Medizin
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Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit war die Fragestellung zu untersuchen, ob die immunmagnetische Selektion mittels des Magnetic Absorbens Cell Sorter (MACS) im klinischen Maßstab möglich ist. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Arbeit befand sich lediglich die Stammzellselektion mittels des CD34+Antigens im klinischen Einsatz. In dieser Arbeit wird der Einsatz von CD133+Antikörpern zur immunmagnetischen Stammzellselektion, der Einsatz von CD56+Antikörpern zur NK-Zell-Selektion und der Einsatz von GD2-Antikörpern zur Depletion von Neuroblastomzellen untersucht. 1. CD133 ist ein Stammzellmarker der auf frühen hämatopoetischen Stammzellen vorkommt, auch werden Leukämien beschrieben, die zwar CD34 positiv, jedoch CD133 negativ sind. Ein großer Teil der Versuche zur CD133+ immunmagnetischen Selektion wurde mit kyrokonservierten Pherisaten durchgeführt. Dazu musste eine Methode gefunden werden solche Pherisate zu selektionieren. Nach einer Auftrennung der Pherisate mittels Ficoll- Dichtegradient war dies möglich. Hier konnte eine Reinheit der CD34+Stammzellen im Median von 71,7%( Range 28,5-76,7%, n=5) bei kyrokonservierten Pherisaten verglichen mit 97,5% (96,6% und 98,5%, n=2) bei frischen Pherisaten erreicht werden. Die Recovery der Stammzellen war bei kyrokonservierten Präparaten jedoch deutlich schlechter[Median 20,7% nach CD133+Selektion und 34,8% nach CD34+Selektion kyrokonservierte Pherisate versus 48,9% nach CD133+Selektion und 77,95% nach CD34+Selektion bei einem frischen Pherisaten]. Zum direkten Vergleich wurden jeweils Parallelansätze der Selektion mit CD34+ und CD133+ Antikörper und zweimaliger Immunmagnetischer Selektion durch den MACS durchgeführt: Die dabei erzielten Reinheiten CD34+Stammzellen waren mit 85% (Range 71,7-98,5, n=5) nach D34+Selektion und 89,5% (Range 79,8-98%, n=5) nach CD133 Selektion vergleichbar, bei frischen Pherisaten lagen diese sogar bei 97,5% beziehungsweise 95,1%. Damit konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, mittels des CD133+-Antikörpers Stammzellen in ausreichender Reinheit zu selektionieren. Die Recovery der CD34+Stammzellen lag nach CD133+Selektion bei ca. 60% der Stammzellen die durch CD34+ Selektion angereichert werden konnten. Dies war insofern zu erwarten da nur ca. 60% der CD34+Stammzellen auch CD133+ sind. 2. Die immunmagnetische Selektion von NK-Zellen wurde durch Markierung mit CD56+Antikörpern durchgeführt. Dabei wurde nach Anreicherung eine durchschnittliche Reinheit von 62,3% (Range 41,2-85,6%, n=3) erzielt. Im klinischen Einsatz sollte der Anteil der CD3+-Zellen möglichst gering sein. Durch Selektion mit CD56+Antikörper konnte der Anteil an CD3+ T-Zellen auf <104 CD3+ TZellen/ 108 NK-Zellen gesenkt werden. Durch eine immunmagnetische Depletion mit einem CD3+Antikörper konnte dieser Anteil weiter auf ca.103 T-Zellen/108NK-Zellen und damit um den log-2,4 gesenkt werden. Die Recovery der NK-Zellen zeigte in unseren Versuchen eine große Varianz[6,9%-89,5% ohne T-Zelldepletion; 6,6-60,6% nach T-Zelldepletion]. 3. Zur Depletion von Neuroblastomzellen anhand des GD2-Antigens wurde eine indirekte Markierung über einem chimären Human/Maus ch14.18􀂨CH2 GD2+ FITC markierten durchflusszytometrischen Antikörper und einem spezifischen immunmagnetische Antikörper gegen diesen Antikörper gewählt. Damit konnte der Anteil von 1,1% GD2+Zellen in der Ausgangsprobe auf 0,1% gesenkt werden. Die Reinheit der angereicherten Tumorzellen betrug 82,9%. Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es möglich ist durch immunmagnetische Techniken CD133+Stammzellen und CD56+NK-Zellen in hoher Reinheit anzureichern, sowie Neuroblastomzellen durch GD2+Antikörper aus einer Probe zu depletieren. Dies eröffnet eine Vielzahl neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung maligner Erkrankung im Kindesalter.
NO ist ein gasförmiges Molekül, das durch drei verschiedene NO-Synthasen hergestellt werden kann. Die Signalkaskaden von NO sind multipel und sehr stark von der jeweiligen Konzentration abhängig. In niedrigen Dosen ist NO an der Regulation physiologischer Prozesse beteiligt, wohingegen hohe NO-Spiegel, wie sie von der induzierbaren NO Synthase (iNOS) im Verlauf von entzündlichen Erkrankungen produziert werden, zytotoxische Effekte wie Apoptose und Nekrose bedingen können. Der Wachstumsfaktor PDGF kann durch Inhibition der iNOS Expression, dieser hohen NO Produktion entgegen wirken. Ob NO im Gegenzug auch eine Wirkung auf das PDGF-System aufweist, sollte mit dieser Arbeit geklärt werden. Da die Aktivität von PDGF letztendlich von der Rezeptormenge abhängt, wurde die expressionsmodulatorische Wirkung von NO auf der PDGF-Rezeptorebene untersucht.
Im ersten Teil der Arbeit wurden MZ mit dem NO-Donator DETA-NO stimuliert. Mittels PCR-Analyse konnte gezeigt werden, dass NO die PDGFR-α-mRNA Expression zeit- und dosisabhängig induziert. Die Expression von PDGFR-β wird hingegen nicht wesentlich beeinflusst. Western-Blot-Analysen (WB) bestätigten die Regulierbarkeit des PDGFR-α auch auf Translationsebene. Als nächstes sollte geprüft werden, ob die durch exogene Applikation eines NO-Donatoren hervorgerufene Induktion des PDGFR-α auch durch eine endogene NO-Produktion imitiert werden kann. Hierzu wurden MZ mit dem Zytokin IL-1β inkubiert. IL-1β steigert die iNOS und auch die PDGFR-α-Expression durch Induktion von Transkriptionsfaktoren. Die IL-1β bedingte PDGFR-α-Expression könnte dabei über zwei Mechanismen reguliert werden: Einerseits über die gesteigerte Synthese von NO durch iNOS und andererseits durch direkte Interaktionen der IL-1β-induzierten Transkriptionsfaktoren mit dem PDGFR-α-Promotor. Um die NO bzw. iNOS-vermittelte von der Promotor-vermittelten Wirkung zu unterscheiden, wurden MZ zusätzlich mit dem NOS-Inhibitor L-NMMA inkubiert. L-NMMA war im Stande die durch IL-1β hervorgerufene Erhöhung der PDGFR-α Proteinmenge signifikant auf 60% zu reduzieren, was die Beteiligung der iNOS bzw. von NO an der IL-1β vermittelten Regulation des PDGFR-α impliziert. NO entfaltet seine Wirkung über verschiedene Signalkaskaden. Der klassische Weg verläuft über die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Um die Beteiligung der sGC an der NO-vermittelten Induktion des PDGFR-α zu untersuchen, wurden DETA-NO stimulierte MZ zeitgleich mit ODQ, einem Inhibitor der sGC inkubiert. Die durch NO verursachte Erhöhung der PDGFR-α-Proteinmenge konnte durch die gleichzeitige Zugabe von ODQ komplett gehemmt werden. Die Behandlung von MC mit dem sGC-Aktivator YC-1 imitierte andererseits den NO-Effekt. Beide Versuche zusammengenommen beweisen die Notwendigkeit der sGC-Aktivierung zur NO-vermittelten Induktion des PDGFR-α. Da viele Gene schon auf Transkriptionsebene durch NO beeinflusst werden, wurde der an einen Vektor gebundene PDGFR-α-Promotor vor das Luziferase-Gen kloniert und MZ mit diesem Konstrukt transfiziert. Die transfizierten MZ wurden mit DETA-NO oder 8-BromocAMP stimuliert. cAMP erhöht die Aktivität des PDGFR-α-Promotors und diente somit als Positivkontrolle. Die Promotoraktivität wurde indirekt über das Luziferase-Renilla-System bestimmt. Da NO im Gegensatz zu 8-Bromo-cAMP die Promotoraktivität nicht erhöhte, ist davon auszugehen, dass die NO-abhängige Induktion des PDGFR-α posttranskriptionell erfolgt oder, dass das NO-responsive Element nicht in unserem Konstrukt enthalten war.
Im letzten Abschnitt meiner Arbeit wurde die Funktionsfähigkeit des neusynthetisierten PDGFR-α Proteins bestätigt. Hierzu wurde die Phosphorylisierung vom PDGFR-α und von einem weiteren in der PDGF-Signalkaskade angeordneten Enzym, der antiapoptotisch wirksamen Proteinkinase B (PKB) untersucht. Mit DETA-NO vorbehandelte MZ wurden mit PDGF-BB stimuliert und eine Nachweisanalyse mit einem Phospho-spezifischen Antikörper der gegen pTyr720-PDGFR-α (pPDGFR-α) gerichtet ist, durchgeführt. Der Vergleich mit nichtvorbehandelten MZ belegt eindeutig, dass die NO vermittelte Erhöhung der basalen PDGFR-α-Proteinmenge auch zu einer Zunahme an detektierbarem pPDGFR-α führt, die dann wiederum eine Verstärkung der Signaltransduktion zur Folge hat. So konnten in DETANO vorbehandelten MZ, die mit dem α-Rezeptor spezifischen Liganden PDGF-AA stimuliert wurden, eine vergleichsweise erhöhte PKB-Phosphorylierung festgestellt werden. In einer Kooperation mit Dr. L. Schäfer (Universität Münster) konnte ferner gezeigt werden, dass die NO-Abhängigkeit der PDGFR-α Proteinexpression auch im Krankheitsverlauf eines experimentellen Glomerulonephritismodells, zu beobachten ist. Durch WB-Analysen und immunhistologischen Färbungen konnte dargelegt werden, dass die Vorinjektion des iNO-Sspezifischen Inhibitors L-NIL die Produktion von phosphoryliertem und unphosphoryliertem PDGFR-α Protein in Anti-Thy.1.1-behandelten Ratten signifikant hemmt. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass NO über eine Aktivierung der sGC, die Produktion von funktionsfähigem PDGFR-α- Protein in vitro und in vivo steigert. Die pathophysiologische Bedeutung der NO-vermittelten Induktion des PDGFR-α im Krankheitsprozess der GN, wird gegenwärtig in weiteren in vivo Experimenten untersucht.
In der vorliegenden Untersuchung wurden sechzig Kunststoffkanäle mit drei verschiedenen maschinellen Aufbereitungssystemen unter Anwendung der ProFile.04 untersucht. Untersuchungskriterien waren Kanalanatomie, Aufbereitungsdauer, Arbeitslängenverlust, Gewichtsverlust, Elbow-Zip-Effekte und Instrurnentenfraktur. Die höchsten Abträge waren mit dem TCM-Endo zu erreichen, nur am Meßpunkt 3 lagen die Gesamtabträge des Endo-Steppers geringfügig höher. Im Bereich der Krümmung neigte das Instrument dazu mehr an der Kanalaußenwand abzutragen. Je mehr das Instrument von der Kanalkrümmung entfernt war, um so mehr trug es an der Kanalinnenseite ab. Dies ist ein Phänomen, das bereits von einigen Autoren beschrieben wurde (17,29,63,82a). Die Aufbereitungsdauer war bei allen drei Motoren zu hoch. Die Zeitersparnis, die bei maschinellen Aufbereitungssystemen u.a. einen wichtigen Vorteil darstellt, konnte in dieser Studie nicht erreicht werden. Die sehr häufigen Rekapitulationen, das Einschneiden bzw. Verklemmen der Instrumente im Kanal und die sich meistens zu spät einschaltende Rückrotation des Instruments führten zu großen Zeitverlusten, die nicht vertretbar sind. Das Verblocken der Kanäle, das sowohl durch die Aufbereitungstechnik, als auch durch den Kunststoff bedingt sein kann, verursachte große Arbeitslängenverluste beim Tri- Auto-ZX und Endo-Stepper. Das TCM-Endo wies das beste Ergebnis mit einem durchschnittlichen Arbeitslängenverlust von 1,5 rnm auf, hatte jedoch die höchste Frakturrate mit acht Frakturen. Es könnte durchaus möglich sein, daß Kunststoflkanäle einen größeren Drehmoment benötigen als natürliche Zähne, und daher das TCM-Endo geringere Arbeitslängenverluste aber dafür mehr Frakturen nachwies. Dies soll nicht heißen, daß Kunststoflkanäle nicht für diese Studie geeignet ist. Eine Studie anhand natürlicher Zähne hätte ebenfalls Nachteile. Es wäre nicht möglich exakt identische natürliche Wurzelkanäle mit der selben Krümmung zu finden, demzufolge wäre ein Vergleich unter gleichen Voraussetzungen nicht möglich. D.h. um die Arbeitslänge besser erreichen zu können, wird ein großes Drehmoment benötigt, welches wiederum für die ProFile nicht gefahrlos ist. Die zu hohen Drehmomente beim Tri-Auto-ZX (7,105 Ncm) und TCM-Endo (1Ncm) erklären die häufigen Frakturen, denn beim Endo-Stepper, der niedrigere Drehmomente hat, traten keine Frakturen auf. Das Tri- Auto-ZX hatte zwar ein hohes Drehmoment aber auch eine hohe Geschwindigkeit, deshalb kam es hier ebenfalls zu Arbeitslängenverlusten. Die zu schnelle Drehgeschwindigkeit könnte dazu geführt haben, daß der Kanal mit Spänen blockiert wurde, bevor der Freiraum des Instrumentes die Späne heraustransportieren konnte. Die Gewichtsverluste waren sehr gering. Elbow- und Zip-Effqkte waren sehr schwach ausgeprägt. Frakturen waren, wie bereits erwähnt, beim TCM-Endo (8) und Tri-Auto-Zx (4) zu beobachten, die sicherlich neben dem hohen Drehmoment auch durch den U-förmigen Querschnitt des Instrumentes bedingt waren. Denn dieser Querschnitt stellt eine Schwachstelle dar, der bei Widerstand leichter frakturieren könnte. Es ist durchaus denkbar, daß ein U-förmiger Querschnitt weniger Widerstand gegen Bruch leisten kann als z.B. ein konvexer Querschnitt. Diese drei Motoren eignen sich in dieser Weise nicht fur die Wurzelkanalaufbereitung, man darf jedoch nicht vergessen, daß in dieser Versuchsreihe Kunststoffblöcke Anwendung fanden und keine natürlichen Zähne. Der Endo-Stepper könnte an natürlichen Zähnen oder in Kombination mit einem anderen Instrument eventuell diese hohen Arbeitslängenverluste nicht nachweisen, wär dann ohne Frakturen der sicherste Motor in dieser Studie.
