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In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 70 Wurzelkanalmodelle, in sieben Gruppen unterteilt, mit einem Handinstrument und 3 verschiedenen maschinell betriebenen Instrumentenprototypen aus einer Nickel-Titanlegierung aufbereitet. Die konventionelle Handaufbereitung durch die Ergoflex-Stahlfeile war durch einen starken Kanalwandabtrag an der Innenkurvatur (straightening) besonders im Mitteldrittel (Messpunkt 3 bis 5) und im koronalen Anteil sowohl innen als auch außen gekennzeichnet. Die maschinelle Aufbereitung durch die drei Prototypen a1, a2 und b zeigte, dass die Aufbereitung mit rotierenden Nickel-Titan-Instrumenten insgesamt etwas gleichmäßiger erfolgt. Aber an Messpunkt 1-3 (1-4 mm vom Apex) im apikalen Drittel des Wurzelkanals an der Außenkurvatur führen sie zu mehr Materialabtrag als die Ergoflex-Stahlfeile. Ab Messpunkt 4 (7mm vom Apex) wird durch die Prototypen mehr an der Innenkurvatur abgetragen. Bei Prototyp b schien das andere Design (Öffnungs-, Tangenten- und Spiralwinkel) mit seinen abgeflachten Schneiden („radial lands“) eine bessere Wurzelkanalzentrierung mit weniger Materialabtrag und weniger Frakturen zu bewirken. Bei der Untersuchung der Aufbereitungszeit waren die maschinell betriebenen Prototypen der Handaufbereitung überlegen. Ob die längeren Aufbereitungszeiten bei Anwendung von Prototyp a1 und a2 im Vergleich zu Prototyp b durch die vorsichtigere Handhabung des Anwenders aufgrund der vielen aufgetretenen Instrumentenfrakturen entstanden, müsste eine weitere Untersuchung aufklären. Somit ist die Aufbereitungszeit kritisch zu hinterfragen. Negativ fiel die hohe Anzahl von Frakturen bei Verwendung der Prototypen a1 und a2 auf. Die Anwendung dieser hauptsächlich im Bereich des apikalen Drittels frakturierten Instrumente am Patienten ist aus diesem Grund zu überdenken. Bei Betrachtung der untersuchten maschinellen Prototypen 1C und 2W (TCM Endo) muß man aufgrund der starken Überschreitung der eingestellten Grenzdrehmomentwerte, der schlechten Beibehaltung der Umdrehungszahlen und schlechteren Taktilität durch den schlechten Sitz der Untersetzungswinkelstücke noch weitere Verbesserungen auf diesen Gebieten fordern, um den Anwender bei der maschinellen Aufbereitung unterstützen zu können.
In der vorliegenden retrospektiven Arbeit wurden 80 Patienten im Zeitraum von 1997 bis 2001 auf Kolonisation mit Mykoseerregern untersucht wobei 52 einen positiven Befund aufwiesen. Das Durchschnittsalter betrug 67,7 Jahre. Das am häufigsten betroffene Kompartiment war der Respirationstrakt (56,6%). Pilzbesiedelungen erlangen eine zunehmende Bedeutung im Erregerspektrum der mikrobiellen Ursachen einer Sepsis und konsekutiv dem septischen Schock. Die Letalität bei Pilzbesiedelungen im Septischen Schock in der vorliegenden Arbeit beträgt 57,7% (n=30). Die Inzidenz der Besiedelungen mit Candida spp. ist gestiegen; diese sind heute die vierthäufigsten Erreger bei Septikämien. Auch die meisten invasiven Mykosen bei chirurgischen Patienten werden von Candida spp. verursacht. Sie sind mit einer Erhöhung der Letalität bei kritisch kranken Patienten assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnte beobachtet werden, dass Patienten mit Besiedelung und Patienten mit hohem Besiedelungsgrad eine höhere Letalität hatten, als Patienten ohne Besiedlung und Patienten mit niedrigem Besiedlungsgrad. Diese Beobachtung lässt jedoch keine statistische Wertung zu, da die Datenmenge hierfür zu klein ist. Die Therapieoptionen invasiver Mykosen mit Organbefall erstrecken sich in der Regel auf chirurgische und medikamentöse Therapiemaßnahmen. Die Richtlinien zum Management von Mykosen beziehen sich vorwiegend auf neutropenische Patienten, nur wenige Empfehlungen gelten für Pilzbesiedelungen kritisch kranker Patienten nach abdominalchirurgischer Therapie. Für die Mehrzahl der schweren Pilzinfektionen wird zur Initialtherapie Amphotericin B gefolgt von Fluconazol empfohlen. Bei toxischen Reaktionen auf Amphotericin B werden meist Fluconazol oder Amphotericin B-Lipidpräparate favorisiert. Neuere Studien mit Caspofungin zeigen vielversprechende Therapieoptionen: auch bei Problempatienten mit Neutropenie, bei Patienten mit Candidämie sowie in allen Subgruppenanalysen, z.B. nach Infektionsort, Erreger, vordefinierten Zeitpunkten, war das Echinocandin tendenziell besser wirksam als Amphotericin B. Es musste zudem signifikant seltener wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgesetzt werden. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von Pilzbesiedelungen auf der Intensivstation, die Identifizierung des Patienten „at risk“ für disseminierte Candidiasis und daraus folgend der zeitnahe Einsatz adäquater Therapeutika sind validierenswert, um die Letalität von Patienten im septischen Schock zu senken.
Untersuchungen zur Expression von Uhrengenen in der kortikotrophen AtT-20-Tumorzelllinie der Maus
(2005)
In den unterschiedlichsten Lebewesen, wie Cyanobakterien, Pilzen, Pflanzen und Tieren können tägliche Rhythmen biologischer Aktivität beobachtet werden, die von einem endogenen zirkadianen Oszillator gesteuert werden. Dieser zirkadiane Oszillator residiert bei Säugern im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus, unterhält auch unter konstanten Bedingungen einen Rhythmus mit einer Periodenlänge von etwa 24 h und wird unter natürlichen Bedingungen an den täglichen Wechsel der Beleuchtungsverhältnisse über neuronale Signale, die von den Augen kommen, angepasst. Für die Generation dieser endogenen Oszillationen konnte die rhythmische Expression von so genannten Uhrengenen verantwortlich gemacht werden. Nach der heute gültigen Vorstellung bilden diese zusammen mit ihren Proteinprodukten interagierende transkriptionelle-translationale Rückkopplungsschleifen, die für einen vollständigen Durchlauf, bis ein neuer Zyklus beginnt, etwa 24 h brauchen. Dabei aktivieren zwei Transkriptionsfaktoren der bHLH-PAS-Familie, CLOCK und BMAL1, zu Beginn eines zirkadianen Zyklus als Heterodimer über eine hochspezifisches E-Box-Promotorelement die Transkription der Uhrengene Per1-3, Cry1-2 und Rev-Erbα. Im Zytosol bilden die Uhrengenprodukte der CRYs und PERs zusammen mit der Caseinkinase Iε (CKIε) einen heterotrimeren Komplex, der im Kern wiederum die CLOCK-BMAL1-abhängige Transkription blockiert. Überraschend ist, dass nicht nur die Neurone des Schrittmachers im SCN diese Rhythmen endogen produzieren können, sondern auch eine Vielzahl peripherer Zellen, selbst, wenn sie über Jahre in Kultur gehalten wurden. Man nimmt an, dass der Rhythmus peripherer Zellen in vivo sowohl über neuronalen Verbindungen als auch über bisher noch nicht identifizierte humorale Faktoren synchronisiert wird. Es ist bis heute weder geklärt, worin die molekularen Unterschiede peripherer Oszillatoren im Vergleich zum SCN bestehen, noch, wie der Synchronisationsprozess dieser Zellen zu Stande kommt. Auf Grund methodischer Schwierigkeiten bei der Untersuchung des SCN wurde zuletzt vermehrt gefordert, sich diesen Fragen zunächst an Hand eines Modellsystems, wie einer Zellkultur aus immortalisierten Zellen zu nähern. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, ob sich die kortikotrophe hypophysäre AtT-20 Tumorzelllinie der Maus prinzipiell für die Erforschung zirkadianer Rhythmen und deren Synchronisation eignet, d.h. ob sie selbst über eine stimulierbare rhythmische Uhrengen-Expression verfügen. Weiterhin sollte eine geeignete Methode gefunden werden, um zirkadiane Rhythmen auf mRNA-Ebene darzustellen. In einem ersten Schritt wurde über RT-PCR Technik erstmals nachgewiesen, dass die essen-tiellen Uhrengene Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Bmal1, Clock und CK1ε endogen in AtT-20 Zellen exprimiert werden. Für jedes dieser Gene wurde nun eine Variante der quantitativen Real-Time-PCR (RTQ-PCR), die ΔΔCT-Methode, validiert, die bei hohem Probendurchsatz zuverlässig Expressionsunterschiede wiedergeben kann. Durch Stimulation mit Forskolin, ei-nem Aktivator der Adenylatzyklase, konnte in dieser Arbeit dokumentiert werden, dass kulti-vierte AtT-20 Zellen in der Lage sind, eine rhythmische Expression von Uhrengenen mit einer Periodenlänge von etwa 24 h für mindestens drei Tage zu zeigen. Von allen hier untersuchten Uhrengenen wiesen alle diejenigen eine oszillierende Schwankung des mRNA-Gehaltes auf, die auch im SCN rhythmisch exprimiert werden, namentlich Per1-3, Cry1-2, Bmal1. Im SCN kon-stitutiv exprimierten Uhrengene (Clock, Ck1ε) fluktuieren auch nicht in AtT-20 Zellen. Dar-über hinaus antworteten Zellen auf das hier angewandte Stimulationsprotokoll mit einer initia-len Hochregulierung der Transkription für das Uhrengen Per1, das im SCN eine prominente Rolle bei der Anpassung des endogenen Rhythmus an die exogenen Beleuchtungsverhältnisse spielt und dort als Antwort auf synchronisierende Lichtpulse in ähnlicher Weise induziert wer-den kann. Zeitlich korreliert die Zunahme von Per1-Transkripten – ebenfalls der Situation im SCN entsprechend – mit einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB und der Induktion seines molekularen Gegenspielers Icer. Die zeitlich umschriebene Hochregulation der Transkriptionsrate des Repressors Icer während der ersten Stunden nach Applikation des syn-chronisierenden Reizes spricht dafür, dass dieser womöglich in AtT-20, wie auch bereits für Elemente des zirkadianen Systems beschrieben, eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Synchronisationsreizes im molekularen Uhrwerk spielt. Die genaue Analyse der hier erhobenen Expressions-Rhythmen von Uhrengenen und deren zeitliches Verhältnis zueinander deuteten darauf hin, dass in AtT-20 Zellen ein funktionsfähiges zirkadianes Uhrwerk existiert, das dem des SCN in weiten Teilen gleicht. Die Möglichkeiten der Stimulation und Manipulation (z.B. durch Transfektion) erheben AtT-20 Zellen zu einem Modellsystem für die Erforschung der molekularen Abläufe in der zirkadianen Rhythmusgeneration und –synchronisation. Erkenntnisse aus dieser Forschung können in den unterschiedlichsten klinischen Disziplinen wichtige Anwendungsmöglichkeiten finden.
Hintergrund und Fragestellung: Im Zuge der Einführung eines generellen Neugeborenen-Hörscreenings sind durch ständige Verbesserung und Neuentwicklung von Screening-Geräten die technischen Voraussetzungen für das Screening zu schaffen und diese zu optimieren. Das Gerät muss eine hohe Sensitivität, Spezifität und eine gute Handhabbarkeit aufweisen sowie kostengünstig sein. Zudem wird eine Testauffälligenrate von unter 4 % im Primärscreening gefordert. Für ein effektives Screening muss das optimale Verfahren ausgewählt werden. Hier stehen reine OAE- und AABR-Verfahren kombinierte OAE/ABR-Verfahren zur Auswahl. Patienten und Methode: In zwei Geburtskliniken wurden an 360 Neugeborenen jeweils monaural zwei DPOAE-Messungen mit den Geräten ABaer® und Ero-Scan® sowie eine AABR-Messung mit dem ABaer® durchgeführt. Ergebnisse: Für das ABaer® lag die Testauffälligen-Rate in den DPOAE-Messungen bei 3,3 % mit einem einzigen Test, in den AABR-Messungen betrug sie 2,2 %. Das Ero-Scan® lag mit 13,6 % unter diesen Ergebnissen. Die Messzeiten betrugen beim ABaer® AABR 2:18 min, beim ABaer® DPOAE 1:38 min und beim Ero-Scan® 0:23 min. Für die Untersuchungszeiten ergaben sich Werte von 7 min für die AABR-Messung, 3:21 min für die DPOAE des ABaer® und 3 min für das Ero-Scan®. Die Sensitivität in dieser Studie betrug für das ABaer® für DPOAE und AABR 100 %. Die Studienspezifität für die AABR-Messung lag bei 92,5 %, für die DPOAE des ABaer® bei 94,5 % und für das Ero-Scan® bei 70,6 %. Die Verfahrensspezifitäten betrugen für die AABR-Messung 97,4 %, für die DPOAE-Messung des ABaer® und für das Ero-Scan® 83,8 %. Für ein beidohriges Screning ergaben sich Kosten für ein OAE/ABR-Kombi-nationsscreening mit dem ABaer® von 17,47 €, ein reines OAE-Screening berechnete sich mit 9,85 € und ein reines AABR-Screning mit 15,10 €. Aufgrund der Anzahl der notwendigen Wiederholungsmessungen ergaben sich für das Ero-Scan® Kosten von 11,28 €. Schlussfolgerung: Das ABaer® scheint sowohl für die AABR-Messung, als auch für die DPOAE-Messung für ein Screening geeignet. Es entspricht weitgehend den geforderten Qualitätskriterien. Das Ero-Scan® erwies zum durchgeführten Screening-Zeitpunkt erhebliche Mängel auf und erfüllte die Qualitätskriterien für ein Neugeborenen-Hörscreening nicht. Anwenderbedingte Gründe dafür können weitgehend ausgeschlossen werden.
Der Erfolg der stabilisierenden Wirbelsäulenchirurgie hängt entscheidend von der Auswahl der richtigen Pedikelschraube ab. Insbesondere der Schraubendurchmesser, die Schraubenlänge und der Einführungswinkel sind zu berücksichtigen, da es große (inter-) individuelle anatomische Schwankungen gibt. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit den röntgenmorphometrischen Gegebenheiten der Wirbel. Es wurde bei einem großem Patientenkollektiv an 174 Wirbelkörpern folgende entscheidende Messungen durchgeführt: Pedikelaußen- und - innendurchmesser, Pedikellänge und Pedikelwinkel. Dabei ist der Pedikelinnendurchmesser deutlich hervorzuheben, da er dem tatsächlichen Schraubendurchmesser entsprechen sollte und in der gegenwärtigen Literatur bisher zu wenig Beachtung gefunden hat. Als Richtlinien für die Pedikelschraubendurchmesser empfiehlt sich für die Halswirbelsäule (HWS) bis zu 4 mm, für die Brustwirbelsäule (BWS) 4 - 5 mm und für die Lendenwirbelsäule (LWS) 6 mm. Die Schraubenlänge (wenn im entsprechenden transversalen Winkel eingführt) beträgt in der HWS 25 mm, in der BWS 35 - 40 mm und in der LWS 40 - 45 mm. Dabei sollte die Pedikelschraube stets geringfügig in die ventrale Compacta eindringen, da hierdurch eine größere Stabilität gewährleistet wird. Hierbei kann es dennoch in einem Drittel der Fälle zu einer Penetration kommen, daher ist, wie aus der vorliegenden Arbeit zu ersehen ist, eine individuelle präoperative computertomographische Darstellung des betroffenen Wirbelsäulenabschnitts mit mulitplanaren Rekonstruktionen der Pedikel unerläßlich. Die Zielsetzung der Arbeit war die Klärung der Frage, ob mittels routinemäßig durchgeführter computertomographischer Untersuchungen ausreichend genaue Daten ermittelt werden können, um eine stabilisierende Wirbelsäulenoperaion durchzuführen. Dies konnten anhand detailierten Analyse erfolgreich bestätigt werden.
Der "Schwangerschaftstumor", auch als Granuloma gravidarum bezeichnet, ist nicht neoplastischer, eher hyperplastischer Natur. Aufgrund seines schnellen Wachstums wird er häufig als malignes Geschehen mißgedeutet. Der Schwangerschaftstumor ist ein entzündliches Geschehen, welches durch lokale Reizfaktoren ausgelöst wird. Das Besondere hier ist, daß aufgrund der veränderten Hormonlage während der Schwangerschaft die Bereitschaft der Gingiva erhöht wird, auf die genannten Faktoren zu reagieren. Mit dieser Hyperplasie vergesellschaftet ist häufig eine Gingivitis in der Schwangerschaft. Aus dieser Erkenntnis leitet sich auch die Therapie des Schwangerschftstumors ab, welche primär darin besteht, die Reizfaktoren zu eliminieren und für eine gute Mundhygiene zu sorgen. Erreicht wird dies durch Zahnreinigungsmaßnahmen und Mundhygieneinstruktionen zur Optimierung der häuslichen Zahnpflege. Persistiert der "Tumor", kann auch chirurgisch interveniert werden. In einer eigenen Erhebung konnten 2 Verdachtsfälle eines Schwangerschaftstumors der Gingiva festgestellt werden.
Das Hepatitis C Virus (HCV) ist Auslöser einer oftmals chronisch verlaufenden Leberentzündung mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und deren Folgen. Die weltweite Prävalenz der Hepatitis C beträgt ca. 3%; allein in Deutschland treten jährlich mehr als 5000 Neuinfektionen auf. Das HCV lässt sich aufgrund phylogenetischer Untersuchungen in mindestens 6 Genotypen und jeweils mehrere Subtypen einteilen, wobei der HCV Subtyp 1b in Europa am häufigsten vorkommt. Die Hepatitis C Forschung wurde lange Zeit durch das Fehlen eines geeigneten Zellkulturmodells erschwert. Mit der Etablierung eines stabil replizierenden Zellkulturmodells in humanen Hepatomazellen 1999 durch Lohmann et al. wurden erstmals molekularbiologische Untersuchungen in grossem Umfang möglich. Die seither existierenden Zellkulturmodelle haben jedoch den Nachteil, dass nicht definiert ist, wie sich das Isolat, aus dem das Replikon geschaffen wurde, klinisch verhält. Unter einer Interferon-basierten Therapie sprechen manche Patienten mit einer dauerhaften Negativierung der HCV RNA Konzentration an (sustained responder, SR), während bei anderen sowohl während als auch nach Therapieende weiterhin HCV RNA im Blut nachweisbar ist (non-responder, NR), obwohl beide Patienten mit demselben Subtyp von HCV infiziert sind und dieselbe Therapie erhalten. Die Ursachen für dieses unterschiedliche Therapieansprechen sind basierend auf Mutationsstudien von HCV Isolaten von Patienten mit unterschiedlichem Therapieansprechen zumindest teilweise genomisch bedingt. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit zwei Konsensusklone zur Einbringung in ein replikatives Zellkulturmodell aus HCV Subtyp 1b Isolaten geschaffen, deren klinisches Verhalten unter Therapie klar charakterisiert ist. Dazu wurde Serum von je einem Patienten herangezogen, der unter definierten Studienbedingungen als SR oder NR bekannt war. Aus den Sera wurde die Virus-RNA extrahiert und mit Hilfe eines eigens dafür entwickelten RT-PCR-Protokolls und anschließender Klonierung in E. coli vervielfältigt. Um zufällige Mutationen und seltene Quasispezies auszuschließen, wurde dann nach vollständiger Sequenzierung von jeweils vier Einzelklonen mittels gezielter Mutagenese und Umklonierung eine Konsensussequenz geschaffen, die einen Durchschnitt der am häufigsten vorkommenden Quasispezies darstellt. Diese Konsensusklone wurden in einen Vektor zur Herstellung von RNA Transkripten eingefügt, so dass die Transkripte direkt zur Einbringung als Replikons in Zellkulturen genutzt werden können. Mit diesen klinisch charakterisierten Isolaten kann nun erstmals nach Unterschieden geforscht werden, die ursächlich für Therapieerfolg oder –misserfolg sein könnten. So können eventuell neue Therapieformen gefunden oder bereits vor Beginn einer Therapie eine Aussage zur Prognose getroffen werden.
