. Bimaxillär). Zusätzlich wurden getrennt von diesen Gruppen noch Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalte untersucht. Diese Studie konnte zeigen, dass die Stabilität von den untersuchten resorbierbaren Platten im Besonderen von der Richtung der Verlagerung abhängt. In einigen Verlagerungsrichtungen (Impaktion, horizontale Bewegung im Oberkiefer, Unterkiefervorverlagerung) sind die resorbierbaren Systeme gleichwertig, in anderen (Elongation, Unterkieferrückverlagerung) schneiden sie schlechter ab. Keinen Unterschied gibt es hingegen beim Vergleich der Art der Verlagerungen. Bei Risikopatienten die Vertikalbewegungen benötigen sollte allerdings zu Gunsten der Sicherheit lediglich mit Titanosteosynthesen versorgt werden. Eine Reihe von Studien konnte jedoch zeigen, dass gerade die neuesten resorbierbaren Materialien in ihren Eigenschaften kaum hinter denen der Titanplatten zurückstehen. Allerdings trägt auch weiterhin der höhere Preis der resorbierbaren Osteosynthesen zu deren zurückhaltendem Einsatz bei. Hier ist fraglich ob sich daran mittelfristig etwas ändern wird. Im Rahmen der Fragebogenuntersuchung zeigte sich, das heute mehr denn je mit dem Patienten offen über die Veränderung die diese Eingriffe mit sich bringen gesprochen werden sollte um übersteigerte oder falsche Hoffnungen abzubauen und dem Patienten das Gefühl der Entscheidungsfreiheit und Gleichberechtigung zu geben. Unstrittig ist die Frage nach der Notwendigkeit dieser Operationen. In welchem Umfang und mit welchem Budget die modernen Verfahren wie das MRT zur Basisdiagnostik und die virtuelle Planung als Ersatz für die konventionellen Röntgenbilder Einzug halten werden bleibt abzuwarten.
Die Novellierung des Hochschulrahmengesetzes zum Wintersemester 2005/06 hat den Universitäten die Möglichkeit eröffnet, 60 Prozent der Studierenden direkt auszuwählen und damit intensiv in die Konzeption der zahnmedizinischen Studienplatzvergabe einzugreifen. Vor diesem Hintergrund war das Ziel dieser Untersuchung, sowohl objektive schulische Parameter als auch außerschulische Prädiktoren (soft skills) zu eruieren, welche voraussichtlich für ein erfolgreiches Studium, definiert aus guten Noten und Einhaltung der Regelstudienzeit, sprechen. Dazu wurde nach einer Pilotuntersuchung an 114 Kongressteilnehmern der AFDT-Tagung in Bad Homburg (heutige DGFDT) eine Befragung an 260 Studierenden und 64 Mitarbeitern/übrige an der Universität Frankfurt/Main (Zahnärztliches Universitäts-Institut) durchgeführt und die gewonnen Ergebnisse in Korrelation mit den erbrachten universitären Leistungen gesetzt. Die Bewerberzahlen für das Zahnmedizinstudium belaufen sich auf ein Viertel der Mediziner in Frankfurt/Main. Daraus resultieren in Hinblick auf den Untersuchungszeitraum von einem Jahr zwangsläufig geringere Datenmengen und damit unweigerlich Einschränkungen in der statistischen Zuverlässigkeit. Anhand der Ergebnisse und der erhobenen Daten des Studierendenfragebogens wurde der tendenzielle Prototyp des Zahnmedizinstudierenden ermittelt, welcher voraussichtlich erfolgreich, d.h. schnell und gut sein Studium bewältigen wird. Hierbei handelt es sich um eine Zusammenfassung von zum größten Teil nicht signifikanten, deskriptiv gewonnenen Ergebnissen, welche in ihrer so aufgezeigten Gesamtheit keinen Impuls zur Selektion bieten sollen, sondern lediglich schwache Tendenzen zur Standortbestimmung aufzeigen. Hiernach handelt es sich bei dem erfolgreich Studierenden um eine weibliche Person. Sie belegt während ihrer gymnasialen Schulzeit in Hessen oder im Ausland die Leistungskursfächer Mathematik und Chemie, absolviert das große Latinum und belegt bis zum Ende der Oberstufe das Fach Musik. Die Schülerin widmet der Schulzeit voll und ganz ihre Aufmerksamkeit und investiert deshalb keine Zeit in außerschulische Aktivitäten (soft skills). Während der Oberstufe entscheidet sich die psychisch stabile und nie krank werdende Frau dazu, Zahnmedizin zu studieren, und schließt ihr Abitur mit einer Durchschnittsnote ab, die deutlich besser ist als 2,33. Unter den Familienmitgliedern der Studentin befindet sich kein Zahnarzt oder Zahntechniker, wohl aber ein Arzt. Nach dem Abitur bildet sie sich zunächst noch zur Zahntechnikerin weiter und vollzieht dann das Studium der Zahnmedizin ohne BAföG zu beziehen oder arbeiten zu müssen. Trotz allem muss natürlich in Bezug auf die soft skills festgehalten werden, dass durchaus Studierende ermittelt wurden, welche hervorragende Ergebnisse im Studium erzielten und sich zudem bezüglich außerschulischer Aktivitäten engagierten und herausragende Leistungen (z.B. Preisträger) vollbrachten. Die Ergebnisse bei den Mitarbeitern/übrige zeigen vor allem zwei Tendenzen. Zum einen schnitten diese im Vergleich zu den Studierenden in allen Prüfungsbereichen besser ab und zum anderen zeigt sich ebenso der Trend dahingehend, dass eine Abnahme der Angaben von soft skills eher mit einem erfolgreichen Studium korreliert. Als Hauptgrund sieht der Autor hier die "Erfolgsdruckunabhängigkeit", d.h. es besteht bei diesen nicht der Zwang, sich gegenüber anderen Mitarbeitern behaupten zu müssen, wie es verständlicherweise unter Wettbewerbsdruck vieler Studierender zu finden ist. Eindeutige Ergebnisse liegen bei den Kohorten mit der Zahntechnikerausbildung vor. Sowohl bei den Studierenden als auch bei den Mitarbeitern/übrige zeigt sich ein eindeutig besseres Abschneiden im Physikum im Bereich der Zahnersatzkunde, was eine wichtige Hürde im Verlauf des Zahnmedizinstudiums darstellt. Letztlich sieht der Autor den "goldenen Weg" zur Studierendenauswahl nur in der Kombination von Abiturdurchschnittsnote und manuellen Geschicklichkeitstests, plus Bonifikation derjenigen Studierenden mit Zahntechnikerausbildung. Soft skills können maximal einen Hinweis auf ein erfolgreiches Studium geben, eine signifikante Aussage konnte aber in keinem Fall gefunden werden.
Fischöle (n-3 PUFAs) haben potente antientzündliche Wirkungen und klinische Effekte bei chronischen kardialen Erkrankungen. Ebenso wurden positive Effekte auf die bronchiale Entzündung beschrieben. Ziel unserer Studie war es daher zu prüfen, ob eine alleinige fischölreiche Ernährung ohne zusätzliche PUFA-Supplementation messbare Auswirkungen einerseits auf den Lipidstatus im Blut der Patienten, andererseits auf das Ausmaß der nasalen und bronchialen Beschwerden sowie der bronchialen Entzündungsaktivität bei Graspollenallergikern aufweisen kann. Hierzu untersuchten wir 100 Patienten hinsichtlich ihrer nasalen und bronchialen Allergiesymptomatik, erfassten die Ernährungsgewohnheiten mittels eines standardisierten Fragebogens, und bestimmten im Blut den Lipidstatus (Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren; n-3 PUFA). Wir konnten zeigen, dass die Ernährung einen messbaren Einfluss auf den Gehalt an n-3 PUFA im Blut hat und dass dieser Gehalt bei Patienten mit regelmäßigem Fischkonsum höher lag als bei denjenigen, die keinen Fisch zu sich nahmen (Plasma-EPA-Konzentration: Fischesser 1,01 ± 0,7 wt%, Fischhasser 0,28 ± 0,1 wt%; p< 0,004; Plasma-DHA-Konzentration: Fischesser 2,30 ± 0,6 wt%, Fischhasser: 1,19 ± 0,3 wt%; p< 0,0001). Der Vergleich der Fettsäurewerte unserer Patienten mit den Werten von Milbenallergikern unter fünfwöchiger Fischöl-Supplementation machte allerdings deutlich, dass der n-3 PUFA-Gehalt mit gezielter Nahrungsergänzung noch weiter ansteigen kann. Die möglicherweise durch hohe n-3 PUFA-Konzentrationen bedingten protektiven Effekte auf die allergische Atemwegsentzündung der Patienten wurden an der Höhe des eNO als einem spezifischen und sensiblen Marker gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten, die viel Fisch zu sich nahmen, durchschnittlich einen niedrigeren eNO- Ausgangswert entsprechend einer geringeren Entzündung aufwiesen als Patienten ohne Fischkonsum (Fischesser: 21,38 ± 11,8 ppB; Fischhasser: 31,35 ± 19,8; p=0,188). Allerdings unterschied sich der mittlere eNO-Anstieg 24 Stunden nach Graspollenprovokation nicht zwischen Patienten mit Fischkonsum (18,25 ± 23,7 ppB) und Patienten ohne Fischkonsum (19,53 ± 31,6 ppB). Ebenso zeigte sich kein signifikanter Einfluss der PUFA-Spiegel auf das Gesamt-IgE, das spezifische IgE gegen Graspollen und den FEV1-Abfall nach bronchialer Allergenprovokation. Zusammengefasst macht unsere Untersuchung deutlich, dass eine alleinige Ernährung ohne Supplementation keinen signifikanten Effekt auf allergische und entzündliche Parameter bei Graspollenallergikern und milden Asthmatikern besitzt.
Hintergrund: Die Behandlung kindlicher Linsentrübungen stellt nach wie vor eine Herausforderung für die behandelnden Augenärzte dar. Im Bezug auf die Nachstarprävention ist man sich einig, dass das Belassen der intakten Linsenhinterkapsel bei Patienten unterhalb des sechsten Lebensjahres mit einem sehr hohen Nachstarrisiko behaftet ist. Aus diesem Grund haben sich einige Therapieformen mit primärer hinterer Linsenkapseleröffnung etabliert. Die beiden Nachstarpräventionstechniken bei Kindern, vordere Vitrektomie und Knopflochimplantation der Kunstlinse ohne Vitrektomie, wurden in einigen internationalen Studien bereits untersucht. Aus Deutschland stammende Untersuchungsergebnisse aus der kindlichen Kataraktchirurgie, mit einem Beobachtungszeitraum über mehrere Jahre, liegen in der Literatur noch nicht vor.
Einleitung: Diese Arbeit vergleicht den Goldstandard der Knochendichtemessung die dual x-ray absorptiometry mit Daten, die durch Vermessungen der Claviculae bds. eines Patientenkollektivs am Röntgenthorax zu dessen Evaluation bzw. zur eventuellen Frakturvorhersagbarkeit. Material und Methoden: Auf den Röntgenbildern wurde die Länge und die Mitte der Claviculae bestimmt, die ROI, die region of interest, befindet sich in der Mitte. Dort wurden mit einem Kaliper der äußere ( outer periostal width / OPW ) und der innere Durchmesser ( inner endostal width / IEP ) gemessen. Für den CCT subtrahiert man den IEW vom OPW, für den %CCT teilt man den CCT durch den OPW. Alle durch die DXA-Messung ermittelten Werte der LWS sowie der Hüften in Form von BMD, bone mineral density, und BMC, bone mineral concentration, wurden korreliert mit der CCT, der combined cortical thickness und der %CCT der rechten und der linken Claviculae, die durch das Vermessen des Röntgenbildes ermittelt wurden. Ergebnisse: Beim Vergleich aller Werte konnte eindeutig eine fehlende Korrelation, also weder eine negative noch eine positive Korrelation, festgestellt werden. Diskussion: Im Vergleich zu vorhergehenden Arbeiten ergibt sich die Bestätigung, dass das konventionelle Röntgenbild keine geeignete Methode ist, die Diagnose der Osteoporose allein zu stellen.Diese Arbeit vergleicht den Goldstandard der Knochendichtemessung die dual x-ray absorptiometry mit Daten, die durch Vermessungen der Claviculae bds. eines Patientenkollektivs am Röntgenthorax zu dessen Evaluation bzw. zur eventuellen Frakturvorhersagbarkeit.