Die Wirkung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktasehemmer ist auf die Blockierung der Isoprenoid-Bildung in der Cholesterin-de-novo-Synthese zurückzuführen. Unter Statin-Behandlung von glatten Gefäßmuskelzellen kommt es im Zytoplasma zur Akkumulation der inaktiven GTPase Rac, die für ihre Aktivierung Geranylgeranylpyrophosphat zur Verankerung in die Plasmamembran benötigt. Nach Stimulation von Agonisten wie Angiotensin II und Thrombin hemmen Statine die Rac-abhängige NADPH-Oxidase, die eine wichtige Quelle der vaskulären Sauerstoffradikalproduktion (ROS) ist. Die Senkung der ROS-Bildung hat die Blockierung der Phosphorylierung von ERK 1/2 und p38 MAP-Kinase und der Expression redox-sensitiver Gene zur Folge. In der vorliegenden Arbeit werden Untersuchungen an kultivierten glatten Muskelzellen zusammengefasst, die zeigen sollen, dass der Statin-Entzug in der Expression pro-inflammatorischer Gene resultiert, die eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung und Progression der Arteriosklerose spielen. Es wurde nachgewiesen, dass der Entzug von Cerivastatin in vorbehandelten glatten Gefäßmuskelzellen zur Induktion von MCP-1 und Tissue Faktor (TF) mRNA führt. Die Steigerung der Expression von MCP-1 hat schließlich eine relevante MCP-1 Freisetzung zur Folge. Im Falle von TF ist die Expression so ausgeprägt, dass es auch zu einer Erhöhung der Aktivität von TF an der Zellmembran kommt. Durch Zusatz von Geranylgeranylpyrophosphat und Mevalonsäure kann die Wirkung der HMG-CoA-Reduktasehemmer wieder aufgehoben werden. Unter dem Einfluss der Hemmstoffe PD98059, SB203580 und Diphenyleniodonium (DPI) wird die durch Abbruch der Statin-Behandlung bedingte Expression des proarteriosklerotischen Faktors unterdrückt. Diese Beobachtung lässt die Beteiligung von ERK 1/2, p38 MAP-Kinase und NADPH-Oxidase an der Signaltransduktion zu. Der Entzug von Statinen führt zu einer Steigerung der Phosphorylierung der MAP-Kinasen und zu einer Verstärkung der ROS-Bildung. Da die Produktion von Sauerstoffradikalen vermutlich als Folge der Aktivierung der Rac-abhängigen NADPH-Oxidase ist, wurde der Effekt des Entzuges auf die Rac-Translokation in der Zelle untersucht. Es zeigte sich, dass die Unterbrechung der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmer mit einer überschiessenden Translokation der GTPase vom Zytoplasma an die Plasmamembran verbunden ist. Aus den erhobenen Befunden kann somit gefolgert werden, dass der Entzug von Statinen in einer Aktivierung von Rac und konsekutiver ROS-Bildung resultiert. Durch die Aktivierung der nachfolgenden Signaltransduktionskaskaden kommt es zu einer Induktion von MCP-1 und Tissue Faktor.
Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen die Untersuchung der vertikalen HIV-Transmission, die damit verbundenen Risikofaktoren und das Management von Interventionsmöglichkeiten. In dieser retrospektiven Studie wurden 88 HIV-infizierte Schwangere untersucht, die zwischen dem 01.01.1997 und dem 31.12.2001 an der Universitäts-Frauenklinik in Frankfurt am Main entbunden wurden. Neben dem Schwangerschaftsverlauf und der Entbindung dieser HIV-infizierten Frauen wurden auch der postoperative Verlauf und das gesundheitliche Outcome der HIV-exponierten Kinder untersucht. Ein Großteil der untersuchten Frauen (52% aus Endemiegebieten stammend und 22% aus Deutschland) infizierte sich mit dem HI-Virus durch heterosexuelle Kontakte, nur 25% der Betroffenen wurde durch intravenösen Drogenabusus angesteckt. Mit der Zunahme an heterosexuellen Transmissionen von HIV kommt es zu Strukturveränderungen im Betroffenenkollektiv, das primär keiner Risikogruppe mehr zuzuordnen ist. Mit 43% wurde die HIV-Erstdiagnose in den meisten Fällen erst kurz vor oder während der Schwangerschaft gestellt. Anhand dieser Entwicklung und aufgrund der therapeutischen Interventionsmöglichkeiten wird die Notwendigkeit eines generellen HIV-Screenings bei allen schwangeren Frauen deutlich. 74% der Frauen befanden sich während der Schwangerschaft in dem klinisch asymptomatischen Stadium A der HIV-Infektion. Dagegen verlief bei 18% der Schwangeren die HIV-Infektion nicht mehr asymptomatisch und wurden der klinischen Kategorie B zugeordnet. Bei 8% der Betroffenen lag bereits während der Schwangerschaft das Vollbild AIDS vor. Diese wurden somit in die klinische Kategorie C eingeordnet. Im Hinblick auf das Infektionsrisiko des Kindes muss sowohl eine frühzeitige Diagnose als auch die gezielte Risiken Aufklärung und Schwangerschaftsberatung der Frauen stattfinden. Weder in Bezug auf das Alter der Mutter noch auf die Multiparität, konnte ein Zusammenhang mit der vertikalen Transmission festgestellt werden. 97% der Frauen wurden in der Schwangerschaft antiretroviral behandelt. Drei Prozent der Patientinnen lehnten, trotz ärztlicher Aufklärung, eine ART ab. Bei zwei Frauen mit ART (2,5%) in der Schwangerschaft und bei einer Patientin ohne ART (33,3%) kam es zu einer vertikalen HIV-Transmission. Dies entspricht bei 88 Schwangeren einer Transmissionsrate von insgesamt 3,4%. Die von uns untersuchten Schwangeren wiesen mit p= 0,0001 signifikant mehr Komplikationen im Schwangerschaftsverlauf auf, als die Schwangeren aus dem hessischen Vergleichskollektiv. Bei der Evaluation nur der transmissionsrelevanten Risikokomplikationen (vorzeitiger Blasensprung, vaginale Blutung, vorzeitige Wehentätigkeit mit i.v. Tokolyse, sexuell übertragbare Krankheiten) ergab sich in der Tendenz ein erhöhtes Transmissionsrisiko mit einer Transmissionsrate von 7,7% für Patientinnen mit diesen Komplikationen (2/26) im Vergleich zu einer wesentlich niedriger Transmissionsrate von 1,6% bei einem komplikationslosen Schwangerschaftsverlauf (1/61). Mit p= 0,15 konnte statistisch keine Signifikanz bewiesen werden. Entgegen den bisherigen Erkenntnissen konnten wir weder eine statistische Signifikanz (p= 0,12) zwischen einem schlechtem Immunstatus (CD4-Zellzahl ≤ 200/μl) der Mutter und der Häufigkeit des Auftretens von transmissionsrelevanten Komplikationen feststellen, noch eine Korrelation zwischen schlechtem Immunstatus und einem erhöhten vertikalen Transmissionsrisiko nachweisen, da keine der Schwangeren mit einer CD4-Zellzahl von ≤ 200/μl ihr Kind vertikal mit HIV infizierte. Durch den Einsatz von antiretroviralen Medikamenten, konnte die Viruslast bei 79 Patientinnen bis zum Ende der Schwangerschaft erfolgreich auf ≤ 10.000 Genomkopien/ml gesenkt werde. Mit p= 0,07 konnte statistisch zwar keine Korrelation zwischen der Höhe der Viruslast und der Häufigkeit des Auftretens von transmissionsrelevanten Risikokomplikationen in dem Schwangerschaftsverlauf bewiesen werden, allerdings stellte sich heraus, dass bei zwei Frauen, die ihr Kind vertikal mit HIV infizierten, die Viruslast bei > 10.000 Genomkopien/ml lag. Somit sprechen unsere Daten durchaus dafür, dass eine hohe Viruslast Auswirkungen auf die vertikale HIV-Transmission haben könnte oder sich zumindest als zusätzlicher, Risikoerhöhender Faktor erweist. 81% der Frauen wurden durch eine primäre Sectio caesarea entbunden. Bei 17% der Patientinnen musste auf Grund vorzeitiger, unstillbarer Wehentätigkeit eine sekundäre Sectio caesarea durchgeführt werden und zwei Frauen wurden spontan entbunden. Mit einer Transmissionsrate bei der primären Sectio caesarea von 2,8% im Vergleich zu 6,7% bei der sekundären Sectio caesarea können wir den protektiven Effekt der elektiven Schnittentbindung am wehenfreien Uterus bestätigen. Mit einer Transmissionsrate von 5,3% bei Entbindungen ≤ 35. Schwangerschaftswoche gegenüber 2,9% bei Entbindungen nach der 35. Schwangerschaftswoche können wir in Übereinstimmung mit anderen Autoren bestätigen, dass Frühgeburtlichkeit mit einer höheren Transmissionsrate assoziiert ist. Aus diesem Grund betonen wir die Wichtigkeit einer regelmäßigen Schwangerschaftsvorsorge in Kooperation mit einem HIV-Zentrum. Bei 26% unserer Patientinnen traten postoperativ Komplikationen im Wochenbett auf. Zwar zeigte sich entgegen bisherigen Erkenntnissen mit p= 0,075 keine signifikanten Unterschiede gegenüber den Müttern aus dem hessischen Vergleichskollektiv, doch traten signifikant häufiger Fieber (p= 0,001) und Wundheilungsstörungen (p= 0,0001) bei unseren Wöchnerinnen auf. Von den 89 untersuchten Kindern, wurden drei (3,4%) vertikal infiziert. In allen drei Fällen kam es zu Komplikationen in der Schwangerschaft und es mangelte an Compliance bei den Müttern, so dass keine optimalen Bedingungen vorlagen, um alle gegebenen Interventionsmöglichkeiten anwenden zu können. Anhand unserer Daten konnte die Reduktion der materno-fetalen Transmission durch die kombinierte Anwendung von der antiretroviralen Therapie, der elektiven Schnittentbindung und unter striktem Stillverzicht belegt werden. Der additive Effekt wurde durch die Anwendung dieser Interventionsstrategien bestätigt und ließ die Transmissionsrate erfolgreich von 20% auf 3,4% sinken.
Die in der Zwischenzeit erreichten guten Erfolge bei der Herztransplantation in Bezug auf die operative und früh postoperative Letalität werden durch die nach wie vor recht ungünstige Langzeitüberlebensrate relativiert. Als Ursache für das „chronische Transplantatversagen“ konnte die Transplantatvaskulopathie ausgemacht werden. Ihr morphologisches Korrelat ist eine konzentrische Intimaproliferation, die im Gegensatz zur Arteriosklerose häufig diffus auftritt und auch distal die kleinsten Koronararterien betrifft. Die Ursache dieser häufig zum Organverlust führenden, Veränderung der Koronargefäße ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Eine Theorie geht von einer chronischen, von zytotoxischen T-Zellen vermittelten Endothelialitis aus. In unserer Untersuchung, die ein Tiermodell verwendet, in dem es nicht zu einer akuten sondern nur zu einer chronischen Organabstoßung kommt, konnten verschiedene T-Lymphozyten assoziierte Rezeptoren in ihrem zeitlichen Verlauf nachgewiesen werden. LFA-2, CD 4, CD8 und CD 49d fallen durch einen Anstieg in der frühen Phase post transplantationem besonders auf. Durch eine Immunsuppression mit Cyclosporin A wird dieser initiale Anstieg deutlich gemindert. VLA-4 ( CD 49d ) wird ebenfalls in den ersten 20 Tagen unter Immunsuppression signifikant weniger exprimiert; Dann allerdings kommt es zu einem Anstieg auf das Niveau der unbehandelten Gruppe. Eine durch VLA-4 vermittelte Immunreaktion könnte als Kofaktor einer die konzentrische Intimaproliferation unterhaltende Endothelialitis angesehen werden. Hier sehen wir einen Ansatz für weitere Studien.