Klinische Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland wird von zahlreichen Faktoren bestimmt. Um die förderlichen und hinderlichen Faktoren bei der Planung und Durchführung von klinischer Forschung darstellen zu können, werden diese am Beispiel der größten deutschen Brustkrebsforschungsgruppe, der German Adjuvant Breast Cancer Group, GABG, dargestellt. In die GABG-Studien wurden seit der Gründung der Forschungsgruppe im Jahr 1981 in 18 Studien 9.692 Patientinnen eingebracht. Grundlage sind neben den Erfahrungen einer langjährigen Tätigkeit als Studienkoordinatorin dieser Forschungsgruppe die Ergebnisse einer schriftlichen und einer mündlichen Befragung der teilnehmenden Kliniken. Diese Arbeit beleuchtet die bei der Planung zu berücksichtigenden Kriterien wie, z.B. rechtliche und finanzielle Grundlagen, Kooperation mit der Klinikverwaltung, mit der Pharmazeutischen Industrie und mit anderen Studiengruppen, die Abhängigkeit von Ethikkommissionen und von der Qualität der Zentren sowie das Interesse der Öffentlichkeit an klinischer Forschung generell. Trotz förderlicher Einflüsse gibt es schon im Anfangsstadium einer klinischen Studie Defizite, die den Beginn einer Mammakarzinom-Studie in Deutschland behindern und teilweise sogar verhindern können. Die Effizienz von klinischer Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland könnte wesentlich besser sein, wenn klinische Forschung in Kooperation statt in einem Nebeneinander gleichartiger Studiengruppen zum Mammakarzinom mit den fast gleichen Studieninhalten stattfinden würde. Bei der Durchführung der Studien zum Mammakarzinom gibt es im Rahmen der hier dargestellten Studiengruppe Ansätze, die die Effizienz von Studien bereits gesteigert haben. Dazu gehören positive Beispiele von gelungener Kommunikation mit den Prüfzentren, geeignete Fortbildungsangebote für Prüfärzte und für niedergelassene Ärzte sowie für das Dokumentationspersonal der teilnehmenden Kliniken. Mit der Darstellung der hinderlichen Faktoren bei der Durchführung der Studien in der GABG werden die Defizite der klinischen Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland beispielhaft vorgestellt. Defizite sind neben der geringen Stellung der klinischen Forschung in Deutschland in der mangelnden Institutionalisierung und den strukturellen Defiziten klinischer Forschung sowie in den daraus resultierenden rigiden Verwaltungsstrukturen zu finden. Zudem wird auf die fehlende Ausbildung für klinische Forschung und den kaum gelernten Umgang mit dem Patienten als hinderliche Faktoren hingewiesen. Die schlechten Arbeitsbedingungen für Prüfärzte, der ständige Prüfarztwechsel, sowie das geringe kulturelle Ansehen der klinischen Forschung in Deutschland sind weitere Gründe für die mangelnde Patienteneinbringung in Studien und für die zeitverzögerte Dokumentation von klinischen Studien. Die Verwertung der Studienergebnisse ist innerhalb der GABG, aber auch im internationalen Vergleich noch zu gering. Zum Schluss werden Vorschläge für die Verbesserung der klinischen Forschung zum Mammakarzinom in Deutschland gemacht. Dazu gehört ihre bessere Institutionalisierung, mehr staatliche Förderung (DFG-Mittel) und damit die Stärkung der Unabhängigkeit von der Industrie, die vermehrte Kooperation zwischen allen beteiligten Gruppierungen, die Umsetzung des von der EU geforderten „einen Ethik- Votums“, die Aufstockung und bessere Bezahlung von Personal für klinische Forschung, die Einführung einer Ausbildung und die Verstärkung der Fort- und Weiterbildungsanstrengungen für klinische Forschung. Abgerundet wird dies durch die Forderung nach Qualitätssicherung durch GCP/ICH Konformität bei der Ausführung der mit klinischer Forschung verbundenen Tätigkeiten. Ziel sollte weiterhin die Steigerung der Veröffentlichungen der Forschungsergebnisse in internationalen Journalen, in der Fachpresse, aber auch in der Laienpresse sein. Nur so kann das Interesse der Öffentlichkeit und noch nicht erkrankter Frauen an klinischer Forschung in Deutschland geweckt werden. Mit dem Ausblick auf eine Neustrukturierung der GABG durch Gründung der German Breast Group (GBG), einer Forschungs GmbH, die als Plattform für klinische Studien zum Mammakarzinom eine schnellere, zielgerichtetere und damit erfolgreichere Umsetzung klinischer Forschung in Deutschland mit verbesserter Therapie zum Wohle des Patienten anstrebt, wird diese Arbeit abgeschlossen.
Untersuchung biochemischer Parameter des Lipidstoffwechsels bei chirurgischen Intensivpatienten
(2002)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die biochemischen Zusammenhänge von häufig auftretenden Störungen des Fettstoffwechsels unter den Bedingungen der längerfristigen postoperativen Intensivtherapie zu untersuchen. In die Untersuchung eingeschlossen wurden Patienten mit einer Mindestaufenthaltsdauer auf der chirurgischen Intensivpflegestation von sieben Tagen, bei denen im Verlauf dieses Aufenthalts der prozentuale Anteil der alpha-Lipoproteine (elektrophoretisch) auf 20 % oder darunter bzw. der Cholesterinesterquotient auf 50 % oder darunter sank. Die Ergebnisse der Lipidelektrophorese korrelieren bei Seren von Gesunden gut mit Ergebnissen der Referenzmethode Ultrazentrifugation. Bei chirurgischen Intensivpatienten, die z. T. starke Veränderungen des Lipoproteinstoffwechsels aufweisen, ist die Lipidelektrophorese als Methode nur bedingt geeignet, denn es ergeben sich deutliche Abweichungen der Ergebnisse im Vergleich zu denen der Ultrazentrifugation. Bei den untersuchten Intensivpatienten, in deren Seren keine elektrophoretische Mobilität der alpha-Lipoproteine feststellbar war, konnten dennoch Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL2 und HDL3) per Ultrazentrifugation nachgewiesen werden. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren in diesen Fraktionen allerdings die Konzentrationen von Apolipoprotein AI und auch die berechnete Gesamtmasse der Fraktionen signifikant vermindert. Mit der elektrophoretischen Trennmethode wurde der prozentuale beta-Lipoproteinanteil im Serum signifikant höher berechnet als der Anteil der Lipoproteine mit geringer Dichte (LDL) nach Trennung durch Ultrazentrifugation, der alpha-Lipoproteinanteil wurde signifikant niedriger berechnet als der HDL-Anteil. Nach Ultrazentrifugation der Patientenseren wurden stark veränderte Zusammensetzungen der einzelnen Lipoproteinfraktionen beobachtet. Der Anteil des freien Cholesterins war bei diesen Patienten in allen vier Lipoproteinfraktionen signifikant erhöht. Extrem niedrige Cholesterinesteranteile fanden sich in LDL- und HDL-Fraktionen. Da in diesen Fraktionen andererseits die Triglycerid-Anteile erhöht waren, wiesen die Lipoproteinpartikel im Vergleich zum Normbereich veränderte Kernzusammensetzungen auf. Bei den Intensivpatienten war der Quotient Kernbestandteile/Oberflächenbestandteile insbesondere in den beiden HDL-Fraktionen signifikant erniedrigt, woraus sich auf verkleinerte Lipoproteinpartikel schließen läßt. Erniedrigte Serumkonzentrationen von Cholesterinestern und abnormale Lipoproteinzusammensetzungen korrelierten mit signifikant verminderter, teils ganz fehlender in vitro Cholesterinveresterung. Zugleich lag Apolipoprotein AI, welches als Cofaktor des Enzyms Lecithin-Cholesteryl-Acyl-Transferase (LCAT) fungiert, in den HDL-Fraktionen nur in sehr niedrigen Konzentrationen vor. Bei den Patienten, in deren Serum keine LCAT-Aktivität nachweisbar war, konnten dennoch Cholesterinester in allen Fraktionen gemessen werden. Eine stark erniedrigte oder fehlende LCAT-Aktivität gilt als prognostisch ungünstig, kann aber reversibel sein. Signifikant erniedrigt war der prozentuale Anteil des Linolats an den Esterfettsäuren im Serum, während der prozentuale Anteil des Oleats signifikant erhöht war. Dadurch erhöhte sich auch der Quotient Oleat/Linolat (18:1 / 18:2) in signifikanter Weise. Der signifikant erhöhte Serumacylquotient (18:1 + 18:2) / 16:0 weist darauf hin, daß die Konzentrationen der freien ungesättigten C 18–Fettsäuren im Vergleich zur Palmitinsäure erhöht waren. Die vorgestellten Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität des Fettstoffwechsels insbesondere im Hinblick auf die Entgleisungen bei intensivpflegepflichtigen chirurgischen Patienten.
In der Hautklinik Darmstadt wurden in der Zeit von 1995-2000 95 Patienten mit einer Hyperhidrosis axillaris mittels subkutaner Saugkürettage operiert.Die vorliegende Arbeit gibt eine Auswertung der postoperativen Ergebnisse wieder. Ferner werden die unterschiedlichen Therapieoptionen der Hyperhidosis axillaris verglichen. Dabei liegt der Hauptfokus auf den opativen Threapieoptionen bei dieser Erkrankung.
Die Bedeutung der Apoptose und die zugrundeliegenden Mechanismen in verschiedenen pathophysiologischen Zuständen des Herzens sind noch weitgehend ungeklärt und es bleibt zu zeigen, daß die Apoptose-Signaltransduktion ähnlich reguliert wird, wie aus in vitro-Versuchen bekannt ist. Deshalb wurde die Apoptose in verschiedenen Tiermodellen kardialer Erkrankungen untersucht werden, um Hinweise auf die zugrundeliegende Signal-transduktion, durch Analyse der Proteine Bcl-2 und Bax, der finalen Exekutor-Caspase Caspase-3 oder p53 zu bekommen. Apoptose in der durch Hyperlipidämie induzierten Atherosklerose: In Aorten von 'Froxfield Heritable Hypercholesterolemic'-Kaninchen (genetische Hyperlipidämie) korrelierte die Apoptose von vaskulären glatten Muskelzellen und Makrophagen in fortgeschrittenen fibrösen Plaques mit einem 18-fachen Anstieg des proapoptotischen Bax. In Aorten Cholesterin gefütterter 'New Zealand White'-Kaninchen (0,25% Cholest., 12 Wochen) konnte eine erhöhte Baxexpression in Endothelzellen nachgewiesen werden, ohne daß morphologische Veränderungen zu beobachten waren. Die Apoptose in akut abgestoßenen allogenen Herztransplantaten (Rattenmodell) war von einer erhöhten Bax-Expression und einer totalen, posttranslationalen Degradation des antiapoptotischen Bcl-2 in ein spezifisches Degradationsprodukt durch eine Serinprotease gekennzeichnet. Die Rolle des wichtigen kardiovaskulären Mediators Stickstoffmonoxid (NO) auf die Apoptose wird kontrovers diskutiert. Da in der Zellkultur protektive Effekte von NO gezeigt werden konnten, wurde deren physiologische Relevanz in der durch Ischämie/Reperfusion induzierten Apoptose ex vivo im Langendorff-Rattenherzen untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Hemmung der endogenen NO-Synthese mit L-NG-Monomethyl-L-Arginin (LNMMA, 1mM) die Apoptose potenzierte und mit einer Aktivierung der Caspase-3 korrelierte. Bcl-2 und Bax wurden nicht reguliert. Untersuchung der Regulation der Proteinexpression der eNOS (endotheliale NO-Synthase) durch den proinflammatorischen/ proatherogenen Tumor-Nekrose-Faktor-[Alpha] (TNF[Alpha]) in der Endothelzellkultur (HUVEC) gaben Hinweise auf einen, die eNOS schützenden, Interaktionspartner. Zusammenfassend konnte in allen untersuchten Modellen für Herz(-Kreislauf)-Krankheiten Apoptose nachgewiesen werden, die jeweils spezifische Charakteristika zeigt, deren genauere Aufklärung interessante Ziele zukünftiger präventiver und therapeutischer Maßnahmen verspricht. Die Befunde weisen zudem auf antiapoptotische Effekte von NO - insbesondere durch die endotheliale NO-Synthaseaktivität - hin, deren genauere Charakterisierung dazu beitragen könnte, pathophysiologische Zustände der kardiovaskulären Biologie zu erklären.
Die natürliche Killerzelllinie NK-92 zeichnet sich durch eine breit gefächerte Aktivität gegen verschiedenste Tumore und Leukämien aus und würde sich daher prinzipiell für eine Verwendung als adoptives Zelltherapeutikum eignen. NK-92-Zellen sind eine von nur 5 etablierten NK-Zelllinien weltweit. Ihr Wachstum in der Zellkultur war bisher von Bedingungen abhängig, die mit einer klinischen Anwendung der Zellen nicht zu vereinbaren sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es daher, ein Kulturverfahren zu etablieren, mit dem sich NK-92-Zellen unter Bedingungen einer „Guten Herstellungs Praxis“ kultivieren und expandieren lassen. In dieser Arbeit wurde daher die Adaption der NK-92-Zellen an ein in der Klinik einsetzbares Zellkulturmedium vorgenommen und ein Batch-Kulturverfahren entwickelt, mit dem sich die NK-92-Zellen innerhalb von 10-14 Tagen auf bis zu 1010 Zellen in 10L Kulturvolumen expandieren lassen. Die Funktionsprüfung der NK-92-Zellen, anhand der Expression von immunologisch relevanten Oberflächenrezeptoren (CD11a, CD25, CD28, CD54, CD56, CD122, FAS-L), ergab keine Veränderung des Phänotyps der expandierten Zellen. Darüber hinaus wiesen die Zellen eine Viabilität von >95,3% +/- 0,46% auf, und ihre zytotoxische Aktivität gegen die NK-sensitive Leukämiezelllinie K562 war nicht eingeschränkt. Da NK-92-Zellen in der Erkennung virusinfizierter und maligner Zellen nicht MHCrestringiert sind, eignen sie sich auch für den ungerichteten Einsatz. Hierzu wäre eine Expansion der Zellen im großen Massstab mit anschliessender Kryokonservierung von Vorteil, da die Zellen dann im Voraus hergestellt und geprüft werden könnten. Die Prüfung des Einflusses unterschiedlicher Konzentrationen (0, 0,5, 1, 2, 3, 5, 8 10 %) der Einfrierschutzlösung Dimethylhylsulfoxid (DMSO) auf die zytotoxische Aktivität der NK-92-Zellen ergab keine Einschränkung der NKZellfunktion bei Konzentrationen < 5%. Es wurden daraufhin verschiedene Einfrierprotokolle und deren Einfluss auf die Viabilität der NK-92-Zellen untersucht. NK-92- Zellen wurden mit 2, 3, 5 8 und 10% DMSO in humanem Serum Albumin (HSA) in Ampullen, oder aber im klinischen Masstab (5x108 Zellen/ 20ml HSA) mit 3, 5 und 10% DMSO eingefroren und ihre Viabilität nach dem Auftauen untersucht. Im Mittel ergab sich für alle Zellpräparationen und DMSO Konzentrationen eine relativ geringe Viabilität der Zellen nach dem Auftauen (<50% +/- 9,77). Hierbei war es unerheblich, ob die für eine klinische Anwendung der allogenen NK-92-Zellen notwendige Bestrahlung mit 10GY vor dem Einfrieren oder nach dem Auftauen durchgeführt wurde (Viabilität 48,8% versus 44%). Aus den in dieser Dissertation erarbeiteten Daten wurde schliesslich ein Konzept zur Expansion der NK-92-Zellen entwickelt, welches ihren klinischen Einsatz, unter Erhalt der Funktionalität bei höchstmöglicher Sicherheit für den Patienten, erlaubt. Dieses Konzept geht von einer Expansion der NK-92-Zellen, ausgehend von einer Masterzellbank, in 2L Batchkulturen im Nunc-Wannenstapel-System aus. Die Kulturen werden mit 2x104 NK-92-Zellen/ml X-Vivo 10 Medium, 5% hitzeinaktiviertem humanen Plasma und 100IE IL-2 beimpft. Nach 10 Tagen haben die Kulturen ihre höchste Dichte (6,4 x105/ml) erreicht.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden alle UAW-Verdachtsfallberichte nach Anwendung von Impfstoffen, die dem Paul-Ehrlich-Institut im Zeitraum von 1987 bis 1995 zugingen, nochmals aufgearbeitet und für jeden Impfstoff ein Nebenwirkungsprofil (PEI-UAW-PROFIL) erstellt. In diesem Zusammenhang wurden die derzeit gebräuchlichen Systeme zur Arzneimittelüberwachung und Kausalitätsbewertung vorgestellt und diskutiert. Alle derzeit von der ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlenen Schutzimpfungen wurden kurz beschrieben und die verfügbaren Impfstoffe mitsamt ihres UAW-Profils charakterisiert. Abschließend wurden Möglichkeiten der Optimierung des derzeit gebräuchlichen passiven Spontanerfassungssystems aufgezeigt.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der zuvor nicht bekannten Beeinflussung der Aktivität von bestimmten Antibiotika durch unterschiedliche Testnährmedien. Zu diesem Zweck wird die Aktivität von Moxifloxacin, Linezolid, Penicillin G, Oxacillin und Cefuroxim gegen Bakterienisolate der Spezies S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis und E. faecium in Bouillon und Blut getestet. Des Weiteren wird die Aktivität von Moxifloxacin und Linezolid gegen intrazellulär in humanen Granulozyten vorliegende Bakterienisolate der oben genannten Spezies geprüft. Die Ergebnisse und daraus folgende Empfehlungen lauten wie folgt: 1. Moxifloxacin und Linezolid haben eine gute Aktivität gegen die in dieser Studie untersuchten Bakterienisolate, unabhängig von der Empfindlichkeit oder Resistenz dieser Isolate gegen andere Antiinfektiva. Diese neuen Antibiotika könnten somit zur Behandlung von Infektionen mit Erregern der Spezies S. pneumoniae, S. aureus, E. faecalis und E. faecium zum Einsatz kommen. 2. Die Aktivität eines Antibiotikums kann in Bouillon und in Vollblut unterschiedlich sein. Moxifloxacin, Penicillin G und Oxacillin haben in Bouillon eine größere Aktivität als in Vollblut. Die Wirksamkeit von Linezolid und Cefuroxim sind sowohl in Bouillon als auch in Blut etwa vergleichbar. Da der Behandlungserfolg von der Aktivität eines Antibiotikums am Wirkort abhängt, sollte die Aktivität im entsprechenden Nährmedium getestet werden, um einem möglichen Therapieversagen vorzubeugen. 3. Moxifloxacin und Linezolid haben eine Wirksamkeit gegen intrazellulär in Granulozyten vorliegende S. aureus und Enterokokken-Isolate. Deshalb könnten sowohl Moxifloxacin als auch Linezolid für die Therapie von Infektionen mit intrazellulär vorliegenden S. aureus, E. faecalis und E. faecium dienen. Bei Verwendung von Moxifloxacin muss jedoch der intrazelluläre Aktivitätsverlust berücksichtigt werden und daher eine höhere Dosierung verabreicht werden.