Implantatprothetische Versorgung von Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalt-Patienten mit ITI-Implantaten
(2010)
Ziel dieser Arbeit war es, die implantatprothetische Rehabilitation von LKG-Patienten mit transgingivalen ITI-Implantaten mit einer dreimonatigen Einheilphase hinsichtlich Funktion, Ästhetik und Patientenzufriedenheit zu untersuchen. Insgesamt wurden bei 17 Patienten 24 Implantate im Bereich der ehemaligen Spalte inseriert. Diese wurde bei allen Patienten mit einer sekundären Osteoplastik geschlossen. Bei 14 Patienten wurde aufgrund eines insuffizienten Knochenangebotes eine Augmentation im Sinne einer tertiären Osteoplastik durchgeführt. Bei zwei Patienten konnte simultan implantiert werden. Alle Knochendefekte wurden mit autologen Transplantaten vom Beckenkamm oder Kieferwinkel augmentiert. Nach dreimonatiger Einheilphase wurden die Implantate mit verschraubten oder zementierten Suprakonstruktionen prothetisch versorgt. Die Mundgesundheitsbezogene Lebensqualität (MLQ) wurde mit der Deutschen Kurzversion des Oral Health Impact Profile (OHIP-G 14) gemessen und mit den Normwerten der Deutschen Allgemeinbevölkerung verglichen. Das ästhetische Ergebnis wurde anhand von Farbfotos von Zahnärzten, zahnmedizinischen Laien und den Patienten selbst bewertet. Als objektives Messinstrument wurde der Implantat Kronen Ästhetik Index verwendet. Nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchungszeit von 40 (±22) Monaten ergaben sich folgende Ergebnisse: 23 Implantate (95,8%) befanden sich in situ und unter Belastung. Der röntgenologisch gemessene marginale Knochenabbau betrug 1,15±2,16 mm. Des Weiteren wurden periimplantäre Sondierungstiefen von 2,56±0,66 mm, eine Breite der keratinisierten Mukosa von 2,71±1,1 mm und ein Periotestwert von 0,18±6,5 gemessen. Der Summenwert des OHIP G-14 betrug bei 50% der Patienten ≤ 2. Es konnte festgestellt werden, dass die implantatprothetische Versorgung von augmentierten LKG-Spalten mit transgingivalen ITI-Implantaten und einer Belastung nach drei Monaten eine sichere Behandlungsmethode mit langfristig hoher Erfolgsrate ist. Aus funktioneller Sicht sind die Ergebnisse vergleichbar mit Patienten ohne Spalte oder Augmentation. Die MLQ von LKG-Patienten nach implantatprothetischer Rehabilitation ist vergleichbar mit Individuen der Allgemeinbevölkerung, die keinen herausnehmbaren Zahnersatz tragen. Aufgrund von Einschränkungen im Bereich der periimplantären Weichgewebe sind die ästhetischen Resultate kompromittiert aber für alle Befragten zufriedenstellend. Der Implantat Kronen Ästhetik Index kann zur Dokumentation der ästhetischen Ergebnisse der implantologischen Behandlung von LKG-Patienten empfohlen werden. Das Ziel zukünftiger Konzepte sollte sein, das ästhetische Endresultat der periimplantären Weichgewebe zu verbessern. Da die funktionelle Belastung von transgingivalen Implantaten im augmentierten Spaltbereich nach drei Monaten zum jetzigen Zeitpunkt kein Standardvorgehen ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen, inwieweit dieses Therapiekonzept eventuell höhere Verlustraten oder ästhetische Ergebnisse beeinflusst.
Die mediane Sternotomie ist in der Kardio-Chirurgie der wichtigste Zugang zum Herzen. Postoperative Wundheilungsstörungen in diesem Bereich sind seltene, jedoch gefürchtete Komplikationen, die zu schwerwiegenden Konsequenzen führen können. Die zunächst einfache oberflächliche Wundheilungsstörung kann sich verkomplizieren und über eine Osteomyelitis des Sternums zu einer Mediastinitis mit eventuell letalen Konsequenzen führen. Aktuell geben unterschiedliche Autoren eine Inzidenz von 1 % – 8 % an. Die Mortalität der Sternumosteitis wird dabei zwischen 10 % und 30 % angegeben. Wird der Pathomechanismus der Erkrankung zu einem Algorithmus zusammengefasst, so kann sich über einen descendierenden Verlauf eine oberflächliche Wundheilungsstörung zu einer Sternumosteitis und schließlich zu einer Mediastinitis entwickeln. Natürlich kann sich die Infektion auch ascendierend ausbreiten. Über eine Infektion des Mediastinums oder des Sternums kann sich eine Infektion über die Weichteile bis an die Körperoberfläche ausdehnen. Der typische Patient, der eine Wundheilungsstörung erleidet ist in aller Regel polymorbide. Besonders bei diesem Patientenkollektiv sind eine kurze Behandlungsdauer und eine schnelle, postoperative Rehabilitation für das Ergebnis vorrangig. Ist der gewählte Therapieplan nicht aggressiv genug, so kommt es häufig zu chronischen Erkrankungen mit Fistelungen und einem konsekutiven Fortschreiten der Infektion in Weichteilen und Knochen. Neben medizinischen Gesichtspunkten kommen auch der wirtschaftliche Aspekte zu tragen. Wiederholte Operationen, lange Liegezeiten auf der Intensivstation und wiederholte sowie langwierige Rehabilitationsphasen sind nur wenige Beispiele der kostenintensiven Therapiebestandteile. Aufgrund der schwer beherrschbaren Infektsituation ist eine konsequent aggressive, definitive und zuverlässige Versorgung der infizierten Wunden von höchster Priorität. Dabei spielt es keine Rolle, ob es sich dabei um Wundheilungsstörungen im Bereich der Haut- und Unterhautweichteile, des Sternums oder des Mediastinums handelt. Zur Behandlung der Wundheilungsstörung nach medianer Sternotomie existieren verschiedene Behandlungsansätze und Therapieoptionen. Diese reichen von einfachen Debridements mit Sekundärvernähungen über Spül-Saug-Drainagen mit Antibiotika versetzen Lösungen bis hin zu Sternumteilresektionen, Vakuumverbänden und komplexen Lappenplastiken. ...
Die Diskussion um die Patientenverfügung in der Bundesrepublik Deutschland geht bis in die 1970er Jahre zurück, seit Mitte der 90er Jahre nahm sie an Intensität zu. Meilensteine ihrer Entwicklung waren die Entscheidungen des BGH im Kempten-Fall (1994), im Frankfurter Fall (1998) und im Lübeck-Fall (2003). Nach dem Lübeck-Fall mehrten sich die Stimmen, wonach der Gesetzgeber das Betreuungsrecht ändern und die Patientenverfügung gesetzlich verankern sollte. Ein Entwurf des Bundesjustizministeriums aus dem Jahr 2004 erreichte jedoch nicht den Deutschen Bundestag, er wurde dem Gesetzesentwurf unter der Leitung von Joachim Stünker angegliedert. Erst Anfang des Jahres 2007 erhielt die Diskussion mit einer Orientierungsdebatte Einzug in das Deutsche Parlament. In den Jahren 2007 bis 2008 wurden dann drei Gesetzesentwürfe zum Thema Patientenverfügung in den Bundestag eingebracht. Der erste Entwurf wurde im Mai 2007 unter Federführung von Wolfgang Bosbach (CDU) veröffentlicht. In ihm waren Formvorschriften für die Patientenverfügung verankert. Diese müsse in schriftlicher Form vorliegen sowie eine Unterschrift oder ein notariell beglaubigtes Handzeichen enthalten. Ein Widerruf der Patientenverfügung wäre jederzeit und ohne weiteres sowohl mündlich als auch zum Beispiel durch Gesten möglich gewesen. Der Gesetzesentwurf beinhaltete eine Reichweitenbegrenzung. Eine lebensverlängernde Maßnahme hätte demnach nur abgebrochen beziehungsweise nicht eingeleitet werden dürfen, wenn der Patient ein irreversibel zum Tode führendes Grundleiden gehabt hätte oder mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit das Bewusstsein nicht wiedererlangen würde. Eine unmittelbare Todesnähe wäre nicht notwendig gewesen. Ende 2008 wurde dieser Entwurf basierend auf einem Änderungsantrag unter Federführung von Katrin Göring-Eckardt (Bündnis90/Die Grünen) modifiziert. Es sollte ein zweistufiges Modell geben. Für eine Patientenverfügung mit Reichweitenbegrenzung sollten die gleichen Formvoraussetzungen wie im bisherigen Entwurf gelten, es sollte jedoch auch eine Patientenverfügung ohne Reichweitenbegrenzung möglich sein, für die schärfere Voraussetzungen gelten sollten, zum Beispiel eine regelmäßige Aktualisierungs- und Beratungspflicht. Ein zweiter Gesetzesentwurf entstand unter Federführung von Wolfgang Zöller (CSU) im Jahre 2007. Dieser Entwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor. Die Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten. Weiterhin wären nicht nur schriftliche Verfügungen möglich gewesen, auch Tonträger oder Videos wären zu berücksichtigen gewesen, wenn sie eindeutig den Willen des Patienten gespiegelt hätten. Das Vormundschaftsgericht hätte nur bei Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden müssen, allerdings hätte es in diesem Fall das Gutachten eines Sachverständigen einholen müssen. Ein dritter Antrag wurde 2007 unter Federführung von Joachim Stünker (SPD) erarbeitet und im Jahre 2008 veröffentlicht. Auch dieser Gesetzesentwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor, eine Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten können mit der formalen Voraussetzung der Schriftform. Das Vormundschaftsgericht sollte lediglich bei einem Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden, es müsste jedoch im Gegensatz zum Zöller-Entwurf vor seiner Entscheidung kein Gutachten einholen. In allen drei Entwürfen sollten jeweils §§ 1901 und 1904 BGB geändert werden. Am 29.05.2009 wurde unter der Leitung von Hubert Hüppe (CDU) zusätzlich ein Antrag auf Verzicht auf ein Gesetz eingebracht. Am 18.06.2009 entschied sich die Mehrheit des Bundestages für den Gesetzesentwurf der Gruppe um Joachim Stünker. Die anwesenden Abgeordneten der SPD, der FDP und der Partei Die Linke stimmten zum großen Teil für den Stünker-Entwurf und sicherten so die Mehrheit, die Vertreter der CDU/CSU stimmten mit nur einer Ausnahme gegen diesen Entwurf, fünf Abgeordnete enthielten sich bei dieser Abstimmung. Die Rolle des Betreuers gewann mit der Verabschiedung des Gesetzes an Bedeutung. Das Gesetz sieht vor, dass der Betreuer anhand der Patientenverfügung (bei Nichtvorliegen anhand des mutmaßlichen Willens des Betreuten) prüfen muss, ob „ diese Festlegungen auf die aktuelle Lebens- und Behandlungssituation zutreffen“297. Das Vormundschaftsgericht muss nur eingeschaltet werden, wenn zwischen behandelndem Arzt und Betreuer ein Dissens über die Behandlung des Betreuten beziehungsweise den Abbruch einer lebensverlängernden Maßnahme herrscht.
Seit Implementierung eines Qualitätsmanagement-Systems nach DIN EN ISO 9001 führt die Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main kontinuierlich Maßnahmen zur Qualitätsverbesserung durch. Hierzu zählen als klassisches Element des Qualitätsmanagements Befragungen sogenannter interessierter Parteien. Neben den Patienten stellen, vor allem auf einer Intensivstation, die Angehörigen der Patienten, häufig in Funktion eines gesetzlichen Betreuers, wichtige Partner in der Therapie dar. Bisher sind jedoch für diese Zielgruppe keine validen Befragungsinstrumente vorhanden. Nach Eröffnung der neuen Intensivstation C1 im Jahr 2008 soll eine standardisierte Befragung der Angehörigen intensivpflichtiger Patienten bezüglich deren Erwartungen an das Personal und den Aufenthalt des Patienten auf der Intensivstation durchgeführt werden. Ebenso soll die vom Personal antizipierte Erwartungshaltung der Angehörigen erfasst und im Sinne des GAP-Modells von Parasuraman et al. evaluiert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein geeignetes Befragungsinstrument (C1GAP) zu entwickeln und durch geeignete Pretests zu validieren. Nach Identifizierung übergeordneter Themenkomplexe für die Befragung wurde der erste Entwurf eines anonymen Fragebogens für Angehörige mit insgesamt 82 Items verteilt auf 8 Themenkomplexe erstellt. Hieraus wurden anschließend Fragebögen für die Personalgruppen des ärztlichen Dienstes, der Pflege und des Außendienstpersonals am Empfangsschalter erstellt. Zur Information der Teilnehmer über die Intention und den Ablauf der Befragung wurden ein Begleitschreiben des Institutsdirektors Prof. Dr. Dr. K. Zacharowski sowie ein Extrablatt mit Informationen zum Datenschutz beigefügt. Zur Validierung des Fragebogens wurden Pretests in Form von kognitiven Interviews durchgeführt. Aus den kognitiven Interviews ergaben sich neben einer überwiegenden Zustimmung zu Form und Inhalt der Befragung inhaltliche Verbesserungsvorschläge, die in der finalen Überarbeitung des Fragebogens umgesetzt werden konnten. Der validierte, endgültige Fragebogen für Angehörige enthält insgesamt 81 Items, welche auf die Themenkomplexe „Rahmenbedingungen“, „Kommunikation mit Ärzten“, „Kommunikation mit dem Pflegepersonal“, „Information über Behandlungsziele und -ablauf“, „Beteiligung bei Therapieentscheidungen“, „Beurteilung weiterer Betreuungsangebote“, „Verlegung und Entlassung“ sowie „Angaben zur Person“ verteilt sind. Die Fragebögen für die Personalgruppen der Ärzte, Pflegekräfte und des Servicepersonals enthalten zwischen 26 und 61 Fragen zu den genannten Themenkomplexen. Anders als durch reine Zufriedenheitsbefragungen können mit Hilfe des vorliegenden Fragebogens Daten über die Erwartungshaltung von Angehörigen intensivpflichtiger Patienten gewonnen werden und im Vergleich zur vom Personal der Intensivstation C1 antizipierten Erwartungshaltung der Angehörigen einer GAP-Analyse unterzogen werden. Diese Daten können im Rahmen der Qualitätssicherungsmaßnahmen an der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie zur Optimierung der Arbeitsabläufe und Leistungsprozesse sowie zur Ressourcenallokation verwendet werden. So kann letztendlich die Versorgung unserer Patienten auf der Intensivstation C1 nachhaltig verbessert werden.