Diese retrospektive case-control Studie ist über einen sechsjährigen Zeitraum von 1994 bis 1999 ausgelegt mit der Zielsetzung, eine mögliche Korrelation zwischen dem Auftreten der nekrotisierenden Enterokolitis des Frühgeborenen und der Cholestase festzustellen. Es wurden in 552 neonatologischen Aufnahmen mit einem Geburtsgewicht ≤2500g und einer Gestationszeit ≤33 Wochen 51 Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis (NEC) identifiziert (8,9% der Aufnahmen mit diesen Auswahlkriterien). Es handelte sich somit ausschließlich um Frühgeborene. Das mittlere Geburtsgewicht betrug 1023g und rangierte von 355g bis 2020g, wobei 90% der Patienten unter 1500g lagen, und die mittlere Gestationszeit betrug 28,2 Wochen (24 bis inklusive 33 Schwangerschaftwochen). Die Inzidenz der NEC war in männlichen Patienten höher als in weiblichen (männl. 29 Fälle, weibl. 22 Fälle). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Das Auftreten der NEC korrelierte invers mit dem Gestationsalter (r=-0,83) und mit dem Geburtsgewicht (r=-0,43), kürzere Gestationszeiten korrelierten mit höherem Manifestationsalter der NEC (r=-0,32), ebenso wie ein geringeres Geburtsgewicht (r=-8,4). Die NEC trat zwischen 1 und 122 Tagen postpartum auf (Mittelwert 27,9 Tage, Median 23 Tage). In dieser Studie wurde eine höhere NEC-Inzidenz in Mehrlingsgeburten festgestellt. 18,1% der insgesamt 83 aufgenommenen Mehrlinge, die unseren Suchkriterien entsprachen, erkrankten an NEC (im Gegensatz zu 7,3% der übrigen Patienten). Die epidemiologischen Daten ergaben eine NEC-Epidemie im Jahre 1998, da 21 Fälle (41,2% des Patientenkollektivs) in diesem Jahr auftraten. Die Keime, die in diesen Fällen identifiziert worden sind, ebenso wie deren Häufigkeitsverteilung in dieser Gruppe, entsprechen jedoch weitgehend denen des Gesamtkollektivs. Trotz der auffällig hohen Fallzahl konnte kein einzelner Erreger für die Epidemie verantwortlich gemacht werden. Unreifere Säuglinge entwickelten einen schwereren Krankheitsverlauf (r=-0,40), und in geringerem Maße auch Patienten mit niedrigerem Geburtsgewicht (r=-0,17). Die mikrobiologischen Daten ergaben eine Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit einem schwereren und komplikationsreicheren Verlauf der NEC, zumal unter den betroffenen Patienten der Schweregrad höher war (p=0,001) und Darmperforationen (p=0,08) und letale Ausgänge der NEC (p=0,03) häufiger waren. Außerdem entwickelten diese Patienten häufiger eine Cholestase als die übrigen Patienten (p<0,05). Patienten mit Staphylococcus epidermidis zeigten ebenfalls schwerere Krankheitsbilder (Schweregrad 4,6 im Vergleich zu 3,8, p=0,27). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Diese Ergebnisse lassen auf einen pathophysiologischen Zusammenhang beider Krankheitsbilder schließen, wobei die Cholestase als Folge der NEC auftritt. Die Neugeborenencholestase unterliegt einer multifaktoriellen Pathogenese, die in der hier dargestellten Hypothese mit derjenigen der NEC verflochten ist und das Auftreten der Cholestase im Frühgeborenen als eine Folge der NEC, unabhängig von der TPE, erklären könnte. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen diese Hypothese gemeinsamer Schädigungsmomente (ischämisches Ereignis und darauffolgende Inflammation, Infektion) und Risikofaktoren (Prämaturität), die sowohl den Darm als auch die Leber betreffen. In beiden Organen trägt derselbe Risikofaktor, die Prämaturität, zur Ausbildung der Krankheitsbilder bei und fördert somit auch deren gemeinsames Auftreten in Frühgeborenen. Im Darm führt diese Unreife zu einer Imbalance zwischen den schädigenden und den protektiven Mechanismen der Mukosa, so dass die Keiminvasion und die Entstehung einer NEC erleichtert werden. In der Leber sind nach heutigen Erkenntnissen neben der noch schwachen Immunabwehr vor allem die reduzierte Aktivität der zellulären Transportmechanismen für die Pathogenese der Cholestase maßgeblich. Außerdem sind beide Organe ähnlichen Durchblutungsbedingungen ausgesetzt, d.h. Ereignisse, die zu einem reduzierten Blutfluss im Mesenterium führen und die die vom Truncus coeliacus abgehenden Gefäße mit einbeziehen, beeinflussen auch die Leber. Die Inflammation im Darm kann durch eine überschießende Zytokinproduktion, die für unreife Neugeborene charakteristisch ist, über den venösen Abfluss die Leber mit einbeziehen und dort zur Entstehung der Cholestase beitragen. Die bakterielle Komponente in der Pathogenese der NEC kann durch Endotoxine, die die Leber über die Pfortader erreichen, die Hepatozyten sowohl direkt als auch über die Induktion einer Entzündungsreaktion schädigen. Die bereits bekannte und hier nochmals bestätigte Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit der neonatalen Cholestase und die Tatsache, dass es sich um ein endotoxinbildendes Bakterium handelt, bestärken zusammen mit diesen Ergebnissen die Vermutung, dass die NEC-assoziierte Cholestase des Frühgeborenen unter anderem auch auf einer infektiösen, vermutlich durch Endotoxine vermittelten Komponente, beruht.
Background and Aim: In Germany, the discharge medication is usually reported to the general practitioner (GP) by an inital short report (SR) /notification (handed over to the patient) and later by a more detailed discharge letter (DL) of the hospital.
Material and Method: We asked N=536 GPs (from Frankfurt/Main and Luebeck) after the typical report format of their patients discharge medication by the local hospitals. The questionnaire asked for 26 items covering (1) the designation of the medication (brand name, generic name) in SR and DL, (2) further specifications e.g. possibilities of generic substitution or supervision of sensible medications, (3) reasons why GPs do not follow the hospitals recommendations and (4) possibilities for an improvement in the medication-related communication between GP and hospitals.
Results: 39% GPs responded sufficiently to the questionnaire. The majority of the GPs (82%) quoted that in the SR only brand names are given (often or ever) and neither the generic name or any further information on generic substitution is available (seldom or never). 65% of the responders quoted that even in the DL only brand names are given. Only 41% of the responders quoted that further treatment relevant specifications are given (often or ever). 95% responded that new medications or change of custom medication is seldom or never explained in the DL and GP were not explicitly informed about relevant medication changes. 58% of the responders quoted economic reasons for re-adjustment of the discharge medication e.g. by generic substitution. The majority of responders (83%) are favouring (useful or very useful) a pre-discharge information (e.g. via fax) about the medication and 54% a hot-line to some relevant person in the hospital when treatment problems emerge. 67% of the responders quoted in favour of regular meetings between GPs and hospital doctors regarding actual pharmacotherapy.
Conclusion: In conclusion, our survey pointed to marked deficiencies in reporting the discharge medication to GPs.
Conflict of interest: None
Von Januar 1985 bis Dezember 1994 kamen 122 Patienten mit einem Kolonkarzinom im Abschnitt Flexura hepatica bis einschließlich Kolon descendens zur stationären Aufnahme in die damaligen Städtischen Kliniken Offenbach am Main. Bei allen Patienten wurde eine Laparotomie durchgeführt, zwei Tumoren konnten nicht reseziert werden, es wurden in diesen beiden Fällen Umgehungsanastomosen angelegt. Alle übrigen Karzinome wurden reseziert und Kolonanastomosierungen durchgeführt. Aufgrund verschiedener Operateure konnte keine exakt standardisierte Operationstechnik eingehalten werden, es wurde jedoch bei jeder Resektion nach der „no touch isolation technique“ von Turnbull vorgegangen. Das Krankengut setzte sich aus 57 Männern (46,7%) und 65 Frauen (53,3%) zusammen, dem entsprach ein Geschlechtsverteilungskoeffizient von 1 : 1,1 zugunsten der weiblichen Population. Die Altersgrenzen lagen zwischen 38 und 86 Jahren. Das Durchschnittsalter der Männer betrug 66,9 Jahre, das der Frauen 69,7 Jahre. Zur Aufnahme kamen 11% mit Karzinom im Tumorstadium I, 39% im Stadium II, 27% im Stadium III und 23% im Stadium IV. 10 Karzinome waren an der rechten Flexur, 42 im Kolon transversum, 33 an der linken Flexur und 37 im Kolon descendens lokalisiert. Die Auswertung erfolgte zum Teil aus eigenen Unterlagen, zum größeren Teil jedoch durch schriftliche Befragung der mitbehandelnden Ärzte. Bei 10 Patienten konnten keine weiteren Daten erhoben werden, bei den übrigen 112 Patienten waren Angaben und Befunde verfügbar. Bei den überlebenden Patienten wurde mindestens ein fünfjähriger Nachuntersuchungszeitraum eingehalten. In Anbetracht der geringen Häufigkeit von Kolonkarzinomen im untersuchten Bereich und der damit verbundenen geringen Fallzahl sind die vorliegenden Resultate jedoch nur bedingt relativierbar. Insgesamt fand sich für das Stadium I eine 5-Jahres-Überlebensrate von 81,8%, für das Stadium II eine von 59,1%, für das Stadium III von 51,9% und für das Stadium IV eine von 8%. Die perioperative Letalität (30 Tage) lag bei 8,2%. Lokoregionäre Rezidive entwickelten sich nach R0-Resektion in 13,7% der Fälle. Bei 26 Patienten entwickelten sich nach initialer R0-Resektion metastatische Absiedlungen. Insgesamt liegen die Überlebensraten im Vergleich zu Literaturangaben im Tumorstadium I und II unter den erwarteten Raten, dies ist jedoch zum Teil durch besondere Gegebenheiten im Einzelfall zu erklären. Im Tumorstadium III wurde eine Überlebenshäufigkeit deutlich über der erwarteten verzeichnet. Die Zahl lokoregionärer Rezidive liegt bei Vergleich mit anderen Autoren etwa im erwarteten Rahmen. Die perioperative Letalität wird zu mehr als 40% von Pneumonien verursacht und liegt über der, die in vergleichbaren Untersuchungen genannt wird.
In dieser klinischen Phase I-Studie an 39 gesunden, männlichen Probanden im Alter zwischen 18 und 45 Jahren wurde die Fragestellung untersucht, wie ein Übergang von intravenöser Blutgerinnungshemmung mit dem direkten Thrombinhemmer Argatroban und den oralen Antikoagulantien Phenprocoumon und Acenocoumarol in der klinischen Praxis zu kontrollieren ist. Bei den bisher verwendeten Laboruntersuchungen, wie der aPTT existieren Interaktionen zwischen Argatroban und oraler Antikoagulation, welche nicht notwendigerweise die wirkliche in vivo Situation reflektieren, was durch eine ex vivo-in vitro-Interferenz des Gerinnungsassays verursacht wird. APTT Reagenzien aktivieren die intrinsische Gerinnungskaskade zu einem sehr frühen Zeitpunkt (gleich zu Beginn derselben bei Faktor XI). Dadurch werden die Interaktionen zwischen der oralen Antikoagulation und den Rückkopplungsmechanismen zwischen beiden Gerinnungswegen, welche durch die orale Antikoagulation teilweise erschöpft sind, begreifbar. Ebenso wurde die Interaktion zwischen anderen direkten Thrombinhemmern und der oralen Antikoagulation am Beispiel Napsagatran mit Warfarin beschrieben 35: Die Gabe von Napsagatran alleine führte zur Erhöhung von aPTT und Prothrombinzeit (PT), die zusätzliche Einmaldosis Warfarin erhöhte die AUEC (Fläche unter der Effekt-Kurve) für die PT zusätzlich um das vierfache und für die aPTT um 45%. Obwohl die PT unter dem Einfluss direkter Thrombinhemmer verlängert ist, wird sie nicht als Parameter des Monitorings der Wirkung therapeutischer Dosierungen von Argatroban und anderen direkten Thrombinhemmern bei der Thrombosephrophylaxe und Behandlung tiefer Beinvenethrombosen empfohlen 39. Die aPTT wird hingegen, neben ihrem Einsatz zur Überwachung der klinischen Therapie direkter Thrombinhemmer 40,41, auch als pharmakodynamischer Schlüsselparameter in Phase-I-Studien derselben eingesetzt 42,43. Da jedoch höhere Konzentrationen der Thrombinhemmer die aPTT-Werte für die Kalibrierung verändern und darüber hinaus verschiedene aPTT-Reagenzien mit unterschiedlicher Empfindlichkeit gegenüber den Thrombinhemmern angeboten werden, ist die aPTT nicht der ideale Parameter zur Überwachung der Wirkung direkter Thrombinhemmer. Die ECT ist hierfür wesentlich spezifischer 40,41. Dennoch werden validierte ECT-Assays nicht kommerziell vertrieben, was deren Einsatz in der Klinik bisher unmöglich macht. Insofern ist es notwendig geworden, eine Empfehlung für den Übergang von intravenöser auf orale Antikoagulation mit dem bisherigen Instrument der INR zu finden. Auch wenn dies aus den o.g. Gründen nicht optimal ist, mag es zulässig sein, die Nomogramme für Acenocoumarol und Phenprocoumon in einfache Regeln zu übersetzen, ohne daß ein Sicherheitsproblem in der Klinik entsteht. Vorausgesetzt, ein Vorhersagefehler von <± 0,6 wird als annehmbar akzeptiert, 35 so erlaubt das Nomogramm für Phenprocoumon und Acenocoumarol eine valide Vorhersage der realen Gerinnungsverhältnisse bis zu einer Dosis von 2,0 µg/kg/min unter Verwendung eines ISI von 1-2. Derzeitige Richtlinien für die Hepariniserung nach tiefer Beinvenenthrombose 47 erlauben den Stopp der Infusionstherapie mit niedermolekularen Heparinen (bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Antikoagluation), wenn der INR wenigstens 2,0 erreicht hat. Um den Übergang von Argatroban zu einer oralen Antikoagulation zu vereinfachen, wird eine Regel für die Berechnung der "wahren" INR während der Übergangsperiode vorgeschlagen: 1. Die Argatrobaninfusion kann eingestellt werden, wenn unter gleichzeitiger oraler Antikoagulation die INR für einen angemessenen Zeitraum der Komedikation bei 4,0 angekommen ist. Das gilt für einen ISI des PT-Reagens von 1-2. Die reale INR befindet sich dann im therapeutischen Bereich zwischen 2,2 und 3,7. 2. aPTT-Ergebnisse unter Argatroban und beginnender oraler Antikoagulation müssen um 5-15 Sekunden verkürzt abgelesen werden. Die Verlängerung der aPTT während des Übergangs von Argatroban auf die oraler Antikoagulation sollten nicht zu einer Unterbrechung bzw. Dosiserniedrigung der Argatroban-Infusion während dieses Zeitraums führen. Prinzipiell sollte die Dosis von Argatroban während der Übergangszeit auf die orale Antikoagulation bei 1-2 µg/kg/min fixiert werden. Genauso wie bei Hirudin 48 sollte die ECT, wenn klinisch angezeigt, zur Überwachung der direkten Argatroban-Effekte auf die Gerinnung benutzt und hierbei der aPTT als Alternative vorgezogen werden. Das gilt sowohl für die Anwendung von Argatroban alleine als auch die Kombination mit oralen Antikoagulanzien. Wie bereits oben erwähnt steht die ECT als validierte Messmethode für die Klinik bisher jedoch nicht zur Verfügung. Die Blutungszeit war in dieser Untersuchung in der Periode der Umstellung von Argatroban auf orale Antikoagulation nicht wesentlich verlängert, so daß für Patienten keine zusätzliche Blutungsgefahr entstanden ist. Einschränkend ist dennoch zu bemerken, daß obwohl in den erwähnten Phase-I-Untersuchungen an gesunden Probanden keine größeren Blutungsereignisse aufgetreten sind, bei Patienten durchaus ein erhöhte Blutungsgefährdung bei einer INR von > 3,0 bestehen kann. Dies ist in der Praxis aufmerksam zu kontrollieren. Argatroban ist also für HIT Typ II-Patienten, die unter klinischen Bedingungen antikoaguliert werden müssen, eine gut steuerbare Alternative, bei welcher auch die anschließende Umstellung auf orale Antikoagulation kontrolliert sicher handhabbar ist.