Komposite werden in den letzten Jahren als Füllungsmaterial zunehmend auch im Seitenzahnbereich verwendet. Ein Nachteil dieser Füllungen ist, daß sie mit der Zahnhartsubstanz verklebt werden müssen, was bei Revision von Füllungen tendenziell zu einem Verlust von Zahnhartsubstanz führt. In der vorliegenden Untersuchung wurde geprüft, ob die Verwendung farbiger Unterfüll- oder Füllmaterialien das Auffinden der Grenze zwischen Zahnhartsubstanz und Füllung erleichtert. Die Ergebnisse der vorliegenden in vitro-Untersuchung zeigen, daß bei allen verwendeten Materialienkombinationen nach der Kompositrevision, trotz der Verwendung einer Lupenbrille, eine Überextension der Kavitäten festzustellen war. Die bei einzelnen Messungen gefundenen Unterextensionen dürften als durch den Sprayauftrag bedingte Meßfehler anzusehen sein. Für den Vergleich verschiedener Komposite und Unterfüllungen ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede in der Revisionszeit bzw. den dimensionalen Veränderungen der Kavität durch die Revision. Weder die Verwendung eines photochromen Komposits für die Unterfüllung (wie in den Gruppen II und III) noch die eines blauen Füllungskomposits (Gruppe IV) verkürzten die Revisionszeit oder verbesserten die Präparationsgenauigkeit in statistisch signifikanter Weise. Vorteile metallischer gegenüber adhäsiven Füllungsmaterialien dürften damit nicht durch die unterschiedliche Farbe bedingt sein, sondern am ehesten durch das Entfallen der Adhäsivschicht, die das Auffinden der Grenze zwischen Zahnhartsubstanz und Füllungsmaterial offensichtlich erschwert.
Die Luftplethysmographie : und ihre Bedeutung für die Diagnostik der chronisch venösen Insuffizienz
(2000)
Hintergrund: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die im deutschsprachigen Raum nicht gebräuchliche Methode der Luftplethysmographie vorzustellen und auf ihren Stellenwert in Bezug zur Diagnostik der Chronisch Venösen Insuffizienz hin zu beleuchten. Patienten und Methoden: Es wurden insgesamt 90 Probandinnen und Probanden untersucht, hiervon waren 50 Venengesunde, 20 Sportler und weitere 20 Patienten mit klinischen Zeichen einer Chronisch Venösen Insuffizienz. Als Parameter für die Beurteilung der venösen Funktion am Unterschenkel dienten die Abflussfraktion (OF), der Venöse Füllungsindex (VFI), die Ejektionsfraktion (EF) und die Restvolumenfraktion (RVF). Ergebnisse: Die Abflussfraktion (OF) bietet keine signifikanten Unterscheidungen hinsichtlich Abflussbehinderungen, eine Thrombosediagnostik ist nicht möglich. Der Venöse Füllungsindex (VFI) bietet die Möglichkeit, zwischen gesund und pathologisch zu unterscheiden, aber nicht die der Stadieneinteilung. Die Ejektionsfraktion (EF) hat unserer Ansicht nach präventiven Charakter, der Grenzwert sollte bei 40% gesetzt werden. Die Restvolumenfraktion bietet signifikante Aussagen, aber auch hier ist eine Stadieneinteilung nur begrenzt möglich. Schlussfolgerungen: Die Luftplethysmographie stellt neben Doppler/Duplex einen weiteren Baustein in der nicht-invasiven phlebologischen Basisdiagnostik dar. Als sinnvoll sehen wir die Bestimmung des Venösen Füllungsindex und vor allem der Restvolumenfraktion an; mit Einschränkung die Ejektionsfraktion. Eine Stadieneinteilung der Chronisch Venösen Insuffizienz mittels der o.g. Parameter scheint jedoch nicht eindeutig möglich. In der Thrombosediagnostik stellt die Luftplethysmographie kein geeignetes Diagnostikum dar. In der Patientenmotivation zur Durchführung einer Kompressionsbehandlung ist die Luftplethysmographie sicher als wertvoll anzusehen. Besonders im Bereich des Unterschenkels bietet die Luftplethysmographie quantitative Messwerte. Dies stellt eine Verbesserung gegenüber einer rein qualitativen Messung in den anderen plethysmographischen Verfahren dar.
Wir untersuchten über einen Zeitraum von 5 Jahren 40 Patienten, bei denen die Diagnose einer Achalasie nach etablierten Kriterien gesichert worden war hinsichtlich der Effektivität und der Nebenwirkungen einer pneumatischen Dilatation mit einem neuartigen "Low - Compliance" Ballonsystem. Alle Patienten wurden vor, 4 - 6 Wochen und abschließend im Mittel 28 ± 15 Monate nach der pneumatischen Dilatation untersucht. Die pneumatische Dilatation erfolgte entweder unter Verwendung eines 30 oder 35 mm Ballonsystemes, abhängig von vorher festgelegten Kriterien. Zusätzlich konnte bei 12 dieser Patienten, vor - und im Mittel 26 ± 15 Monate nach der pneumatischen Dilatation, eine ösophageale pH - Messung durchgeführt werden. Insgesamt wurden 52 Dilatationen mit einer durchschnittlichen Dilatationszeit von 4 Minuten durchgeführt. Ein initialer Erfolg nach einmaliger pneumatischer Dilatation konnte bei 35 Patienten (87,5%) erreicht werden. Die übrigen 5 Patienten sowie weitere 7 Patienten, bei denen eine Dysphagie erneut auftrat, wurden ein zweites Mal dilatiert. Die beiden Patienten, bei denen auch nach dieser zweiten Dilatation noch deutliche Symptome bestanden, wurden einer operativen Kardiomyotomie zugeführt (Operationsfrequenz = 5%). Die Effektivität der Dilatation wurde durch eine signifikante Verringerung der klinischen Symptomatik dokumentiert. So verringerte sich der Symptomen - Score (1-14 Punkte) von 9,9 ± 2,1 Punkte vor pneumatischer Dilatation, auf 4,9 ± 2,4 Punkte 4-6 Wochen nach pneumatischer Dilatation und auf 4,9 ± 2,4 Punkte bei der Abschlußuntersuchung (p< 0,01). Der Ruhedruck des unteren Ösophagussphinkters konnte durch die Dilatation von 28,3 ± 0,8 mmHg auf 16,4 ± 6,4 mmHg nach Dilatation und weiter auf 14,7 ± 5,5 mmHg bei der Abschlußuntersuchung, gesenkt werden (p< 0,01). Weder der radiologisch bestimmte Durchmesser des tubulären Ösophagus, noch die manometrisch fassbaren Kontraktionsamplituden im tubulären Ösophagus wurden durch die pneumatische Dilatation signifikant beeinflußt. Betrachtet man die Nebenwirkungen, so zeigte die Langzeit pH - Metrie eine deutliche Erhöhung der Anzahl, sowie der Dauer der gastroösophagealen Refluxepisoden, mit einem pH < 4 nach der pneumatischen Dilatation. Konträr zu diesen Ergebnissen klagte allerdings nur ein Patient über Sodbrennen. Bei einem weiteren Patienten konnte, obwohl dieser keine Beschwerden angab, endoskopisch eine Ösophagitis Grad I gesichert werden. Es wurde eine Perforation beobachtet, eine operative Versorgung des Patienten war jedoch nicht erforderlich. Diese Ergebnisse zeigen, daß die pneumatische Dilatation mit dem "Low - Compliance" System eine adäquate Behandlungsmethode der Achalasie darstellt, die sich jedoch hinsichtlich ihrer Kurz - und Langzeiteffektivität nicht wesentlich von den bisher verwendeten Systemen unterscheidet.
Die Wahrnehmung unterschiedlicher Tonhöhen ist entscheidend für die Funktion von Cochleaimplantaten bei gehörlosen Patienten. Eine Möglichkeit der Frequenzcodierung bei diesen Implantaten besteht in der elektrischen Reizung verschiedener Positionen in der Cochlea. In Hinblick auf die Implantation angeboren gehörloser Kinder stellt sich die Frage, ob auch ein naiver Cortex cochleotop gegliedert ist. Besteht die Notwendigkeit, die neuronalen Netze erst durch akustische Stimuli zu trainieren, oder ist die Ausbildung einer corticalen Tonotopie auch ohne akustische Reize möglich? Dies wurde modellhaft an kongenital gehörlosen weißen Katzen untersucht, die keinerlei Hörerfahrung besaßen. Diesen Katzen wurde unter Narkose ein humaner Reizelektrodensatz (Nucleus 22) durch das runde Fenster in die Scala tympani eingesetzt. Der Hörnerv wurde durch biphasische elektrische Impulse (200 Mikrosek. pro Phase) stimuliert. Die Reizorte in der Cochlea entsprachen bei normal hörenden Katzen apikal ungefähr 8 kHz (Implantatringe 1 und 2) und basal ungefähr 20 kHz (Ringe 7 und 8). Auf dem primären auditorischen Cortex (AI) wurden an verschiedenen Stellen mit Hilfe von Silber-Mehrfachelektroden Oberflächenpotentiale abgeleitet. Mit Hilfe selbstentwickelter Computerprogramme wurden Intensitätsfunktionen auf Basis der corticalen evozierten Potentiale mittlerer Latenz erstellt und an Sättigungsfunktionen angepaßt. Maxima und Dynamikbereiche wurden in Abhängigkeit von Cochleareizort und Cortexposition bestimmt. Ebenso wurden die Latenzen der Antworten gemessen und Schwellenfunktionen errechnet. Gehörlose weiße Katzen zeigten in akuten Versuchen bei elektrischer Reizung des Hörnervs corticale evozierte Potentiale, die in Aussehen und Latenz mit akustisch evozierten Potentialen normal hörender Katzen vergleichbar waren. Auf dem primären auditorischen Cortex fanden sich jeweils zu den Cochleareizorten korrespondierende Areale, die sich durch niedrige Schwellen, große Dynamik und große Maximalamplituden auszeichneten. Die größte Reaktion bei Elektrodenkombination 1/2 lag konstant 0.5-1.5 mm weiter caudal als bei Kombination 7/8. Die bei den gehörlosen Katzen gefundenen Beziehungen zwischen empfindlichen Cortexarealen und cochleärem Reizort sind mit denen normal hörender, akustisch stimulierter Katzen vergleichbar (z.B. Harrison et al., 1993; Rajan et al., 1993). Obwohl die untersuchten Katzen keinerlei Hörerfahrung besaßen, war bei elektrischer Reizung des Hörnervs eine deutliche corticale Tonotopie festzustellen, die sich sowohl in den Schwellenverläufen der Oberflächenpotentiale als auch im Dynamikbereich der angepaßten Intensitätsfunktionen zeigte. Eine cochleotope Organisation des primären auditorischen Cortex ist also auch ohne Hörerfahrung möglich.
Vorhofflimmern ist die in der Klinik und Praxis am häufigsten diagnostizierte Herzrhythmusstörung. In allen Fällen bestehen zwei grundsätzliche Therapieoptionen: Zum einen Kardioversionsbehandlung gefolgt von Rezidivprophylaxe mit Antiarrhythmika bzw. alleinige Frequenzkontrolle unter adäquater Antikoagulation bei Inkaufnahme der Rhythmusstörung. In der vorliegenden Arbeit sind 32 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern untersucht worden, die entwedermit Cordichin, Sotalol oder Amiodaron behandelt worden sind. Der Schwerpunkt der Untersuchung wurde auf die Veränderung der Hämodynamik nach erfolgreicher Kardioversion in den Sinusrhythmus gelegt. Hier zeigte sich, dass unabhängig von dem zur Rhythmusstabilisierung verwendeten Medikament die erfolgreiche Wiederherstellung von Sinusrhythmus mit einer Verbesserung der Hämodynamik und der Auswurffraktion des Herzens einherging. Somit bestätigen die vorliegenden Untersuchungsbefunde die umfangreiche Literatur zu diesem Thema.
Um die Privatsphäre der Kinder und deren Eltern zu schützen, wurden die Fotos der Kinder aus dieser PDF-Datei entfernt. Interessierte Eltern oder Fachleute können die vollständige Arbeit als PDF-Datei (11 MB) zum Download bei http://www.leona-ev.de/piper/ oder chrispiper@freenet.de anfordern. Chromosomenstörungen gehören mit einer Häufigkeit von 1,8/1000 Neugeborene zu den häufigeren angeborenen Störungen. Die Mehrzahl der betroffenen Kinder stirbt bereits intrauterin in der Frühschwangerschaft, weil schon Nidation bzw. die frühe Embryonalentwicklung durch die Chromosomenstörung verhindert werden. Etwa 50% aller Spontanaborte sind durch eine Chromosomenstörung verursacht. Einige Chromosomenstörungen wie z.B. komplette Trisomie 14 oder 16 führen immer zu einem Abort, so daß keine die normale Schwangerschaft überlebenden Patienten bekannt sind. Bei den Trisomien 13 und 18 enden 95% der Schwangerschaften mit einem Abort, bei der häufigeren Trisomie 21 sterben 80% der Patienten intrauterin. Von den lebendgeborenen Kindern mit Chromosomenaberrationen sterben wiederum viele schon im ersten Lebensjahr, zumeist aufgrund schwerer Fehlbildungen, insbesondere Herzfehlern und Nierenfehlbildungen. Während der Phänotyp der häufigeren Chromosomenstörungen gut bekannt ist, gibt es bis auf die Trisomie 21 nur wenige Untersuchungen zu ihrem Verlauf. Systematische Daten zur psychomotorischen Entwicklung der Patienten, zu Komplikationen, zu möglichen Therapien sowie zur Effektivität der Therapien fehlen völlig. So wird auch heute noch in vielen Arztbriefen davon ausgegangen, daß Kinder mit Trisomie 13 oder 18 innerhalb der ersten Lebensmonate versterben und deshalb werden Therapien - wenn überhaupt - nur verzögert oder partiell eingeleitet. Darüber hinaus wird den Eltern durch die Prognose eines schnellen und frühen Todes ein Verlauf suggeriert, der im Einzelfall eben nicht eintreten muß. Die Beziehung zum Patienten, die Erwartungen an den Patienten sowie der Umgang mit dem Patienten, die gesamte Lebensplanung einer Familie und viele Dinge mehr werden dadurch in eine nicht gerechtfertigte Richtung gelenkt. Bei einigen Patienten führte falsche Voraussage eines „baldigen frühen Todes“ soweit, daß die Eltern und die Umgebung ständig darauf wartete, daß der Patient stirbt und die Diagnose von Eltern und Ärzten bezweifelt wurde als das Kind die ersten Lebensjahre überlebte. Mehrfach wurden deshalb Chromosomenanalysen wiederholt, um die Diagnose zu überprüfen. Gerade in unserer Zeit, in der die Intensivmedizin und die operativen Techniken auch Patienten mit komplexen Fehlbildungen ein Überleben ermöglichen, gibt es deshalb immer mehr Patienten mit Chromosomenstörungen, die ein höheres Lebensalter erreichen. Daraus folgt unmittelbar, daß mehr Daten über ältere Patienten mit Chromosomenstörungen gewonnen werden müssen, um bessere und individuellere Therapien zu entwickeln.
Die vorliegende Studie hat die Häufigkeit familiärer Tumorhäufungen in Familien von Patienten mit kolorektalen Karzinomen und klinische Kriterien untersucht, die mit dem vermehrten Auftreten von Tumoren in diesen Familien assoziiert sind. Die Bedeutung von klinischen Diagnosekriterien zur Erfassung familiärer Häufigkeiten von Tumoren wurde analysiert. Dabei zeigte sich, dass die klassischen Diagnosekriterien im Alltag keine Bedeutung haben (die Amsterdam-Kriterien werden kaum erfüllt). Dass sich andererseits familiäre Tumorhäufungen mit einfachen klinischen Kriterien in hohem Ausmaß erfassen lassen, dazu zählt als wichtiges Kriterium: • Ein weiterer betroffener Patient mit Tumorleiden in der Familien im Diagnosealter <= 55 Jahre, • die Vertikale Transmission HNPCC-typischer Tumore Bei Anwendung dieser Kriterien können nahezu 2/3 der Familiären Cluster erkannt werden. Die Kombination von Kriterien, wie etwa „Diagnosealter des Patienten <= 50 Jahre mit Angehörigen mit Karzinom im Diagnosealter <= 50 Jahre“, sowie die Kombination „Diagnosealter des Patienten <= 50 Jahre und die Vertikale Transmission HNPCC-typischer Karzinome“ verbessert die Erkennung von Familien mit Tumorhäufungen nicht. Das Tumorspektrum in den so definierten Familien entspricht dem des HNPCC. Das legt den Schluss nahe, dass es sich um eine abortive Form des HNPCC oder aber um ein molekulargenetisch differentes, aber in der Manifestation mit dem HNPCC überlappendes Syndrom handeln könnte. Ob bei den so definierten Familien eine präventive Diagnostik erfolgreich ist, bedarf weiterer Studien. Solange kein einfaches molekulargenetisches Verfahren leicht und kostengünstig zur Verfügung steht, sind diese Anamnesekriterien für den klinischen Alltag und für die betroffenen Familien von außerordentlicher Bedeutung.
Die Thrombozytenaktivierung, die PLA-Bildung via CD62, die Leukozytenaktivierung und die entzündliche Aktivität am Endothel nehmen in der heutigen pathophysiologischen Vorstellung der peripheren Atherosklerose und ihrer Entstehung eine zentrale Rolle ein. In dieser Querschnittstudie wurden die PLA-Bildung und Marker der Plättchen-, Leukozyten- und Endothelaktivierung (PAC-1, CD62, Mac-1 und sICAM-1) bei 44 Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit unter Therapie mit ASS (n=17), Clopidogrel (n=12), ihrer Kombination (n=8) oder ohne Therapie (n=7) und bei einer Kontrollgruppe, bestehend aus gesunden Probanden (n=9), untersucht. Die Messungen wurden mittels Flowzytometrie im Vollblut ohne (baseline) und nach in vitro Stimulation mit ADP oder TRAP und eines Immunoassays durchgeführt. Die CD62-Expression zeigte sich bei unbehandelten und mit ASS behandelten Patienten ohne und nach Stimulation signifikant höher als bei mit Clopidogrel oder mit einer Kombination aus ASS und Clopidogrel behandelten Patienten. Gleiches galt für die PLA-Bildung (Monozyten-Leukozyten-Aggregate). Die Mac-1-Expression zeigte sich in den mit TRAP oder ADP stimulierten Proben unter einer Kombina-tionstherapie aus ASS und Clopidogrel gegenüber Patienten ohne oder mit ASS Monotherapie signifikant reduziert. Die sICAM-1-Plasmakonzentrationen waren bei gesunden Probanden und bei antiaggregatorische behandelten Patienten signifikant niedriger als bei unbehandelten Patienten. Die Werte unterschieden sich dabei zwischen den verschiedenen antiaggregatorischen Therapien nur unwesentlich. Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass die PLA-Bildung bei Patienten mit pAVK vermehrt ist und unter einer Therapie mit Clopidogrel gemindert wird.
