Medizin
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Beim primären, frühen Mammakarzinom zielt die Behandlungsplanung auf ein immer besseres Verständnis der Erkrankung ab. Die Identifikation von Patientinnen mit einer exzellenten Prognose könnte dieser Gruppe helfen, unnötige Therapien zu vermeiden. Weiterhin wird die Planung der Therapie immer weiter auf die Patientin abgestimmt. Das Wissen über Patientinnen, die besonders von einer Chemotherapie profitieren, wächst genauso wie das Wissen um Patientinnen, die von einer Immuntherapie profitieren könnten. Hinsichtlich der Immuntherapien stehen die durchgeführten Studien kurz vor der Publikation. Einzelne kleinere Studien bieten einen ersten Einblick in die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1-Therapien). Nicht zuletzt konnte kürzlich eine der größten Brustkrebsstudien aller Zeiten zu Ende geführt werden. Die Anwendung eines Multigentests konnte zeigen, dass er ausreicht, um Patientinnen mit einer so guten Prognose zu identifizieren, dass keine Chemotherapie nötig ist. Dieser Review-Artikel soll die aktuellen Studien zusammenfassen und einen Ausblick der gegenwärtigen Entwicklungen geben.
Update Mammakarzinom 2018 (Teil 2) – fortgeschrittenes Mammakarzinom, Lebensqualität und Prävention
(2018)
Die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms hat bei immer neu zu testenden Therapien deutlich an Komplexität zugenommen. Therapien werden nunmehr nur noch für spezielle klinische oder molekulare Subgruppen entwickelt. Hierbei spielen die intrinsischen, molekularen Subtypen zwar immer noch die größte Rolle, jedoch gibt es zunehmend auch Therapien, die subgruppen- oder sogar histologieübergreifend entwickelt werden, wie z. B. der PARP-Inhibitor bei BRCA-mutierten Patientinnen (Mamma- und Ovarialkarzinom). Aber auch Supportivtherapien entwickeln sich weiter, sodass Probleme wie die Alopezie besser behandelt werden können und neue Therapiearten von Übelkeit und Erbrechen etabliert werden. In einem engen Zusammenhang mit den Supportivtherapien stehen die Nebenwirkungen, welche bei Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom einen direkten Einfluss auf die Prognose haben. Hier könnten digitale Werkzeuge helfen, um ein besseres Patientinnenmanagement zu etablieren. Diese Übersichtsarbeit soll diese Aspekte vor dem Hintergrund neuer, aktuell publizierter Studien beleuchten und einen Einblick geben, wie sich diese Studien zu etablierten Routinetherapien verhalten. Zusätzlich werden aktuelle Aspekte der Mammakarzinomprävention beleuchtet.
In dieser Übersichtsarbeit wird dargestellt, wie neue Therapien oder neue Aspekte etablierter Therapien in Zusammenhang mit neuesten, aktuellen Erkenntnissen stehen. Neoadjuvanz, Lokaltherapie, neue Aspekte der Systemtherapie und Prognose- sowie Prädiktivfaktoren werden beleuchtet. In der Neoadjuvanz ist nach wie vor der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose von Interesse, ebenso wie neue molekulare Prädiktoren für neue Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren zu identifizieren. Bei der operativen Behandlung wird weiter nach einer Reduktion der Aggressivität gestrebt. Insbesondere das duktale Carcinoma in situ muss dafür noch besser verstanden werden. Bei den Systemtherapien wächst die Datenlage zum Verständnis der besten Kombinationen und Therapieabläufe für bestehende Therapieverfahren. Letztendlich muss mithilfe von Prognose- und Prädiktivfaktoren vermieden werden, dass Übertherapien stattfinden und nur die Patientin spezifische Therapien erhält, welche bei dieser individuellen Patientin eine nachgewiesene Wirksamkeit mit wenig Nebenwirkungen haben.
New therapeutic developments aimed at treating women with advanced breast cancer currently focus both on identifying patients eligible for targeted therapeutic concepts and on the continuing development of immune therapies. The data on CDK4/6 inhibitors are now complete and consistent in this class of substances (palbociclib, ribociclib and abemaciclib). Further pathways under investigation are PI3K and AKT signalling pathways along with diverse approaches to their inhibition. Initial study results were also presented recently on both mechanisms of action. Insights into the PARP inhibitors, moreover, are increasing; studies in this respect are also examining in which population they can be used most effectively. This review offers a summary of the recent studies and an outline of the latest developments.