Das Ziel dieser Studie war es, den Diodenlaser (980nm) in Bezug auf die Epithelentfernung am Tiermodell (subgingivale Kürettage) zu untersuchen und mit herkömmlichen Methoden zu vergleichen. Es wurden zehn Unterkiefer von frisch geschlachteten erwachsenen Schweinen mit vorhandenen parodontalem Weichgewebe und Entzündungen im Sinne von Taschenbildungen verwendet. Die bukkalen Seitenzähne (P2-P4, M1-M3) wurden von drei verschiedenen Behandlern mit konventionellen Küretten bearbeitet (Kontrollgruppe). Die lingualen Taschen wurden ausschließlich mit einem Diodenlaser (980nm) (Fa. Biolitec, Jena, Deutschland) kürettiert (Testgruppe). Der Laser wurde im kontinuierlichen Modus mit zwei unterschiedlichen Leistungseinstellungen (2 und 4 Watt) verwendet, wobei die Glasfaserstärke 360 µm betrug (Leistungsdichte: 1.96-3.93 x 105 W/cm2). Beide Gruppen wurden auf jeder Seite für 15 sec. bearbeitet. Diese Behandlungszeit hat sich Anhand unserer klinischen Erfahrung als effizient erwiesen. Alle drei Behandler hatten wie folgt unterschiedliche Erfahrungen im Bereich der Parodontalchirurgie: Level 1: Ein Zahnarzt im Weiterbildungsbereich Oralchirurgie Level 2: Ein Zahnarzt mit der Zusatzbezeichnung "Oralchirurgie" Level 3: Ein Zahnarzt mit der Zusatzbezeichnung "Oralchirurgie" und dreijähriger Weiterbildung in Parodontologie. Unmittelbar nach der Behandlung wurden bukkale und linguale Weichgewebebiopsien mit einem Skalpell exzidiert und histologisch bearbeitet. In den mit Laser behandelten Präparaten wurden keine Epithelreste gefunden. Der Laser mit einer geringeren Leistungseinstellung (2 Watt), war unabhängig vom Erfahrunggrad des Behandlers dazu befähigt, das dünne Taschenepithel zu entfernen. Bei Verwendung einer höheren Leistungseinstellung (4 Watt) konnte man Beschädigungen des Bindegewebes und Weichgewebsnekrosen erkennen, welche temperaturbedingt durch den Laser verursacht wurden. Unabhängig vom parodontalchirurgischen Erfahrungsgrad der Behandler, wurden in allen mit Handinstrumenten bearbeiteten Präparaten lineare Epithelreste gefunden. Allerdings wiesen die Präparate von Behandler 3 im Vergleich zur Gruppe der nicht behandelten Präparate bedeutend weniger Epithelreste auf, als die von Behandler 1. Kollagenfasern und extrazelluläre Matrix zeigten eine normale Form ohne Gewebeschäden. Die in dieser In vitro-Studie präsentierten histologischen Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung des parodontalen Weichgewebes mit dem Diodenlaser (980nm), im Vergleich zu konventionellen Methoden mit Handinstrumenten, zu einer vollständigen Epithelentfernung in der Tasche führt. Unabhängig vom parodontalchirurgischen Erfahrungsgrad war jeder Behandler mit dem Laser dazu befähigt, das Epithel effizient zu entfernen. Es ist von klinischer Bedeutung, daß der Laser ein charakteristisch leichtes Handling im Vergleich zur Weichgewebskürettage mit konventionellen Methoden hat. Um das Risiko von Kollateralschäden im angrenzenden gesunden Bindegewebe zu minimieren, muß die Leistungeinstellung der Lasereinheit relativ gering sein. Der zusätzliche antibakterielle Effekt des Diodenlasers hat einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die Regeneration des zerstörten parodontalen Gewebes. Dieses Verfahren erlangt durch die zusätzliche Instrumentierung der Wurzeloberfläche mittels koventionellen Techniken entscheidende klinische Relevanz. Der Laser erlaubt eine adäquate Koagulation, die das gesunde benachbarte Gewebe nicht beschädigt. Gleichzeitig stimuliert er, wenn er in richtiger Weise angewendet wird, neues Knochenwachstum. Dies wurde durch zahlreiche Studien beobachtet. Weiterhin sind klinische Studien an Tier und Mensch erforderlich, damit dieses Verfahren in der täglichen Praxis angewendet werden kann. Gleichzeitig sind Training in der Laserchirurgie und spezielle Operationstechniken von großer Wichtigkeit, um dem Kliniker das notwendige Know-how für den klinischen Gebrauch zu vermitteln und mögliche Komplikationen zu vermeiden.
Im Jahre 2002 wurde von der Food and Drug Administration (FDA) ein vermehrtes Auftreten von Meningitiden bei Cochlea-Implant (CI) -Trägern verzeichnet. Dies wurde durch eine retrospektive Studie des Centers for Disease Control (CDC) bestätigt: Unter 4264 Kindern musste ein mehr als 30fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für Meningitis nach CI-Versorgung verzeichnet werden. Als häufigster Krankheitserreger ließ sich Streptococcus pneumoniae isolieren, dessen Pathogenität u.a. von speziellen Wirtsfaktoren - z.B. schlechte Abwehrlage, Z.n. Meningitis - abhängig ist. Zur Evaluierung bestehender Impfempfehlungen hinsichtlich Pneumokokkeninfektionen wurden in der Klinik für Pädaudiologie in Zusammenarbeit mit der Kinderimmunologie 174 CI-Träger untersucht hinsichtlich ihres Immunstatus und ihrer Ansprechbarkeit auf die Impfstoffe: Pneumokokken-Polysaccharid-Vakzine (PPV23) und Pneumokokken-Konjugat-Vakzine (PCV7). Es wurde eine Einteilung bezüglich Patientenalter sowie der Genese der Schwerhörigkeit vorgenommen. Es zeigte sich u.a. im Alter von 2 - 5 Jahren eine signifikant immunogenere Wirkung des PCV7 sowie eine schlechtere Immunsituation bei postmeningeal Ertaubten. Daher empfiehlt es sich, alle CI-Träger bis zum 5.Lebensjahr sowie Patienten mit zusätzlichen Risiken über das 5. Lebensjahr hinaus nach einem kombinierten Pneumokokken-Impf-Schema: PCV7 und PPV23 zu immunisieren.
Unter dem Aspekt der steigenden Inzidenz der Syphilis und häufiger Komorbidität mit HIV-Infektion sowie zahlreicher Berichte über atypische klinische und serologische Befunde bei HIV-infizierten Syphilispatienten wurde in einer prospektiven Studie eine Gruppe (1) von 29 HIV-positiven Patienten (26 Männer und 3 Frauen, Alter median 33 J.) mit einer Gruppe (2) von 28 HIV-negativen Patienten (24 Männer, 4 Frauen, Alter median 32 J.), die alle eine aktive, therapiebedürftige Syphilis hatten, unter standardisierter Therapie bezüglich serologischer und klinischer Verläufe sowie des Therapieerfolges verglichen. Über 50 % aller männlichen Patienten (76 % in Gruppe 1, 25 % in Gruppe 2) gehörten zu der Risikogruppe der Männer die Sex mit Männern haben. Bei HIV-Infizierten kam eine Syphilis latens häufiger als in der Kontrollgruppe vor (41 % vs. 21 % / p = 0,09; n.s.). Syphilis maligna kam ausschließlich bei zwei HIV-Infizierten vor, und trat bei CD4+ Zellzahlen von 494/µl bzw. 390/µl auf. HIV-Patienten mit primärer und sekundärer Syphilis sowie mit Neurosyphilis zeigten ansonsten die gleichen klinischen Symptome wie die Patienten der Kontrollgruppe. Bei HIV-Patienten wurden anamnestisch signifikant häufiger andere STDs als bei nicht HIV-Infizierten gefunden (34,5 % vs. 10,7 % / p < 0,05). Bei HIV-Infizierten wurden falsch negative Seroreaktionen im VDRL-, 19s IgM-FTA-Abs-, IgG-FTA-Abs- und TPHA-Tests registriert. Zum einen traten diese Befunde bei CD4+Zellzahlen <500 auf, und waren daher vermutlich mit der HIV-bedingten Immundefizienz assoziiert. Zum anderen hatten diese Patienten gehäuft eine Syphilis latens, bei der die serologischen Befunde von den frühen klinischen Stadien der Syphilis abweichen können. Extrem hohe TPHA-Titer (größer gleich 1:10240) wurden in hohem Anteil (>30 %) in beiden Gruppen beobachtet. Sie fielen vor allem bei Patienten mit neurologischer Beteiligung in beiden Gruppen auf. Eine Seroreversion des TPHA-Titers, die gleichzeitig ein Verschwinden der Seronarbe bedeutet, konnten wir ausschließlich bei HIV-positiven Patienten finden (n=3 Patienten). Ein nicht reaktiver TPHA-Test schließt bei HIV-Patienten eine frühere Syphilisinfektion nicht aus, weswegen bei diesen Patienten ein TPHA-Test alleine als Screening nicht ausreicht. Bei HIV-negativen Patienten wurden häufiger niedrigere, bei HIV-Infizierten häufiger höhere TPHA-Titer gefunden. Eine frühe serologische Antwort auf die Therapie (mindestens zweifacher Titerabfall im VDRL-Test drei Monate nach Therapiebeginn) war bei HIV-negativen Patienten (75 % vs. 55 %) häufiger zu finden als bei den immundefizienten HIV-Patienten. Ein gehäuftes Vorkommen von Neurosyphilis konnten wir bei den HIV-infizierten Patienten nicht finden. Eine Beteiligung des ZNS bei frühen Formen der Syphilis wird auch bei nicht HIV-Infizierten beobachtet. Die klinische Relevanz ist ungeklärt. Nicht immer führt die Liquorpunktion zu einer klaren Aussage. Sie sollte dennoch bei allen Syphilispatienten mit neurologischen Symptomen, bei ausbleibendem Titerabfall nach einer Therapie und bei ungewöhnlichen klinischen und serologischen Manifestationen erfolgen. Am Ende der einjährigen Nachbeobachtungszeit wurde kein klinisch definierter, aber ein serologisch definierter Therapieversager in der HIV-infizierten Gruppe diagnostiziert. Alle HIV-negativen Patienten waren sowohl klinisch als auch nach serologischen Kriterien erfolgreich therapiert. Die aktuellen Therapieempfehlungen der DSTDG sind auch bei HIV-infizierten Patienten wirksam. Eine erkennbare Verschlechterung der HIV-Infektion (deutliche Abnahme der CD4+T-Zellzahl) konnten wir bei den HIV-Patienten im ersten Jahr nach Therapiebeginn nicht beobachten.
Ziel der Arbeit: Angiogenese ist ein grundlegender Prozess für das Wachstum und die Progression von Tumoren. Sie wird vermittelt durch das Wachstum von Gefäßen stimulierende und hemmende Angiogenesefaktoren. In der vorliegenden Arbeit wurde die angiogene Aktivität des Serums von Patienten mit Transtionalzellkarzinomen der Harnblase untersucht. Weiterhin wurden die Serumkonzentrationen zweier Angiogenesefaktoren, des Vascular Endothelial Cell Growth Factor (VEGF) und des basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), quantifiziert. Anschließend wurden die Ergebnisse mit dem klinischen Verlauf der Patienten korreliert. Methoden: In der vorliegenden Arbeit wurden Serumproben von 81 Patienten mit Transitionalzellkarzinomen der Harnblase und von 53 Kontrollpatienten untersucht. Alle Serumproben wurden in einem 72 – Stunden Endothelzellproliferationsassay getestet. Darüber hinaus wurden die Serumkonzentrationen der Angiogenesestimulatoren Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in einem standardisierten ELISA Assay bestimmt. Ergebnisse: Die Seren der Patienten mit Transitionalzellkarzinom bewirkten eine mediane Stimulation der Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) von 223,78 % (Range 111,27 – 435,64 %) bezüglich der Standardkontrolle (100 %). Die Seren der Kontrollpatienten zeigten eine mediane Stimulation von 204,86 % (Range 101,66 – 263,56 %) (p > 0,05). Interessanterweise zeigten die Seren der Patienten mit oberflächlichen Transitionalzellkarzinomen (pTa) eine signifikant erhöhte angiogene Serumaktivität (239,09 %) (Range 161,18 – 435,64 %) gegenüber Patienten mit invasiven Blasenkarzinomen (pT2 – pT4) (198,19 %) (Range 111,27 – 377,24 %) (p = 0,0032). Weiterhin wurde bei Patienten mit gut differenzierten Tumoren (G1) eine signifikant erhöhte angiogene Serumaktivität von 285,19 % (Range 161,18 – 435,64 %) gegenüber Patienten mit mäßig bis schlecht differenzierten Tumoren (G2 – G4) mit einer Serumaktivität von 213,19 % (Range 111,27 – 377,24 %) (p = 0,037) gefunden. Serumkonzentrationen von VEGF korrelierten mit den Ergebnissen des Endothelzellproliferationsassay, was bei den bFGF Serumkonzentrationen nicht der Fall war. Schlussfolgerung: Patienten mit oberflächlichen und gut differenzierten Blasenkarzinomen zeigten eine signifikant höhere angiogene Serumaktivität als Patienten mit invasiven und schlecht differenzierten Transitionalzellkarzinomen. Verlaufskontrollen der Patienten ergaben, dass Blasentumorpatienten mit einer sehr niedrigen angiogenen Serumaktivität ein hohes Risiko für eine rasche Progression von Tumormetastasen haben.
Das Lupus-Antikoagulans ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für arterielle und venöse Thrombosen assoziiert, so dass ihr Nachweis im Labor von großer klinischer Relevanz ist. Bei den meisten bisher verfügbaren Testsystemen sind Sensitivität und Präzision häufig unbefriedigend, und es kann zu falsch positiven Testergebnissen durch Heparin oder orale Antikoagulantien kommen. Ziel dieser Arbeit war es daher, einen präzisen, sensitiven und spezifischen Test zum optimierten Nachweis des Lupus-Antikoagulans zu entwickeln. Hierzu wurde ein auf der aPTT basierendes vollautomatisches Testprinzip entwickelt, bei dem Mischungen eines lupussensitiven und eines lupusinsensitiven aPTT-Reagenzes mit Patientenplasma oder Normalplasma hergestellt wurden. Die Ergebnisangabe erfolgte in Form einer Ratio, bei der jeweils die beiden Ratios des Patienten– und Normalplasmas nochmals in Relation gesetzt werden. Es wurden 99 Blutspender, 10 Patienten unter einer intravenösen, therapeutischen Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, 19 oral antikoagulierte Patienten, sowie 5 Patienten mit Hämophilie A und 15 Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom mit dem neuen Testsystem untersucht. Für die Präzision innerhalb einer Messreihe und von Tag zu Tag ergaben sich Varianzkoeffizienten von 1,5 – 1,9%. Der Mittelwert + 2SD der Ratio lag für die 99 Blutspender bei 1,07 und diente als Cutoff. Ein negatives Testergebnis zeigten alle mit Heparin oder oralen Antikoagulantien behandelten Patienten (Spezifität: 100%), 1/5 Patienten mit Hämophilie A reagierte positiv (80%), dieser hatte jedoch eine Faktor VIII Hemmkörper entwickelt. Von den 15 Patienten mit einem definitiven Antiphospholipid-Syndrom wiesen 13 eine erhöhte Ratio auf (Sensitivität: 87%). Somit ermöglicht dieses neu entwickelte Testsystem vollautomatisch einen präzisen, sensitiven und spezifischen Nachweis des Lupus-Antikoagulans.