In der vorliegenden Arbeit wird das Wachstums- und Zelltodverhalten von Tumoren des zentralen Nervensystems untersucht. Des Weiteren wird die Expression verschiedener Apoptose-assoziierter Faktoren in den Präparaten analysiert und mit Normalkontrollen verglichen. Es zeigt sich, dass Apoptose von Tumorzellen aller untersuchter Hirntumore und Malignitätsgrade vollzogen werden kann. Die Rate apoptotischer Zellen ist jedoch sehr variabel und korreliert nicht mit dem Malignitätsgrad der Tumore. Auch besteht keine Korrelation zwischen der Apoptose- und der Proliferationsrate. Die Ergebnisse legen insgesamt nahe, dass die Apoptoserate nicht als Marker für die Malignität von Tumoren des zentralen Nervensystems verwendet werden kann. Auch unter Einbeziehung Apoptose-assoziierter Faktoren ist eine Gradifikation der Tumore hinsichtlich der Malignität nicht möglich. So unterscheiden sich z.B. atypische (WHO-II) und anaplastische (WHO-III) Meningiome quantitativ und qualitativ nicht signifikant voneinander. Es können ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Expression der untersuchten Apoptose-assoziierten Faktoren, sowie der Apoptose- und Proliferationsraten zwischen Medulloblastomen und primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNETs) festgestellt werden. Dies spricht dafür, dass sich diese Tumore lediglich bezüglich ihrer Lokalisation im zentralen Nervensystem unterscheiden. Die Analyse der Apoptose-assoziierten Faktoren zeigt, dass alle untersuchten Faktoren grundsätzlich in allen untersuchten Tumoren vorkommen, während die Normalkontrollen diese Faktoren nicht exprimieren. Der Vollzug der Apoptose findet jedoch nicht in diesem Maße statt, da die Apoptoserate der Tumore (markiert durch TUNEL) stets wesentlich geringer ist als die Expressionsraten der Apoptose-assoziierten Faktoren. Es ist davon auszugehen, dass entdifferenzierte Tumorzellen entweder nur begrenzt in der Lage sind, ihr apoptotisches „Selbstzerstörungsprogramm“ in Gang zu setzen und zu Ende zu führen, oder, dass apoptosehemmende Mechanismen greifen. Um so interessanter wäre es, durch therapeutische Intervention Apoptose zu initiieren. Die Analyse der einzelnen Apoptose-assoziierten Faktoren liefert Hinweise darauf, an welchen Stellen des apoptotischen Systems eine solche Intervention ansetzen könnte: Die hochmalignen WHO-IV-Tumore zeigen eine signifikante Hochregulation der Effektor-Caspasen-3 und -6. Die physiologischen Aktivierungsmechanismen dieser Caspasen z.B. durch Caspase-2 und TNFalpha scheinen in diesen hochmalignen Tumoren jedoch weniger eine Rolle zu spielen, da diese Faktoren hier nur in geringem Ausmaß exprimiert werden. Jedoch könnten modifizierte, per se aktive Caspase-3- und -6-Moleküle eine interessante therapeutische Option zur Behandlung maligner Tumore des zentralen Nervensystems darstellen. Zu beachten ist aber unter anderem, dass z.B. Glioblastome auch geringe Expressionsraten apoptotischer Faktoren im peritumoralen, mikroskopisch nicht infiltrierten Normalgewebe zeigen. Dies könnte für eine peritumorale Dysfunktion des Hirngewebes sprechen. Welche Rolle dies bei der Behandlung mit Apoptose-stimulierenden Agenzien spielt und wie spezifisch die Anwendung solcher Stimulanzien für Tumorgewebe wären, muss Gegenstand weiterer Studien sein. Die untersuchten WHO-II- und –III-Tumore zeigen eine Hochregulation vor allem von Faktoren des extrinsischen Apoptoseweges (z.B. TNFalpha). Die Expressionsraten von TNFalpha korrelieren signifikant mit dem WHO-Grad der untersuchten Tumore. Interessante therapeutische Optionen könnten hier zum einen die Aktivierung des extrinsischen Apoptoseweges über TNFalpha sein, zum anderen könnte man versuchen, eine direkte Aktivierung über modifizierte Effektor-Caspasen herbeizuführen. Insgesamt existieren verschiedene mögliche Angriffsorte innerhalb des apoptotischen Netzwerkes der Zelle für eine thepeutische Intervention bei Tumoren des zentralen Nervensystems. Die Komplexität des Kaskade-artigen Systems legt nahe, dass eine therapeutische Intervention möglichst an dessen Ende erfolgen sollte, um möglichst viele Stör- und Hemmfaktoren zu umgehen.
Genetisch prädisponierende Faktoren und äußere Einflussfaktoren haben eine wesentliche ätiopathogenetische Bedeutung bei der multiplen Sklerose. Zahlreiche Fall-Kontroll-Studien und eine zunehmende Anzahl von Kohorten-Studien wurden zur Aufdeckung äußerer Risikofaktoren durchgeführt. Dennoch bleibt bis heute die Ätiologie der multiplen Sklerose weiterhin rätselhaft. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie wurden Daten von 538 MS-Patienten, die im Laufe einer Langzeitstudie zur multiplen Sklerose in Südhessen von 1979 bis 1998 mittels eines ausführlichen Interviews befragt wurden, mit den Daten von 102 ebenfalls durch Interview befragten stationär chirurgischen Kontrollpersonen verglichen. Die Studie bezog sich hauptsächlich auf Einflüsse in der Kindheit und Jugend. Im Jahre 1998 wurden 102 Patienten (68 Frauen, 34 Männer), die in der Mehrzahl zur Durchführung einer Appendektomie, Thyreoidektomie, Herniotomie oder Cholezystektomiein der Chirurgischen Klinik des Evangelischen Krankenhauses Elisabethenstift in Darmstadt stationär behandelt wurden, während ihres stationären Aufenthaltes befragt. Ausgeschlossen waren Patienten mit malignen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und multimorbide, schwer kranke Patienten. Alle Kontrollpersonen wurden ausschließlich durch den Autor befragt. Von 1979 bis 1998 wurden insgesamt 538 multiple Sklerose-Patienten des Areals Südhessen, die zwischen 1938 und 1978 geboren wurden, ebenfalls mittels Fragebogen erfasst (364 Frauen, 174 Männer). Die meisten Befragungen erfolgten durch ein und denselben Untersucher (K. Lauer). Erfragt wurden zahlreiche Expositionen im Sinne der Hypothesengenerierung aus folgenden Bereichen: Kindliche Infektionen, ausgewählte internistische Erkrankungen, Traumata, Operationen und Anästhesien, Medikamente, Zahnstatus, Ernährung, Zigarettenkonsum, Wohn- und Sanitärverhältnisse, multiple Sklerose in Familie und Umgebung sowie Sozialstatus. In der bivariaten Auswertung wurden für jede Variable die Odds Ratio (OR) und das 95%- Konfidenzintervall (KI) errechnet und der p-Wert wurde mit dem Chi2-Test bzw. mit dem zweiseitigen Fisher-Test ermittelt. Hierzu wurde das Statistikprogramm Epi Info 6.0 verwendet. Für die multivariate Auswertung wurde eine schrittweise logistische Regressionsanalyse mit jeweiliger Elimination einer Variablen bis zum Signifikanzniveau (p X 0,05) vorgenommen. In die multivariate Analyse gingen alle signifikanten Variablen der bivariaten Auswertung (p X 0,05) sowie Geschlecht und Geburtsjahr ein. Die Variable „Tetanusimpfung“ wurde nicht mit einbezogen. Primäre Nachteile der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie sind die unterschiedlichen Befragungszeiträume und Interviewer bei den Fällen und Kontrollen, weiterhin die Tatsache, dass der Fragebogen nur eine Reliabilität für eine eingeschränkte Zahl von Variablen bei den MS-Fällen und eine unbekannte Validität aufweist. Alter und Geschlecht wurden durch die Einbeziehung in die multivariate Auswertung kontrolliert. Bei der bivariaten Auswertung der Daten aller MS-Patienten und Kontrollpersonen waren die Variablen „Masern“, „Masern R 6 Jahre“, „Keuchhusten“, „oft Angina“, „Aether-/Chloroformnarkose“, „Karies“, „Konsum tierischer Fette“, „Hausschlachtung“, „Konsum pflanzlicher Fette“, „MS in der Familie“, „Kohleheizung“, „Kontakt zu Mäusen“ sowie „Kontakt zu Ratten“ mit einem signifikant erhöhten MS-Risiko assoziiert. Für das Vorhandensein von MS im Bekanntenkreis zeigte sich eine grenzwertig signifikante positive Assoziation. Die Variablen „Windpocken“, „Nasennebenhöhlenentzündung“ (Sinusitis), „Darmwürmer“ (Helminthosis), „>5 Zahnfüllungen“, „Polio-Impfung“, „Tetanus-Impfung“, „Diphtherie-Impfung“, „Konsum vieler Eier“ und „Abwasserentsorgung über Klärwerk“ waren signifikant invers mit MS assoziiert; für „Scharlach“, „Hypothyreose“ und „Abwasserentsorgung über ausgebaute Kanalisation“ ergab sich eine grenzwertig signifikante negative Assoziation. Außerdem erfolgten getrennte bivariate Auswertungen für die Subgruppen „weibliche MS-Patienten“, „männliche MS-Patienten“, „MS-Patienten mit schubförmigem Krankheitsbeginn“ und „MS-Patienten mit primär chronisch progredienter Verlaufsform“ mit den jeweiligen Kontrollpersonen. In den multivariaten Auswertungen ergaben sich für die Variablen „pflanzliche Fette“, „tierische Fette“, „Masern“ (bei Frauen), „Mäuse“, „MS in Familie“ (bei MS-Patienten mit schubförmigem Krankheitsbeginn) und „Kohleheizung“ positive Korrelationen zur multiplen Sklerose. Negativ korrelierend waren „Diphtherie-Impfung“, „Sinusitis“ und „viele Eier“ (bei Frauen). Der vermehrte Konsum tierischer Fette bei den MS-Kranken steht in Einklang mit zahlreichen Untersuchungen, während die gefundene Häufung von Pflanzenfett vorerst nicht erklärt ist. Zahlreiche andere Studien bestätigen auch das Vorhandensein einer multiplen Sklerose in der Familie als Risikofaktor. Ein erhöhtes Risiko für Mäusekontakte und Kohleheizung sollte in weiteren Untersuchungen überprüft werden. Für den bei den MS-Kranken gefundenen, selteneren Befall mit Würmern deutet sich eine biologische Plausibilität über die vermehrte TH2-Zellantwort bei Wurmbefall an. Zum Auftreten von Sinusitiden, das in der eigenen Studie seltener bei den Fällen war, liegen kontroverse Befunde bisheriger Untersuchungen vor. Ein protektiver Einfluss der Diphtherieimpfung wurde ebenfalls von anderen Untersuchern gefunden und sollte weiter überprüft werden. Letztendlich ist in der vorliegenden Arbeit eine Selektions-Verzerrung des MS-Risikos durch die ländliche Wohnortgröße, die nicht kontrolliert werden konnte, nicht auszuschließen, so dass eine zunächst vorsichtige Interpretation am Platze ist.
Katheterverschluß des Vorhofseptumdefektes unter besonderer Berücksichtigung der Langzeitergebnisse
(2004)
Zwischen 5/93 und 12/1999 wurde bei 166 Patienten mit einem ASD vom Sekundum-Typ und bei 178 Patienten mit persistierendem Foramen Ovale versucht, den intreratrialen Defekt transfemoral zu verschließen. Dies gelang bei 156 Patienten mit ASD (Erfolgsquote 94%) und bei allen Patienten mit PFO. Dabei wurden ASDOS-, Buttoned Device-, Angelwing-, CardioSeal- , Amplatzer- , Starflex-, und Helex-Okkluder verwendet. In dieser Arbeit sollen die Akutergebnisse und insbesondere der Langzeitverlauf nach diesen Verschlüssen dokumentiert werden. Das Alter der 115 weiblichen und 51 männlichen Patienten mit ASD betrug im Mittel 47,1 ± 17 (13 – 77) Jahre, das der 97 weiblichen und 91 männlichen Patienten mit PFO 46 ± 13 (17 – 75) Jahre. Die Defektgröße der ASD im transösophagealen Echokardiogramm betrugen 14,1 ± 6,7 (3,4 - 29,4) mm (n=117). Mittels Ballonpassage gemessen betrugen sie 20,6 ± 5,3 (6 – 35) mm (n=150), der Stretched diameter betrug 17,6 ± 4,7 (7 – 29) mm (n=97). Die Defektgröße der PFO betrug 12,3 ± 3,3 (4 – 24) mm (Ballonpassage n=173) bzw. 8,9 ± 3,1 (3 – 20) mm (Stretched diameter n=122). Bei 130 Patienten (78,3%) mit ASD gelang der Verschluß im ersten Versuch. Bei 9 (5,4%) waren mehrere Versuche in einer Sitzung nötig, bei 6 (3,6%) führte erst eine zweite Sitzung zum Erfolg. Bei 6 (4,6%) wurde ein zweiter Okkluder implantiert. Insgesamt konnten 156 Patienten (94%) erfolgreich transfemoral behandelt werden. Bei 10 Patienten (6 %) gelang der transfemorale Verschluß nicht. Der Verschluß des PFO war bei allen Patienten erfolgreich. Bei 179 der 188 Patienten (95,2%) gelang der Verschluß im ersten Versuch. Bei 4 Patienten (2,1%) waren mehrere Versuche in einer Sitzung nötig, bei 2 Patienten (1,1%) führte erst die zweite Sitzung zum Erfolg. Bei 2 Patienten (1,1%) wurde aufgrund von Restshunt ein zweiter Okkluder implantiert. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug im Mittel bei den ASD-Patienten 23,7 und bei den PFO-Patienten 21,3 Monate. Bei den 101 ASD-Patienten, bei denen sowohl vor, als auch nach dem Eingriff das Shuntvolumen bestimmt wurde, sank das Verhältnis von Qp/Qs signifikant von 2 ± 0,5 auf 1,1 ± 0,3 (p<0,001). Im TEE war 6 Monate nach dem Defektverschluß (n=121) bei 77,7% der Patienten kein Shunt mehr feststellbar, bei 8,3% war ein sehr kleiner Shunt (<2 mm) und bei 14,1% ein Shunt >2 mm vorhanden. Jedoch hatten 51,9% der Patienten, bei denen ein Restshunt vorlag, mehr als einen Defekt. Es traten in den ersten 6 Monaten folgende Komplikationen auf: Embolie bei Vorhofflimmern (n=1), Dislokation des Okkluders (mit operativer Entfernung) (n=1), Perforation des Vorhofs durch den Schirm (n=1), retroperitoneale Blutung (n=1), Synkopen bei älterer Patientin (n=1). Die Komplikationsrate betrug 7,7%. Im Langzeitverlauf gab es folgende Komplikationen: Mitralinsuffizienz (n=1), Dislokation des Okkluders (n=2), Hirnstamminsult bei intaktem Okkluder ohne Restshunt (n=1), Hörsturz (n=1), Thrombus (n=1). Die Komplikationsrate betrug 1,6% pro Jahr. Bei den Patienten mit PFO ereigneten sich in den ersten 6 Monaten an Komplikationen Rezidivinsulte (n=3), davon 1 mit Dislokation des Okkluders und Infektionen (n=1). Die Rate an Komplikationen betrug in dieser Zeit 4,3% pro Jahr. Die Rate an Rezidiven betrug 3,2%. Im Langzeitverlauf zeigten sich an Komplikationen Rezidivinsulte bei intaktem Okkluder ohne Restshunt (n=2) und Blutungen (n=1). Die Rezidivrate betrug im gesamten postinterventionellen Verlauf 1,5% pro Jahr.
E-Learning soll im Rahmen der allgemeinmedizinischen Ausbildung von Medizinstudierenden erprobt werden. Ein zielgruppenspezifisches, multimodulares Online-Angebot begleitet Medizinstudenten des 10. Semesters während ihres dezentralen Praktikums in hausärztlichen Praxen. Folgende Lehrziele werden angestrebt: (1) Einführung in das E-Learning, (2) Klinische Allgemeinmedizin - Online-Modul, (3) Chronic Care Online-Modul, (4) Online-Bewerbung. Die systematische Evaluation zeigt, dass E-Learning die Kommunikation der Studierenden untereinander und mit der universitären Lehreinheit während des Praktikum fördert. Auf der Grundlage der in diesem Pilotversuch gewonnenen Erfahrungen erscheint die Kombination mit Präsenzunterricht (Blended Learning) eine vielversprechende Option für die allgemeinmedizinische Ausbildung zu sein.
In der medizinischen Praxis in Deutschland ist Klassifikation als essentieller Bestandteil der Dokumentation in vielen Bereichen durch gesetzliche Regelungen vorgeschrieben. Über diesen gesetzlich determinierten Rahmen hinaus können durch Klassifikation vergleichbar gemachte Informationen als Basis neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse herangezogen werden und weiterhin helfen, bestehende Lehrmeinungen zu evaluieren. Ein Blick auf die im medizinischen Umfeld vorhandene organisatorische Realisierung der Klassifikation zeigt, daß diese in der Regel von medizinisch qualifiziertem Fachpersonal neben der eigentlichen Tätigkeit durchgeführt wird. Eine Klassifikation vorhandener Dokumentationen im Sinne einer Erschließung zusätzlicher wertvoller Informationsquellen über den gesetzlichen Mindestumfang hinaus scheitert somit häufig an der organisatorisch bedingten Überlastung der eingesetzten Mitarbeiter. Eine Unterstützung medizinischer Klassifikation in der Praxis durch den geeigneten Einsatz von Informationstechnologie (IT) erscheint somit sinnvoll und wünschenswert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird ein entsprechender Ansatz in Form eines entwickelten Prototypen (XDIAG) vorgestellt und evaluiert. Der entwickelte Prototyp realisiert ein IT-gestütztes leitbegrifforientiertes Verfahren zur automatischen Kodierung von Diagnosen auf Basis vorliegender medizinischer Freitexte. Die hierbei realisierten Ansätze und Verfahren folgen den Vorschlägen von Herrn D. Schalck und sind somit das Resultat langjähriger intensiver und praxisnaher Beschäftigung mit Fragen medizinischer Freitextverarbeitung und Klassifikation. Die besondere Vorgehensweise verleiht dem vorgestellten Prototypen den Charakter einer Heuristik. In Abgrenzung zu zahlreichen bestehenden Verfahren erfolgt eine konsequente Reduktion der Komplexität der eingesetzten Algorithmen und Stammdaten durch einen Verzicht auf eine tiefgreifende linguistische Analyse der zur Kodierung vorgelegten Texte. Durch diesen Verzicht kann auf die Verwendung einer Grammatik und somit auf die Verwendung komplexer Stammdaten verzichtet werden. Als Stammdatenbasis werden vielmehr Datenbestände verwendet, die entweder besonders leicht zu pflegen sind oder aber ohnehin permanent im Rahmen von Langzeitprojekten gepflegt werden. An dieser Stelle spielt insbesondere der ICD10-Diagnosen-Thesaurus mit seiner umfassenden und besonders praxisorientierten Begriffsmenge eine wichtige Rolle. In Erweiterung bestehender Verfahren bietet der vorgestellte Prototyp darüber hinaus die Möglichkeit, mehrere medizinische Diagnosen im Rahmen eines Satzes zu kodieren. Weiterhin können dem Benutzer interaktiv qualifizierte Fehlerhinweise mit dem Ziel einer verbesserten Kodierung bereitgestellt werden. Als Ergebnis der Evaluation des realisierten Prototypen läßt sich festhalten, daß die hierbei eingesetzten Verfahren helfen können, eine synergistische Brücke zwischen praktischer Medizin, medizinischer Verwaltung und medizinischer Forschung zu schlagen, wenn sie an der richtigen Stelle und mit der richtigen Motivation eingesetzt werden.