Mitte des 19. Jahrhunderts demonstrierte John Snow anhand differenzierter Beobachtungen zur Cholera in London, wie epidemiologisches Wissen und gezielte Maßnahmen zur Bewältigung öffentlicher Gesundheitsprobleme beitragen können. Rund 150 Jahre später sieht sich die Bevölkerung einem stetig wachsenden globalen Güter- und Personenverkehr gegenüber, welcher auch Krankheitserregern eine interkontinentale Ausbreitung innerhalb weniger Stunden ermöglicht, wie eindrucksvoll am Beispiel SARS im Jahre 2003 deutlich wurde. Nationale Beispiele, allen voran die Salmonellen-Epidemie in Fulda im Jahre 2007, zeigen, welche bedeutungsvolle Rolle die Infektionsepidemiologie und die -hygiene auch im 21. Jahrhundert einnimmt. Das frühzeitige Erkennen und ein effizientes Eingreifen durch die Öffentlichen Gesundheitsbehörden sind zur Eindämmung einer Epidemie unabdingbar. Die Verknüpfung medizinischer und geographischer Daten kann Beides wesentlich beschleunigen und ermöglicht die frühzeitige Erkennung eskalierender Infektionsherde. Ziel der vorliegenden Pilotstudie ist die Entwicklung einer Schnittstelle zur Implementierung und Analyse meldepflichtiger Infektionskrankheiten in einem geomedizinischen Informationssystem. Erstmals im Öffentlichen Gesundheitsdienst wird diese Verknüpfung technisch mittels eines Geoinformationssystems realisiert, welches die Georeferenzierung mithilfe von Regionalidentifikationsnummern und der anschließende Visualisierung der im Gesundheitsamt anfallenden krankheitsbezogenen Daten ermöglicht. Der Datentransfer von dem im Amt für Gesundheit genutzten Datenbankprogramm Gumax® zu dem im Vermessungsamt der Stadt Frankfurt am Main probaten Geoinformationssystem Office-GIS gelingt über einen SQL-Server, einem Datenbankmanagementsystem, welches das Speichern, Bearbeiten und Analysieren vergleichsweise großer Datenmengen ermöglicht. Anschließend können Meldeort und Wohnort des an einer nach §§ 6, 7 IfSG meldepflichtigen Infektionserkrankung Erkrankten in der Stadtplan-, Liegenschaftskarte oder Luftbildaufnahme visualisiert werden. Hierüber lassen sich zudem personen- und objektbezogene Krankheitsquellen (z. B. Restaurant, Schule, Kindergarten, Krankenhaus) eruieren. Diese Daten können effizient genutzt werden, um schnell und dezidiert in ein Krankheitsgeschehen eindämmend eingreifen zu können. Mit diesem System könnten auch bioterroristische Anschläge wesentlich schneller erkannt werden, da die Ausbreitungsmodalitäten beispielsweise vom verwendeten Agens, meteorologischen, tageszeitlichen und demographischen Gegebenheiten abhängen. Diesen zusätzlichen Größen soll in erweiterten technischen Realisationen dieses Systems Rechnung getragen werden.
Frühere Studien haben gezeigt, dass während des hämorrhagischen Schocks freie Radikale gebildet werden. Diese reaktiven Sauerstoffverbindungen und reaktiven Stickstoffverbindungen spielen eine ursächliche Rolle beim Multiorganversagen. ZIEL: Es sollte die Hypothese überprüft werden, ob die enterale Applikation eines polyphenolhaltigen Extraktes des chinesischen Grünen Tees (Camellia sinensis/GTE) die Bildung freier Radikale verringert, die Organschäden und die Mortalität bei Ratten nach hämorrhagischen Schock und Reperfusion beeinflusst. METHODE: Gruppen von weiblichen Sprague Dawley Ratten wurden entweder mit 100 mg GTE/kg Körpergewicht oder Placebo zwei Stunden vor dem hämorrhagischen Schock gavagiert. Die Hypothese wurde anhand zweier Schockmodelle überprüft: 1.) Nicht-Überlebensmodell: Entnahme von Blut bis ein mittlerer arterieller Blutdruck von 40 mmHg erreicht war, gefolgt von zunehmender Entnahme über eine Stunde bis dann ein mittlerer arterieller Druck von 28 mmHg erreicht war (schwerer hämorrhagischer Schock), 2.) Überlebensmodell: Entnahme von Blut bis ein mittlerer arterieller Blutdruck von 40 mmHg erreicht war, welcher dann für eine Stunde konstant gehalten wurde (moderater hämorrhagischer Schock). Alle Ratten wurden dann über eine Stunde mit 60% des bis dahin entnommenen Blutes plus das doppelte Volumen hiervon als Ringerlaktat- Lösung reperfundiert. 10 Minuten und zwei Stunden nach Ende der Reperfusion wurden Blutproben entnommen. 18 Stunden nach Reperfusion wurden die Lebern zur Zytokinmessung und Bestimmung von 3-Nitrotyrosin mittels ELISA sowie zur immunhistochemischen Darstellung von 4-Hydroxynonenal entnommen. ERGEBNISSE: Im schweren hämorrhagischen Schock stieg die Überlebensrate im Beobachtungszeitraum von 18 Stunden von 20% (2 von 10) bei placebobehandelten Ratten und auf 70% (7 von 10) bei mit GTE behandelten Ratten (p < 0.02). Im moderaten hämorrhagischen Schock war die Überlebensrate höher (80%) und es bestand kein Unterschied zwischen mit GTE und placebobehandelten Gruppen. Im moderaten hämorrhagischen Schock stieg jeweils die Alaninaminotransferase (ALT) 10 Minuten und zwei Stunden nach Reperfusion auf 345 ± 12 und 545 ± 13 IU/l. Die Behandlung mit GTE verringerte die ALT-Freisetzung auf 153 ± 9 und 252 ± 12 IU/l 10 Minuten und zwei Stunden nach Reperfusion (p < 0,01). TNF-α im Lebergewebe war in placebobehandelten Ratten höher (5,76 ± 0,62 pg/mg) im Vergleich zu GTE gavagierten Ratten (4,02 ± 0,26 pg/mg, p < 0,05). IL-1β im Lebergewebe war ebenfalls bei placebobehandelten Ratten höher (0,8 ± 0,18 pg/mg) im Vergleich zu GTE behandelten Ratten (0,37 ± 0,07 pg/mg, p < 0,05). Analoges galt für IL-6 (6,93 ± 0,48 vs. 5,15 ± 0,58 pg/mg, p < 0,04). Auch 3-Nitrotyrosin war in den Lebergeweben der placebobehandelten Ratten höher (1,88 ± 0,51 pg/mg) als in den GTE behandelten Ratten (0,63 ± 0,23 pg/mg, p < 0,04). Immunhistochemische Färbung von Lebergewebe, welches 18 Stunden nach Reperfusion zur Darstellung von 4-Hydroxynonenal entnommen wurde und welches als Maß für die Lipidperoxidation gilt, sank von 4,81 ± 0,99 % in placebobehandelten Ratten auf 1,46 ± 0,42 % in GTE behandelten Ratten (p < 0,02). SCHLUSSFOLGERUNG: Enterale Applikation von GTE Polyphenolen erscheint im hämorrhagischen Schock und Reperfusion von Vorteil.
Background: To evaluate the effectivity of fractionated radiotherapy in adolescent and adult patients with pineal parenchymal tumors (PPT). Methods: Between 1982 and 2003, 14 patients with PPTs were treated with fractionated radiotherapy. 4 patients had a pineocytoma (PC), one a PPT with intermediate differentiation (PPTID) and 9 patients a pineoblastoma (PB), 2 of which were recurrences. All patients underwent radiotherapy to the primary tumor site with a median total dose of 54 Gy. In 9 patients with primary PB treatment included whole brain irradiation (3 patients) or irradiation of the craniospinal axis (6 patients) with a median total dose of 35 Gy. Results: Median follow-up was 123 months in the PC patients and 109 months in the patients with primary PB. 7 patients were free from relapse at the end of follow-up. One PC patient died from spinal seeding. Among 5 PB patients treated with radiotherapy without chemotherapy, 3 developed local or spinal tumor recurrence. Both patients treated for PB recurrences died. The patient with PPTID is free of disease 7 years after radiotherapy. Conclusion: Local radiotherapy seems to be effective in patients with PC and some PPTIDs. Diagnosis and treatment of patients with more aggressive variants of PPTIDs as well as treatment of PB need to be further improved, since local and spinal failure even despite craniospinal irradiation (CSI) is common. As PPT are very rare tumors, treatment within multi-institutional trials remains necessary.
Background: It has been demonstrated that cognitive behavioural therapy (CBT) has a moderate effect on symptom reduction and on general well being of patients suffering from psychosis. However, questions regarding the specific efficacy of CBT, the treatment safety, the cost-effectiveness, and the moderators and mediators of treatment effects are still a major issue. The major objective of this trial is to investigate whether CBT is specifically efficacious in reducing positive symptoms when compared with non-specific supportive therapy (ST) which does not implement CBT-techniques but provides comparable therapeutic attention. Methods: The POSITIVE study is a multicenter, prospective, single-blind, parallel group, randomised clinical trial, comparing CBT and ST with respect to the efficacy in reducing positive symptoms in psychotic disorders. CBT as well as ST consist of 20 sessions altogether, 165 participants receiving CBT and 165 participants receiving ST. Major methodological aspects of the study are systematic recruitment, explicit inclusion criteria, reliability checks of assessments with control for rater shift, analysis by intention to treat, data management using remote data entry, measures of quality assurance (e.g. on-site monitoring with source data verification, regular query process), advanced statistical analysis, manualized treatment, checks of adherence and competence of therapists. Research relating the psychotherapy process with outcome, neurobiological research addressing basic questions of delusion formation using fMRI and neuropsychological assessment and treatment research investigating adaptations of CBT for adolescents is combined in this network. Problems of transfer into routine clinical care will be identified and addressed by a project focusing on cost efficiency. Discussion: This clinical trial is part of efforts to intensify psychotherapy research in the field of psychosis in Germany, to contribute to the international discussion on psychotherapy in psychotic disorders, and to help implement psychotherapy in routine care. Furthermore, the study will allow drawing conclusions about the mediators of treatment effects of CBT of psychotic disorders. Trial Registration Current Controlled Trials ISRCTN29242879
Background In October 2007, the working group CEN/TC 216 of the European Committee for standardisation suggested that the Sabin oral poliovirus vaccine type 1 strain (LSc-2ab) presently used for virucidal tests should be replaced by another attenuated vaccine poliovirus type 1 strain, CHAT. Both strains were historically used as oral vaccines, but the Sabin type 1 strain was acknowledged to be more attenuated. In Germany, vaccination against poliomyelitis was introduced in 1962 using the oral polio vaccine (OPV) containing Sabin strain LSc-2ab. The vaccination schedule was changed from OPV to an inactivated polio vaccine (IPV) containing wild polio virus type 1 strain Mahoney in 1998. In the present study, we assessed potential differences in neutralising antibody titres to Sabin and CHAT in persons with a history of either OPV, IPV, or OPV with IPV booster. Methods Neutralisation poliovirus antibodies against CHAT and Sabin 1 were measured in sera of 41 adults vaccinated with OPV. Additionally, sera from 28 children less than 10 years of age and immunised with IPV only were analysed. The neutralisation assay against poliovirus was performed according to WHO guidelines. Results The neutralisation activity against CHAT in adults with a complete OPV vaccination series was significantly lower than against Sabin poliovirus type 1 strains (Wilcoxon signed-rank test P < 0.025). In eight sera, the antibody titres measured against CHAT were less than 8, although the titre against Sabin 1 varied between 8 and 64. Following IPV booster, anti-CHAT antibodies increased rapidly in sera of CHAT-negative adults with OPV history. Sera from children with IPV history neutralised CHAT and Sabin 1 strains equally. Conclusion The lack of neutralising antibodies against the CHAT strain in persons vaccinated with OPV might be associated with an increased risk of reinfection with the CHAT polio virus type 1, and this implies a putative risk of transmission of the virus to polio-free communities. We strongly suggest that laboratory workers who were immunised with OPV receive a booster vaccination with IPV before handling CHAT in the laboratory.
Das ideopathische Parkinson-Syndrom ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Im letzten Jahrhundert begann man therapeutisch mit der Substituion von L-Dopa. Bei fotgeschrittener Krankheitsprogression und höheren Medikamentendosierungen kommt es zu vermehrten Nebenwirkungen (Dyskinesien, On-off-Fluktuationen etc.) Eine neuartige Therapiepotion ergab sich Anfang des 20. Jahrhunderts mit den neurochirurgischen operativen Verfahren. Diese führten jedoch zu unbefriedigenden Langzeitergebnissen. Mit der Weiterentwicklung der bildgebenden Verfahren und der minimalen Neurochirurgie wurde Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts die Tiefen Hirnstimulation etabliert. Hierbei wurde zu Beginn primär im Nucleus ventralis intermedius thalami (VIM) stimuliert, um so den Parkinson-Tremor zu suppremieren. [48, 49]. Beim hypokinetisch-rigiden Typ gewann die Stimulation von Globus pallidus internus und des Nucleus subthalamicus an Bedeutung [50-54]. In dieser Arbeit wurde die Stoffwechselaktivität mit Hilfe des PET in den Basalganglien sowie im Kortex untersucht. Dabei wurde als Tracer 18F-2-Fluoro-Desoxy-D-Glucose (18FDG) verwendet. Es wurde unterschieden zwischen präoperativem Stoffwechsel sowie der Veränderung des Glucosemetabolismus unter THS, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Bestimmung der postoperativen Elektrodenlage. In dieser Arbeit konnte unter THS eine signifikante Reduzierung des UPDRS Teil III Scores nachgewiesen werden. Bezüglich der Lage der aktiven Elektrodenpole ergab sich folgendes Bild: 19 von 25 Polen lagen im Nucleus subthalamicus (76%), 6 Pole lagen dagegen oberhalb des STN im Bereich der Zona incerta (24%). Diese Daten bestätigen die Ergebnisse früherer Studien [79, 80]. Weiterhin konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, daß es unter THS im Bereich der Elektrodenregion sowie im STN und in dem direkt verbundenen GP zu einem stimulierenden Effekt kommt. Die THS ist daher vom Wirkmechanismus von den läsionellen Verfahren der stereotaktischen Neurochirurgie zu unterscheiden. Im STN zeigte sich ein Mikroläsioneffekt mit postoperativ verminderten 18FDG Werten. Unter Stimulation kam es dagegen zu einer Normalisierung des im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderten Glucosestoffwechsels im STN. Zusammenfassend gilt: Die THS führt über eine veränderte Aktivität der Feuerungsmuster der Neurone zu einer längerfristigen Modulation der Basalganglienaktivität. In den kortikalen Arealen kam es durch die Operation oder die THS zu folgenden Veränderungen: Im assoziativen Kortex zeigte sich ein verminderter Stoffwechsel im Vergleich zur Kontrollgruppe, dieser konnte jedoch durch die Stimulation nicht signifikant veränder werden. Im limbischen Kortex zeigte sich in den BA 20 und 24 ein krankheitsbedingter Hypermetabolismus, wobei es bei ersterem zu keinem Mikroläsionseffekt- oder Stimulationseffekt kam, im Bereich der BA 24 jedoch zu einem signifikanten Mikroläsionseffekt mit einem im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderten Hypometabolismus. In der BA 32 konnte ein krankheitsbedingter Hypometabolismus nachgewiesen werden, dieser verstärkt sich postoperativ. Ein Stimulationsefffekt fehlte. Es konnte gezeigt werden, daß es unter Stimulation im Bereich des Brodmann Areals 32 zu einem Abfall des Metabolismus kam, dies korreliert mit einer Abnahme des Wortverständnisses [110]. Für den motorischen Kortex konnte folgendes nachgewiesen werden: Weder duch die Operation noch durch die Stimulation kam es zu einer Normalisierung des krankheitsbedingten hypometabolen Glucosestoffwechsels in der BA 4, unter Stimulation kam es darüber hinaus zu einer weiteren Minderung des lokalen nCMRGlc. Im Bereich des sensorischen Kortex zeigten die IPS-Patienten einen verminderten Glucosemetabolismus. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Studien [40, 101]. In diesem Areal kommt es durch die Operation zu einer tendenziellen Normalisierung der verminderten nCMRGlc-Werte. Ein Stimulationseffekt ist ebenfalls nachweisbar. So zeigte sich unter THS ein Abfall des Stoffwechsels. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß es unter THS zu einer Modulation der Basalganglienschleifen sowie des Kortex kommt. Dieses ununterscheidet die THS eindeutig von den läsionellen neurochirurgischen Verfahren.