In primary early breast cancer, the aim of treatment planning is to obtain an increasingly better understanding of the disease. The identification of patients with an excellent prognosis could help this group avoid unnecessary treatments. Furthermore, the planning of treatment is becoming increasingly patient-focussed. There is a growing understanding of those patients who benefit particularly from chemotherapy, as well as of those who could benefit from immunotherapy. Studies conducted on immunotherapies will be published shortly. Smaller individual studies offer an initial insight into the efficacy of checkpoint inhibitors (anti-PD1/PDL1 therapies). Not least, one of the largest breast cancer studies of all times has recently come to an end. The use of a multigene test has shown that it is sufficient to identify patients with such a good prognosis that chemotherapy is unnecessary. This review article is intended to summarise the current studies and give an outlook on current developments.
The treatment of metastatic breast cancer has become more complicated due to increasing numbers of new therapies which need to be tested. Therapies are now being developed to treat special clinical or molecular subgroups. Even though intrinsic molecular subtypes play a major role, more and more new therapies for subgroups and histological subtypes are being developed, such as the use of PARP inhibitors to treat patients with BRCA mutations (breast and ovarian cancer). Supportive therapies are also evolving, allowing problems such as alopecia or nausea and vomiting to be treated more effectively. Treatment-related side effects have a direct impact on the prognosis of patients with metastatic breast cancer, and supportive therapy can improve compliance. Digital tools could be useful to establish better patient management systems. This overview provides an insight into recent trials and how the findings could affect routine treatment. Current aspects of breast cancer prevention are also presented.
This summary provides an overview of how new therapies or new aspects of established therapies relate to the latest findings. Neoadjuvant therapy, local therapy, new aspects of systemic therapy, and prognostic and predictive factors are presented. In the neoadjuvant setting, the association between pathological complete response (pCR) and prognosis is still of interest as is the identification of new molecular predictors for new therapies such as CDK4/6 inhibitors. As regards surgical treatment, the target is still to reduce the aggressiveness of surgery. To achieve this, a better understanding particularly of ductal carcinoma in situ is required. With regard to systemic therapy, more data on the best combinations and therapy sequences for existing therapies is available. Finally, the use of prognostic and predictive factors may help to avoid overtreatment and ensure that patients only receive therapies which have been shown to be effective for their specific condition and have fewer side effects.
Die Tuberkulose ist eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit. In Deutschland spielt sie eine untergeordnete Rolle und betrifft hauptsächlich Risikogruppen. Bisher wurde noch keine mehrere Jahre umfassende Arbeit zur Epidemiologie der Tuberkulose anhand molekularbiologischer Faktoren in einer deutschen Stadt veröffentlicht. In dieser Arbeit wurden mittels 24-loci MIRU-VNTR und Spoligotypisierung die Mykobakterienstämme von Patienten in Frankfurt am Main aus dem Zeitraum von 2008 bis 2016 genetisch typisiert und aus Fällen mit übereinstimmendem DNA-Fingerabdruck bestehende molekulare Cluster identifiziert, um in Zusammenschau mit epidemiologischen Patientendaten die Übertragungswege in Frankfurt am Main besser zu verstehen. Dabei wurden mittels logistischer Regression Risikofaktoren für Clusterzugehörigkeit identifiziert, einzelne Cluster auf epidemiologische Plausibilität hin untersucht und die Bedeutung der Tuberkulose vor dem Hintergrund zunehmender Migration beschrieben.
Insgesamt wurden im Studienzeitraum 61 molekulare Cluster identifiziert. Der Clusteranteil (28,6%) und der Anteil rezenter Übertragung (18,7%) lagen in der Größenordnung anderer Niedriginzidenzländer. Es dominierten kleine Cluster, nur vereinzelt kam es zu Infektionsketten mit mehr als 3 Fällen. Obwohl 81% der Patienten aus dem Ausland stammten und nur 19% aus Deutschland, hatten Migranten ein signifikant niedrigeres Risiko, einem Cluster anzugehören als Deutsche. Unter den Clustern bestanden 42,6% sowohl aus Patienten deutscher als auch Patienten nichtdeutscher Herkunft. Im Ausland geborene Patienten in gemischten Clustern lebten zum Diagnosezeitpunkt durchschnittlich bereits 10 Jahre in Deutschland und stammten mehrheitlich aus europäischen Ländern. Eine TB-Übertragung von kürzlich eingewanderten Patienten auf einheimische Bürger fand in begrenztem Umfang statt, begründet aber keine Ängste vor einer erhöhten Gefährdung der in Deutschland geborenen Bevölkerung im Hinblick auf die Tuberkulose in Frankfurt am Main.