Das Lupus-Antikoagulans ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für arterielle und venöse Thrombosen assoziiert, so dass ihr Nachweis im Labor von großer klinischer Relevanz ist. Bei den meisten bisher verfügbaren Testsystemen sind Sensitivität und Präzision häufig unbefriedigend, und es kann zu falsch positiven Testergebnissen durch Heparin oder orale Antikoagulantien kommen. Ziel dieser Arbeit war es daher, einen präzisen, sensitiven und spezifischen Test zum optimierten Nachweis des Lupus-Antikoagulans zu entwickeln. Hierzu wurde ein auf der aPTT basierendes vollautomatisches Testprinzip entwickelt, bei dem Mischungen eines lupussensitiven und eines lupusinsensitiven aPTT-Reagenzes mit Patientenplasma oder Normalplasma hergestellt wurden. Die Ergebnisangabe erfolgte in Form einer Ratio, bei der jeweils die beiden Ratios des Patienten– und Normalplasmas nochmals in Relation gesetzt werden. Es wurden 99 Blutspender, 10 Patienten unter einer intravenösen, therapeutischen Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, 19 oral antikoagulierte Patienten, sowie 5 Patienten mit Hämophilie A und 15 Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom mit dem neuen Testsystem untersucht. Für die Präzision innerhalb einer Messreihe und von Tag zu Tag ergaben sich Varianzkoeffizienten von 1,5 – 1,9%. Der Mittelwert + 2SD der Ratio lag für die 99 Blutspender bei 1,07 und diente als Cutoff. Ein negatives Testergebnis zeigten alle mit Heparin oder oralen Antikoagulantien behandelten Patienten (Spezifität: 100%), 1/5 Patienten mit Hämophilie A reagierte positiv (80%), dieser hatte jedoch eine Faktor VIII Hemmkörper entwickelt. Von den 15 Patienten mit einem definitiven Antiphospholipid-Syndrom wiesen 13 eine erhöhte Ratio auf (Sensitivität: 87%). Somit ermöglicht dieses neu entwickelte Testsystem vollautomatisch einen präzisen, sensitiven und spezifischen Nachweis des Lupus-Antikoagulans.
Bei den Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt werden können. Im Frühstadium lassen sich mit der Bestrahlung Heilung erzielen, im forgeschrittenen Stadium und bei Rückfällen sind aber, zumindest bei den niedrigmalignen Lymphomen, keine Heilung mehr durch Chemotherapie und Strahlentherapie möglich. Ein neuartiger Therapieansatz erscheint nun möglich mit der Anwendung des ersten monoklonalen Antikörpers in der Hämatologie. Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antkörper mit humanen konstanten IgG1- und Kappa-Regionen und variablen Regionen eines Maus-Antikörpers gegen das CD20-Antigen, das von fast allen B-Zellen und auch den meisten Lymphomzellen exprimiert wird Rituximab richtet sich daher auch gegen normale, nicht maligne B-Zellen, schädigt aber nicht die Stammzellen, die wiederum für die Neubildung von B-Zellen zuständig sind. Die Wirkung des Antikörpers beruht dabei auf verschiedenen Mechanismen der Indukation von Apoptose sowie auf einer direkten Zytotoxizität. Rituximab besitzt bereits in der Anwendung als Monotherapie eine erhebliche antitumorale Aktivität. Die bisherigen Studien belegen, daß Rituximab als Monotherapie gegen B-Zell-Lymphome wirksam ist, diese aber auch nicht dauerhaft heilen kann. Daher stellt sich die Frage nach dem kombinierten Einsatz von Rituximab mit konventionellen Chemotherapien. Die grundsätzlich verschiedenartigen Wirkungs-, Toxizitäts- und Resistenzmechanismen sprechen für eine derartige Therapiekombination. In in vitro durchgeführten Versuchsreihen konnten syneristische Effekte der Kombination aus Chemotherapie und Rituximab beobachtet werden. Insbesondere scheint Rituximab einen chemotherapie- sensiblisierenden Effekt zu haben. in einer randomisierten Studie von Hiddemann et al. konnte die Überlegenheit von einer Polychemotherapie CHOP plus Rituximab gegenüber CHOP allein demonstriert werden. Die Remissionsrate war für die Kombinationstherapie CHOP plus Rituximab signifikant höher im Vergleich für CHOP alleine. Der Vorteil für die Kombination aus CHOP plus Rituximab war bei den Mantelzell-Lymphomen noch ausgeprägter. In unserer Arbeitsgruppe untersuchten wir in einer im Jahre 2000 initiierten Phase-II-Studie die Kombination von Bendamustin plus Rituximab bei Patienten mit fortgeschrittenen progredienten rezidivierten oder refraktären niedrigmalignen oder Mantelzell-Lymphomen. Ein anderes Therapieschema, welches bei diesen Lymphomentitäten in einer Studie geprüft wurde, war die Kombination aus Cladribin und Mitoxantron plus Rituximab. Bei hochmalignen wurde die Kombination aus Rituximab plus Gemcitabin, Oxaliplatin und Bendamustin untersucht. Ziel und Gegenstand dieser retrospektiven Untersuchung war, die eigenen Ergebnisse im Kontext mit anderen Studienergebnissen zu bewerten und diskutieren. 139 Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom sind im Zeitraum von 1999 bis 2003 mit einer Rituximab-haltigen Chemotherapie behandelt worden. Das ORR lag für die einzelnen Lymphomentitäten wie folgt: - Follikulärs Lymphom: 89% - Mantelzell-Lymphom: 37% - Immunozytom : 84% - Diffus-großzelliges B-NHL: 64% Im Median dauerte die Remission für die jeweilige Erkrankung: - Follikulärs-Lymphom: 12,8 Monate - Mantelzell-Lymphom: 8,5 Monate - Immunozytom: 11,6 Monate - Diffus-großzelliges B-NHL : 10,2 Monate Die Ansprechraten lagen dabei für das prognostische ungünstige Mantelzell-Lymphom bei 37%, für die indolenten Lymphomentitäten Immunozytom und follikulären Lymphom bei 84% respektive 89%. Bei den hochmalignen Diffus-großzelligem B-NH Lymphomen konnte eine Remissionsrate von 64% erzielt werden. Die kürzeste Remissionsdauer war beim Mantelzell-Lymphom, die längste war beim follikulären Lymphom. Diese Therapieergabnisse erscheinen verbessert im Vergleich zu den etablierten Chemotherapieresultaten und vergleichbar mit internationalen Literatur publizierten Daten. Bei der Durchführung der Therapien mit Rituximab plus Chemotherpie konnte keine klinische relevante erhöhte Toxizität beobachtet werden. Die Patienten haben die Behandlung mit Antikörper Rituximab gut toleriert. nur 1,4% der Patienten (2 von 141) mussten die Behandlung mit Rituximab abbrechen. Ob die Verbesserung der Ansprechraten, die wir in unserer Studie in der retrospektiven Auswertung beobachtet haben, auch zu einer Verlängerung der Überlebenswahrscheinlichkeit und zu einer Verbesserung der Prognose dieser Krankheitsentitäten führen wird, ist noch nicht abschließend geklärt und muss erst noch in größeren prospektiven Studien geklärt werden.
Ein gastroösophagealer Reflux, der keine gastroenterologischen Symptome wie Erbrechen oder saure Regurgitation zeigt, kann im Kindesalter chronische Erkrankungen der Lunge auslösen. Typische Krankheitsbilder sind hierbei zum Beispiel Asthma bronchiale oder rezidivierende Bronchitiden. Die Inzidenz hierfür beträgt 1 : 300 bis 1 : 500. Für die Entstehung eines gastroösophagealen Reflux wird ein multifaktorielles Geschehen diskutiert. So kann zum Beispiel ein verminderter Druck des unteren Ösophagussphinkters, eine verminderte Leistung der Clearancefunktion des Ösophagus, eine pathologische Magensäuresekretion und auch eine verlängerte Entleerung des Magens ursächlich sein. Studien haben einen Zusammenhang zwischen einer pathologischen Magenentleerungszeit und einem symptomatischen gastroösophagealen Reflux beschrieben. Ein primärer Defekt wird hierbei in einer Motilitätsstörung vermutet, da ein signifikanter Zusammenhang zwischen pathologischen Magenentleerungszeiten und Dysrhythmien (abnormen elektrischen Potentialen) des Magens beschrieben ist. Bisher ist kein diagnostisches Verfahren bekannt, dass mit hoher Sensitivität und Spezifität das Vorliegen eines gastroösophagealen Reflux beweist. Vielmehr umfasst die derzeitige Diagnostik lediglich Teilaspekte der Erkrankung und liefert uneinheitliche Bilder. Bei insgesamt 25 Kindern mit Lungenproblemen bedingt durch einen gastroösophagealen Reflux wurde die Magenentleerungszeit, eine 2 Punkt-pH Metrie, eine obere Magendarmpassage sowie eine quantitative Bestimmung von fettbeladenen Alveolarmakrophagen im Rahmen einer Bronchoskopie erhoben. Im Gegensatz zur bisher üblichen Bestimmung der Magenentleerungszeit per Szintigraphie konnten im Rahmen dieser Arbeit die Werte mit einem 13C-Acetat- Atemtest gemessen werden. Eine pathologische Magenentleerungszeit wurde bei ungefähr der Hälfte der Patienten dargestellt. Obwohl ein Zusammenhang zwischen der Magenentleerungszeit und anderen Untersuchungsbefunden vermutet wurde, konnte keine signifikante Korrelation aufgezeigt werde. Alle Testverfahren lieferten unterschiedliche Ergebnisse. Bei keinem Kind mit klinisch gesichertem gastroösophagealen Reflux waren alle erhobenen Parameter pathologisch. Die Verteilung der Ergebnisse erfolgte auch im grenzpathologischen Bereich nicht signifikant. Als Grund hierfür kann vermutet werden, dass der gastroösophageale Reflux bei Kindern unterschiedliche Ursachen hat. So könnte eine pathologische Magenentleerungszeit bei einem Teil der Kinder ursächlich sein oder im Vordergrund stehen, während andere pathologische Korrelate das gleiche Krankheitsbild verursachen. Die Diagnosestellung eines gastroösophagealen Reflux bei Kindern mit pulmonaler Symptomatik kann somit nur mit hinweisenden Untersuchungen erfolgen, bei denen auch Widersprüche geduldet werden müssen.
Bendamustin ist eine Substanz, die seit über 40 Jahren in den Indikationen Non-Hodgkin Lymphom, CLL, multiples Myelom, Morbus Hodgkin, Mammakarzinom und SCLC eingesetzt wird, die jedoch erst nach der Wiedervereinigung Deutschlands systematisch neu entwickelt wurde. Die Wirksamkeit der Substanz als Monotherapie wurde, mit Ausnahme des Morbus Hodgkin, in allen Indikationen nachgewiesen. Obwohl in der Monotherapie hier keine Ergebnisse von randomisierten Studien vorliegen, ist der Stellenwert von Bendamustin als Einzelsubstanz eindeutig belegt, denn es wird als Monotherapie meist in fortgeschrittenen Therapiestadien eingesetzt, in denen es kaum Standardtherapieempfehlungen gibt. Die Ergebnisse in diesen Therapiesituationen sind insbesondere bei NHL beeindruckend (9, 28) und mit den Ergebnissen von Polychemotherapien in früheren Stadien der Erkrankung zu vergleichen (11). Beim Mammakarzinom wird Bendamustin als Monotherapie hauptsächlich palliativ eingesetzt, (36, 38, 64). Der Vorteil gegenüber anderen vergleichbaren Substanzen liegt in der Tatsache, daß Bendamustin kaum Alopezie und Organtoxizität verursacht, so dass die Patientinnen bezüglich Lebensqualität profitieren. In allen Indikationen sind oben beschriebene verschiedenste Kombinationsschemata geprüft worden. In-vitro konnte gezeigt werden, dass Bendamustin mit dem Purinanalogon Cladribin sowie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab synergistisch wirkt. Die Kombination mit einem Purinanalogon erwies sich klinisch zwar als sehr effektiv, aber durch das überschneidende Toxizitätsprofil ist sie mit schweren Nebenwirkungen verbunden (49). Als besonders günstig erwies sich bei den NHL die Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab (68, 79). Die Kombination ist mit Ansprechraten von über 90% hocheffektiv und die Nebenwirkungen waren selten und nur von geringer Ausprägung. Dieses ist die einzige Bendamustin-Kombination, die systematisch vom Labor bis zur klinischen Prüfung entwickelt wurde. Die Prüfung dieser Kombination in prospektiv randomisierten Studien ist für die Weiterentwicklung der Substanz der logische nächste Schritt. Eine Indikationserweiterung erscheint insbesondere beim multiplen Myelom und bei der CLL sinnvoll. Die Ergebnisse der vorliegenden Studien zeigen, dass Bendamustin auch bei diesen Erkrankungen der B-Zellreihe sehr effektiv ist (2, 29, 59). Beim Mammakarzinom liegt der Stellenwert der Substanz eher in der Monotherapie als palliativer Ansatz (38, 64). Die Ergebnisse der Phase-III Studie in der BMF Kombination werden mit Spannung erwartet, jedoch sind die Therapiestandards in dieser Indikation inzwischen durch neue Substanzen, wie den Taxanen, modifiziert, so dass nur eine Prüfung gegen einen modernen Therapiestandard den Stellenwert des Bendamustins realistisch bestimmen könnte. Die Prüfung des Stellenwertes bei soliden Tumoren wäre insbesondere beim SCLC interessant, sofern gezeigt werden kann, dass die Substanz äquipotent ist und eine bessere Verträglichkeit aufweist. Das Toxizitätsprofil der Substanz ist ausreichend belegt. Die Haupttoxizität ist die Hämatotoxizität im Sinne von Leukozytopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie. Als nicht-hämatologische Toxizität sind Übelkeit und Erbrechen dominierend. Die Toxizitäten sind in der Regel geringer Ausprägung, gut handhabbar und kontrollierbar. Langzeiteffekte sind bisher nicht bekannt, eine kumulative Thrombozytopenie ist anzunehmen (64), jedoch nicht an großen Patientenzahlen belegt. Bisher sind keine Zweittumoren als Langzeiteffekt dokumentiert worden, dies mag an der zum Teil erst relativ kurzen Nachbeobachtungszeit der in neueren Zeiten systematisch durchgeführten Studien liegen. Als Hauptindikation stellen sich die Non-Hodgkin Lymphome dar. In dieser Indikation dominiert die Zahl der durchgeführten Studien . Die Kombination mit Rituximab könnte eine sinnvolle mögliche Vergleichstherapie zur derzeitigen Standardtherapie darstellen. Ein Stellenwert als Standardtherapie kann der Substanz derzeit allerdings noch nicht zugesprochen werden. Die Substanz scheint insbesondere in der Kombination mit Rituximab bei NHL ein ideales Profil zu erfüllen: hohe Effektivität in Einklang mit einem patientenfreundlichen Toxizitätsprofil.
Operative Eingriffe am offenen Herzen wie die häufig durchgeführten Bypass- und Herzklappenersatzoperationen bedürfen fast immer der Unterstützung durch die Herz Lungenmaschine bzw. extrakorporale Zirkulation. Durch den Kontakt des Blutes mit nichtorganischen Fremdoberflächen der EKZ kommt es zur Induktion einer transienten Hyperaktivität neutrophiler Granulozyten. Nachdem Herz und Lunge nach Öffnung der Aortenklemme ihre physiologische Funktion wieder aufnehmen und reperfundiert werden, werden aus diesen ischämischen Organen darüber hinaus pathogene Moleküle wie freie Sauerstoffradikale freigesetzt. Von aktivierten Neutrophilen freigesetzte, immmunkompetente Moleküle (z.B. Zytokine) führen zusammen mit diesem oxidativen Stress zu Organdysfunktionen durch Ödembildung in Körpergeweben wie Myokard, Lunge, Gehirn und Gastrointestinaltrakt und dadurch zu typischen Folgeerscheinungen wie z.B. verlängerter postoperativer Beatmungszeit oder (meist transienten) neuropsychologischen Dysfunktionen im Sinne von kognitiven Defiziten. Andere Pathomechanismen wie Mikroembolien durch z.B. Kleinstteilchen und Gasbildungen aus dem OP Gebiet verstärken diese pathogenen Effekte. Resultat ist eine verlängerte Regenerationsdauer und ein verlängerter Krankenhausaufenthalt der operierten Patienten. Zur Minimierung dieser unerwünschten Wirkungen der EKZ wurden in den letzen 20 Jahren diverse Techniken zur Filtration der unterschiedlichen Kreislaufbestandteile innerhalb der EKZ entwickelt. Von besonderem Interesse ist die seit ca. 8 bis 10 Jahren etablierte Filtration aktivierter neutrophiler Granulozyten, die die Hauptverantwortung für das aseptische Entzündungsgeschehen unter Anwendung der EKZ tragen. Entwicklung und Einsatz dieser leukozytenspezifischen Filtersysteme führt zwar zu einer deutlichen Reduktion der zirkulierenden immunaktiven Zellen und zu einer geringgradigen Verringerung der pathogenen EKZ Folgeerscheinungen, die Effektivität der gegenwärtigen Leukozytenfiltration stellt sich allerdings nur in einzelnen Berichten als positiv dar. Die Daten, die einen deutlichen klinischen Vorteil der Leukozytenfiltration zeigen, sind nicht vorhanden. Die unterstützende Anwendung antiinflammatorischer, systemisch angewandter Pharmaka führte zwar bei den meisten Präparaten zu Erfolg versprechenden Ergebnissen im Tierversuch, konnte aber beim operierten Patienten selbst zu keiner deutlichen Verminderung der unerwünschten EKZ Wirkungen beitragen. Unter der Vorstellung, dass gefilterte, aktivierte Leukozyten zum Großteil zwar nicht in den Patientenkreislauf zurückgepumpt werden, jedoch immer noch immunaktive Stoffe von ihnen synthetisiert und sezerniert werden können, liegt es auf der Hand, dass die aktuell zum klinischen Einsatz kommenden Filtersysteme zum Zwecke der Filtrationsoptimierung und konsekutiver Pathogenitätsminimierung durchaus verbesserungsbedürftig sind. Die in Abschnitt 3 angeführten Ergebnisse belegen, dass antikörperbeschichtete Leukozytenfiltermembranen durchaus in der Lage sind, in einem Kreislaufmodell ihre entsprechenden Antigene herauszufiltern und damit zu inaktivieren. Als klinische Anwendung ist dieses Modell allerdings nur unter einem immensem Technik- sowie Kostenaufwand umsetzbar, so dass sich die Frage nach alternativen Lösungsstrategien stellt. Diese Arbeit leistete die theoretische Grundlage zur Entwicklung eines in naher Zukunft möglicherweise klinisch praktikablen Moduls zur Leukozyteninaktivierung. Da anti CD95 IgM in der Lage sind, Apoptose in CD95 Rezeptor tragenden Zellen zu induzieren und diese damit bzgl. ihrer Stoffwechselaktivität zu limitieren bzw. zu inaktivieren, konnte ein ebenfalls in Abschnitt 3 vorgestelltes Modell zeigen, dass in CD 95 Rezeptor tragenden Zellen über ihren Kontakt mit anti CD95 IgM beschichteten Leukozytenfiltermembranen Apoptose induziert werden kann. Ein detailverbessertes, anti CD95 IgM beschichtetes Leukozytenfiltersystem (Leukozyteninhibitionsmodul, „LIM“) zeigte bereits im Schweineversuch eine deutliche Verbesserung der postoperativen Herzfunktion gegenüber der Tiergruppe, die mit herkömmlichem Leukozytenfiltersystem operiert wurde. Außerdem konnte eine deutlich reduzierte Transmigrationsfähigkeit (als Maß des Aktivierungszustandes) der aus dieser EKZ isolierten Neutrophilen nachgewiesen werden, so dass Grund zur Annahme besteht, dass dieses Modell in Zukunft den herkömmlichen Leukozytenfilter ablösen könnte. Mit dieser Arbeit wurde eine Möglichkeit aufgezeigt, wie die Problematik der EKZ induzierten Immunpathogenese grundlegender bekämpft werden kann.