Hepatitis C virus (HCV) naturally infects only humans and chimpanzees. The determinants responsible for this narrow species tropism are not well defined. Virus cell entry involves human scavenger receptor class B type I (SR-BI), CD81, claudin-1 and occludin. Among these, at least CD81 and occludin are utilized in a highly species-specific fashion, thus contributing to the narrow host range of HCV. We adapted HCV to mouse CD81 and identified three envelope glycoprotein mutations which together enhance infection of cells with mouse or other rodent receptors approximately 100-fold. These mutations enhanced interaction with human CD81 and increased exposure of the binding site for CD81 on the surface of virus particles. These changes were accompanied by augmented susceptibility of adapted HCV to neutralization by E2-specific antibodies indicative of major conformational changes of virus-resident E1/E2-complexes. Neutralization with CD81, SR-BI- and claudin-1-specific antibodies and knock down of occludin expression by siRNAs indicate that the adapted virus remains dependent on these host factors but apparently utilizes CD81, SR-BI and occludin with increased efficiency. Importantly, adapted E1/E2 complexes mediate HCV cell entry into mouse cells in the absence of human entry factors. These results further our knowledge of HCV receptor interactions and indicate that three glycoprotein mutations are sufficient to overcome the species-specific restriction of HCV cell entry into mouse cells. Moreover, these findings should contribute to the development of an immunocompetent small animal model fully permissive to HCV.
Leukotrienes constitute a group of bioactive lipids generated by the 5-lipoxygenase (5-LO) pathway. An increasing body of evidence supports an acute role for 5-LO products already during the earliest stages of pancreatic, prostate, and colorectal carcinogenesis. Several pieces of experimental data form the basis for this hypothesis and suggest a correlation between 5-LO expression and tumor cell viability. First, several independent studies documented an overexpression of 5-LO in primary tumor cells as well as in established cancer cell lines. Second, addition of 5-LO products to cultured tumor cells also led to increased cell proliferation and activation of anti-apoptotic signaling pathways. 5-LO antisense technology approaches demonstrated impaired tumor cell growth due to reduction of 5-LO expression. Lastly, pharmacological inhibition of 5-LO potently suppressed tumor cell growth by inducing cell cycle arrest and triggering cell death via the intrinsic apoptotic pathway. However, the documented strong cytotoxic off-target effects of 5-LO inhibitors, in combination with the relatively high concentrations of 5-LO products needed to achieve mitogenic effects in cell culture assays, raise concern over the assignment of the cause, and question the relationship between 5-LO products and tumorigenesis. Keywords: leukotriene, apoptosis, cell proliferation, mitogenic effects, cytotoxicity
Borrelia lusitaniae, eine vorwiegend im Mittelmeerraum/ Südwesteuropa vorkommende Borrelienspezies des B. burgdorferi s.l.-Komplexes, wird derzeit als eine potentiell humanpathogene Genospezies diskutiert. Für vergleichende Studien stehen derzeit vorwiegend Zeckenisolate und nur zwei Patientenisolate zur Verfügung. Im Rahmen dieser Arbeit wurden insgesamt 16 Isolate, darunter ein Patientenisolat aus verschiedenen Regionen Portugals und Süddeutschlands im Bezug auf ihre Serumempfindlichkeit/-resistenz gegenüber humanem Serum und der Fähigkeit Komplementregulatoren aus Serum zu binden, untersucht. Anhand der erhaltenen Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass B. lusitaniae, mit Ausnahme des Stammes IP-N1, als serumsensible Genospezies klassifiziert werden kann. Alle Isolate aktivierten die Komplementkaskade hauptsächlich über den alternativen Weg wobei massiv Komplementkomponenten auf der Zelloberfläche deponiert wurden. Die effiziente Aktivierung und Ablagerung des terminalen Komplementkomplexes führte zur vermehrten Ausbildung sogenannter Blebs, Ausstülpungen der äußeren Membran, was auf eine effiziente Lyse der Borrelienzellen hinwies. Obwohl serumsensibel, waren alle Isolate in der Lage, den löslichen Komplementregulator des alternativen Weges, Faktor H aus dem Serum zu binden. Allerdings konnte nur bei 4 der 16 untersuchten Isolate eine schwache komplementregulatorische Aktivität von zellgebundenem Faktor H durch den Nachweis spezifischer C3b-Spaltprodukte bestätigt werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Faktor H in seiner Eigenschaft als Komplementregulator inhibiert ist. Durch weiterführende Analysen konnte ein Faktor H-bindendes Protein von 16 kD bei B. lusitaniae MT-M8 identifiziert und charakterisiert werden. Dieses als BlCRASP-3 bezeichnete Protein war in der Lage, Faktor H über dessen C-terminale SCR-Domänen 19-20 zu binden. Im Vergleich zu anderen mit Faktor H interagierenden Proteinen war die Bindung sehr schwach und erreichte nur ca. 16% der Bindungsstärke von BbCRASP-3, was eine nicht nachweisbare Kofaktoraktivität von an BlCRASP-3 gebundenem Faktor H erklären könnte. Sequenzanalysen und Untersuchungen mit verschiedenen Proteasen identifizierten BlCRASP-3 als ein auf der Oberfläche von B. lusitaniae lokalisiertes Lipoprotein, welches eindeutig zur heterologen Erp-Proteinfamilie gehört. Interessanterweise ist bei BlCRASP-3 jener Bereich am C-Terminus konserviert, der als Faktor H-Bindungsstelle erachtet wird. Die nicht konservierten Austausche einzelner Aminosäuren innerhalb der vermuteten Bindungsregion und das Fehlen höher geordneter Strukturen, wie z.B. coiled-coils, könnten die stark reduzierte Bindungskapazität von Faktor H an BlCRASP-3 erklären. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die schwache Bindung von Faktor H und die Inhibition der komplementregulatorischen Aktivität von Faktor H, als Ursachen für den fehlenden Schutz vor der durch Komplement vermittelten Lyse angenommen werden kann, wodurch die untersuchten B. lusitaniae-Isolate einen serumsensiblen Phänotyp aufweisen. Des Weiteren konnten bei allen untersuchten B. lusitaniae Isolaten erp-homologe Gensequenzen auf Plasmiden unterschiedlicher Größe nachgewiesen werden. Manche Isolate wiesen multiple erp-Loci auf. Durch PCR konnten erp-homologe Gensequenzen amplifiziert werden, die für ErpL/ErpY-orthologe Proteine kodieren und nicht mit Faktor H interagieren. Welche Funktion diese Proteine für Borrelien besitzen bleibt weiterhin ungeklärt. Es ist denkbar, dass diese Proteine bei der Erregerpersistenz oder dem Immunescape in der Eidechse als natürlichem Wirt eine wichtigen Rolle spielen oder Borrelien ermöglichen, sich an andere Reservoirwirte anzupassen.
Introduction: The Vbeta12-transgenic mouse was previously generated to investigate the role of antigen-specific T cells in collagen-induced arthritis (CIA), an animal model for rheumatoid arthritis. This mouse expresses a transgenic collagen type II (CII)-specific T-cell receptor (TCR) beta-chain and consequently displays an increased immunity to CII and increased susceptibility to CIA. However, while the transgenic Vbeta12 chain recombines with endogenous alpha-chains, the frequency and distribution of CII-specific T cells in the Vbeta12-transgenic mouse has not been determined. The aim of the present report was to establish a system enabling identification of CII-specific T cells in the Vbeta12-transgenic mouse in order to determine to what extent the transgenic expression of the CII-specific beta-chain would skew the response towards the immunodominant galactosylated T-cell epitope and to use this system to monitor these cells throughout development of CIA. Methods: We have generated and thoroughly characterized a clonotypic antibody, which recognizes a TCR specific for the galactosylated CII(260-270) peptide in the Vbeta12-transgenic mouse. Hereby, CII-specific T cells could be quantified and followed throughout development of CIA, and their phenotype was determined by combinatorial analysis with the early activation marker CD154 (CD40L) and production of cytokines. Results: The Vbeta12-transgenic mouse expresses several related but distinct T-cell clones specific for the galactosylated CII peptide. The clonotypic antibody could specifically recognize the majority (80%) of these. Clonotypic T cells occurred at low levels in the naïve mouse, but rapidly expanded to around 4% of the CD4+ T cells, whereupon the frequency declined with developing disease. Analysis of the cytokine profile revealed an early Th1-biased response in the draining lymph nodes that would shift to also include Th17 around the onset of arthritis. Data showed that Th1 and Th17 constitute a minority among the CII-specific population, however, indicating that additional subpopulations of antigen-specific T cells regulate the development of CIA. Conclusions: The established system enables the detection and detailed phenotyping of T cells specific for the galactosylated CII peptide and constitutes a powerful tool for analysis of the importance of these cells and their effector functions throughout the different phases of arthritis.
Einleitung: Patienten nach operativen Eingriffen haben ein hohes Risiko in Folge von nosokomialen Infektionen, Wundinfekten oder Nahtdehiszensen eine Sepsis zu entwickeln. Die Sterblichkeitsraten des septischen Schocks haben sich mit 40-60% in den letzten 20 Jahren kaum verändert. Der Zeitpunkt der Diagnose und damit der frühzeitige Beginn v.a. einer kausalen, aber auch einer frühzeitigen supportiven Therapie sind entscheidende Determinanten der Überlebenswahrscheinlichkeit. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmalig, ob IL-22, ein Mitglied der IL-10 Familie und, zur angeborenen Immunität gehörend, zur besseren Differenzierung von Inflammation und Infektion bei Patienten im perioperativen Kontext geeignet ist. Material & Methoden: 115 Patienten wurden in einem Zeitraum zwischen November 2005 und November 2007 in drei Gruppen untersucht. Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wurden nach entsprechender Einwilligung durch die Patienten, oder die gesetzlichen Betreuer, zum einen Patienten mit schwerer Sepsis [n= 36], elektiven großen viszeralchirurgischen Eingriffen (CAB) [n= 31] und Patienten bei orthotoper Lebertransplantation (LTX) [n= 48] rekrutiert. Es wurden Blutproben prä-, postoperativ sowie an den ersten fünf postoperativen Tagen entnommen. Die Proben wurden unmittelbar nach Abnahme kühl zentrifugiert, aliquotiert und anschließend bei -70°C gelagert. Parallel wurden Blutkulturen angefertigt und Procalcitonin, IL-6, IL-10, Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten sowie ein Standardlabor bestimmt. Mittels ELISA in Sandwichtechnik bestimmten wir in nachfolgenden Labormessungen die IL-22 Konzentrationen. IL-6, IL-10 und LBP wurden mittels Immulite® gemessen. Die Daten der Hämodynamik wurden entsprechend einem Protokoll erhoben und in einer Datenbank gespeichert. Ergebnisse: Große, elektive viszeralchirurgische Eingriffe sowie die orthotope LTX haben keinen Einfluss auf Serumkonzentrationen von IL-22. Die Blutspiegel liegen sowohl prä-, als auch postoperativ nahe unter der Nachweisgrenze von 10pg/ml (CAB 7,3pg/ml, LTX 9,4pg/ml). Patienten mit einer schweren Sepsis hatten im Vergleich zu Patienten nach viszeralchirurgischen Eingriffen signifikant höhere IL-22 Konzentrationen im Serum (75pg/ml, p= 0,003, Mann-Whitney-Test). Bei Unterteilung nach dem Sepsisfokus hatten Patienten mit einer vom Abdomen ausgehenden Infektion einen Median von 101,6pg/ml, bei Sepsis pulmonaler Genese eine signifikant niedrigere IL-22 Konzentration von 56,9pg/ml (p= 0,037). Die Stimulation von IL-22 hält postoperativ nach Fokussanierung bei Patienten mit abdomineller Sepsis an, so dass ein Abfall in den ersten fünf postoperativen Tagen bis auf 30% des Ausgangswertes beobachtet werden kann. Auch bei den LTX Patienten zeigt sich, wenn auch nicht signifikant, dass eine bakterielle Infektion (primäre Sepsis) zu einer deutlichen Stimulation von IL-22 führt (9,4pg/ml versus 49,7pg/ml bei Sepsis). Quo ad vitam führt IL-22 bei LTX Patienten in der 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit zu einer signifikanten Reduktion des Überlebens, wenn die präoperativen IL-22 Serumspiegel über 100pg/ml liegen. Eine kausale Verknüpfung kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht hergestellt werden. Der MELD Score (Model for end-stage liver disease) korreliert mit den erhobenen IL-22 Werten, so dass auch ein MELD > 30 mit erhöhten IL-22 Spiegeln einhergeht. Zusammenfassung: IL- 22 eignet sich im postoperativen Verlauf nach viszeralchirurgischen Eingriffen zur Detektion von Patienten mit schweren Komplikationen. Bei Erhöhung des IL-22 Serumspiegels >100pg/ml kann von einer Darmperfusionsstörung bzw. peritonealen Reizung ausgegangen werden. Unsere Daten weisen weiter darauf hin, dass bei schweren Perfusionsstörungen bis hin zu kompletter Ischämie einzelner Darmabschnitte Werte von >500pg/ml erreicht werden. Hingegen führen eine primäre Sepsis sowie Pneumonien zu einer IL-22 Stimulation mit Serumspiegeln zwischen 50 und 100pg/ml. Eine Korrelation mit anderen Markern der Inflammation war bei relativ kleinen Fallzahlen nicht zu beobachten. Lediglich auffällig erscheinen hohe IL-22 Spiegel, welche eher mit einer Leukopenie einhergehen als mit einer Leukozytose. Ist IL-22 bei Patienten vor Lebertransplantation erhöht, d.h. unabhängig einer Sepsis bei >100 pg/ml, ist die 1-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant erniedrigt. Dies korreliert entsprechend einer Überlebenswahrscheinlichkeit mit einem MELD>30 vor Transplantation. Hiermit ist zu prüfen, ob eine ggf. längerfristige Aktivierung der angeborenen Immunität bei Leberzirrhose vor Transplantation auf das Überleben nach Transplantation einen wesentlichen Einfluß hat. Eine entsprechende Anpassung der Therapie vor Transplantation könnte dann möglicherweise das eingeschränkte Überleben positiv beeinflussen.