R-Flurbiprofen wird als das „inaktive“ Isomer des NSAIDs Flurbiprofen angesehen, weil es in vitro die Cyclooxygenase-Aktivität in therapeutischen Konzentrationen nicht hemmt. Dennoch zeigte sich, dass R-Flurbiprofen antinozizeptive und antikanzerogene Effekte hervorruft, obwohl das R-Enantiomer bei Ratte und Mensch nur marginal zum S-Enantiomer epimerisiert wird. Um diese Effekte näher untersuchen zu können, wurden sowohl in vivo als auch molekularbiologische Experimente durchgeführt: R- und S-Flurbiprofen wurden intraperitoneal in den Do sierungen 1, 3, 9 mg/kg und Dexamethason (Kontrolle) in einer intraperitonealen Dosis von 0.5 mg/kg Ratten verabreicht. Die Effekte von R- und S-Flurbiprofen und Dexamethason wurden in der Zymosan-induzierten Hinterpfotenentzündung im Vergleich zu Vehikel untersucht. Die Gruppengröße umfasste 3 – 6 Ratten pro Behandlung. Außerdem wurden Gewebeproben aus der entzündeten Pfote und dem Rückenmark auf eine PGE2-Freisetzung, Expression von COX mRNA und COX Protein hin untersucht. Weiterhin wurde die Hemmung der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (NFkB und AP-1) in RAW 264.7 Mausmakrophagen gemessen. R-Flurbiprofen zeigte in der Zymosan-induzierten Hinterpfotenentzündung der Ratte eine ähnliche antiinflammatorische Aktivität wie Dexamethason. Dieser beobachtete Effekt läßt sich zumindest teilweise über eine Hemmung der NFkB Aktivität erklären. R-Flurbiprofen hemmte: 1.) die LPS-induzierte NFkB DNA-Bindungsaktivität in RAW 264.7 Makrophagen, 2.) die Translokation der p65 Untereinheit in den Kern dieser Zellen und 3.) die Zymosan induzierte NFkB abhängige Gentranskription in der entzündeten Pfote und dem Rückenmark von Ratten. S-Flurbiprofen zeigte ähnliche Effekte, war jedoch weniger potent. R-Flurbiprofen hemmte ebenfalls die DNA Bindungsaktivität von AP-1, einem anderen wichtigen Transkriptionsfaktor bei Entzündungsprozessen. Da R-Flurbiprofen eine wesentlich geringere gastrointestinale Toxizität aufweist, lässt es sich möglicherweise als antiinflammatorische Substanz bei Erkrankungen einsetzen, in der die vermehrte oder konstitutive NFkB und AP-1 Aktivierung an pathophysiologischen Prozessen beteiligt ist. Zusammengefasst lässt sich der antiinflammatorische Effekt von R-Flurbiprofen über eine verminderte COX-2 Expression und eine Hemmung der Aktivierung der Transkriptions faktoren NFkB und AP-1 erklären.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, inwieweit sich die Expression bestimmter Oberflächenmerkmale auf Lymphozyten im peripheren Blut nach einer Transplantation im Rahmen der chronischen Abstoßungsreaktion verändert. Dazu wurde ein etabliertes Modell zur chronischen Abstoßung mit zwei sich genetisch nur gering differierenden Rattenspezies verwendet. Dabei wurden Herzen von Lewis-Ratten heterotop auf Fischer 344-Ratten transplantiert. Die Untersuchung wurde vergleichend unter der immunsuppressiven Behandlung von Cyclosporin A (CsA), Tacrolimus (FK-506) und Mycophenolate mofetil (MMF) sowie einer unbehandelten Gruppe durchgeführt. Über den Zeitraum von 60 Tagen wurden die Oberflächenmerkmale mit durchflusszytometrischen Messungen bestimmt.
Background: The neurophysiological and neuroanatomical foundations of persistent developmental stuttering (PDS) are still a matter of dispute. A main argument is that stutterers show atypical anatomical asymmetries of speech-relevant brain areas, which possibly affect speech fluency. The major aim of this study was to determine whether adults with PDS have anomalous anatomy in cortical speech-language areas. Methods: Adults with PDS (n = 10) and controls (n = 10) matched for age, sex, hand preference, and education were studied using high-resolution MRI scans. Using a new variant of the voxel-based morphometry technique (augmented VBM) the brains of stutterers and non-stutterers were compared with respect to white matter (WM) and grey matter (GM) differences. Results: We found increased WM volumes in a right-hemispheric network comprising the superior temporal gyrus (including the planum temporale), the inferior frontal gyrus (including the pars triangularis), the precentral gyrus in the vicinity of the face and mouth representation, and the anterior middle frontal gyrus. In addition, we detected a leftward WM asymmetry in the auditory cortex in non-stutterers, while stutterers showed symmetric WM volumes. Conclusions: These results provide strong evidence that adults with PDS have anomalous anatomy not only in perisylvian speech and language areas but also in prefrontal and sensorimotor areas. Whether this atypical asymmetry of WM is the cause or the consequence of stuttering is still an unanswered question. This article is available from: http://www.biomedcentral.com/1471-2377/4/23 © 2004 Jäncke et al; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Etwa 800 000 Bundesbürger leiden an rheumatoider Arthritis (RA), der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankung der Gelenke. Obwohl die Forschung in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gemacht hat, sind die Ursachen dieser schmerzhaften, bisher unheilbaren Krankheit noch nicht im Einzelnen geklärt. In vielerlei Richtungen diskutiert wird eine Fehlsteuerung des Immunsystems, bei der körpereigene Gewebsmatrix, wie der Gelenkknorpel, von Zellen des Immunsystems angegriffen wird. Die Forschungen der Mediziner, auch der Frankfurter Gruppe, konzentrieren sich weltweit auf die entzündungsfördernden Faktoren, spezielle Zytokine, und die Hemmstoffe dieser Zytokine. Aus diesen Ansätzen resultieren die neuartigen "Biologics": gentechnisch hergestellte monoklonale Antikörper, die natürlich vorkommenden Wirkstoffen entsprechen. Sie richten sich spezifisch gegen bestimmte vom menschlichen Organismus gebildete Zytokine.
Ziel der Nachuntersuchung war es, 10 Jahres Ergebnisse nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mittels Patellarsehne zu erhalten. Dafür wurden 74 Patienten, 55 Männer und 19 Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 38 Jahren im Mittel 113 Monaten nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mit Interferenzschraubenfixation nachuntersucht. Evaluiert wurden die IKDC Evaluation, die Tegner - Aktivitätsskala und der Lysholm - Score. Die Bandstabilität wurde instrumentell mit dem Rolimeter getestet. Die statistische Auswertung erfolgte mittels c² Test. Die Tegner - Aktivitätsskala ergab ein durchschnittliches Aktivitätsniveau von 5,2. Vor der Verletzung lag der Wert bei 6,4. Der Lysholm - Score erreichte 93,6 von 100 Punkten. Hinsichtlich der Funktion wurden 74% und hinsichtlich der Stabilität 72% der Patienten in der IKDC Evaluation als normal bzw. als fast normal bewertet. Der mit dem Rolimeter bestimmte Lachman Test war in 88% normal und in 12% fast normal. Der pivot-shift Test war in 95% der Fälle negativ. 30% der Patienten zeigten in den Röntgenaufnahmen zum Nachuntersuchungszeitpunkt deutlich degenerative Veränderungen. Es ergibt sich eine signifikante Korrelation zwischen der Zeitdauer vom Unfall bis zur operativen Versorgung und dem Arthrosegrad. Die Beschwerden an der Transplantatentnahmestelle korrelieren signifikant mit den allgemeinen Symptomen. Das Ausmaß der Arthrose korreliert signifikant mit der Mensikusschädigung. Zur Vermeidung der Folgearthrose sollte daher bei gegebener Indikation eine frühzeitige Kreuzbandversorgung und im Falle der Begleitmeniskusverletzung dessen Erhalt mittels Refixation angestrebt werden.
Für Hepatitis-Viren sind für Westeuropa im allgemeinen und Deutschland im besonderen niedrige bis sehr niedrige Belastungen dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Prävalenz der serologischen Marker der verschiedenen Erreger in Proben, die dem Institut für Medizinische Virologie der Universitätsklinik Frankfurt am Main vorgelegt wurden, untersucht. Aus den Jahren 1995 - 2002 wurden 220.468 Tests auf Hepatitis-Virus-Antikörper sowie HBs-Antigen und HGV-RNA in die Analysen einbezogen. Dabei ließ sich ein starker Rückgang der jährlichen Testzahlen vom Höchststand in 1996 mit 30.566 auf nur noch 20.435 in 2002 (-33%) belegen. Außerdem wurden die Präferenzen bei den einzelnen Erregern deutlich: 98% aller Untersuchungen entfielen auf die Hepatitis-Viren A-C und ganze 4.114 Tests auf die Viren D-G. Bei der Hepatitis-A-Infektion, die fast immer folgenlos ausheilt und eine lebenslange Immunität hinterlässt, spiegelten die Antikörper-Prävalenzen die kumulative Wahrscheinlichkeit für den Erregerkontakt mit einem altersabhängig hohen Gesamtdurchschnitt (48,02%) wider. Der Nachweis von viralem Antigen bzw. Genom zeigte die aktuelle Infektionslage (für HBV mit 3,9% und HGV mit 6,06%). Bei Erkrankungen, die zu einem komplizierten Verlauf neigen und/oder keine langfristige Immunität hinterlassen, standen unterschiedliche Antikörper-Prävalenzen für das jeweilige Risiko (im Mittel HBV 19,15%, HCV 11,51%, HDV 6,55%, HEV 3,98%). Diese Zahlen liegen über den in anderen Untersuchungen für die deutsche Gesamtbevölkerung angegebenen Werten. Das ist insofern nicht verwunderlich, als hier kein Normalkollektiv untersucht wurde, sondern belastete Probanden, bei denen bereits eine Infektion vermutet wurde oder die einer erhöhten Infektionsgefahr ausgesetzt waren. Die Auswertung der Daten für spezifische Risikogruppen belegte die höhere Belastung von HIV-Positiven und i.v. -Drogenabhängigen für fast alle Hepatitis-Viren, während sich für Empfänger von Organen, Blut- und Blutprodukten vielfach eine unterdurchschnittliche oder zumindest eine gegenüber früheren Untersuchungen gesunkene Belastung als Bestätigung für vorgeschriebene Screening-Methoden zeigte. Ein ähnliches Bild bot das medizinische Personal, das lediglich bei den akuten HBV-Erkrankungen über dem Durchschnitt lag. Die Aufnahme der Hepatitis-B-Impfung in den Impfkalender der STIKO (Ständige Impfkommission am Robert-Koch-Institut) zeigte schon in den ersten acht Jahren einen beachtlichen Erfolg: bereits in dieser kurzen Zeit stieg die Anti-HBs-Prävalenz bei den Unter-10-Jährigen von anfangs 21,53% auf 82,50%. Dabei hatten in 1995 lediglich 40% die Antikörper durch eine Immunisierung, folglich 60% aufgrund einer Infektion entwickelt. Bis zum Jahr 2002 verschob sich dieses Verhältnis auf 96,49% vs. 3,51% zu Gunsten der Impfung.
In der vorliegenden klinischen Studie wurde der Zusammenhang zwischen Hämatokrit und Mikrozirkulation bei Diabetikern mit und ohne Mikroangiopathie untersucht und in Relation gesetzt zu anderen Risikofaktoren, für die bereits eine Beeinflussung der Mikrozirkulation bei Diabetikern nachgewiesen wurde. Die Untersuchung erfolgte mittels Laser Doppler Fluxmetrie, Laser Doppler Scan und Laser Doppler Anemometrie. Als weiteres Ziel sollten diese erprobten Methoden bezüglich der Aussagekraft für die Fragestellung unserer Studie eingeordnet werden. Es zeigte sich, dass der Hämatokrit signifikant negativ mit der Ruhedurchblutung (für Mean DC: p<0,01, β = -0,411) der Hand und des Fußes (für Mean Flux: p<0,001, β=-0,531; für Mean DC: p<0,05, β= -0,359) korreliert. Dieser Einfluss lässt sich mit dem Laser Doppler Scan am Besten nachweisen. Eine signifikant positive Korrelation (p<0,05, β= 0,284) des Hämatokrits mit der Dauer der Hyperämie gemessen an der Hand besteht in der Laser Doppler Fluxmetrie, jedoch nicht in der Anemometrie. Die These, dass ein höherer Hämatokrit zu einer schlechteren Mikrozirku-lation beiträgt, wird durch eine höchst signifikante negative Korrelation der Zeit bis zum Erreichen der Maximalgeschwindigkeit mit dem Hämatokrit (p<0,001, β= -0,497) in Frage gestellt. Ob dieses Ergebnis tatsächlich neue Erkenntnisse bringt oder durch Begleitumstände beeinflusst wurde, sollte in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Auch im Vergleich mit anderen Risikofaktoren findet sich der starke Einfluss des Hämatokrit vor allem auf die Ruhedurchblutung. Für die Dauer der Hyperämie in der Single Point Messung zeigt sich ebenfalls ein großer Einfluss von Laktatdehydrogenase (LDH) und Body Mass Index (BMI) (LDH: β= -0,311, BMI: β= -0,310, p<0,05). Unsere Ergebnisse stärken die Vermutung, dass multifaktorielle Ursachen für Änderungen der Mikrozirkulation verantwortlich sind. Der Hämatokrit spielt hierbei eine wichtige Rolle, mit der man sich weiterhin befassen und in größer angelegten Studien unter Ausschluss von Beeinflussung durch andere Variablen noch genauer untersuchen sollte. Bezüglich der beiden Messverfahren Anemometrie und Laser Doppler Fluxmetrie bleibt festzuhalten, dass es sich um ergänzende Methoden handelt. Der Laser Doppler Image Scan ist als Standardmethode für die Erfassung der Ruhedurchblutung anzusehen, während die Fluxmetrie und die Anemometrie beide verlässlich mit Provokationstests anzuwenden sind. Sie messen in verschiedenen Ebenen des Kapillarsystems und produzieren dadurch unterschiedliche Ergebnisse. Es konnte in der vorliegenden Studie nachgewiesen werden, dass ein deutlicher Einfluss des Hämatokrits auf die Mikrozirkulation besteht. Um aus unseren Ergebnissen klinische Konsequenzen für die Behandlung von Diabetikern zu ziehen, muss man sich vor allem der Frage des Zusammenhanges auf Höhe des nutritiven Kapillarsystems ausführlicher widmen und die Ursache der Veränderungen der Time to Peak in weiteren Studien abklären.