Die Wirkung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktasehemmer ist auf die Blockierung der Isoprenoid-Bildung in der Cholesterin-de-novo-Synthese zurückzuführen. Unter Statin-Behandlung von glatten Gefäßmuskelzellen kommt es im Zytoplasma zur Akkumulation der inaktiven GTPase Rac, die für ihre Aktivierung Geranylgeranylpyrophosphat zur Verankerung in die Plasmamembran benötigt. Nach Stimulation von Agonisten wie Angiotensin II und Thrombin hemmen Statine die Rac-abhängige NADPH-Oxidase, die eine wichtige Quelle der vaskulären Sauerstoffradikalproduktion (ROS) ist. Die Senkung der ROS-Bildung hat die Blockierung der Phosphorylierung von ERK 1/2 und p38 MAP-Kinase und der Expression redox-sensitiver Gene zur Folge. In der vorliegenden Arbeit werden Untersuchungen an kultivierten glatten Muskelzellen zusammengefasst, die zeigen sollen, dass der Statin-Entzug in der Expression pro-inflammatorischer Gene resultiert, die eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung und Progression der Arteriosklerose spielen. Es wurde nachgewiesen, dass der Entzug von Cerivastatin in vorbehandelten glatten Gefäßmuskelzellen zur Induktion von MCP-1 und Tissue Faktor (TF) mRNA führt. Die Steigerung der Expression von MCP-1 hat schließlich eine relevante MCP-1 Freisetzung zur Folge. Im Falle von TF ist die Expression so ausgeprägt, dass es auch zu einer Erhöhung der Aktivität von TF an der Zellmembran kommt. Durch Zusatz von Geranylgeranylpyrophosphat und Mevalonsäure kann die Wirkung der HMG-CoA-Reduktasehemmer wieder aufgehoben werden. Unter dem Einfluss der Hemmstoffe PD98059, SB203580 und Diphenyleniodonium (DPI) wird die durch Abbruch der Statin-Behandlung bedingte Expression des proarteriosklerotischen Faktors unterdrückt. Diese Beobachtung lässt die Beteiligung von ERK 1/2, p38 MAP-Kinase und NADPH-Oxidase an der Signaltransduktion zu. Der Entzug von Statinen führt zu einer Steigerung der Phosphorylierung der MAP-Kinasen und zu einer Verstärkung der ROS-Bildung. Da die Produktion von Sauerstoffradikalen vermutlich als Folge der Aktivierung der Rac-abhängigen NADPH-Oxidase ist, wurde der Effekt des Entzuges auf die Rac-Translokation in der Zelle untersucht. Es zeigte sich, dass die Unterbrechung der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmer mit einer überschiessenden Translokation der GTPase vom Zytoplasma an die Plasmamembran verbunden ist. Aus den erhobenen Befunden kann somit gefolgert werden, dass der Entzug von Statinen in einer Aktivierung von Rac und konsekutiver ROS-Bildung resultiert. Durch die Aktivierung der nachfolgenden Signaltransduktionskaskaden kommt es zu einer Induktion von MCP-1 und Tissue Faktor.
Ziel der Nachuntersuchung war es, 10 Jahres Ergebnisse nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mittels Patellarsehne zu erhalten. Dafür wurden 74 Patienten, 55 Männer und 19 Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 38 Jahren im Mittel 113 Monaten nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mit Interferenzschraubenfixation nachuntersucht. Evaluiert wurden die IKDC Evaluation, die Tegner - Aktivitätsskala und der Lysholm - Score. Die Bandstabilität wurde instrumentell mit dem Rolimeter getestet. Die statistische Auswertung erfolgte mittels c² Test. Die Tegner - Aktivitätsskala ergab ein durchschnittliches Aktivitätsniveau von 5,2. Vor der Verletzung lag der Wert bei 6,4. Der Lysholm - Score erreichte 93,6 von 100 Punkten. Hinsichtlich der Funktion wurden 74% und hinsichtlich der Stabilität 72% der Patienten in der IKDC Evaluation als normal bzw. als fast normal bewertet. Der mit dem Rolimeter bestimmte Lachman Test war in 88% normal und in 12% fast normal. Der pivot-shift Test war in 95% der Fälle negativ. 30% der Patienten zeigten in den Röntgenaufnahmen zum Nachuntersuchungszeitpunkt deutlich degenerative Veränderungen. Es ergibt sich eine signifikante Korrelation zwischen der Zeitdauer vom Unfall bis zur operativen Versorgung und dem Arthrosegrad. Die Beschwerden an der Transplantatentnahmestelle korrelieren signifikant mit den allgemeinen Symptomen. Das Ausmaß der Arthrose korreliert signifikant mit der Mensikusschädigung. Zur Vermeidung der Folgearthrose sollte daher bei gegebener Indikation eine frühzeitige Kreuzbandversorgung und im Falle der Begleitmeniskusverletzung dessen Erhalt mittels Refixation angestrebt werden.
Bei einigen Krankheiten bekommt die Knochenmarkstransplantation bzw. die Transplantation peripherer Blutstammzellen als Therapiemöglichkeit eine wachsende Bedeutung. Trotz aller Fortschritte birgt diese Therapieform die Gefahr von schwer zu kontrollierenden Komplikationen (Graft-versus-Host-Krankheit, Host-versus-Graft-Krankheit, lebensbedrohliche Infektionen), die die Behandlungsmöglichkeiten einschränken. Die Eigenschaften und Fähigkeiten von Natürlichen Killer-Zellen (NK-Zellen) eröffnen vielversprechende Möglichkeiten, die Komplikationen einer Stammzelltransplantation besser zu kontrollieren. Dafür ist es notwendig, NK-Zellen in möglichst reiner Form und ausreichender Menge bereitzustellen. Seit einigen Jahren stehen verschiedene immunomagnetische Antikörper zur Verfügung, mit denen Zellen gezielt selektiert oder depletiert werden können. Allerdings sind die Herstellerangaben zu Versuchsbedingungen an experimentellen Ansätzen orientiert. Um die Antikörper im klinischen Bereich in entsprechenden Größenordnungen einzusetzen, sind Versuchsansätze in klinischen Größenmaßstäben nötig. In dieser Arbeit wird eine Methode zur immunomagnetischen T-Zell-Depletion bei der Herstellung von NK-Zell-Präparaten untersucht. Mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern werden Zellen immunomagnetisch markiert und in einem starken Magnetfeld getrennt. Es wird ein etablierter Einzelantikörper („CD3 MicroBeads“) mit einem neuen Antikörper Kit („NK isolation kit“) verglichen. In der Versuchsreihe sollen die Wahl des Antikörpers, die Antikörpermenge, und die Flussgeschwindigkeit durchs Magnetfeld (Auftraggeschwindigkeit) hinsichtlich ihres Einflusses auf die T-Zell-Depletion, die T-Zell-Restkontamination nach Depletion und den NK-Zell-Ertrag untersucht werden. Bei einem der verwendeten Antikörper („NK isolation kit“) interessiert außerdem die NK-Zell-Reinheit des resultierenden NK-Zell-Präparates. Während die T-Zell-Depletion mit dem „NK isolation kit“ tendenziell größer ist als mit „CD3 MicroBeads“, unterscheiden sich beide Antikörper nicht signifikant in der T-Zell-Restkontamination. Mit „CD3 MicroBeads“ kann allerdings eine verlässlichere T-Zell-Restkontamination mit einer geringeren Schwankungsbreite der Ergebnisse erreicht werden. Weiterhin liefern „CD3 MicroBeads“ einen signifikant höheren NK-Zell-Ertrag, da mit dem „NK isolation kit“ abhängig von der eingesetzten Antikörpermenge und der damit zusammenhängenden Antikörperkonzentration mehr NK-Zellen in der magnetischen Trennsäule verloren gehen. Dabei deutet sich an, dass bei einer höheren Auftraggeschwindigkeit der NK-Zell-Verlust geringer ist. Die Menge der eingesetzten Antikörper korreliert beim „NK isolation kit“ positiv mit der erzielten NK-Zell-Reinheit. Die vorgelegten Ergebnisse zeigen, dass sowohl mit einem Einzelantikörper („CD3 MicroBeads“) also auch mit einem Antikörper-Cocktail („NK isolation kit“) eine ausreichende Depletion von T-Zellen in einem klinischen Maßstab möglich ist. Bei beiden Verfahren kann mit einem Separationsschritt eine höhere T-Zell-Depletion erreicht werden, als mit anderen oder ähnlichen in der Literatur beschriebenen Verfahren. Während mit dem „NK isolation kit“ in einem Depletionsschritt NK-Zell-Präparate mit bis zu 90%iger Reinheit hergestellt werden können, müsste sich nach der T-Zell-Depletion mit „CD3 MicroBeads“ noch eine NK-Zell-Positivselektion anschließen. Während die Auftraggeschwindigkeit von untergeordneter Bedeutung ist, spielt die eingesetzte Antiköpermenge beim „NK isolation kit“ eine signifikante Rolle.
Es wurden Daten von 140 Patienten mit penetrierendem Thorax- und Abdominaltrauma des Zeitraums von 1986 - 06/1996 retrospektiv ausgewertet. Die Patienten wurden anhand einer Reihe von Beurteilungskriterien hinsichtlich Unfallhergang, Verletzungslokalisation, Versorgungsstrategie und Komplikationen während des stationären Aufenthaltes sowie der Letalität untersucht. Von besonderem Interesse waren die prophylaktischen und therapeutischen Antibiotikagaben. Es konnte eine Übersicht hinsichtlich der präklinischen und klinischen Patientenversorgung mit penetrierenden Thorax- und Abdominaltraumen geschaffen werden. Dabei zeigte sich eine mangelhafte Dokumentation zur Erarbeitung der Versorgungsstrategie (Anamnese, Verlauf, etc.) sowie gehäuftes Fehlen einzelner Dokumentationsbögen (Notarzteinsatzprotokoll, Laborbericht, Op-Bericht, etc.). Eine vollständige Bewertung der Versorgungsqualität - und quantität war somit nicht immer möglich. Vorraussetzung zur Identifizierung von Problemen und nachfolgend möglicher Einführung prozessverbessernder Maßnahmen ist jedoch eine solide Datengrundlage. Penetrierende Thorax- und Abdominaltraumen entstanden vor allem im Rahmen von Gewalttaten und Suizidversuchen. Fast die Hälfte der Unfälle ereigneten sich im jungen Erwachsenenalter. Es handelte sich zumeist um isolierte Stichverletzungen bei überwiegend männlichen Patienten. Konkrete Verletzungsmechanismen waren Stich- und Schussverletzungen. Zweihöhlenverletzungen wurden in 10% der Fälle diagnostiziert. Pfählungsverletzungen kamen nicht vor. Es wurden 95% der Patienten chirurgisch behandelt. Davon wurden 67% operiert. Insgesamt 5% der Patienten konnten konservativ behandelt werden. Isolierte penetrierende Thoraxverletzungen wurden bei 46% der Patienten beobachtet. Männer waren deutlich häufiger betroffen wie Frauen. Das durchschnittliche Alter betrug für diese Patienten 33,8 Jahre. An thorakalen Verletzungen wurden überwiegend Pneumo- und / oder Hämatothoraces beobachtet (44% bzw. 31%). Es zeigten sich keine Spannungspneumothoraces. In 6% der Fälle bestanden Verletzungen großer herznaher extrapulmonaler Gefäße. In 12,5% aller penetrierenden Thoraxtraumata wurde das Herz oder der Herzbeutel verletzt. Die Mehrzahl der Patienten (64%) mit Thoraxtrauma konnte mit Thoraxdrainagen suffizient behandelt werden. 4 Patienten konnten unter stationärer Beobachtung primär konservativ behandelt werden. Die Notfallthorakotomie war in 12 Fällen (17%) indiziert. Rethorakotomien waren nicht notwendig. Der durchschnittliche Verletzungsschweregrad I.S.S für Patienten mit Thoraxtrauma betrug 12,6. Die durchschnittliche Gesamthospitalisationszeit bei Patienten mit isolierter thorakaler Verletzung betrug 8,4 Tage. Bei 47 % der Patienten wurde lediglich das Abdomen verletzt. Männer waren deutlich häufiger betroffen wie Frauen. Das durchschnittliche Alter betrug für diese Patienten 30,9 Jahre. Drei Patienten (4,5%) wurden einer konservativen Verlaufsbeobachtung („abdominal observation“) zugeführt. Alle übrigen Patienten (95%) wurden einer operativen Exploration (Laparoskopie / Laparotomie) unterzogen. Die Indikation zur diagnostischen Peritoneallavage wurde nur im Zeitraum 1986 - 1992 gestellt und zunehmend von der Abdomen-Sonographie abgelöst. Es zeigte sich im Beobachtungszeitraum 1992 -1996 ein Rückgang der obligatorischen Laparotomien und zunehmend das Vorgehen der erweiterten Diagnostik mittels Probelaparoskopie. Die Rate positiver Probelaparoskopien lag bei 37,5 %. Die Rate negativer Laparotomien betrug 24%. Bei 6% waren Relaparotomien notwendig. Der durchschnittliche Verletzungsschweregrad I.S.S für Patienten mit Abdominaltrauma betrug 9,2. Die Patienten konnten nach einer im Vergleich zum Thoraxtrauma durchschnittlich längeren Hospitalisationszeit von 11,5 Tage die Klinik wieder verlassen. Es wurden 7% der Patienten mit einem penetrierenden thorakoabdominellen Trauma erfasst. Das Durchschnittsalter betrug 34,4, der durchschnittliche I.S.S. war 22,9. Bei 5 Patienten (50%) war das Zwerchfell mitbetroffen. Alle Patienten wurden zügig laparotomiert und zeigten bei der operativen Exploration eine intrabdominelle Organverletzung. 90% erhielten eine Thoraxdrainage. Die Rate kombinierter Thorakotomie und Laparotomie betrug 20%. Es wurde zuerst die Laparotomie durchgeführt. Postoperativ kam einmal zu einem Spannungspneumothorax. Die Letalitätsrate betrug beim penetrierenden thorakoabdominellen Trauma 10%. Bei insgesamt 34% der Patienten traten postoperativ z.T. mehrere Komplikationen auf. Bei 7 konservativ behandelten Patienten verlief der stationäre Aufenthalt unkompliziert. Die postoperative Morbidität betrug insgesamt 36,8 %. Es handelte sich in 66,7% um definitive lokalisierbare Infektionen wie postoperative Wundinfektionen oder Pneumonien. Das entspricht bei 140 Patienten mit penetrierendem Trauma einer Infektionsrate von 11,4%. Die Inzidenz posttraumatischer Infektionen beim isolierten Thoraxtrauma betrug 17%, beim isolierten Abdominaltrauma 18%. Das thorakoabdominelle Trauma zeigte keine höhere Infektionsrate gegenüber dem isolierten Thorax- oder Abdominaltrauma. Im Gesamtbeobachtungszeitraum wurden etwa drei Viertel der Patienten antibiotisch behandelt. Es handelte sich in 81% der Fälle um Monotherapien und in 19% um Kombinationstherapien. Knapp 50% aller Verordnungen entfielen auf 2 Antibiotikaregimes. Berücksichtigt man die in den Kombinationstherapien verordneten Substanzen einzeln, so ergaben die vier meistverordnete Antibiotikapräparate zusammen 68,9%. Die meisten Antibiotika wurden in der Altersgruppe zwischen 21 und 30 Jahren gegeben. Die durchschnittliche Dauer der Antibiotikaverordnungen betrug 5,1 Tage. 80% der Antibiotikaverordnungen wurden intra- und direkt postoperativ, 86% wurden initial und fortlaufend intravenös, verabreicht. Es wurden 85% als Prophylaxe und 15% als Therapie eingesetzt. Die Indikation zur perioperative Antibiotika-Prophylaxe wurde beim Thoraxtrauma in 43 Fällen (56%), beim Abdominaltrauma in 49 Fällen (68%) und beim thorakoabdominellen Trauma in 8 Fällen (70%) gestellt. 88% der verordneten Antibiotika-Prophylaxen waren erfolgreich. Bei insgesamt 83% der Patienten wurde die perioperative Antibiotika-Prophylaxe aufgrund des erhöhten Risikos einer bakteriellen Kontamination des OP-Gebietes länger als 1 Tag durchgeführt. 42% dieser Patienten erhielten die perioperative Antibiotika-Prophylaxe 1-3 Tage weiter. In 57% der Fälle wurde die Antibiotika-Prophylaxe länger als 3 Tage weitergeführt. Die durchschnittliche Dauer der Antibiotika-Prophylaxen betrug 4,6 Tage. In 7% der Fälle mit prophylaktischen Antibiotikagaben traten Infektionen auf. Sie wurden als „Versager“ der Antibiotika-Prophylaxe bezeichnet. Insgesamt wurden 12% der Patienten nach noch nicht abgeschlossener Behandlung vorzeitig verlegt oder auf eigenen Wunsch entlassen. Die durchschnittliche Hospitalisationszeit betrug insgesamt 10,9 Tage. 75% der Patienten hatten einen I.S.S < 15. Der durchschnittliche Gesamtverletzungsschweregrad I.S.S betrug 11,75. Zwei Patienten verstarben an den Folgen ihrer Verletzungen. Die Todesursachen war der nicht beherrschbare Verlust von intravasalem Volumen. Die Patienten verstarben noch am Aufnahmetag im Schockraum an Herzkreislaufversagen im Volumenmangelschock. Dies ergibt bei diesem Patientenkollektiv eine Letalitätsrate von 1,4%. Der Verletzungsschweregrad I.S.S betrug 38 und 27.