Das Studium der Medizin umfasst eine sehr heterogene Zusammenstellung von Fächern. Die große Anzahl unterschiedlicher Leistungsnachweise im klinischen Studium macht es dabei fast unmöglich, sich auf alle Fächer intensiv vorzubereiten, so dass vom Studenten eine Auswahl getroffen werden muss. Bisher liegen keine Untersuchungen dazu vor, nach welchen Kriterien Studenten ihren Lernaufwand einteilen. Anhand der fachspezifischen Prüfungsleistungen von etwa 1000 Medizinstudenten der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main mit dem Beginn des klinischen Studiums zwischen dem Sommersemester 2003 und dem Wintersemester 2005/2006 wurde untersucht, welche Korrelationen zwischen den 33 Fachnoten des klinischen Studienabschnitts vorliegen, die durch schriftliche Prüfungen ermittelt wurden. Dazu wurden die Noten der Erstprüfung verwendet, bei erst im Wiederholungsversuch bestandenen Fächern wurde für Korrelationen die Note auf 5 gesetzt. Zusätzlich wurde untersucht, ob es Unterschiede der Prüfungsleistungen zwischen den Studentenkohorten gibt, die zum Wintersemester (überwiegend Regelzeitstudenten) oder Sommersemester (keine Regelzeitstudenten) den klinischen Studienabschnitt beginnen. Für diese Berechnungen wurden alle Studenten in Kohorten zusammengefasst, die zum gleichen Zeitpunkt mit dem klinischen Studium begannen. Zur Klassifizierung von Fächern wurden diese nach inhaltlichen Gesichtspunkten zusammengefasst (internistische Fächer, operative Fächer, neurologische Fächer, Reproduktionsblock); daneben wurde eine Gruppierung nach Relevanz im Staatsexamen vorgenommen (Kernfächer des Studiums, Nebenfächer). Die Ergebnisse legen nahe, dass die Studenten kein interessensgesteuertes Lernen anwenden, wie sich an den relativ niedrigen Korrelationen zwischen inhaltlich ähnlichen Fächern zeigt. Dagegen zeigen sich hohe Korrelationen zwischen den Kernfächern des Curriculums, die eine große Fragenanzahl im Staatsexamen besitzen, sowie zwischen Fächern, die im gleichen Zeitraum gelehrt und geprüft wurden. Niedrige Korrelationen (auch negativ) wurden nur für wenige Fächer gefunden, bei denen keine inhaltliche Übereinstimmung vorliegt und offensichtlich keine Bedeutung für das Staatsexamen angenommen wird. Andererseits spricht die deutliche Korrelation zwischen Innerer Medizin und Pädiatrie dafür, dass eine inhaltliche Übereinstimmung in relevanten Fächern den Prüfungserfolg beeinflussen kann, auch wenn die Prüfungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfinden. Als Nebenergebnis wird ein deutlicher Leistungsunterschied zwischen den Kohorten gefunden, die im Wintersemester bzw. im Sommersemester ihr klinisches Studium beginnen; hierbei haben die Kohorten ohne Studenten in der Regelstudienzeit deutlich schlechtere Noten. Diese Leistungsunterschiede sind in den Kernfächern mit einer angenommenen großen Relevanz für das Staatsexamen besonders ausgeprägt. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse die aus anderen Fächern bekannten Daten, dass von den Charaktereigenschaften nur der Parameter „Fleiß/Gewissenhaftigkeit“ mit einem schnellen, erfolgreichen Studium korreliert, während andere Persönlichkeitseigenschaften keinen Bezug zum Studienerfolg haben. Die Lernsteuerung durch Fleiß mit dem Kriterium „Prüfung zum gleichen Zeitpunkt“ steht in einem Gegensatz zur Tatsache, dass etwa 50% der Studenten bereits zum Studienbeginn genaue Vorstellungen über ihr späteres ärztliches Tätigkeitsfeld haben.
The role of gamma oscillatory activity in magnetoencephalogram for auditory memory processing
(2010)
Recent studies have suggested an important role of cortical gamma oscillatory activity (30-100 Hz) as a correlate of encoding, maintaining and retrieving auditory, visual or tactile information in and from memory. It was shown that these cortical stimulus representations were modulated by attention processes. Gamma-band activity (GBA) occurred as an induced response peaking at approximately 200-300 ms after stimulus presentation. Induced cortical responses appear as non-phase-locked activity and are assumed to reflect active cortical processing rather than passive perception. Induced GBA peaking 200-300 ms after stimulus presentation has been assumed to reflect differences between experimental conditions containing various stimuli. By contrast, the relationship between specific oscillatory signals and the representation of individual stimuli has remained unclear. The present study aimed at the identification of such stimulus-specific gamma-band components. We used magnetoencephalography (MEG) to assess gamma activity during an auditory spatial delayed matching-to-sample task. 28 healthy adults were assigned to one of two groups R and L who were presented with only right- or left-lateralized sounds, respectively. Two sample stimuli S1 with lateralization angles of either 15° or 45° deviation from the midsagittal plane were used in each group. Participants had to memorize the lateralization angle of S1 and compare it to a second lateralized sound S2 presented after an 800-ms delay phase. S2 either had the same or a different lateralization angle as S1. After the presentation of S2, subjects had to indicate whether S1 and S2 matched or not. Statistical probability mapping was applied to the signals at sensor level to identify spectral amplitude differences between 15° and 45° stimuli. We found distinct gamma-band components reflecting each sample stimulus with center frequencies ranging between 59 and 72 Hz in different sensors over parieto-occipital cortex contralateral to the side of stimulation. These oscillations showed maximal spectral amplitudes during the middle 200-300 ms of the delay phase and decreased again towards its end. Additionally, we investigated correlations between the activation strength of the gamma-band components and memory task performance. The magnitude of differentiation between oscillatory components representing 'preferred' and 'nonpreferred' stimuli during the final 100 ms of the delay phase correlated positively with task performance. These findings suggest that the observed gamma-band components reflect the activity of neuronal networks tuned to specific auditory spatial stimulus features. The activation of these networks seems to contribute to the maintenance of task-relevant information in short-term memory.
Die vorliegende Arbeit beinhaltet die tierexperimentelle Evaluierung von zwei Fragestellungen innerhalb eines Tiermodels. a) Zum einen sollten die Möglichkeiten der vaskulären MR-gesteuerten Interventionen am Model der Carotis-PTA in vivo evaluiert und optimiert, und zum anderen b) die Auswirkungen von intrakraniellen CO2-Embolien bei Herzoperationen unter CO2-Protektion evaluiert werden. Insgesamt wurden an 22 Hausschweinen Gefäßinterventionen unter MRT-Kontrolle durchgeführt. Die Punktion der A. iliaca communis, als Voraussetzung für beide Fragestellungen erfolgte im Angiographieraum. Hier erfolgte auch die Positionierung der Interventionsmaterialien im Zielgefäß, der A. carotis communis. Über das Hybridsystem erfolgte der Transport in den MRT, in dem die unterschiedlichen Interventionsmaterialien getestet und die MRT-Sequenzen angepasst werden konnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurden über einen in der A. carotis communis liegenden Katheter unterschiedliche Mengen CO2 oder Luft intracerebral appliziert. Durch eine Diffusionssequenz (DWI) konnten die hierdurch verursachten Effekte auf das Gehirngewebe beobachtet werden. Eine lokale hyperintense Zunahme in der DWI um mehr als 20% wurde als signifikant, in Bezug auf das Vorliegen einer Gehirnischämie bezeichnet. Im Rahmen der 22 Tierexperimente des interventionell, radiologischen Teils konnten die Interventionsmaterialien gut über die entwickelte Echtzeitsequenz dargestellt werden. Durch die Weiterentwicklung dieser Sequenz konnten letztendlich sowohl die Bewegungen, als auch die Öffnungsvorgänge der Ballonkatheter mittels Echtzeitbildgebung dargestellt werden. Darüber hinaus konnten Inteventionsmaterialien bezüglich ihrer Eignung für die MR-Angiographie bewertet werden. Unsere Studie konnte zeigen, dass Interventionen im Bereich der A.carotis communis unter MR-Kontrolle möglich sind. Dies gelingt bislang jedoch nur durch passive Darstellung der Intervenionsmaterialien durch deren Suszeptibilitätsartefakte. Allerdings bedarf es noch der Entwicklung von Interventionsmaterialien, hier vor allem Führungsdrähte, welche nicht magnetisch leitend sind um eine Gefährdung des Patienten auszuschließen. Im herzchirurgischen Teil konnten 16 Tiere eingeschlossen werden. Diese wurden je nach Aplikationsgas und -menge in 3 Gruppen unterteilt: Gruppe I: Gruppe II: Gruppe III: Bei allen Tieren wurden Signalanhebungen in der Diffusionssequenz in der ipsi- und kontralateralen Hemisphäre, deren Persistenz über 25 Minuten, sowie klinische Symptome registriert. Herauszustellen sind die deutlich unterschiedlichen klinischen Reaktionen der Gruppe I zu den Gruppen II und III in unserer Studie. Die Kreislaufreaktionen, die in der Gruppe I bei 4 von 5 Tieren bis zum Kreislaufstillstand reichten, wurden von deutlichen, bilateralen Signalveränderungen in der DWI begleitet. In diesen Fällen muss von einem irreversiblen, großen cerebralen Insult ausgegangen werden. Lediglich bei 2 von 11 Tieren der beiden CO2 Gruppen, waren die Signalanhebungen progredient und dehnten sich in den späten Messungen auch auf die kontralaterale Hemisphäre aus. Bei allen übrigen Tieren dieser Gruppen waren nur leichte Signalanhebungen nach 10 Minuten zu erkennen. Daraus ist zu schließen, dass mit keinen bleibenden Schädigungen der Gehirnzellen zu rechnen ist, da die Ischämiezeit deutlich unter 15 Minuten lag.
Despite sensible guidelines for the use of opioid analgesics, respiratory depression remains a significant risk with a possibility of fatal outcomes. Clinicians need to find a balance of analgesia with manageable respiratory effects. The ampakine CX717 (Cortex Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA), an allosteric enhancer of glutamate-stimulated AMPA receptor activation, has been shown to counteract opioid-induced respiratory depression in rats while preserving opioid-induced analgesia. Adopting a translational approach, we orally administered 1500 mg of CX717 to 16 male healthy volunteers in a placebo controlled double-blind study. Starting 100 min after CX717 or placebo intake, alfentanil was administered by computerized intravenous infusion targeting a plateau of effective alfentanil plasma concentrations of 100 ng/ml. One hour after start of opioid infusion, its effects were antagonized by intravenous injection of 1.6 mg of the classical opioid antidote naloxone. Respiration was quantified prior to drug administration (baseline), during alfentanil infusion and after naloxone administration by (i) counting the spontaneous respiratory frequency at rest and (ii) by employing hypercapnic challenge with CO2 rebreathing that assessed the expiratory volume at a carbon dioxide concentration in the breathable air of 55% (VE55). Pain was quantified at the same time points, immediately after assessment of respiratory parameters, by (i) measuring the tolerance to electrical stimuli (5 Hz sine increased by 0.2 mA/s from 0 to 20 mA and applied via two gold electrodes placed on the medial and lateral side of the mid-phalanx of the right middle finger) and (ii) by measuring the tolerance to heat (increased by 0.3°C/s from 32 to 52.5°C applied to a 3 x 3 cm2 skin area of the left volar forearm, after sensitization with 0.15 g capsaicin cream 0.1%). CX717 was tolerated by all subjects without side effects that would have required medical intervention. We observed that CX717 was approximately as effective as naloxone in reversing the opioid induced reduction of the respiratory frequency. Despite the presence of high plasma alfentanil concentrations, the respiratory frequency decreased only by 8.9 ± 22.4% when CX717 was pre-administered, which was comparable to the 7.0 ± 19.3% decrease observed after administration of naloxone. In contrast, after placebo pre-administration the respiratory rate decreased by 30.0 ± 21.3% (p=0.0054 for CX717 versus placebo). In agreement with this, periods of a very low respiratory frequency of <= 4 min-1 under alfentanil alone were shortened by ampakine pre-dosing by 52.9% (p=0.0182 for CX717 versus placebo). Furthermore, VE55 was decreased during alfentanil infusion by 55.9 ± 16.7% under placebo preadministration but only by 46.0 ± 18.1% under CX717 pre-administration (p=0.017 for CX717 versus placebo). Most importantly, in contrast to naloxone, CX717 had no effect on opioid induced analgesia. Alfentanil increased the pain tolerance to electrical stimuli by 68.7 ± 59.5% with placebo pre-administration. With CX717 pre-administration, the increase of the electrical pain tolerance was similar (54.6 ± 56.7%, p=0.1 for CX717 versus placebo). Similarly, alfentanil increased the heat pain tolerance threshold by 24.6 ± 10.0% with placebo pre-administration. Ampakine co-administration had also no effect on the increase of the heat pain tolerance of the capsaicin-sensitized skin (23.1 ± 8.3%, p=0.46 for CX717 versus placebo). The results of this study allow us to draw the conclusion, that opioid induced ventilatory depression can be selectively antagonized in humans by co-administering an ampakine. This is the first successful translation of a selective antagonism of opioidinduced respiratory depression from animal research into application in humans. Ampakines, namely CX717, thus are the first selective antidote for opioid-induced respiratory depression without loss of analgesia, available for the use in humans.