Electric stimulation of the auditory nerve via cochlear implants has made the treatment of sensory deafness possible. Advanced signal processing and stimulation paradigms have led to continuously improved results in speech understanding. Consequently, indication criteria have been extended to patients with profound and severe-to-profound hearing loss and limited speech understanding with conventional acoustic amplification.
Outside this group, a considerable number of patients presents with rather wellpreserved, low frequency hearing of 30-60 dB up to 1 kHz, but severe loss in the mid to high frequency range of more than 60-70 dB. Monosyllabic word scores in these patients do not generally exceed 35%, due to missing consonant information. But, even increasing the audibility of these high frequencies by acoustic amplification still has very limited efficiency for discriminating speech, and therefore, these patients obtain only minor benefit from conventional hearing aids. On the other hand, standard cochlear implantation would carry a high risk of causing complete hearing loss. This situation has led to considering a combination of both modes of stimulation for these patients who are on the borderline between hearing aids and cochlear implant.
In our present model, the surviving low frequency region of the cochlea could still be stimulated acoustically-combined with additional electrical stimulation of the impaired mid and high frequency region of the cochlea.
Several questions still have to be answered with regard to combined electric and acoustic stimulation (EAS). The possible interaction of electric and acoustic stimuli on the different levels off the auditory system is a major issue. Animal experiments clearly demonstrate that tuning properties of auditory neurons, in response to acute acoustic stimulation, are essentially preserved in the presence of electric stimulation even at high levels of electric stimulation, and that chronic electric stimulation of tie intact inner ear does not have a significant effect on the compound action potentials (CAP) thresholds or inner ear function.
In a previous report, we were able to show that this combined F.A.S of the auditory system is possible in humans, and that it has a synergistic effect on speech understanding. Further major issues regard the surgical feasibility and reproducibility of cochlear implantation with the preservation of residual hearing.
Encouraged by our findings, a clinical study was initiated on the application of EAS. So far, seven adults have been included in this study. In addition, one child has been implanted outside the study.
Fragestellung Spontanheilungen von Rupturen des vorderen Kreuzbandes (VKB) wurden wiederholt mittels MRT beschrieben. In grundlegenden tierexperimentellen Untersuchungen wird geschlussfolgert, dass es keine Regeneration gäbe. Die Morphologie der Spontanheilung des VKB wurde im Tiermodell des Kaninchens untersucht. Methoden 32 männliche Kaninchen wurden medial arthrotomiert und das VKB durchtrennt. Die Durchtrennung erfolgte unter Sicht mittels Nr. 15 Skalpell, zusätzlich wurde die vollständige Trennung der Stümpfe durch mehrfache Instrumentenpassage kontrolliert. Eine Resektion von Fasern erfolgte nicht. Je 8 Tiere wurden 2, 4, 8 und 12 Wochen nach dem Eingriff getötet. Die Morphologie der Heilungsverläufe wurde nach Lo et al. [1] klassifiziert, neue Typen der Klassifikation hinzugefügt. Typ B (intrasynoviale Ruptur) und Typ C (knöcherner Ausriss) waren studienbedingt nicht möglich. Die Studie war vom Regierungspräsidium genehmigt. Ergebnisse Die untersuchten Tiere hatten einen unauffälligen postoperativen Verlauf. Bei unterschiedlicher Ausprägung hatten alle Tiere makroskopisch eine Knorpelschädigung. Nach chirurgischer Durchtrennung waren die VKBenden durchschnitten (mop ended Typ A). Dieser Typ wurde bei der Dissektion nicht mehr vorgefunden. Die VKBstümpfe waren bei Dissektion: retrahiert (Typ D), mit dem hinteren Kreuzband verwachsen (E), resorbiert (F), miteinander verbunden = narbengeheilt (G), oder es lag eine Kombination (H) verschiedener Typen vor. Als neue Typen wurden Verwachsungen mit dem Meniskus (I) oder mit der Gelenkkapsel bzw. dem Fettkörper (K) beschrieben. Die VKBstümpfe waren gering (G 1 = 7), deutlich (G2 = 3 bzw. 4 insges. bei zusätzlicher Verwachsung mit dem Innenmeniskus) oder hypertroph (G 3 = 3) miteinander verwachsen. [Tab. 1] Schlussfolgerungen Der VKBriss führt häufig zur Kniegelenksinstabilität und Osteoarthrose. Nach Durchtrennung des VKB wird in Studien der Osteoarthroseforschung im Kaninchenmodell der Befund nie detailliert. In einem systematischen Vergleich der Regenerationsfähigkeit von partiell und komplett durchtrennten VKBs fanden Hefti et al. [2] weder bei skeletall unreifen noch bei jungen erwachsenen Kaninchen eine Regeneration nach kompletter Durchtrennung. Sie berichteten als Regelfall die Resorption nach 3 Monaten, in 2 Fällen Verwachsungen mit dem hinteren Kreuzband. Die hier berichteten Daten sind im Gegensatz zu Hefti's Untersuchungen. Sie stimmen aber gut mit humanen MRT-Untersuchungen und Arthroskopien nach Kreuzbandverletzungen überein. Das VKB versucht durch Verwachsung eine Heilung der VKBstümpfe zu erzielen oder Anschluss an andere Kniegelenksstrukturen zu gewinnen. Somit besteht auch im Tiermodell des Kaninchens eine gewisse Spontanheilungsaktivität des VKB, deren biomechanische Stabilität allerdings oft unzureichend erschien. Eine Kniegelenksarthrose entwickelte sich in den untersuchten Gelenken.
Intra-arterial (IA) chemotherapy for curative treatment of head and neck cancer experienced a revival in the last decade. Mainly, it was used in concurrent combination with radiation in organ-preserving settings. The modern method of transfemoral approach for catheterisation, superselective perfusion of the tumour-feeding vessel, and high-dose (150 mg m−2) administration of cisplatin with parallel systemic neutralisation with sodium thiosulphate (9 g m−2) made preoperative usage feasible. The present paper presents the results of a pilot study on a population of 52 patients with resectable stage 1–4 carcinomas of the oral cavity and the oropharynx, who were treated with one cycle of preoperative IA chemotherapy executed as mentioned above and radical surgery. There have been no interventional complications of IA chemotherapy, and acute side effects have been low. One tracheotomy had to be carried out due to swelling. The overall clinical local response has been 69%. There was no interference with surgery, which was carried out 3–4 weeks later. Pathological complete remission was assessed in 25%. The mean observation time was 3 years. A 3-year overall and disease-free survival was 82 and 69%, respectively, and at 5 years 77 and 59%, respectively. Survival results were compared to a treatment-dependent prognosis index for the same population. As a conclusion, it can be stated that IA high-dose chemotherapy with cisplatin and systemic neutralisation in a neoadjuvant setting should be considered a feasible, safe, and effective treatment modality for resectable oral and oropharyngeal cancer. The low toxicity of this local chemotherapy recommends usage especially in stage 1–2 patients. The potential of survival benefit as indicated by the comparison to the prognosis index should be controlled in a randomised study.
Bei den Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt werden können. Im Frühstadium lassen sich mit der Bestrahlung Heilung erzielen, im forgeschrittenen Stadium und bei Rückfällen sind aber, zumindest bei den niedrigmalignen Lymphomen, keine Heilung mehr durch Chemotherapie und Strahlentherapie möglich. Ein neuartiger Therapieansatz erscheint nun möglich mit der Anwendung des ersten monoklonalen Antikörpers in der Hämatologie. Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antkörper mit humanen konstanten IgG1- und Kappa-Regionen und variablen Regionen eines Maus-Antikörpers gegen das CD20-Antigen, das von fast allen B-Zellen und auch den meisten Lymphomzellen exprimiert wird Rituximab richtet sich daher auch gegen normale, nicht maligne B-Zellen, schädigt aber nicht die Stammzellen, die wiederum für die Neubildung von B-Zellen zuständig sind. Die Wirkung des Antikörpers beruht dabei auf verschiedenen Mechanismen der Indukation von Apoptose sowie auf einer direkten Zytotoxizität. Rituximab besitzt bereits in der Anwendung als Monotherapie eine erhebliche antitumorale Aktivität. Die bisherigen Studien belegen, daß Rituximab als Monotherapie gegen B-Zell-Lymphome wirksam ist, diese aber auch nicht dauerhaft heilen kann. Daher stellt sich die Frage nach dem kombinierten Einsatz von Rituximab mit konventionellen Chemotherapien. Die grundsätzlich verschiedenartigen Wirkungs-, Toxizitäts- und Resistenzmechanismen sprechen für eine derartige Therapiekombination. In in vitro durchgeführten Versuchsreihen konnten syneristische Effekte der Kombination aus Chemotherapie und Rituximab beobachtet werden. Insbesondere scheint Rituximab einen chemotherapie- sensiblisierenden Effekt zu haben. in einer randomisierten Studie von Hiddemann et al. konnte die Überlegenheit von einer Polychemotherapie CHOP plus Rituximab gegenüber CHOP allein demonstriert werden. Die Remissionsrate war für die Kombinationstherapie CHOP plus Rituximab signifikant höher im Vergleich für CHOP alleine. Der Vorteil für die Kombination aus CHOP plus Rituximab war bei den Mantelzell-Lymphomen noch ausgeprägter. In unserer Arbeitsgruppe untersuchten wir in einer im Jahre 2000 initiierten Phase-II-Studie die Kombination von Bendamustin plus Rituximab bei Patienten mit fortgeschrittenen progredienten rezidivierten oder refraktären niedrigmalignen oder Mantelzell-Lymphomen. Ein anderes Therapieschema, welches bei diesen Lymphomentitäten in einer Studie geprüft wurde, war die Kombination aus Cladribin und Mitoxantron plus Rituximab. Bei hochmalignen wurde die Kombination aus Rituximab plus Gemcitabin, Oxaliplatin und Bendamustin untersucht. Ziel und Gegenstand dieser retrospektiven Untersuchung war, die eigenen Ergebnisse im Kontext mit anderen Studienergebnissen zu bewerten und diskutieren. 139 Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom sind im Zeitraum von 1999 bis 2003 mit einer Rituximab-haltigen Chemotherapie behandelt worden. Das ORR lag für die einzelnen Lymphomentitäten wie folgt: - Follikulärs Lymphom: 89% - Mantelzell-Lymphom: 37% - Immunozytom : 84% - Diffus-großzelliges B-NHL: 64% Im Median dauerte die Remission für die jeweilige Erkrankung: - Follikulärs-Lymphom: 12,8 Monate - Mantelzell-Lymphom: 8,5 Monate - Immunozytom: 11,6 Monate - Diffus-großzelliges B-NHL : 10,2 Monate Die Ansprechraten lagen dabei für das prognostische ungünstige Mantelzell-Lymphom bei 37%, für die indolenten Lymphomentitäten Immunozytom und follikulären Lymphom bei 84% respektive 89%. Bei den hochmalignen Diffus-großzelligem B-NH Lymphomen konnte eine Remissionsrate von 64% erzielt werden. Die kürzeste Remissionsdauer war beim Mantelzell-Lymphom, die längste war beim follikulären Lymphom. Diese Therapieergabnisse erscheinen verbessert im Vergleich zu den etablierten Chemotherapieresultaten und vergleichbar mit internationalen Literatur publizierten Daten. Bei der Durchführung der Therapien mit Rituximab plus Chemotherpie konnte keine klinische relevante erhöhte Toxizität beobachtet werden. Die Patienten haben die Behandlung mit Antikörper Rituximab gut toleriert. nur 1,4% der Patienten (2 von 141) mussten die Behandlung mit Rituximab abbrechen. Ob die Verbesserung der Ansprechraten, die wir in unserer Studie in der retrospektiven Auswertung beobachtet haben, auch zu einer Verlängerung der Überlebenswahrscheinlichkeit und zu einer Verbesserung der Prognose dieser Krankheitsentitäten führen wird, ist noch nicht abschließend geklärt und muss erst noch in größeren prospektiven Studien geklärt werden.