Im Rahmen der vorliegenden wissenschaftlichen Abhandlung wurden die Ergebnisse der Angioplastie von Beckenarterienstenosen oder –okklusionen analysiert. Hierbei wurde insbesondere die neue Einteilung von Gefäßläsionen zur Klassifikation nach dem TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Dokument herangezogen als auch der Stellenwert der Excimer-Laser assistierten Angioplastie bei diesen Läsionen evaluiert. Die Bedeutung einer kritischen Betrachtung der interventionellen Möglichkeiten in der Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) liegt zum einen in der weiten Verbreitung dieser Erkrankung als auch in der zunehmenden Prävalenz. Als eindeutige Vorteile der interventionellen Methoden im Vergleich zu operativen Verfahren können die Durchführung in Lokalanästhesie, die geringere Mortalität und Morbidität und der kürzere Krankenhausaufenthalt gelten. Die Rekanalisation von Arterienverschlüssen bereitete jedoch lange Zeit Schwierigkeiten und zeigte die therapeutischen Grenzen der konventionellen Ballonangioplastie auf. Dies führte zur Entwicklung von verschiedenen abtragenden („Debulking“) Verfahren wie z. B. den Excimer-Laser. Mit ihm konnten auch chronische, kalzifizierte Gefäßokklusionen erfolgreich therapiert werden. In dem Zeitraum von Januar 1999 bis Dezember 2001 wurden 91 Patienten mit Gefäßläsionen im Bereich des Beckens therapiert. Dabei handelte es sich um 133 Stenosen, 20 Okklusionen und eine Dissektion. 142 Stents wurden im Rahmen der Interventionen implantiert. Präinterventionell erfolgte die Klassifizierung der Gefäßläsionen nach dem TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC), die Erhebung einer Medikamenten- und Risikofaktoren-Anamnese sowie die Ermittlung der Gehstrecke und der klinischen Stadieneinteilung nach Fontaine. Die postinterventionellen Kontrolluntersuchungen erfolgten in einem Zeitraum von einem Tag nach dem Eingriff sowie nach 1, 3, 6, 12 Monaten und dann jährlich. Im Zuge der Nachuntersuchung wurden neben der aktuellen Anamnese auch eine Überprüfung der Risikofaktoren und der aktuellen Medikamentenanamnese durchgeführt. Zusätzlich beinhaltete die Kontrolluntersuchung die farbkodierte Duplex-Untersuchung der unteren Extremitäten als auch die Bestimmung des Tibio-brachialen Quotienten als Index für den Grad der Durchblutungsstörung. Alle Kontrolluntersuchungen wurden durch die klinischen Partner des Gefäßzentrums (Abt. für Angiologie, Abt. für vaskuläre und endovaskuläre Gefäßchirurgie) der Universitätsklinik Frankfurt durchgeführt. Bei 36, der insgesamt 154 durchgeführten Interventionen, kam der Excimer-Laser zum Einsatz. 55% der Okklusionen (11 von 20) wurden mittels Excimer-Laser therapiert. Trotz des hohen Anteils an Gefäßverschlüssen waren die sekundären Offenheitsraten nach 24 Monaten nahezu identisch mit denen des gesamten Patientenkollektivs (97,14% zu 97,37%). Der technische Erfolg betrug 98,1%, die gesamte Komplikationsrate belief sich auf 3,9%. Die von uns erzielten Ergebnisse liegen im Wertebereich der bislang publizierten Arbeiten und sprechen für den Einsatz der Angioplastie bei Iliakalarterienläsionen. Dies gilt sowohl für Stenosen, als auch für Okklusionen. Lediglich Läsionen im Bereich der A. iliaca externa bei weiblichen Patienten lieferten deutlich schlechtere Ergebnisse (primäre Offenheitsraten nach 24 Monaten: 81,82% Frauen; 90,79% gesamt). Des Weiteren war ein multisegmentaler Gefäßbefall mit einer erhöhten Reinterventionsrate vergesellschaftet. 70% der Läsionen, welche einer Reintervention bedurften, waren multisegmental. Insbesondere nicht passierbare Läsionen stellen das Einsatzgebiet für den Excimer-Laser dar. Die etwas schlechteren primären Offenheitsraten (85,71% zu 90,79%) der Laser-PTA Gruppe im Vergleich zu unserer Gesamt-Gruppe beruhen auf dem größeren Anteil an langstreckigen Gefäßverschlüssen in dieser Gruppe (30,6% zu 7,7%). Die sekundären Offenheitsraten lassen hingegen keine signifikanten Unterschiede mehr erkennen (97,14% zu 97,37%). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Rekanalisation mittels Angioplastie bei Beckenarterienläsionen sowohl im Falle der AIC als auch der AIE, mit hohem technischen und klinischen Erfolg durchgeführt werden können. Insbesondere die Excimer-Laser assistierte Angioplastie erweitert das Anwendungsspektrum auf langstreckige, chronische Beckenarterien-verschlüsse, mit ermutigenden Resultaten. Die perkutane Rekanalisation von Beckenarterienläsionen stellt somit eine echte Alternative zur chirurgischen Therapie dar und sollte primär angestrebt werden.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit psychosoziale Belastungsfaktoren in Kindheit und Erwachsenenalter Einfluss auf Krankheitsentstehung und Verlauf der interstitiellen Cystitis (IC) haben. Als Testinstrumente fanden die MSBA (Mainzer Strukturierte Biographische Anamnese), das BSI (Brief Symptom Inventory) sowie ein IC-spezifischer Symptom- und Problem-Fragebogen Anwendung. Es erfolgte eine deskriptive Auswertung der Daten. An der Studie nahmen 30 Patienten teil, deren Symptomatik und Befunde die aktuellen Diagnosekriterien der IC erfüllen. Es zeigte sich ein erhöhtes Vorkommen wichtiger Kindheitsbelastungsfaktoren. Dazu zählen eine schlechte emotionale Bindung zu den Eltern bei mangelndem Geborgenheitsgefühl im Elternhaus, eine chronische Erkrankung eines Elternteils und körperliche Misshandlung. Sexueller Missbrauch spielte bei dieser Patientengruppe so gut wie keine Rolle. im Gesamtscore der Kindheitsbelastungsfaktoren liegen IC-Patienten ebenfalls weit über publizierten Durchschnittswerten für Stichproben gesunder Probanden. Zwischen Kindheitsbelastungsscore und klinischer IC-Symptomatik ergab sich keine signifikante Korrelation. Die aktuelle Sozialanamnese zeigte kein gehäuftes Vorkommen relevanter psychosozialer Belastungsfaktoren in den einzelnen Lebensbereichen. Die Lebensqualität ist durch die Krankheitssymptomatik stark eingeschränkt. Eine depressive Symptomatik gehörte in der Regel zum Krankheitsbild. Das BSI zeigte insgesamt erhöhte Werte für die subjektive Beeinträchtigung nahezu aller erfragten physischen und psychischen Symptome, insbesondere jedoch für Skalen Somatisierung, Ängstlichkeit und Phobische Angst. Zwischen Kindheitsbelastungsscore und Gesamtwert im BSI besteht ebenfalls keine signifikante Korrelation. Die Ergebnisse der Studie sprechen für eine psychosomatische Mitbeteiligung in der wahrscheinlich multifaktoriellen Genese der Interstitiellen Cystitis.
Therapeutische Konzepte der Radioiodtherapie bei der Autoimmunhyperthyreose vom Typ Morbus Basedow
(2004)
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Ergebnisse einer Radioiodtherapie bei 126 konsekutiven Patienten (19 Männer; 107 Frauen, Alter 50,9±14,6, Median 51,5 Jahre) analysiert, die im Zeitraum von 1992 bis 2001 wegen einer Autoimmuthyreopathie vom Typ M. Basedow in der Klinik für Nuklearmedizin der Gutenberg Universität Mainz behandelt wurden. Ziel der Arbeit war es, die Effektivität unterschiedlicher Therapieansätze zu vergleichen sowie Faktoren, welche einen Einfluss auf die Therapieergebnisse haben könnten, zu ermitteln, wobei Anamnese, Schilddrüsenvolumen, Stoffwechsellage und Thyreostase zum Zeitpunkt der Therapie besondere Berücksichtigung fanden. Bei 47 Patienten erfolgte die Radioiodtherapie nach einem funktionsoptimierten Konzept mit dem Ziel (150 Gy), eine Euthyreose zu erreichen. 79 Patienten wurden nach ablativem Konzept mit dem Ziel einer posttherapeutischen Hypothyreose behandelt. Die Dosis in dieser Gruppe betrug bei 19 Patienten 200 Gy; bei 29 Patienten 250 Gy; bei 15 Patienten 275 Gy und bei 16 Patienten 300 Gy. In 21% aller Fälle erfolgte die Therapie bei Erstmanifestation, bei 15% nach dem 1. Rezidiv und bei 64 % nach dem 2. Rezidiv. Bezüglich der Thyreostase, der Stoffwechsellage und des prätherapeutischen Radioiod-Uptakes waren die Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Entsprechend den Therapiekonzepten wurde bei funktionsorientiertem Konzept im Median 372 MBq als Aktivität errechnet und 400 MBq appliziert (14,3 MBq/ml). Für Patienten mit ablativem Therapiekonzept wurden im Median 514 MBq errechnet und 600 MBq appliziert (28,6 MBq/ml). Erreicht wurden in der ersten Gruppe Organdosen zwischen 80 und 380 Gy (Median 180 Gy). Bei 7 Patienten (14%) wurde dabei der angestrebte Bereich nicht erreicht, bei 27 Patienten (57%) erreicht und bei 13 Patienten (29%) überschritten. Der Variationskoeffizient lag bei 52%. In der Gruppe mit ablativem Ziel erreichten die Organdosen 56-685 Gy (Median 275 Gy). Bei 67 der 79 Patienten (85%) lag die erreichte Dosis wie geplant oder höher, bei 12 Patienten (15%) wurde die angestrebte Dosis nicht erreicht. Nur bei 3 der 47 Patienten (6%) wurde eine Euthyreose erreicht. Eine Hyperthyreose lag dagegen bei 22 Patienten (47%) vor. 22 Patienten (47%) wiesen posttherapeutisch eine Hypothyreose auf. Dagegen waren in der Gruppe mit ablativer Therapie 61 Patienten (77%) wie erwünscht hypothyreot und 18 (23%) hatten eine Resthyperthyreose. Patienten, die nach der ablativen Radioiodtherapie eine erwünschte Hypothyreose erreichten, hatten eine kürzere eff. HWZ und einen höherer Radioiod-Uptake (4,7 Tage; 52%) als Therapieversager (5,4 Tage; 49%) sowie ein geringeres Schilddrüsenvolumen nach der Behandlung (7,2±4,7 vs. 21,5±13,3 ml). Zehn Patienten nach ablativer Therapie (n=10) hatten trotz erreichter Dosis >250 Gy eine Resthyperthyreose. Das Schilddrüsenvolumen lag bei diesen Patienten zwischen 14 und 70 ml (Mittelwert: 29,5 ml). Die posttherapeutische Volumenreduktion war bei funktionsorientierter Therapie geringer als bei ablativem Konzept (um 55% vs. 65%). Die TRAK und anti-TPO-AK-Titer waren in beiden Gruppen gegenüber dem Ausgangswert angestiegen. Dabei waren die posttherapeutischen Konzentrationen bei funktionsoptimiertem Konzept höher als nach ablativer Therapie. Die Radioiodtherapie wurde in beiden Gruppen gut toleriert. Beschwerden durch eine strahleninduzierte Thyreoiditis zeigten sich bei 13 Patienten (10%), die mit Eiskrawatte und nichtsteroidale Antiphlogistika behandelt wurden. Unter Cortisonprophylaxe (n=29) wurde nur bei einem Patienten eine Verschlechterung der vorbestehenden EO beobachtet. Das Schilddrüsenvolumen wurde als wesentlicher, den Therapieerfolg bestimmender Parameter bei ablativem Konzept in der multivariaten Analyse identifiziert. So hatten Patienten mit einem Schilddrüsenvolumen ab 25 ml ein 10-fach höheres Risiko für ein Versagen der Radioiodtherapie in Relation zu Patienten, die eine Schilddrüse <25 ml hatten. Die Radioiodtherapie mit ablativen Dosen erweist sich in einem Iodmangelgebiet gegenüber der funktionsorientierten Behandlung als eine effektivere Therapie. Dieses Konzept geht mit niedrigerem Risiko der Verschlechterung einer vorbestehenden EO (unter Cortisonprophylaxe) einher. Es stellt sich bei diesem Konzept heraus, dass die Thyreostase in niedriger Dosierung keinen bedeutenden Einfluss auf den Therapieerfolg hatte. Die Auswertung der Daten bestätigt, dass die aktuell verwendete individuelle Dosisplanung mittels Radioiodtest eine präzise Abschätzung der notwendigen Aktivität erlaubt. Ausgehend von Ergebnissen diese Studie erscheint bei ablativem Konzept eine volumenadaptierte Korrektur der Zieldosis sinnvoll: während bei Schilddrüsenvolumina zwischen 25-40 ml eine Dosis von 250 Gy (entsprechend aktuellen Empfehlungen der Leitlinie der DGN) optimal ist, sollten bei Volumina > 40 ml höhere Zieldosen gewählt werden. Bei Patienten mit Schilddrüsenvolumina < 20 ml ist eine Dosis von 200 Gy ausreichend.
Um zu prüfen, ob das individuelle Risiko einer Flugreisethrombose anhand der Entstehung eines der ersten klinischen Symptome, der Ödembildung im Bereich der unteren Extremität abgeschätzt werden kann, nahmen 70 Probanden an einer simulierten 12-stündigen Flugreise teil. Der Versuch fand in einer Unterdruckkammer statt, in der die Probanden unter entsprechenden atmosphärischen und klimatischen Verhältnissen auf einer originalen Flugzeugbestuhlung saßen. Die Luftfeuchtigkeit in der Kammer war technisch limitiert und mit durchschnittlich 52% erheblich über dem angestrebten Sollwert von unter 20%. Die 70 Probanden waren in drei Riskogruppen aufgeteilt. 20 Probanden (28,6%) hatten eine gesicherte APC-Resistenz und hatten eine länger als 12 Monate zurückliegende Thrombose erlitten. 25 Teilnehmer (35,7%) gehörten zu der Gruppe, bei denen eine APC-Resistenz bekannt war, aber keine Thrombose in der Vorgeschichte. Die Kontrollgruppe bestand aus 25 Probanden (35,7%), die weder eine APC-Resistenz noch eine Thrombose in der Anamnese vorwiesen. Es bestand eine gleiche Geschlechts- und der Altersverteilung. Unmittelbar vor und nach dem Versuch wurde eine standardisierte optoelektronische Messung der Unterschenkelvolumina durchgeführt. Es konnte hier eine signifikante Zunahme des gemessenen Volumens ermittelt werden. Dieses Volumen des venösen Ödems betrug durchschnittlich 118ml (3,6%). Zwischen dem Ausmaß des Ödems und den Variablen Alter, Geschlecht, BMI und Trinkmenge bestand kein signifikanter Zusammenhang. Ebenfalls konnte zwischen den drei Risikogruppen „APC mit Thrombose“, „APC ohne Thrombose“ und der „Kontrollgruppe“ kein signifikanter Unterschied in Bezug auf das Unterschenkelödem nachgewiesen werden. Des weiteren konnte entgegen der Erwartungen ein Abfall des Hämatokrits festgestellt werden. Dieses Ergebnis ist jedoch auf Grund der relativ hohen Trinkmenge von 1300ml und der zu hohen Luftfeuchtigkeit während des Versuches von eingeschränkter Bedeutung. Bei keinem der Probanden konnte vor und nach dem Versuch bei der duplexsonographischen Untersuchung der unteren Extremität ein Strömungshindernis beobachtet werden. Im Rahmen dieser Studie kam es bei einem männlichen Probanden mit bekannter APC-Resistenz und einer Thromboseanamnese in beiden Unterschenkeln zu einem Zwischenfall. Ein 62 Jahre alter Teilnehmer entwickelte nach Abschluss der simulierten Flugreise eine Unterschenkelvenenthrombose. An dem später thrombosierten Bein wurde eine um zwei Standardabweichungen größere Ödembildung dokumentiert, was jedoch ebenso bei 7 anderen Probanden aller Risikogruppen beobachtet werden konnte. Schlussfolgerung: Es konnte zwischen den von uns zusammengestellten Risikogruppen und dem Ausmaß des Unterschenkelödems kein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden. Bei dem Probanden, der eine Thrombose entwickelte, konnte retrospektiv eine um zwei Standardabweichungen größere Volumenzunahme des betroffenen Unterschenkels beobachtet werden. Ein ausgeprägtes Unterschenkelödem sollte als ein absolutes Warnzeichen verstanden werden, ist aber nicht als zuverlässiges Frühzeichen zu werten.
Der Untersuchungszeitraum von 9 Monaten und die Vergabe der Evaluation der Beratungsstelle der LZKH an die Poliklinik für Zahnerhaltungskunde des ZZMK der Universitätsklinik in Frankfurt (Carolinum) ergeben eine gute Vorraussetzung für eine repräsentative und objektive Beurteilung des bestehenden Services. Der bestehende Service der LZKH stellt eine gute Grundlage dar, was durch die positive Beurteilung der Ratsuchenden bestätigt wird. Diese zeigt, dass die bestehende Beratung die For-derungen des Präsidenten der LZKH nach einer unabhängigen und qualitativ hochwertigen Beratung bereits meist erfüllt. Möchte sich die Beratungsstelle allerdings gegen andere Konkurrenten, und vor allem gegen die geplante Beratungsstelle der Regierung behaupten [6], [25], [38], [57], [58], so muss der Service in einigen Punkten noch verbessert werden. Ein beträchtlicher Mangel stellte die Namensliste der Zahnärzte einer bestimmten Fachrichtung dar, die nur in den wenigsten Fällen mit der Spezialisierung des Zahnarztes übereinstimmte. Es müsste also für jedes Fachgebiet eine neue Liste erstellt werden, und diese in regelmäßigen Abständen aktualisiert werden. Im Bereich „Behandlung unter Anästhesie“ ist dies bereits erfolgt und weitere sind laut Aussage der LZKH geplant. Die Hilfe bei Rechnungsfragen dauerte bei Einsendung der Unterlagen mit bis zu sechs Wochen eindeutig zu lange, denn der Patient muss die Rechnung meist innerhalb von 4 Wochen begleichen. Die Beraterinnen der LZKH können laut eigener Aussage allerdings auf Grund des hohen Arbeitsaufkommens, auch in ihren anderen Tätigkeitsbereichen, die Überprüfung nicht schneller durchführen. Zusätzliche Mitarbeiter/innen wären in diesem Fall die einzige Lösungsmöglichkeit. Um sich in Hessen zu etablieren und für jeden Bürger zur Verfügung stehen zu können, sollte eine wesentlich breit gefächerte in Information in verschiedensten Medien durchgeführt werden. Denn viele Anrufer gaben an, nur durch Zufall auf die Nummer der Hotline gestoßen zu sein. Dieser Zustand entspricht derzeit also nicht einem Service, der allen Bürgern zugänglich ist, wie es das Ministerium für Gesundheit gefordert hat. Des weiteren müsste der Zugriff auf die beratenden Zahnärzte besser organisiert werden, denn es gab einige Fälle, in denen eine Beratung durch einen Zahnarzt nötig gewesen wäre, aber zum Zeitpunkt der Anfrage kein Zahnarzt verfügbar war. Ein Einsatzplan der beratenden Zahnärzte oder ein pensionierter bzw. berufsunfähiger Zahnarzt, der sich jedoch auf dem neusten Stand der Zahnmedizin befindet, sind die Lösungsmöglichkeiten dieses Problems. Eine persönlichen Vorstellung mit eventueller kurzer Befundaufnahme durch einen Zahnarzt wäre absolut wünschenswert, da einige Probleme nur mit einer genauen Diagnose qualitativ hochwertig lösbar sind [18]. Dieser Service müsste jedoch nicht für alle Ratsuchenden zur Verfügung stehen, sondern nur für diejenigen, denen per Telefon keine zufriedenstellende Lösung angeboten werden konnte. Allerdings dürfte der Telefonservice nicht vernachlässigt werden, denn viele Ratsuchenden sehen in dessen schnellen Hilfe den Hauptvorteil, denn hier entfällt die Wartezeit auf einen Termin. Außerdem gibt es einige Patienten, die aus psychischen oder physischen Gründen keinen Arzt aufsuchen können und so die telefonische Beratung oft die einzige Möglichkeit darstellt, um an Informationen zu gelangen [30], [70]. Diese genannten Ergänzungen würden zu einer Optimierung des bestehenden Beratungsser-vices führen, wodurch sich die Beratungsstelle gegenüber anderen Anbietern und vor allem dem Plan der Regierung, weitere Beratungsstellen zu gründen, behaupten könnte. Die Durchführbarkeit ist allerdings eine Kostenfrage, denn die LZKH möchte auch weiterhin dem Patienten ihren Service kostenfrei anbieten. Aus diesem Grund muss der Vorstand der LZKH abwägen, welche Verbesserungsvorschläge mit den vorhandenen finanziellen Mitteln durchgeführt werden können. Die Fortschritte der Veränderungen und eventuell auftretende neue Aspekte sollten regelmäßig durch befragen der Ratsuchenden überprüft werden. Trotz der genannten Mängel, ist die Forderung der Regierung nach einer bundesweiten Beratungsstelle, die dem Patienten gesundheitliche Informationen sowie Beratung und Aufklärung bieten sollen [55], nicht angebracht. Denn diese Forderungen erfüllt der bestehende Service der LZKH bereits. Aber nicht nur in Hessen hat der Patient diese Möglichkeit der Informationsfindung, sondern auch in allen anderen Bundesländern [79]. Der Nachteil anderer Anbieter ist die fragliche fachliche Kompetenz [55], [80], wenn sie keine Berater einsetzen, die aus dem zahnmedizinischen Bereich stammen, bzw. diese nicht auf dem neusten Stand der zahnmedizinischen Entwicklung sind. Wird das Feld durch die Krankenkassen besetzt, so ist hier das Problem die Neutralität, da diese nicht wirtschaftlich unabhängig sind. Außerdem erfolgt hier, im Gegensatz zu den Landeszahnärztekammern, oftmals erst die Beratung, wenn bereits ein Behandlungsfehler erfolgt ist [17]. Die durch die Regierung geplanten Beratungsstellen weisen nicht nur eine fragliche Kompetenz auf, sondern sollen aus Mitteln der Krankenkassen, und somit also durch den Patienten, finanziert werden [50]. Der Präsident der LZKH sieht dies sehr kritisch und betonte in einem Interview gegenüber der Pressereferentin der LZKH, dass in Zeiten knapper Ressourcen im Gesundheitswesen der von Bundesgesundheitsministerin Fischer mit Millionenbeträgen aus Mitteln der GKV geplante Aufbau von Patientenberatungsstellen absolut unnötig und überflüssig ist. Aus diesen Gründen versucht nicht nur die LZKH, sondern auch einige andere Zahnärztekammern, wie zum Beispiel die Landeszahnärztekammer Sachsen [25] und die Landeszahnärztekammer Baden-Württemberg [57], den Versuchen der Krankenkassen, Verbraucherorganisationen und Regierung mit einer besseren Alternative entgegenzutreten. Die Landeszahnärztekammer Hessen hat mit dieser Untersuchung einen wichtigen Schritt in Richtung Qualitätssicherung und Etablierung gegenüber anderer Anbieter unternommen. Voraussetzung ist allerdings, dass zumindest ein Teil der Verbesserungsvorschläge realisiert werden.