Entnahmestrategien subgingivaler Plaqueproben für mikrobiologische Gensonden-Tests: 4 oder 6 Proben?
(2010)
Für die systemische Antibiotikagabe in der Therapie spezieller Parodontitisformen ist nicht die subgingivale Flora einzelner Taschen, sondern ein repräsentatives Bild der subgingivalen Flora des jeweiligen Patienten relevant. Aus Kostengründen werden Proben aus mehreren Taschen zusammengefasst und als sogenannte „gepoolte“ Probe ausgewertet (Flemmig et al. 1998, Beikler et al. 2005). Die gepoolte Auswertungsstrategie bietet für den Nachweis von A. actinomycetemcomitans, T. forsythia, P. gingivalis und T. denticola eine zumindest gleichwertige Nachweissicherheit wie Einzelauswertungen der Proben (Schacher et al. 2007). Die Probenentnahme aus der tiefsten Tasche eines jeden Quadranten (MT4) erwies sich als relativ verlässliche Methode, um Parodontalpathogene - bei Patienten die bisher keine Parodontitistherapie hatten -, nachzuweisen (Mombelli et al. 1991, 1994, Haffajee & Socransky 1992). Neuere Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die Entnahme von subgingivalen Plaqueproben an den 6 tiefsten Stellen (MT6), die höchste Prävalenz ergeben (Beikler et al. 2006). Allerdings erhöht die Entnahme von 6 statt 4 Proben den Aufwand. Bislang gab es nur Studien, die einen Vergleich zwischen 4 und 6 Stellen nur anhand von PCR-basierter Analyse, untersuchten (Himmer et al. 2009). Ziel dieser Studie war der Vergleich von Zahl und Nachweishäufigkeit von Parodontalpathogenen, bei Patienten mit aggressiver (AgP) oder generalisierter schwerer chronischer Parodontitis (ChP), mittels gepoolten subgingivalen Plaqueproben aus den tiefsten Taschen pro Quadrant und pro Sextant, mithilfe eines 16S rRNA-Gensonden-Tests. Insgesamt wurden bei 50 Patienten (30 weiblich) mit einer unbehandelten aggressiven (n=16) oder generalisierten schweren chronischen Parodontitis (n= 34) klinische Befunde erhoben und vor antiinfektiöser Therapie von jeweils den tiefsten Taschen jedes Quadranten (MT4) bzw. jedes Sextanten (MT6) subgingivale Plaqueproben für mikrobiologische Analysen gewonnen. Dazu wurden an 4 Stellen jeweils 2 sterile Papierspitzen gleichzeitig in den parodontalen Taschen platziert. Jeweils 1 Papierspitze aus jeder Tasche wurde mit den 3 Proben aus den anderen Taschen gepoolt (MT4). Die jeweils verbleibenden 4 Papierspitzen wurden mit 2 weiteren Papierspitzen aus den tiefsten Taschen der 2 verbliebenen Sextanten gepoolt (MT6). MT4 und MT6 wurden zum Nachweis von Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA), Porphyromonas gingivalis (PG), Tannerella forsythia (TF) und Treponema denticola (TD) mit einem 16S rRNS-Gensonden-Test verschickt. Für die statistische Analyse wurden die Bakterienzahlen logtransformiert. Mit MT6 wurde A. actinomycetemcomitans statistisch signifikant häufiger (46%) und in höheren Mengen (2,53±2,79) nachgewiesen als mit MT4 (32%/1,67±2,48) (P=0,035/P=0,002). Die Nachweishäufigkeiten und Durchschnittszahlen für PG, TF und TD waren generell hoch (>95%/>6,0), d.h. sie wurden insgesamt häufiger und in höheren Zahlen nachgewiesen als AA. Somit ergaben sich für die Keime PG, TF und TD keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen MT4 und MT6 hinsichtlich der Nachweishäufigkeit. Nur TF wird durch die Entnahmestrategie MT6 in statistisch signifikant höheren Zahlen nachgewiesen als mit MT4. Innerhalb der Grenzen der vorliegenden Studie können folgende Schlüsse gezogen werden: 1) Beim Gebrauch eines 16S rRNS Gensonden-Tests, ist die Nachweishäufigkeit und Zahl von A. actinomycetemcomitans bei der Entnahmestrategie MT6 gegenüber MT4 erhöht. Die Probenentnahme der tiefsten Tasche je Sextant (MT6) erscheint günstiger als die je Quadrant (MT4). 2) Die Nachweishäufigkeiten von P. gingivalis, T. forsythia und T. denticola lagen bei allen Patienten, die in dieser Studie untersucht wurden, bei mehr als 95%. Auch wurden diese Keime in höheren Mengen nachgewiesen, d.h. die logarithmierten Bakterienzahlen lagen bei 6.0. Diese Studie wurde von der Firma IAI Pado, Zuchwil, Schweiz unterstützt.
Einleitung: Es kommt immer wieder vor, dass Patienten mit Schmerzen in der Brust, im Arm oder Rücken, mit Übelkeit oder anderen Symptomen eines möglichen Herzinfarktes zu ihrem Hausarzt oder dem Notärztlichen Dienst gehen und mit einer falschen Diagnose und der damit verbundenen falschen medizinischen Behandlung nach Hause geschickt werden. Tritt dann aufgrund solch einer fehlerhaften Diagnose der Tod ein, stellt sich hinterher die Frage warum der Herzinfarkt nicht schon früher erkannt wurde und ob eine fachgerechte, rechtzeitige Behandlung das Leben des Betroffenen hätte retten oder ihm zumindest unnötige Schmerzen ersparen können. Material und Methode: Grundlage der vorliegenden Arbeit sind die Sektionsprotokolle des Zentrums der Rechtsmedizin des Klinikums der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Über die institutsinternen Datenprogramme „Obduktio“ und „Sektio“, wurden sämtliche Daten zu Todesfällen gesammelt, bei denen als Todesursache ein Herzinfarkt festgestellt werden konnte und die in dem Zeitraum vom 1.1.1994 bis 31.12.2007 durch Ärztinnen und Ärzte der Frankfurter Rechtsmedizin obduziert wurden. Zusätzlich standen für die Auswertung folgende Unterlagen zu Verfügung: Sektionsprotokolle mit allen rechtsmedizinischen Zusatzuntersuchungen, Ermittlungsergebnisse der Polizei (soweit diese aus den Akten hervorgehen), staatsanwaltschaftliche Akten (inklusiver klinischer Gutachten, soweit in Auftrag gegeben) und Gerichtsurteile (wenn diese bis zum Abschluss der Arbeit vorlagen). Auf diese Weise konnten 38 Fälle von verkannten Herzinfarkten festgestellt werden. Ergebnisse: Von den 38 Verstorbenen waren 16 Frauen und 22 Männer. 21 (55%) waren unter und 17 (44,7%) über 50 Jahre alt. Bei 20 der 38 Patienten (52,6%) erfolgte die ärztliche Konsultation an einem Freitagnachmittag, Samstag oder Sonntag. 20 Verstorbene wurden von einem Notarzt oder ärztlichen Notdienst behandelt. Von den untersuchten 38 Fällen verstarben 13 Patienten in den frühen Morgen- und Vormittagsstunden zwischen 6 und 12 Uhr. 9 Patienten verstarben zwischen 12 und 17 Uhr. 11 verstarben in den Abendstunden zwischen 17 und 22 Uhr und 4 Patienten in den Nachtstunden zwischen 22 und 6 Uhr morgens. Fünfmal wurde ein 12 Kanal-EKG entsprechend den Leitlinien der WMF abgeleitet. Bei 29 der 38 Fälle wurde eine Reanimation durchgeführt. Bei den untersuchten Fällen zeigte sich ein durchschnittliches Herzgewicht bei den Frauen von 370 g, wobei sich ein Durchschnittsalter von 50,1 Jahren und eine Durchschnittsgröße von 165 cm fanden, bei einem durchschnittlichen BMI von 25,5 kg/m2. Bei den untersuchten männlichen Fällen lag das durchschnittliche Herzgewicht bei 499 g und das Durchschnittsalter bei 51,6 Jahren bei einer Durchschnittsgröße von 172 cm und einem durchschnittlichen BMI von 22,4 kg/m2 Bei beiden Geschlechtern zeigt sich ein deutlich erhöhtes Herzgewicht im Vergleich zu den physiologisch Daten bei „Gesunden“. Diagnostisch wurden die Ursachen der Symptome von Seiten der Hausärzte am ehesten im muskuloskeletalen (fast 37% der untersuchten Fälle) oder gastrointestinalen Bereich (30% der bearbeiteten Fälle) vermutet, danach am ehesten an pulmonale Ursachen (5% der Fälle) gedacht. Ein psychischer Hintergrund als Auslöser für die Symptome wurde nur in einem Fall vermutet, allerdings war bei der Verstorbenen auch eine psychiatrische Grunderkrankung vorbekannt. Bei 21% der Fälle wurde keine klare Arbeitsdiagnose gestellt. Diese Patienten wurden hauptsächlich mit Schmerzmedikamenten meist nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) behandelt, also am ehesten im Sinne einer möglichen muskuloskeletalen Erkrankung. In 11 Fällen wurde von Seiten der jeweilig zuständigen Staatsanwaltschaft Anklage erhoben. Von diesen 11 erhobenen Anklagen wurde in 9 Fällen das Ermittlungsverfahren nach § 170 Abs.2 StPO eingestellt. Ein Verfahren wurde am Landgericht Frankfurt verhandelt und es kam zu einem rechtskräftigen Urteil. Die angeklagte Ärztin wurde aufgrund eines unnötig aufrechterhaltenden Schmerzzustandes zu einer Geldstrafe von 1500,- DM sowie einer Bewährungsstrafe von einem Jahr verurteilt. Bei einem etwas länger zurückliegenden Verfahren aus dem Jahre 1994 waren die Akten bereits vernichtet worden und der Ausgang des Ermittlungsverfahrens war nicht mehr nachvollziehbar. Es ist aber davon auszugehen, dass auch dieses Verfahren eingestellt wurde. Diskussion: Herz-Kreislauf-Krankheiten sind weiterhin die häufigste Todesursachen bei Frauen und Männern in Deutschland. Zudem führen sie nicht selten durch einen vorzeitigen Tod unter 70 Jahren zu einem erheblichen Verlust (potenzieller) Lebensjahre. Die hier ermittelte Fallzahl von n= 38 erscheint nicht sehr repräsentativ, zumal auch noch die hohe Selektion bias mitbedacht werden muss. Allerdings muss man zusätzlich eine wahrscheinlich sehr hohe Dunkelziffer berücksichtigen, da es zu einer deutlichen Selektion der Verstorbenen bezüglich einer Obduktion durch die jeweiligen behandelnden Ärzte kommt. Insgesamt ist von einer relativ großen Anzahl verdeckter Fälle auszugehen, die nicht obduziert werden und somit die eigentlichen Gründe, die letztendlich zum Tod des Patienten führten oftmals unerkannt bleiben. Bezüglich der Anzahl der geschriebenen EKGs muss die Frage gestellt werden, ob die geringe Anzahl von geschriebenen EKGs nur einen Zufallsbefund der hier untersuchten Fälle darstellen und ansonsten bei vergleichbaren Fällen regelmäßig ein EKG geschrieben wird, oder ob wirklich in den meisten Fällen bei Patienten mit einer unklaren Symptomatik eher auf ein EKG verzichtet wird. Ein weiterer auffälliger Aspekt ist, dass sich das Durchschnittsalter der 38 Verstorbenen bei ca. 51,3 Jahren befindet, und damit deutlich unter dem bundesweiten Durchschnittsalter von > 65 Jahren bei Herzinfarktverstorbenen liegt. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen BMI und Herzgewicht lässt sich interessanter Weise eine deutliche Auffälligkeit bzgl. des Herzgewichtes der untersuchten Verstorbenen feststellen. In beiden Geschlechtern fand sich bei über 80% der Untersuchten ein teilweise deutlich über das physiologische Herzgewicht reichendes Herzgewicht bei durchschnittlich normwertigem BMI. Im Zusammenhang mit den hier ermittelten Daten kann ansatzweise überlegt werden, ob evtl. Ultraschalluntersuchungen zur Bestimmung des Herzgewichtes und der Wanddicke zur Diagnostische Abklärung bei fraglichen Brustschmerzen und unauffälligem EKG gehören sollten, um die Gefahr eines evtl. drohenden Infarktes zeitnah eingrenzen zu können. Sicherlich bedarf es hierfür aber noch weiterer Untersuchungen mit größeren Fallzahlen. Bezüglich der strafrechtlichen Konsequenzen ist zu sagen, dass bisher ein verkannter Herzinfarkt mit tödlichen Ausgang ohne strafrechtliche Konsequenzen geblieben ist, da der kausale Zusammenhang zwischen ärztlichem Fehlverhalten und dem Tod des Patienten nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden konnte mit Ausnahme des einen erwähnten Falles am Landgericht Frankfurt/Main. Ein möglicher neuer Ansatz ist jedoch zunehmend erkennbar. In den letzten staatsanwaltlich untersuchten Fällen zeichnet sich ein Trend zur verstärkten Einzelfallanalyse, bei welcher ausdrücklich die Frage nach einer möglichen längeren Überlebenszeit in den Vordergrund gestellt wird, wenn durch erforderliche, mögliche und unverzügliche Intervention eingegriffen worden wäre. Im Oktober 2007 stellte der BGH erstmalig in einem offiziellen Urteil fest, dass jeden Bereitschaftsarzt klar umrissene diagnostische Pflichten treffen. Auch wenn weiterhin nicht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit nachgewiesen werden kann, dass der Tod eines Patienten hätte vermieden werden können, so ist doch in Zukunft die Frage nach einer möglichen Pflichtverletzung bei der durchgeführten Diagnosestellung und –sicherung bei einem Behandlungsfehlervorwurf mit zu berücksichtigen.