Katheterverschluß des Vorhofseptumdefektes unter besonderer Berücksichtigung der Langzeitergebnisse
(2004)
Zwischen 5/93 und 12/1999 wurde bei 166 Patienten mit einem ASD vom Sekundum-Typ und bei 178 Patienten mit persistierendem Foramen Ovale versucht, den intreratrialen Defekt transfemoral zu verschließen. Dies gelang bei 156 Patienten mit ASD (Erfolgsquote 94%) und bei allen Patienten mit PFO. Dabei wurden ASDOS-, Buttoned Device-, Angelwing-, CardioSeal- , Amplatzer- , Starflex-, und Helex-Okkluder verwendet. In dieser Arbeit sollen die Akutergebnisse und insbesondere der Langzeitverlauf nach diesen Verschlüssen dokumentiert werden. Das Alter der 115 weiblichen und 51 männlichen Patienten mit ASD betrug im Mittel 47,1 ± 17 (13 – 77) Jahre, das der 97 weiblichen und 91 männlichen Patienten mit PFO 46 ± 13 (17 – 75) Jahre. Die Defektgröße der ASD im transösophagealen Echokardiogramm betrugen 14,1 ± 6,7 (3,4 - 29,4) mm (n=117). Mittels Ballonpassage gemessen betrugen sie 20,6 ± 5,3 (6 – 35) mm (n=150), der Stretched diameter betrug 17,6 ± 4,7 (7 – 29) mm (n=97). Die Defektgröße der PFO betrug 12,3 ± 3,3 (4 – 24) mm (Ballonpassage n=173) bzw. 8,9 ± 3,1 (3 – 20) mm (Stretched diameter n=122). Bei 130 Patienten (78,3%) mit ASD gelang der Verschluß im ersten Versuch. Bei 9 (5,4%) waren mehrere Versuche in einer Sitzung nötig, bei 6 (3,6%) führte erst eine zweite Sitzung zum Erfolg. Bei 6 (4,6%) wurde ein zweiter Okkluder implantiert. Insgesamt konnten 156 Patienten (94%) erfolgreich transfemoral behandelt werden. Bei 10 Patienten (6 %) gelang der transfemorale Verschluß nicht. Der Verschluß des PFO war bei allen Patienten erfolgreich. Bei 179 der 188 Patienten (95,2%) gelang der Verschluß im ersten Versuch. Bei 4 Patienten (2,1%) waren mehrere Versuche in einer Sitzung nötig, bei 2 Patienten (1,1%) führte erst die zweite Sitzung zum Erfolg. Bei 2 Patienten (1,1%) wurde aufgrund von Restshunt ein zweiter Okkluder implantiert. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug im Mittel bei den ASD-Patienten 23,7 und bei den PFO-Patienten 21,3 Monate. Bei den 101 ASD-Patienten, bei denen sowohl vor, als auch nach dem Eingriff das Shuntvolumen bestimmt wurde, sank das Verhältnis von Qp/Qs signifikant von 2 ± 0,5 auf 1,1 ± 0,3 (p<0,001). Im TEE war 6 Monate nach dem Defektverschluß (n=121) bei 77,7% der Patienten kein Shunt mehr feststellbar, bei 8,3% war ein sehr kleiner Shunt (<2 mm) und bei 14,1% ein Shunt >2 mm vorhanden. Jedoch hatten 51,9% der Patienten, bei denen ein Restshunt vorlag, mehr als einen Defekt. Es traten in den ersten 6 Monaten folgende Komplikationen auf: Embolie bei Vorhofflimmern (n=1), Dislokation des Okkluders (mit operativer Entfernung) (n=1), Perforation des Vorhofs durch den Schirm (n=1), retroperitoneale Blutung (n=1), Synkopen bei älterer Patientin (n=1). Die Komplikationsrate betrug 7,7%. Im Langzeitverlauf gab es folgende Komplikationen: Mitralinsuffizienz (n=1), Dislokation des Okkluders (n=2), Hirnstamminsult bei intaktem Okkluder ohne Restshunt (n=1), Hörsturz (n=1), Thrombus (n=1). Die Komplikationsrate betrug 1,6% pro Jahr. Bei den Patienten mit PFO ereigneten sich in den ersten 6 Monaten an Komplikationen Rezidivinsulte (n=3), davon 1 mit Dislokation des Okkluders und Infektionen (n=1). Die Rate an Komplikationen betrug in dieser Zeit 4,3% pro Jahr. Die Rate an Rezidiven betrug 3,2%. Im Langzeitverlauf zeigten sich an Komplikationen Rezidivinsulte bei intaktem Okkluder ohne Restshunt (n=2) und Blutungen (n=1). Die Rezidivrate betrug im gesamten postinterventionellen Verlauf 1,5% pro Jahr.
Vergleichende enzymatische Untersuchungen an Schlangengiften von Bothrops asper und Crotalus atrox
(2004)
An 36 Schlangengiften der Vipernarten Crotalus atrox und Bothrops asper wurden jeweils acht Enzymbestimmungen durchgeführt: Argininester-Hydrolase, Casein- und Hide-Powder-Azure-Hydrolyse, Fibrinogen-Koagulase, Humanplasma-Koagulase, L-Aminosäureoxidase, Phosphodiesterase und Phospholipase A2. 14 Schlangengifte von Bothrops asper wurden zudem mittels Anionenaustausch-Chromatographie fraktioniert und die einzelnen Fraktionen auf ihre proteolytische Aktivität und die Fähigkeit, Humanplasma zu koagulieren, untersucht. Es zeigten sich trotz ähnlicher Lebensumstände der Tiere sowie des standardisierten Umgangs mit den Schlangengiften auch innerhalb einer Art erhebliche Variationen in den Enzymaktivitäten. Bei nur zwei Giften von Bothrops asper gelang es, das Enzym mit Casein-Hydrolyse-Aktivität in jeweils einer einzigen Fraktion anzureichern. Alle anderen fraktionierten Lanzenottern- Gifte wiesen diese Enzymaktivität gleich in mehreren oder allen Fraktionen auf. Humanplasma-Koagulase-Aktivität war ausnahmslos in jeder einzelnen Fraktion der untersuchten Gifte nachweisbar. Wahrscheinlich bewirkt ein komplexes Zusammenspiel gleich mehrer Faktoren oder Enzyme im Gift die Blutgerinnung. Fraktionen mit hoher proteolytischer Aktivität für Casein zeigten nicht zwangsweise hohe prokoagulatorische Aktivität. Die Enzyme mit Casein- Hydrolyse-Aktivität scheinen also nicht für die thrombinähnlichen Eigenschaften der Gifte verantwortlich zu sein. Die hier erneut bestätigte Heterogenität in der Zusammensetzung von Schlangengiften führt zu folgendem Schluss: Vor der Immunisierung eines Vesuchstieres zur Gewinnung eines Antiserums sollten die verwendeten Gifte auf ihre Enzym- sowie biologischen Aktivitäten untersucht werden.
Vorhofflimmern ist die in der Klinik und Praxis am häufigsten diagnostizierte Herzrhythmusstörung. In allen Fällen bestehen zwei grundsätzliche Therapieoptionen: Zum einen Kardioversionsbehandlung gefolgt von Rezidivprophylaxe mit Antiarrhythmika bzw. alleinige Frequenzkontrolle unter adäquater Antikoagulation bei Inkaufnahme der Rhythmusstörung. In der vorliegenden Arbeit sind 32 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern untersucht worden, die entwedermit Cordichin, Sotalol oder Amiodaron behandelt worden sind. Der Schwerpunkt der Untersuchung wurde auf die Veränderung der Hämodynamik nach erfolgreicher Kardioversion in den Sinusrhythmus gelegt. Hier zeigte sich, dass unabhängig von dem zur Rhythmusstabilisierung verwendeten Medikament die erfolgreiche Wiederherstellung von Sinusrhythmus mit einer Verbesserung der Hämodynamik und der Auswurffraktion des Herzens einherging. Somit bestätigen die vorliegenden Untersuchungsbefunde die umfangreiche Literatur zu diesem Thema.
Fragestellung Vergleichende Untersuchung zweier Arthrosemodelle: komplette mediale Meniskektomie und vordere Kreuzbanddurchtrennung des Kaninchens zu frühen Zeitpunkten. Methoden 4 verschiedene Gruppen von männlichen erwachsenen NZW Kaninchen wurden untersucht: einseitige komplette mediale Meniskektomie (ME;n=32), einseitige vordere Kreuzbanddurchtrennung (ACLT;n=32),als Kontrollgruppen die einseitige Gelenkeröffnung (sham-OP;n=32) und unoperierte Kontrollen (n=40).Standardisiert erfolgte die mediale Arthrotomie.Die Kaninchen wurden in der vom Regierungspräsidium genehmigten Studie nach 2, 4, 8 und 12 Wochen getötet. Der makroskopische Befund des rechten und linken Kniegelenks wurde mittels eines 9 - Felderschemas (International Cartilage Repair Society, 1998) für Femur, Tibia und Patella beurteilt. Weitere Parameter wie Gelenkerguss (Punktion),Osteophytenbildung, Meniskusregenerat bzw. –verletzungen wurden im Zeitverlauf dokumentiert.Die Befunde wurden mit Wilcoxon und Mann-Whitney-U-Test bewertet. 4 μm Schnitte der rechten und linken Tibien wurden mit H&E und Safranin O gefärbt,das histologische Grading erfolgte mit einem modifizierten Mankin Score, die statistische Beurteilung mit Wilcoxon und Mann-Whitney-U-Test. Immunhistochemisch wurden Proteoglykan- und Kollagentypen sowie kleine Knorpelstrukturproteine im Knorpel und Osteophyten untersucht. Ergebnisse Die 136 Tiere hatten einen unauffälligen postoperativen Verlauf. Makroskopisch zeigten die medialen Tibien und medialen Femuren bereits 2 Wochen nach ME eine statistisch signifikante Arthrose (intraindividuelle kontralaterale Kontrolle und im Vergleich zu den nichtoperierten Kontrollen).2 Wochen nach ACLT war nur der mediale Femur signifikant verändert. Die Läsionsgrösse und die Anzahl betroffener Areale nahmen mit der Zeit zu. 12 Wochen nach ACLT bestanden medial wie lateral auf Tibia und Femur statistisch signifikante Läsionen, nach ME waren die Läsionen im medialen Kompartment. Beispielhaft für weitere Ergebnisse:ein signifikantes Meniskusregenerat wurde in 15 / 32 Fällen ohne zeitabhängige Grössenzunahme zu den „späten“ Zeitpunkten nachgewiesen. Mikroskopisch waren die arthrotischen Veränderungen ebenfalls bereits nach 2 Wochen nachweisbar,ein signifikantes Fortschreiten der Arthrose wurde mikroskopisch nicht nachgewiesen.Die Läsionen waren(geplantermassen) oft frühe Läsionen. Schlussfolgerungen Bisher war nicht dokumentiert,dass frühzeitig nach bereits 2 Wochen eine makroskopisch deutliche Gelenkknorpelveränderung im Kaninchenmodell sowohl der kompletten medialen ME als auch der ACLT einsetzt. Die Untersuchung erlaubte ein genaues Mapping der arthrotischen Areale im zeitlichen Verlauf.Viele Aspekte des postoperativen Verlaufs (z.B. Gelenkerguss, Meniskusregenerat, zusätzliche Meniskusrisse) konnten detailliert dokumentiert werden. Die immunhistochemischen Untersuchungen geben Hinweise für den gezielten Einsatz von Knorpelmarkern.Die erhobenen Parameter erlauben den differenzierten Einsatz beider Modelle.
Fragestellung Die Schädigung des Kollagennetzwerks ist ein frühes Ereignis der Arthrose (OA). Wir untersuchten ein Kollagen Typ II -Neoepitop (CTX) in der Synovialflüssigkeit (SF) nach kompletter medialer Meniskektomie (ME). Methoden 32 NZW-Kaninchen hatten eine ME des rechten Kniegelenks. Kontrolle: 11 shamoperierte, 8 unoperierte Kaninchen. Die ME-Kaninchen wurden nach 2 (n = 8), 4 (n = 8) , 8 (n = 8) und 12 (n = 8) Wochen getötet, SF-lavagen beider Kniegelenke durchgeführt. Der ELISA misst ein Kollagen Typ II - Neoepitop, das nach Spaltung der C-telopeptide cross-linking Domaine entsteht. Makroskopisch: Grading beider Kniegelenke mit einem 9 Felder-Schema: Einzelflächen und Gesamtsummen von Tibia, Femur (jeweils medial und lateral) und Patella Histologisch: Grading mit H&E und Safranin O Schnitten (u.a. Proteoglykangehalt, Matrixstruktur, Zellularität, Tidemark und Osteophyten) Statistik: Wilcoxon - und Mann - Whitney U Test. Ergebnisse Makroskopisch: signifikante Veränderungen von medialer Tibia und Femur ab 2 Wochen nach ME, im Vergleich mit Gegenseite und mit nichtoperierten Kaninchen. Histologisch: beginnende OA zu allen Zeitpunkten. ME Knie: CTX Werte in der SF deutlich erhöht, zum kontralateralen Knie für 2, 4, 8 und 12 Wochen signifikant. Nichtoperierte Tiere: keine Unterschiede linkes vs. rechtes Knie, im Vergleich zur ME zu allen Zeitpunkten signifikant niedriger. Schlussfolgerungen Knorpelmarker sind Parameter der OA. Die Metalloproteinasen 1, 8 und 13 erzeugen ein Kollagen Typ II - Neoepitop, das zum Monitoring der arthrotischen Veränderungen geeignet erscheint.
Um zu prüfen, ob das individuelle Risiko einer Flugreisethrombose anhand der Entstehung eines der ersten klinischen Symptome, der Ödembildung im Bereich der unteren Extremität abgeschätzt werden kann, nahmen 70 Probanden an einer simulierten 12-stündigen Flugreise teil. Der Versuch fand in einer Unterdruckkammer statt, in der die Probanden unter entsprechenden atmosphärischen und klimatischen Verhältnissen auf einer originalen Flugzeugbestuhlung saßen. Die Luftfeuchtigkeit in der Kammer war technisch limitiert und mit durchschnittlich 52% erheblich über dem angestrebten Sollwert von unter 20%. Die 70 Probanden waren in drei Riskogruppen aufgeteilt. 20 Probanden (28,6%) hatten eine gesicherte APC-Resistenz und hatten eine länger als 12 Monate zurückliegende Thrombose erlitten. 25 Teilnehmer (35,7%) gehörten zu der Gruppe, bei denen eine APC-Resistenz bekannt war, aber keine Thrombose in der Vorgeschichte. Die Kontrollgruppe bestand aus 25 Probanden (35,7%), die weder eine APC-Resistenz noch eine Thrombose in der Anamnese vorwiesen. Es bestand eine gleiche Geschlechts- und der Altersverteilung. Unmittelbar vor und nach dem Versuch wurde eine standardisierte optoelektronische Messung der Unterschenkelvolumina durchgeführt. Es konnte hier eine signifikante Zunahme des gemessenen Volumens ermittelt werden. Dieses Volumen des venösen Ödems betrug durchschnittlich 118ml (3,6%). Zwischen dem Ausmaß des Ödems und den Variablen Alter, Geschlecht, BMI und Trinkmenge bestand kein signifikanter Zusammenhang. Ebenfalls konnte zwischen den drei Risikogruppen „APC mit Thrombose“, „APC ohne Thrombose“ und der „Kontrollgruppe“ kein signifikanter Unterschied in Bezug auf das Unterschenkelödem nachgewiesen werden. Des weiteren konnte entgegen der Erwartungen ein Abfall des Hämatokrits festgestellt werden. Dieses Ergebnis ist jedoch auf Grund der relativ hohen Trinkmenge von 1300ml und der zu hohen Luftfeuchtigkeit während des Versuches von eingeschränkter Bedeutung. Bei keinem der Probanden konnte vor und nach dem Versuch bei der duplexsonographischen Untersuchung der unteren Extremität ein Strömungshindernis beobachtet werden. Im Rahmen dieser Studie kam es bei einem männlichen Probanden mit bekannter APC-Resistenz und einer Thromboseanamnese in beiden Unterschenkeln zu einem Zwischenfall. Ein 62 Jahre alter Teilnehmer entwickelte nach Abschluss der simulierten Flugreise eine Unterschenkelvenenthrombose. An dem später thrombosierten Bein wurde eine um zwei Standardabweichungen größere Ödembildung dokumentiert, was jedoch ebenso bei 7 anderen Probanden aller Risikogruppen beobachtet werden konnte. Schlussfolgerung: Es konnte zwischen den von uns zusammengestellten Risikogruppen und dem Ausmaß des Unterschenkelödems kein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden. Bei dem Probanden, der eine Thrombose entwickelte, konnte retrospektiv eine um zwei Standardabweichungen größere Volumenzunahme des betroffenen Unterschenkels beobachtet werden. Ein ausgeprägtes Unterschenkelödem sollte als ein absolutes Warnzeichen verstanden werden, ist aber nicht als zuverlässiges Frühzeichen zu werten.