Nur 9,8% der molekularen Cluster konnten epidemiologisch bestätigt werden. Infektionswege, die über das familiäre Umfeld oder bestimmte Risikomilieus (Drogen, Obdachlosigkeit) hinausgehen, ließen sich anamnestisch nur schwer erfassen. Männer, in Deutschland geborene Personen und iv-drogenabhängige Personen wiesen ein erhöhtes Risiko auf, sich vor Ort mit Tuberkulose zu infizieren oder die Erkrankung auf andere zu übertragen. Dies trifft vermutlich auch auf andere deutsche Großstädte zu und betont die Notwendigkeit einer Integration von iv-Drogenabhängigen in die medizinische Regelversorgung und die Bedeutung einer Zusammenarbeit von öffentlichem Gesundheitsdienst und entsprechenden Hilfseinrichtungen.
Es ist von einer Überschätzung des Clusteranteils mittels 24-loci MIRU-VNTR auszugehen, weshalb für zukünftige Arbeiten die feinere Typisierung und somit eine zuverlässigere Identifikation von Clustern mittels Whole Genome Sequencing wünschenswert ist. Für die bundesweite Verbesserung der TB-Kontrolle ist weiterhin eine enge Zusammenarbeit zwischen den Gesundheitsämtern erforderlich. Um zu untersuchen, wie sich die TB-Epidemiologie von Frankfurt am Main im bundesweiten Vergleich darstellt, sind ähnlich angelegte Arbeiten aus anderen deutschen Großstädten notwendig.
Cyclic adenosine 3′,5′monophosphate (cAMP) regulated element binding protein (CREB) is a transcription factor involved in many different signaling processes including memory storage and retrieval. The mouse hippocampal neuronal cell line HT22 is widely used as a model system for neuronal cell death and cellular signal pathway investigations. For the present work a variant of HT22 with a stably expressed CRE-luciferase (CRE-luc) reporter (HT22CRE) is introduced, characterized and used to investigate cAMP-dependent and independent CRE-dependent signal processes. Trehalose (Mykose or 1-α-Glucopyranosyl-1-α-glucopyranosid) is a naturally occurring disaccharide consisting of two α,α′,1,1-glycosidic connected glucose molecules in a wide range of organisms but usually not found in mammals. Trehalose has been shown to activate autophagy, a process which regulates the degradation and recycling of proteins and organelles. The exact processes how trehalose application works on mammalian neuronal cells is not yet understood. The present work shows that trehalose application dose-dependently elevates CRE-luc activity in HT22 cells and acts synergistically with cAMP-elevating agents. In this pathway cAMP-dependent protein kinase (PKA) appears to be the most important factor and the stress kinase p38 and protein tyrosine kinases (PTKs) act as modulators.
Background: Ataxia telangiectasia (A-T) is a devastating multi-system disorder characterized by progressive cerebellar ataxia, growth retardation, immunodeficiency, chronic pulmonary disease and chromosomal instability. Cutaneous granulomas are a known phenomenon in A-T but extra-dermal manifestation of granulomas at bone and synovia has not been reported so far. The clinical presentation, immunological findings, the long-term course and treatment options of eight patients with severe granulomas will be reported.
Methods: From our cohort of 44 classical A-T patients, eight patients aged 2–11 years (18.2%) presented with granulomas. Immunological features of patients with and without granulomas were compared. Five patients suffered from cutaneous manifestation, in two patients we detected a bone and in one a joint involvement. Patients with significant extra-dermal involvement as well as one patient with massive skin manifestation were treated with TNF inhibitors. The patient with granulomas at his finger joint and elbow was treated with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
Results: Interestingly, seven of eight patients with granulomas were total IgA deficient, but there were no differences in IgG and IgM levels. All lymphocytes subsets were equally distributed except patients with granuloma had significantly lower naïve CD8 cells. In patients without treatment, four of eight showed a slow but significant enlargement of the granuloma. Treatment success with TNF inhibitors was variable. In one patient, treatment with TNF inhibitors led to a total remission for 3 years up to now. In two patients, treatment with TNF inhibitors led to a partial regression of granulomas. Treatment interruptions caused deterioration again.
Conclusions: Granulomas in A-T progress slowly over years and can lead to significant morbidity.Treatment with TNF inhibitors was safe and in part successful in our patients. Interestingly HSCT leads to complete remission, and indicates that aberrant immune function is responsible for granulomas in A-T patients.
At a glance commentary:
Scientific knowledge on the subject: Little is known about the clinical presentation, course and treatment of granulomas in ataxia telangiectasia (A-T). In addition, this is the first report of extra-dermal manifestation of granulomas at bone and synovia in patients with A-T.
What This Study Adds to the Field: Granulomas in A-T progress slowly over years and can lead to significant morbidity. Treatment with TNF inhibitors was safe and in part successful in our patients.