Ziele: In dieser Arbeit sollte die Wirkung von Cyclopamin auf das Wachstumsverhalten von Leukämiezellen untersucht werden. Dabei galt es zu klären, ob eine Hemmung des Wachstumsverhaltens über eine, durch Cyclopamin induzierte Inhibition des sogenannten Hedgehog-Signalweges erfolgt. Weiterhin war die Wirkung von Cyclopamin auf Lymphozyten gesunder Spender zu prüfen, um eine mögliche Selektivität auf maligne Zellen aufzuzeigen.
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der Translokation t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Bei der t(9;22) kommt es zur Fusion des abl -locus auf Chromosom 9 und des bcr-locus auf Chromosom 22. Dies führt zur Bildung des chimären bcr/abl Gens, welches für das BCR/ABL Fusionsprotein kodiert, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich gemacht wird. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion und der Regulation des Zellwachstums spielt. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv, das heißt andauernd, aktiviert. Dadurch kommt es zur Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege, was die maligne Transformation hämopoetischer Zellen zur Folge hat. Mit dem spezifischen ABL-Kinaseinhibitor Imatinib steht seit wenigen Jahren ein tumorzellspezifischer Wirkstoff für die Therapie der Ph+ Leukämien zur Verfügung, der bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Expansion Imatinib-resistenter Zellen jedoch zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Aufgrund der Problematik Imatinib-resistenter Rezidive wurden und werden "Nachfolger" von Imatinib mit dem Ziel entwickelt, die hohe Spezifität beizubehalten und wesentlich höhere Affinitäten zu erreichen. Derzeit befinden sich vielversprechende Substanzen in klinischen Studien: Nilotinib (Nilotinib, Novartis, Basel) ist ein spezificher ABL-Kinase Inhibitor der eine ca. 20-mal höhere Affinität gegenüber BCR/ABL hat als Imatinib. Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb; New York) hat eine 325-fach höhere Affinität als Imatinib und wurde ursprünglich als Src-Kinase Inhibitor entwickelt. Die sehr hohe Affinität für die ABL-Kinase wurde erst später festgestellt (O'Hare et al., 2005b). Bei beiden Substanzen konnte eine Wirksamkeit auf die meisten klinisch relevanten Imatinib-resistenten BCR/ABL-Mutationen gezeigt werden (O'Hare et al., 2005b). Die Mutation T315I bildet die wichtigste Ausnahme. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifiche Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien, sowie deren imatinibresistenten Mutationen zu legen. Die Oligomerisierung spielt für die Aktivierung von BCR/ABL eine grundlegende Rolle und wird durch die N-terminale BCR-coiled-coil Region vermittelt. In unserer Arbeitsgruppe konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL ein therapeutischer Angriffspunkt für ein kleines Peptid, der Helix-2, für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Der Einfluss der Helix-2 auf die Oligomerisierung des BCR/ABL Wildtyps und der damit verbundenen Sensitivitätssteigerung gegenüber Imatinib wurde in unserer Arbeitsgruppe genauestens untersucht und führte zu folgender Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf BCR/ABL Mutationen? Inwieweit ist es möglich die Imatinibresistenz bestimmter Mutationen durch Helix-2 Peptide zu vermindern oder zu überwinden? Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf die Wirkung des Kinaseinhibitors Dasatinib verglichen mit Imatinib? Von den drei ausgewählten Punktmutationen Y253F, E255K und T315I war es bei zweien, nämlich den Mutationen Y253F und E255K, möglich die Imatinibresistenz nach Einbringen der Helix-2 in die Zellen zu überwinden. In Gegenwart von Dasatinib konnte durch die Helix-2 Peptide keine Sensitivitätssteigerung erreicht werden. Dies ist durch das verschieben des Gleichgewichtes von der aktiven hin zur inaktiven Konformation der ABL-Kinase durch die Helix-2 Peptide und durch die unterschiedlichen Angriffspunkte der zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zu erklären. So bindet Dasatinib an der aktiven ABL-Kinase, Imatinib an der inaktiven ABL-Kinase. Die Mutation T315I warf durch ihre Resistenz gegenüber den Helix-2 Peptiden und ihrer Unabhängigkeit von der Tyrosinkinaseaktivität, eine neue Fragestellung bezüglich ihrer Arbeitsweise auf, welche im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht wurde: Ist die 185(BCR=ABL)-T315I Mutation unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität? Um dieser Fragestellung nach zu gehen untersuchten wir das Transformationpotential von unmutiertem p185(BCR=ABL) Deletionsmutanten, denen die Oligomerisierungsdomäne, die Coiled-Coil Domäne fehlt, und deren dazugehörigen Mutationen Y253F, E255K und T315I, denen ebenfalls die CC-Domäne fehlt. Nach Analyse aller Ergebnisse zeigte sich, dass die Mutation T315I in allen Versuchen eine Ausnahme darstellte und in allen Zellsystemen trotz fehlender CC-Domäne in der Lage ist die Zellen zu transformieren. Diese Tatsache beweist, dass die Mutation T315I unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität das Potential zur Transformation besitzt. Die weitere Untersuchung dieser Mutation und ihrer Arbeitsweise könnte in Zukuft neue Wege aufweisen um die Aktivität dieser Mutation anzugreifen und therapeutisch gegen sie vorzugehen.
Hintergrund und Zielsetzung: Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem klinisch sehr heterogenen Erscheinungsbild. Sie ist durch zeitlich und örtlich disseminiert auftretende Entmarkungsherde hauptsächlich in der weißen Substanz gekennzeichnet. Obwohl die Läsionen im gesamten ZNS auftreten, ist u. a. das Corpus Callosum (CC) frühzeitig und häufig betroffen. Oft ist es erst nach vielen Jahren möglich, den weiteren Verlauf der Erkrankung abzuschätzen. Allerdings ist die Entzündungsaktivität im Frühstadium der MS stärker als im späteren Verlauf. Daher ist es wichtig, gerade zu Anfang der MS einen Frühmarker zu haben, um schon entsprechend früh mit einer krankheitsmodifizierenden Behandlung beginnen zu können, um Behinderungen möglichst gering zu halten. Die vorliegende Arbeit fokussiert auf jene Fasern des CCs, die die beiden motorischen Areale (M1) verbinden, denn die Intaktheit des motorischen CCs ist ausschlaggebend für bimanuelle Bewegungen. Diese transkallosalen motorischen Verbindungen (TMVs) im humanen CC liegen weiter kaudal als beim Rhesusaffen. Unbeantwortet blieb bisher die Frage, ob auch beim Menschen die TMVs, ähnlich wie beim Rhesusaffen, eine somatotope Organisation im CC aufweisen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, in einem multimodalen integrativen Ansatz das motorische CC auf struktureller sowie funktioneller und behavioraler Ebene bei gesunden Probanden sowie Multiple Sklerose Patienten zu untersuchen. Methoden: 12 gesunde Probanden und 13 Patienten mit Multipler Sklerose wurden untersucht. Die Untersuchungen umfassten Bildgebung mit Magnet Resonanz Tomographie (MRT) und funktioneller MRT (fMRT) zur Identifizierung der funktionellen Areale von Händen, Füßen und Lippen im M1 und diffusionsgewichtete MRT/Diffusions-Tensor MRT (DTI) zur Feststellung der fraktionalen Anisotropie (FA)-Werte und der Hauptdiffusionsrichtung von Wasser. Mithilfe der DTI konnten die Faserverläufe in jedem Voxel bestimmt werden. Dies war die Grundlage für die ebenfalls durchgeführte Fasertraktographie. In mehreren Traktographieschritten wurden die Fasern, die über das CC die Areale der Hände, Füße und Lippen im M1 verbinden, sichtbar gemacht. So konnten gezielt die FA-Werte im CC gemessen und die Lage der Faserbündel bestimmt werden. Desweiteren wurde die interhemisphärische Inhibition (IHI) zwischen den Handarealen von M1 als Maß für die effektive Konnektivität des CC mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) in einem etablierten Doppelpuls-TMS-Protokoll untersucht. In einem weiteren Versuchsteil wurden behaviorale Tests durchgeführt. Elektromyographische Spiegelaktivität wurde bei einer unimanuellen Aufgabe im homonymen Muskel der „Spiegelhand“ als Maß für interhemisphärische motorische Hemmung untersucht. Koordinationstests umfassten die bimanuelle temporale Koordination (BTK) mittels bimanuellem Fingertapping und Labyrinth-Test. Durch schnellstmögliches Fingertappen mit dem rechten, dem linken und simultan mit beiden Zeigefingern wurde sowohl uni- als auch bimanuelle Koordination und Schnelligkeit überprüft. Resultate: Die Hand- und Fuß-TMVs befanden sich durchweg im posterioren Truncus und/oder dem Isthmus des CC mit den Hand-TMVs etwas mehr ventral und anterior der Fuß-TMVs. Bei einem Probanden konnten die Lippenfasern dargestellt werden, die am weitesten anterior lagen und bis in den anterioren Truncus reichten. Bei der Analyse der FA-Werte der Hand-TMVs lagen die Werte der Patienten durchschnittlich signifikant niedriger als die der Kontrollen. Die IHI bei kurzem Interstimulus-Intervall (SIHI) war bei Patienten signifikant erniedrigt im Vergleich zu den Kontrollen, die IHI bei langem Interstimulus-Intervall (LIHI) war dagegen zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Bei der elektromyographischen Spiegelaktivität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen sondern lediglich ein Trend zu höheren Werten bei den Gesunden. Bei der BTK hielten die Patienten die Phasenrelationen genauer ein mit einer geringeren Streuung als die Kontrollen. Beim Labyrinth-Versuch und beim schnellstmöglichen Fingertappen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die lineare Regressionsanalyse zeigte bei den Kontrollen eine signifikante Korrelation zwischen den mittleren FA-Werten der Hand-TMVs und der Stärke der SIHI. Bei den Patienten zeigte sich keine solche Korrelation. Zwischen SIHI bzw. LIHI und elektromyographischer Spiegelaktivität wurden bei den Kontrollen nicht aber bei den Patienten inverse Korrelationen gefunden. Schlussfolgerung: Durch die Kombination der verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte die frühzeitige Schädigung des CCs bei MS auf verschiedenen Ebenen nachgewiesen und gleichzeitig die Möglichkeit einer nicht-invasiven Verlaufskontrolle geschaffen werden, die eine frühe Abschätzung des weiteren Verlaufes der MS ermöglichen kann. Dies wird aktuell in einem longitudinalen Versuchsdesign weiter untersucht.
Introduction: In the large-scale case-control study EPILIFT, we investigated the dose-response relationship between lifestyle factors (weight, smoking amount, cumulative duration of different sports activities) and lumbar disc disease. Methods: In four German study regions (Frankfurt am Main, Freiburg, Halle/Saale, Regensburg), 564 male and female patients with lumbar disc herniation and 351 patients with lumbar disc narrowing (chondrosis) aged 25 to 70 years were prospectively recruited. From the regional population registers, 901 population control subjects were randomly selected. In a structured personal interview, we enquired as to body weight at different ages, body height, cumulative smoking amount and cumulative duration of different sports activities. Confounders were selected according to biological plausibility and to the change-in-estimate criterion. Adjusted, gender-stratified odds ratios with 95% confidence intervals were calculated using unconditional logistic regression analysis. Results: The results of this case-control study reveal a positive association between weight and lumbar disc herniation as well as lumbar disc narrowing among men and women. A medium amount of pack-years was associated with lumbar disc herniation and narrowing in men and women. A non-significantly lowered risk of lumbar disc disease was found in men with high levels of cumulative body building and strength training. Conclusions: According to our multi-center case-control study, body weight might be related to lumbar disc herniation as well as to lumbar disc narrowing. Further research should clarify the potential protective role of body building or strength training on lumbar disc disease.