Die in der Zwischenzeit erreichten guten Erfolge bei der Herztransplantation in Bezug auf die operative und früh postoperative Letalität werden durch die nach wie vor recht ungünstige Langzeitüberlebensrate relativiert. Als Ursache für das „chronische Transplantatversagen“ konnte die Transplantatvaskulopathie ausgemacht werden. Ihr morphologisches Korrelat ist eine konzentrische Intimaproliferation, die im Gegensatz zur Arteriosklerose häufig diffus auftritt und auch distal die kleinsten Koronararterien betrifft. Die Ursache dieser häufig zum Organverlust führenden, Veränderung der Koronargefäße ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Eine Theorie geht von einer chronischen, von zytotoxischen T-Zellen vermittelten Endothelialitis aus. In unserer Untersuchung, die ein Tiermodell verwendet, in dem es nicht zu einer akuten sondern nur zu einer chronischen Organabstoßung kommt, konnten verschiedene T-Lymphozyten assoziierte Rezeptoren in ihrem zeitlichen Verlauf nachgewiesen werden. LFA-2, CD 4, CD8 und CD 49d fallen durch einen Anstieg in der frühen Phase post transplantationem besonders auf. Durch eine Immunsuppression mit Cyclosporin A wird dieser initiale Anstieg deutlich gemindert. VLA-4 ( CD 49d ) wird ebenfalls in den ersten 20 Tagen unter Immunsuppression signifikant weniger exprimiert; Dann allerdings kommt es zu einem Anstieg auf das Niveau der unbehandelten Gruppe. Eine durch VLA-4 vermittelte Immunreaktion könnte als Kofaktor einer die konzentrische Intimaproliferation unterhaltende Endothelialitis angesehen werden. Hier sehen wir einen Ansatz für weitere Studien.
Hauptziel dieser Arbeit war die Etablierung einer Methode zur Isolierung und Kultivierung proximaler und distaler Tubuluszellen der menschlichen Niere. Dabei wurde neben einer hohen Zellausbeute besonderer Wert auf die Reinheit der Nierenzellkulturen gelegt. Um dieses Ziel zu erreichen wurden mehrere Isolationsschritte hintereinander durchgeführt. Um eine homogenen Zellsuspension aus dem Nierenexzisat zu erhalten wurde eine mechanische Zerkleinerung und anschließend eine enzymatische Andauung durchgeführt. Dabei war ein Enzymgemisch aus Collagenase IV und DNase I mit nachfolgender Andauung mit Hyaluronidase am erfolgreichsten. Um größere Zellverbände auszuschließen wurde das Zellgemisch anschließend durch ein Stahlsieb filtriert. Durch die Percoll Dichtegradientenzentrifugation konnten die Zellen in einem weiteren Schritt separiert werden. Dadurch konnten z.B Erythrozyten, Granulozyten und ein Teil der Lymphozyten verworfen werden. Durch die unterschiedliche Antigenstruktur der Oberflächenmembran proximaler und distaler Tubuluszellen konnten mit Hilfe von monoklonalen Primär und Sekundärantikörpern, welche magnetisch markiert waren, die proximalen und distalen Tubuluszellen separiert werden. Mit Hilfe dieses immunomagnetischen Verfahrens wurden erstmals proximale und distale Tubuluszellen der menschlichen Niere in hoher Reinheit und Vitalität isoliert. Damit zeigte sich dieses Verfahren, welches bisher fast ausschließlich zur Isolierung von Blutzellen eingesetzt wurde, auch bei der Isolierung von Tubuluszellen der menschlichen Niere als erfolgreich. Die zu verschiedenen Zeitpunkten der Zellisolierung eingesetzte Immunfluoreszenzfärbung zeigte, im Vergleich zum Durchlicht, nach der Percoll Dichtegradientenzentrifugation eine Markierung von ca. 30% der Zellen. Nach der Separierung der Zellen durch die Microbeads waren fast alle Zellen (95%) markiert. Die sich anschließende Kultivierung proximaler und distaler Tubuluszellen zeigte ein einheitliches Wachstumsmuster. Beide Zellarten zeigten nach 3-4 Tagen die Bildung kleiner Kolonien, und nach 7-10 Tagen die Bildung eines homogenen Monolayers. Nach ca. 20 Tagen zeigten die Zellen eine stärker werdende Granulierung des Zytoplasmas. Nach ca. 30 Tagen stellten die Zellen das Wachstum ein und starben ab. Um die Kulturen der proximalen und distalen Tubuluszellen zu charakterisieren wurden zu verschiedenen Zeitpunkten Immunfluoreszenzfärbungen, und Enzymbestimmungen im Überstand und auf den Zellen direkt durchgeführt. Dabei konnten die charakteristischen Enzymmuster und Oberflächenantigene nur für eine Zeitspanne von ca. 7 Tagen in Kultur nachgewiesen werden.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, inwieweit sich die Expression bestimmter Oberflächenmerkmale auf Lymphozyten im peripheren Blut nach einer Transplantation im Rahmen der chronischen Abstoßungsreaktion verändert. Dazu wurde ein etabliertes Modell zur chronischen Abstoßung mit zwei sich genetisch nur gering differierenden Rattenspezies verwendet. Dabei wurden Herzen von Lewis-Ratten heterotop auf Fischer 344-Ratten transplantiert. Die Untersuchung wurde vergleichend unter der immunsuppressiven Behandlung von Cyclosporin A (CsA), Tacrolimus (FK-506) und Mycophenolate mofetil (MMF) sowie einer unbehandelten Gruppe durchgeführt. Über den Zeitraum von 60 Tagen wurden die Oberflächenmerkmale mit durchflusszytometrischen Messungen bestimmt.
Vergleichende enzymatische Untersuchungen an Schlangengiften von Bothrops asper und Crotalus atrox
(2004)
An 36 Schlangengiften der Vipernarten Crotalus atrox und Bothrops asper wurden jeweils acht Enzymbestimmungen durchgeführt: Argininester-Hydrolase, Casein- und Hide-Powder-Azure-Hydrolyse, Fibrinogen-Koagulase, Humanplasma-Koagulase, L-Aminosäureoxidase, Phosphodiesterase und Phospholipase A2. 14 Schlangengifte von Bothrops asper wurden zudem mittels Anionenaustausch-Chromatographie fraktioniert und die einzelnen Fraktionen auf ihre proteolytische Aktivität und die Fähigkeit, Humanplasma zu koagulieren, untersucht. Es zeigten sich trotz ähnlicher Lebensumstände der Tiere sowie des standardisierten Umgangs mit den Schlangengiften auch innerhalb einer Art erhebliche Variationen in den Enzymaktivitäten. Bei nur zwei Giften von Bothrops asper gelang es, das Enzym mit Casein-Hydrolyse-Aktivität in jeweils einer einzigen Fraktion anzureichern. Alle anderen fraktionierten Lanzenottern- Gifte wiesen diese Enzymaktivität gleich in mehreren oder allen Fraktionen auf. Humanplasma-Koagulase-Aktivität war ausnahmslos in jeder einzelnen Fraktion der untersuchten Gifte nachweisbar. Wahrscheinlich bewirkt ein komplexes Zusammenspiel gleich mehrer Faktoren oder Enzyme im Gift die Blutgerinnung. Fraktionen mit hoher proteolytischer Aktivität für Casein zeigten nicht zwangsweise hohe prokoagulatorische Aktivität. Die Enzyme mit Casein- Hydrolyse-Aktivität scheinen also nicht für die thrombinähnlichen Eigenschaften der Gifte verantwortlich zu sein. Die hier erneut bestätigte Heterogenität in der Zusammensetzung von Schlangengiften führt zu folgendem Schluss: Vor der Immunisierung eines Vesuchstieres zur Gewinnung eines Antiserums sollten die verwendeten Gifte auf ihre Enzym- sowie biologischen Aktivitäten untersucht werden.
In dieser Arbeit wurde im Rahmen einer großen prospektiven, internationalen, multizentrischen, doppelblinden und randomisierten Studie an einer Subgruppe von 44 Patienten mit elektiver Hüftgelenkersatzoperation die Plättchenadhäsivität an silikonisiertem Glas untersucht. Ziel der Gesamtstudie war es, die Effiezienz von drei unterschiedlichen Hirudin-Dosen im Vergleich zu der üblichen Behandlung mit unfraktioniertem Heparin in der antithrombotischen Wirkung zu prüfen. 12 Patienten erhielten 2 x 10 mg, 10 Patienten 2 x 15 mg, 11 Patienten 2 x 20mg Hirudin und 11 Patienten 3 x 5000 IE unfraktioniertes Heparin. Bei allen Patienten wurde am 10. postoperativen Tag eine Phlebographie vorgenommen. Bei 6 Patienten stellte man phlebografisch eine Beinvenenthrombose ohne klinische Symptome fest. Der Plättchenadhäsivitätindex stieg unspezifisch in allen Gruppen am 1.postoperativen Tag an und fiel am 3./4. postoperativen Tag wieder mehr oder weniger gleich stark ab. Präoperativ sowie am 1. und 3./4. postoperativen Tag wurden zusätzlich folgende Parameter bestimmt: aPTT, Heptest, Fibrinogen und F VIII assoziertes Antigen. APTT stieg in beiden Gruppen an. Fibrinogen und F VIII stiegen postoperativ deutlich an. Da aber dieser Anstieg sowohl bei der Thrombosegruppe als auch bei der Nicht-Thrombosegruppe auftrat, hatten auch diese Werte keinen prädiktiven Wert. Der Heptest stieg minimal in beiden Gruppen. Dieser Test ist auch verwendbar zur Überwachung einer Behandlung mit Thrombinhemmern.
Die rechtzeitige Diagnose und Behandlung kindlicher Katarakte ist von großer Wichtigkeit. Ein Hindernis in der visuellen Achse während der Periode sensorischer Vulnerabilität führt zur Amblyopie, insbesondere wenn diese innerhalb der ersten 3 Lebensmonate stattfindet.Wir untersuchten inwiefern sich das Wachstum der Augen je nach verschiedenen Kataraktformen verhält. In unserer Studie wurden retrospektiv die Krankenakten von 44 Patienten mit 58 erkrankten Augen ausgewertet, die im Zeitraum von 1992-1996 an der Augenklinik des Frankfurter Universitätsklinikums, Abteilung für Kinderaugenheilkunde, operiert wurden. Das Alter zum Zeitpunkt der Operation reichte in der Gruppe der 29 (50,0%) kongenitalen Katarakte von 1 Woche bis 10 Jahren, mit einem Durchschnitt von 2 Jahren und 5 Monaten. Die 16 (27,6%) Augen mit entwicklungsbedingter Katarakt waren in einem Alter zwischen 3 und 14 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 6 Jahren und 11 Monaten operiert worden, während das Alter zum Zeitpunkt der Operation bei den 13 (22,4%) traumatischen Katarakten von 3 Jahren und 4 Monaten bis 9 Jahren reichte, mit im Mittel 6 Jahren und 3 Monaten. Die Bulbuslängen veränderten sich in einem mittlerem Beobachtungszeitraum von 3 Jahren und 1 Monat bei den kongenitalen Katarakten um durchschnittlich 2,34 mm von 19,80 auf 22,14 mm, in der Gruppe der entwicklungsbedingten Katarakte um durchschnittlich 0,86 mm von 22,33 auf 23,19 mm und bei den Augen mit traumatischer Katarakt um durchschnittlich 1,53 mm von 21,95 auf 23,48 mm. Unsere mit dem U-Test nach Mann und Whitney durchgeführten Vergleiche ergaben, bis auf zwei Ausnahmen, keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Bulbuslängenwachstum in den verschiedenen Alters- und Ursachengruppen. Als wichtig erwies sich jedoch das signifikant unterschiedliche Bulbuslängenwachstum von 1,52 mm im Vergleich der 18 Augen mit schlechter Sehschärfe (Augen mit einem Visus von 0,2 und darunter) zu den 34 Augen mit guter Sehschärfe (Augen mit einem Visus von 5,0 und darüber). Augen mit schlechter Sehschärfe zeigten ein signifikant höheres Längenwachstum als Augen mit guter Sehschärfe. Bei dem Vergleich der 14 kongenital beidseitig aphaken Augen zu den 13 entwicklungsbedingt beidseitig pseudophaken Augen zeigte sich ein signifikant höheres Wachstum von Augen mit kongenitaler Katarakt. Einschränkend auf dieses Ergebnis wirkt, dass die entwicklungsbedingte Katarakt in einem Alter entstanden ist, als die Phase mit dem größten Wachstumsschub der Augen schon vorüber war. Dadurch nimmt sie weniger Einfluß auf die Längenentwicklung des Auges als eine kongenitale Katarakt. Das Alter zum Zeitpunkt der Operation scheint der wichtigste Faktor für die Längenentwicklung des Augen zu sein. Eine kongenitale Katarakt mit ihrem frühen Operationszeitpunkt hat großen Einfluß auf die Längenentwicklung des Auges. Kongenital einseitig aphake Augen zeigten allgemein im Vergleich zu anderen Gruppen nach der Geburt und Operation häufig das größte Bulbuslängenwachstum. Die Früherkennung und frühest mögliche Behandlung einer kindlichen Katarakt sowie die Amblyopienachbehandlung sind neben einer erfolgreichen Operation für das Erreichen einer guten Sehschärfe von größter Bedeutung.
R-Flurbiprofen wird als das „inaktive“ Isomer des NSAIDs Flurbiprofen angesehen, weil es in vitro die Cyclooxygenase-Aktivität in therapeutischen Konzentrationen nicht hemmt. Dennoch zeigte sich, dass R-Flurbiprofen antinozizeptive und antikanzerogene Effekte hervorruft, obwohl das R-Enantiomer bei Ratte und Mensch nur marginal zum S-Enantiomer epimerisiert wird. Um diese Effekte näher untersuchen zu können, wurden sowohl in vivo als auch molekularbiologische Experimente durchgeführt: R- und S-Flurbiprofen wurden intraperitoneal in den Do sierungen 1, 3, 9 mg/kg und Dexamethason (Kontrolle) in einer intraperitonealen Dosis von 0.5 mg/kg Ratten verabreicht. Die Effekte von R- und S-Flurbiprofen und Dexamethason wurden in der Zymosan-induzierten Hinterpfotenentzündung im Vergleich zu Vehikel untersucht. Die Gruppengröße umfasste 3 – 6 Ratten pro Behandlung. Außerdem wurden Gewebeproben aus der entzündeten Pfote und dem Rückenmark auf eine PGE2-Freisetzung, Expression von COX mRNA und COX Protein hin untersucht. Weiterhin wurde die Hemmung der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (NFkB und AP-1) in RAW 264.7 Mausmakrophagen gemessen. R-Flurbiprofen zeigte in der Zymosan-induzierten Hinterpfotenentzündung der Ratte eine ähnliche antiinflammatorische Aktivität wie Dexamethason. Dieser beobachtete Effekt läßt sich zumindest teilweise über eine Hemmung der NFkB Aktivität erklären. R-Flurbiprofen hemmte: 1.) die LPS-induzierte NFkB DNA-Bindungsaktivität in RAW 264.7 Makrophagen, 2.) die Translokation der p65 Untereinheit in den Kern dieser Zellen und 3.) die Zymosan induzierte NFkB abhängige Gentranskription in der entzündeten Pfote und dem Rückenmark von Ratten. S-Flurbiprofen zeigte ähnliche Effekte, war jedoch weniger potent. R-Flurbiprofen hemmte ebenfalls die DNA Bindungsaktivität von AP-1, einem anderen wichtigen Transkriptionsfaktor bei Entzündungsprozessen. Da R-Flurbiprofen eine wesentlich geringere gastrointestinale Toxizität aufweist, lässt es sich möglicherweise als antiinflammatorische Substanz bei Erkrankungen einsetzen, in der die vermehrte oder konstitutive NFkB und AP-1 Aktivierung an pathophysiologischen Prozessen beteiligt ist. Zusammengefasst lässt sich der antiinflammatorische Effekt von R-Flurbiprofen über eine verminderte COX-2 Expression und eine Hemmung der Aktivierung der Transkriptions faktoren NFkB und AP-1 erklären.