Background: Descending inhibitory pain control contributes to the endogenous defense against chronic pain and involves noradrenergic and serotonergic systems. The clinical efficacy of antidepressants suggests that serotonin may be particularly relevant for neuropathic pain conditions. Serotonergic signaling is regulated by synthesis, metabolisms, reuptake and receptors. To address the complexity, we used inbred mouse strains, C57BL/6J, 129 Sv, DBA/2J and Balb/c, which differ in brain serotonin levels. Results: Serotonin analysis after nerve injury revealed inter-strain differences in the adaptation of descending serotonergic fibers. Upregulation of spinal cord and midbrain serotonin was apparent only in 129 Sv mice and was associated with attenuated nerve injury evoked hyperalgesia and allodynia in this strain. The increase of dorsal horn serotonin was blocked by hemisectioning of descending fibers but not by rhizotomy of primary afferents indicating a midbrain source. Para-chlorophenylalanine-mediated serotonin depletion in spinal cord and midbrain intensified pain hypersensitivity in the nerve injury model. In contrast, chronic inflammation of the hindpaw did not evoke equivalent changes in serotonin levels in the spinal cord and midbrain and nociceptive thresholds dropped in a parallel manner in all strains. Conclusion: The results suggest that chronic nerve injury evoked hypernociception may be contributed by genetic differences of descending serotonergic inhibitory control.
Markt- und wettbewerbsorientierte Reformstrategien in den Krankenhaussystemen zahlreicher Industrieländer haben Befürchtungen vor einer kommerzialisierten Krankenhausversorgung hervorgebracht. Dieser Beitrag unterbreitet einen analytischen Interpretationsrahmen zur Erklärung der internationalen Verbreitung dieser Reformstrategien und versucht die behaupteten negativen Effekte von Kommerzialisierungsprozessen auf Versorgungsqualität und Zugänglichkeit zu untersuchen. Gestützt auf einen Vergleich eines idealtypischen Kommerzialisierungsmodells mit dem institutionellen und organisatorischen Wandel im deutschen Krankenhaussystem kommt der Beitrag zu dem Schluss, dass Kommerzialisierungsprozesse in der Krankenhausversorgung bislang noch begrenzt sind. Obwohl ein markt- und wettbewerbsbasierter Umbau der Governancestrukturen zu beobachten ist und Krankenhäuser zu einer Kommerzialisierungsstrategie gedrängt werden, lässt sich aufgrund einer unzureichenden Daten- und Forschungslage bislang nicht empirisch feststellen, ob die Kommerzialisierungsprozesse zu einer Verschlechterung der Qualität und Zugänglichkeit der Krankenhausversorgung geführt haben.
Background: Haemostasis in liver surgery remains a challenge despite improved resection techniques. Oozing from blood vessels too small to be ligated necessitate a treatment with haemostats in order to prevent complications attributed to bleeding. There is good evidence from randomised trials for the efficacy of fibrin sealants, on their own or in combination with a carrier material. A new haemostatic device is Sangustop(R). It is a collagen based material without any coagulation factors. Pre-clinical data for Sangustop(R) showed superior haemostatic effect. This present study aims to show that in the clinical situation Sangustop(R) is not inferior to a carrier-bound fibrin sealant (Tachosil(R)) as a haemostatic treatment in hepatic resection. Methods: This is a multi-centre, patient-blinded, intra-operatively randomised controlled trial. A total of 126 patients planned for an elective liver resection will be enrolled in eight surgical centres. The primary objective of this study is to show the non-inferiority of Sangustop(R) versus a carrier-bound fibrin sealant (Tachosil(R)) in achieving haemostasis after hepatic resection. The surgical intervention is standardised with regard to devices and techniques used for resection and primary haemostasis. Patients will be followed-up for three months for complications and adverse events. Discussion: This randomised controlled trial (ESSCALIVER) aims to compare the new collagen haemostat Sangustop(R) with a carrier-bound fibrin sealant which can be seen as a "gold standard" in hepatic and other visceral organ surgery. If non-inferiority is shown other criteria than the haemostatic efficacy (e.g. costs, adverse events rate) may be considered for the choice of the most appropriate treatment. Trial Registration: NCT00918619
Within the visual cortex, it has been proposed that interhemispheric interactions serve to re-establish the continuity of the visual field across its vertical meridian (VM) by mechanisms similar to those used by intrinsic connections within a hemisphere. However, other specific functions of transcallosal projections have also been proposed, including contributing to disparity tuning and depth perception. Here, we consider whether interhemispheric connections modulate specific response properties, orientation and direction selectivity, of neurons in areas 17 and 18 of the ferret by combining reversible thermal deactivation in one hemisphere with optical imaging of intrinsic signals and single-cell electrophysiology in the other hemisphere. We found interhemispheric influences on both the strength and specificity of the responses to stimulus orientation and direction of motion, predominantly at the VM. However, neurons and domains preferring cardinal contours, in particular vertical contours, seem to receive stronger interhemispheric input than others. This finding is compatible with interhemispheric connections being involved in horizontal disparity tuning. In conclusion, our results support the view that interhemispheric interactions mainly perform integrative functions similar to those of connections intrinsic to one hemisphere. Key words: cooling deactivation , corpus callosum , ferret , optical imaging , orientation selectivity
Studying the role of human parietal cortex in visuospatial attention with concurrent TMS-fMRI
(2010)
Combining transcranial magnetic stimulation (TMS) with concurrent functional magnetic resonance imaging (fMRI) allows study of how local brain stimulation may causally affect activity in remote brain regions. Here, we applied bursts of high- or low-intensity TMS over right posterior parietal cortex, during a task requiring sustained covert visuospatial attention to either the left or right hemifield, or in a neutral control condition, while recording blood oxygenation-level–dependent signal with a posterior MR surface coil. As expected, the active attention conditions activated components of the well-described “attention network,” as compared with the neutral baseline. Also as expected, when comparing left minus right attention, or vice versa, contralateral occipital visual cortex was activated. The critical new finding was that the impact of high- minus low-intensity parietal TMS upon these visual regions depended on the currently attended side. High- minus low-intensity parietal TMS increased the difference between contralateral versus ipsilateral attention in right extrastriate visual cortex. A related albeit less pronounced pattern was found for left extrastriate visual cortex. Our results confirm that right human parietal cortex can exert attention-dependent influences on occipital visual cortex and provide a proof of concept for the use of concurrent TMS–fMRI in studying how remote influences can vary in a purely top–down manner with attentional demands. Key words: concurrent TMS--fMRI, posterior parietal cortex, statedependence, visuospatial attention
Recombinase-mediated cassette exchange (RMCE) exploits the possibility to unidirectionally exchange any genetic material flanked by heterotypic recombinase recognition sites (RRS) with target sites in the genome. Due to a limited number of available pre-fabricated target sites, RMCE in mouse embryonic stem (ES) cells has not been tapped to its full potential to date. Here, we introduce a universal system, which allows the targeted insertion of any given transcriptional unit into 85 742 previously annotated retroviral conditional gene trap insertions, representing 7013 independent genes in mouse ES cells, by RMCE. This system can be used to express any given cDNA under the control of endogenous trapped promoters in vivo, as well as for the generation of transposon ‘launch pads’ for chromosomal region-specific ‘Sleeping Beauty’ insertional mutagenesis. Moreover, transcription of the gene-of-interest is only activated upon Cre-recombinase activity, a feature that adds conditionality to this expression system, which is demonstrated in vivo. The use of the RMCE system presented in this work requires one single-cloning step followed by one overnight gateway clonase reaction and subsequent cassette exchange in ES cells with efficiencies of 40% in average.
Die Sicherung der Atemwege ist eine der wichtigsten Aufgaben des mit dem Atemwegsmanagement beauftragten Arztes, da eine fehlgeschlagene Intubation und sich über längere Zeit erstreckende Intubationsversuche schnell zu einer kritischen Hypoxie führen können. Gelingt eine endotracheale Intubation mittels konventioneller Larnygoskopie mit dem Macintosh-Spatel unerwartet nicht, stehen verschiedene supraglottische Atemwegshilfen wie z.B. die Larynxmaske zur Atemwegssicherung zur Verfügung. Falls sich jedoch aus verschiedenen Gründen der Einsatz eines supraglottischen Atemwegs verbietet und die Notwendigkeit einer endotrachealen Intubation besteht, muss eine andere Intubationsmethode als die konventionelle Laryngoskopie gewählt werden. Das Standardverfahren für den erwartet schwierigen Atemweg, die Intubation mit dem flexiblen Endoskop am spontan atmenden Patienten, eignet sich nicht für den unerwartet schwierigen Atemweg. Hierfür werden die Intubationslarynxmaske, Videolaryngoskope, Führungsstäbe mit Transillumination und verschiedene starre Fiberoptiken wie das Bonfils Intubationsfiberskop oder das Laryngoskop nach Bullard eingesetzt. Der Erfolg des Bonfils Intubationsfiberskops am unerwartet schwierigen Atemweg und am erwartet schwierigen Atemweg, basierend auf einer Reihe klinischer Faktoren, wurde bereits bewiesen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob sich das Instrument für einen klar definierten schwierigen Atemweg im Sinne einer eingeschränkten Mundöffnung und eingeschränkten Beweglichkeit in der Halswirbelsäule eignet. Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob sich das Bonfils Intubationsfiberskop für den Einsatz am schwierigen Atemweg, simuliert durch einen Immobilisationskragen, eignet. Nach Einwilligung der Ethikkommission wurde die Studie an 76 Patienten durchgeführt, die sich einem elektiven gynäkologischen Eingriff unterzogen. Nach der Simulation des schwierigen Atemwegs durch Anlegen eines Immobilisationskragens wurden jeweils 38 Patienten randomisiert entweder mittels direkter Laryngoskopie oder dem Bonfils Intubationsfiberskop intubiert. Die erfolgreiche Platzierung des Endotrachealtubus mit dem jeweiligen Instrument war der primäre Zielparameter der Studie. Nach Immobilisierung der Halswirbelsäule betrug die maximale Mundöffnung 2,6 cm ± 0,7 cm in der Macintosh-Gruppe und 2,6 cm ± 0,8 cm in der Bonfils-Gruppe. Mit dem Laryngoskop mit Macintosh-Spatel konnten 15/38 Patienten (39,5%) erfolgreich intubiert werden, mit dem Bonfils Intubationsfiberskop konnten 31/38 Patienten (81,6%) erfolgreich intubiert werden (P<0,05). Die benötigte Zeit bis zur erfolgreichen Platzierung des Endotrachealtubus war mit dem Laryngoskop geringer (53 ± 22 s) als mit dem Bonfils Intubationsfiberskop (64 ± 24 s), dieser Zeitunterschied besitzt jedoch weder statistische, noch klinische Relevanz. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass das Bonfils Intubationsfiberskop der direkten Laryngoskopie mit Macintosh-Spatel an Patienten mit eingeschränkter Mundöffnung und immobilisierter Halswirbelsäule überlegen ist.
BACKGROUND: Parkinson's disease (PD), the second most frequent neurodegenerative disorder at old age, can be caused by elevated expression or the A53T missense mutation of the presynaptic protein alpha-synuclein (SNCA). PD is characterized pathologically by the preferential vulnerability of the dopaminergic nigrostriatal projection neurons. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Here, we used two mouse lines overexpressing human A53T-SNCA and studied striatal dysfunction in the absence of neurodegeneration to understand early disease mechanisms. To characterize the progression, we employed young adult as well as old mice. Analysis of striatal neurotransmitter content demonstrated that dopamine (DA) levels correlated directly with the level of expression of SNCA, an observation also made in SNCA-deficient (knockout, KO) mice. However, the elevated DA levels in the striatum of old A53T-SNCA overexpressing mice may not be transmitted appropriately, in view of three observations. First, a transcriptional downregulation of the extraneural DA degradation enzyme catechol-ortho-methytransferase (COMT) was found. Second, an upregulation of DA receptors was detected by immunoblots and autoradiography. Third, extensive transcriptome studies via microarrays and quantitative real-time RT-PCR (qPCR) of altered transcript levels of the DA-inducible genes Atf2, Cb1, Freq, Homer1 and Pde7b indicated a progressive and genotype-dependent reduction in the postsynaptic DA response. As a functional consequence, long term depression (LTD) was absent in corticostriatal slices from old transgenic mice. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Taken together, the dysfunctional neurotransmission and impaired synaptic plasticity seen in the A53T-SNCA overexpressing mice reflect early changes within the basal ganglia prior to frank neurodegeneration. As a model of preclinical stages of PD, such insights may help to develop neuroprotective therapeutic approaches.
Introduction: Acute lung injury (ALI) is an inflammatory disorder of pulmonary or extrapulmonary origin. We have previously demonstrated that netrin-1 dampens murine ALI, and in an attempt to advance this finding into future clinical practice we evaluated whether netrin-1 would reduce alveolar inflammation during porcine ALI. Methods: This was a controlled in vivo experimental study in pigs. We induced ALI through lipoploysaccharide (LPS) infusion (50 micro g/kg) for 2 hours. Following this, we exposed animals to either vehicle, intravenous netrin-1 (netrin-1 i.v.) or inhaled netrin-1 (netrin-1 inh.). Serum samples and bronchoalveolar lavage (BAL) were obtained to determine levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin (IL)-1beta, interleukin-6 and interleukin-8 at baseline and 6 hours following treatment. Myeloperoxidase activity (MPO) and protein levels were determined in the BAL, and tissue samples were obtained for histological evaluation. Finally, animals were scanned with spiral CT. Results: Following LPS infusion, animals developed acute pulmonary injury. Serum levels of TNF-alpha and IL-6 were significantly reduced in the netrin-1 i.v. group. BAL demonstrated significantly reduced cytokine levels 6 hours post-netrin-1 treatment (TNF-alpha: vehicle 633 ± 172 pg/ml, netrin-1 i.v. 84 ± 5 pg/ml, netrin-1 inh. 168 ± 74 pg/ml; both P < 0.05). MPO activity and protein content were significantly reduced in BAL samples from netrin-1-treated animals. Histological sections confirmed reduced inflammatory changes in the netrin-1-treated animals. Computed tomography corroborated reduced pulmonary damage in both netrin-1-treated groups. Conclusions: We conclude that treatment with the endogenous anti-inflammatory protein netrin-1 reduces pulmonary inflammation during the initial stages of ALI and should be pursued as a future therapeutic option.