Wir beschäftigten uns in dieser Dissertation mit der Frage wie sich die verschiedenen Frakturarten im zeitlichen Verlauf und unter verschiedenen Therapiephilosophien (konservativ, operativ) entwickeln und wie sich Dies auf das subjektive Befinden der Patienten auswirkt. Zur Einteilung der Frakturen verwendeten wir die Klassifikation nach Magerl et al.[49]. Im internationalen Vergleich konnte unsere Studie durchaus erfreuliche Ergebnisse erzielen, die konservative Therapiegruppe wies im Mittel bei der Nachuntersuchung zwar einen deutlich schlechteren Wert beim KW und GDW auf als die Gruppe von Seybold [72], hatte jedoch auch einen schlechtern Ausgangswert bei Therapiebeginn. Die Patienten gaben bei der Nachuntersuchung im Mittel leichten Schmerz an, dies entspricht den Ergebnissen anderer Veröffentlichungen [20,72,83] zum konservativen Therapieschema. Die Gruppe der operativ therapierten Patienten zeigt im Mittel gute Repositionsergebnisse und im zeitlichen Ablauf geringe Korrekturverluste. Die Schmerzangaben sind mit im Mittel mäßigem Schmerz eine ganze Stufe schlechter als bei der konservativen Therapiegruppe. In der Literatur werden uneinheitliche Erfahrungen geschildert, Chan [20] und Seybold [72] berichten über weniger Schmerz in ihren den konservativ behandelten Gruppen. Gertzbein [34] berichtet in seiner Multicenterstudie über eine nicht signifikant höhere Schmerzangabe in der konservativer Gruppe. Nicoll [60] stellte schon 1949 die Hypothese auf, dass ein gutes funktionelles Ergebnis nicht unbedingt von einem guten anatomischen Ergebnis abhängt. Finn und Stauffer [31] und Mick et al. [56] befanden das konservative Vorgehen bei neurologisch unauffälligen Patienten für sinnvoll, während ein operatives Vorgehen bei Fällen mit ligamentärer oder knöcherner Verletzung der hinteren Säule indiziert wäre. In der Literatur wurde bisher nicht über positive Korrelation zwischen Kyphosegrad und Schmerz berichtet [57,65,83], in unserer Studie errechneten wir in einer kleinen Patientengruppe mit dorso-ventraler Fusion und Kyphosewinkel größer 9° und kleiner 20° (n=5) eine signifikante Korrelation zwischen Kyphose den Schmerzangaben der Patienten. Die Betrachtung aller Patienten mit einem Kyphosewinkel größer 9° (n=6) schließt einen Patient mehr ein, diese Gruppe hatte einen deutlich schlechtern Korrelationskoeffizienten. In den sonstigen Patientengruppen ergab sich keine weiteren positiven Korrelationen, sowohl nicht auf konservativer als auch nicht auf operativer Seite. Ein zufällig entstandener Wert liegt hier nah. Die Untersuchung der Auswirkungen der Wirbelfrakturen auf die Zwischenwirbelräume im verletzten, im kranialen und im kaudalen Bewegungssegment erbrachte eine Annäherung der Grund- und Deckplatten im wesentlichen nur im verletzten Segment bei konservativ therapierten Patienten. Bei vielen Frakturen ist hier von einer Mitverletzung der Bandscheibe auszugehen. Die an einen Fixateur angrenzenden Zwischenwirbelräume zeigten keine signifikanten Reaktionen. Bei der Auswertung der Studie fiel uns auf, dass die Patienten mit Mehrfachfrakturen in ihren Gruppen regelmäßig deutlich bessere Ergebnisse sowohl bei den radiologischen Untersuchungen als auch bei den Subjektivtests im zeitlichen Ablauf erzielten. So erlitten die Patienten mit Mehrfachfrakturen im Schnitt deutlich „leichtere“ Frakturen, hatten eine bessere Heilungstendenz und erzielten insbesondere im subjektiven Bereich bessere Ergebnisse als Patienten mit Einfachfrakturen, was unter der Vorstellung der Verteilung der einwirkenden Kraft auf mehrere Wirbel durchaus plausibel erscheint.
Dendritic cells (DC) are known to present exogenous protein Ag effectively to T cells. In this study we sought to identify the proteases that DC employ during antigen processing. The murine epidermal-derived DC line Xs52, when pulsed with PPD, optimally activated the PPD-reactive Th1 clone LNC.2F1 as well as the Th2 clone LNC.4k1, and this activation was completely blocked by chloroquine pretreatment. These results validate the capacity of XS52 DC to digest PPD into immunogenic peptides inducing antigen specific T cell immune responses. XS52 DC, as well as splenic DC and DCs derived from bone marrow degraded standard substrates for cathepsins B, C, D/E, H, J, and L, tryptase, and chymases, indicating that DC express a variety of protease activities. Treatment of XS52 DC with pepstatin A, an inhibitor of aspartic acid proteases, completely abrogated their capacity to present native PPD, but not trypsin-digested PPD fragments to Th1 and Th2 cell clones. Pepstatin A also inhibited cathepsin D/E activity selectively among the XS52 DC-associated protease activities. On the other hand, inhibitors of serine proteases (dichloroisocoumarin, DCI) or of cystein proteases (E-64) did not impair XS52 DC presentation of PPD, nor did they inhibit cathepsin D/E activity. Finally, all tested DC populations (XS52 DC, splenic DC, and bone marrow-derived DC) constitutively expressed cathepsin D mRNA. These results suggest that DC primarily employ cathepsin D (and perhaps E) to digest PPD into antigenic peptides.
Die vorliegende Dissertationsschrift beschreibt die Assoziation des arteriellen Blutdrucks und seiner einzelnen Parameter zur Intima Media-Verdickung des extracraniellen hirnversorgenden Karotissystems als Ausdruck für Frühstadien der Atherosklerose. Die Untersuchung wurde an einer Population von 6005 unselektierten Normalpersonen durchgeführt. Bei allen untersuchten Personen wurde ein standardisiertes Ultraschalluntersuchungsprotokoll durchgeführt und in einem ebenfalls standardisierten Untersuchungsgang die aktuellen Blutdruckparameter erhoben. Darüber hinaus erfolgte die Erfassung der weiteren relevanten vaskulären Risikofaktoren Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Übergewicht und Bewegungsmangel in jeweils standardisierten Untersuchungsprotokollen. Das extracranielle Karotissystem wurde im Bereich der A. carotis communis, der A. carotis-Bifurkation und der A. carotis interna mittels hochauflösender Duplexsonographie anhand eines standardisierten Untersuchungsganges beidseits untersucht und sekundär die Intima Media-Dicke mit Hilfe eines semiautomatischen Softwareprogramms exakt vermessen. Von den weiteren Analysen wurden alle Probanden mit signifikanten Plaque des extracraniellen Karotissystems ausgeschlossen, so dass zur Untersuchung der Assoziation des arteriellen Blutdrucks zu Frühformen der Intima Media-Verdickung schliesslich 5590 Personen zur Verfügung standen. Bei allen 5590 Personen wurden als aktuelle Blutdruckparameter in einer standardisierten Dreifach-Messung der Mittlere systolische und diastolische Blutdruck sowie die systolische Blutdruckvariabilität untersucht. Darüber hinaus erfolgte die Analyse des Faktors „Bekannter arterieller Hypertonus“ hinsichtlich seiner Bedeutung für die Intima Media-Verdickung. Alle untersuchten Parameter des arteriellen Blutdrucks wurden in einer Einzelfaktoranalyse sowie unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren einer multivariaten Analyse unterzogen. Schließlich wurde der Einfluss einer vorbestehenden antihypertensiven Medikation auf die einzelnen Blutdruckparameter und ihrer Assoziation zur Intima Media-Dicke untersucht. Der bedeutendste Einzelfaktor des arteriellen Blutdrucks hinsichtlich der Entstehung einer Intima Media-Verdickung des extracraniellen Karotissystems ist der Mittlere systolische Blutdruck. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung aller weiterer vaskulärer Risikofaktoren besteht eine statistisch hochsignifikante Beziehung zur Intima Media-Dicke. Ebenfalls von statistisch hochsignifikanter Bedeutung ist der anamnestisch erhobene Faktor einer „Vorbekannten arteriellen Hypertonie“. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren ist eine bedeutende Assoziation zur Intima Media-Dicke nachgewiesen worden. Weniger groß ist dagegen die Bedeutung der Faktoren „Mittlerer diastolischer Blutdruck“ und „Systolische Blutdruckvariabilität“. Hier wurden in der Einzelfaktoranalyse für beide Parameter eine statistisch hochsignifikante Assoziation zur Intima Media-Dicke erhoben, die jedoch in der multivariaten Untersuchung unter Berücksichtigung der weiteren Risikofaktoren nicht in statistisch relevanter Form reproduziert werden konnte. Alle untersuchten Einzelparameter des arteriellen Blutdrucks wiesen auch unter antihypertensiver Medikation eine hochsignifikante Beziehung zur IMT des extracraniellen Karotissystems auf, so dass der Einzelfaktor „Antihypertensive Medikation“ keine präventive Wirkung hinsichtlich der IMT hat. Entscheidend ist hier nach den vorliegenden Daten die tatsächliche Reduktion der Blutdruckwerte in den normotensiven Bereich, wobei dem Systolischen Blutdruck die größte Bedeutung zukommt.
Funktionelle Langzeitergebnisse nach Hüftgelenksprothesenexplantation (Girdlestone-Situation)
(2004)
Studienziel: Ziel der Arbeit war die Identifikation prognostischer Faktoren, die die zu erwartende Funktion einer Girdlestone-Arthroplastik vorhersagen. Methode: Retrospektiv wurde das Kollektiv einer Klinik von 87 Patienten, 90 Hüften analysiert, die zwischen 1983 und 2000 mit Anlage einer Girdlestone-Hüfte behandelt worden waren. Ergebnisse: Hüftscores ergaben durchschnittlich 38.7 Punkte (Harris Hip Score) und 3.5 Punkte (Score nach Merle d’Aubigné und Postel). Die Standzeit der Girdlestone-Hüfte, im Durchschnitt 90.6 Monate, und das funktionelle Ergebnis korrelierten nicht (r = 0.0920; p = 0.6289). D.h. die Funktion einer Girdlestone-Arthroplastik wurde mit zunehmender Zeit nicht schlechter. Die Anzahl der implantierten Hüftprothesen vor Girdlestone-Anlage korrelierte nicht mit dem funktionellen Ergebnis der Girdlestone-Hüfte bei Nachuntersuchung (r = - 0.1400; p = 0.4524). Die Standzeit der letzten explantierten Hüftprothese, im Mittel 44.6 Monate, und die Funktion der Girdlestone-Hüfte korrelierten nicht (r = - 0.0705; p = 0.7065). Lebensalter bei Erstimplantation der Hüftprothese, Lebensalter zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung oder Lebensalter bei Anlage der Girdlestone-Hüfte korrelierten nicht mit dem Harris Hip Score (r = - 0.0367; p = 0.8418 sowie r = 0.1527; p = 0.4121 sowie r = - 0.0151; p = 0.9356). Die Notwendigkeit einer Revision der Girdlestone-Hüfte und das Vorhandensein eines Diabetes korrelierten (p = 0.0104). Die Korrelation zwischen verbliebenem Knochenzement und radiologischen Zeichen eines persistierenden Infektes war signifikant (p = 0.0572). Schlussfolgerung: Das Lebensalter des Patienten, der Zeitraum seit Girdlestone-Anlage, die Zahl vorangegangener HTEP-Wechsel waren keine geeigneten prognostischen Merkmale, die Funktion einer Girdlestone-Hüfte vorherzusagen.
Die Purinanaloga Cladribin und Fludarabin sowie die Pyrimidinanaloga Cytarabin und Gemcitabin sind wichtige Bestandteile in der Behandlung Iymphoproliferativer und hämatologischer Erkrankungen. Die zwei Hauptmechanismen der zytostatisch wirksamen Medikamente sind zum einen die Induktion der Apoptose und zum anderen die Hemmung der ZeIlproliferation. Beide Wege führen am Ende zum Untergang der Zelle und damit zur Tumorregression. In verschiedenen klinischen Studien wurde die klinische Wirksamkeit der Nukleosidanaloga demonstriert. Das Ziel der Kombinationen etablierter Substanzen mit neuen Medikamenten ist der Erhalt additiver und synergistischer Effekte, resultierend in einer Erhöhung der klinischen Effektivität. 2-CdA, ein Purinanalogon, zeigte bisher Aktivitäten als Einzelsubstanz in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome. Chow et al untersuchten die Induktion der Apoptose durch die Einzelgabe von 2-CdA und durch 2-CdA in Kombination mit anderen antineoplastischen Medikamenten. Die Messungen der Apoptoserate (Durchflußzytometrie) induziert durch die alleinige Gabe von Cladribin, ergab eine von der Dosis abhängigen Kurvenverlaur 3x Mit Steigerung der Dosis erhöhte sich die Apoptoserate in den normalen wie in den neoplastischen Zellen. Hier wurde nun untersucht, ob sich durch die Steigerung der extrazellulären 2-CdA Konzentration, dessen intrazellulären Metabolismus erhöhen lässt und damit die Menge des aktiven Metaboliten 2-CdA TP. Als Methode eignete sich hierfür die HPLC. Die Ergebnisse zeigten, daß mit zunehmender extrazellulärer Konzentration die intrazelluläre Phosphorylierung des Cladribins in seine aktiven Metabolite signifikant anstieg. Es ist daher anzunehmen, daß höhere Dosen in vivo in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome in einer größeren klinischen Effektivität resultieren könnte. Die klinische Effektivität könnte auch durch die Kombination mit anderen neoplastischen Substanzen erhöht werden. Untersucht wurde daher die Kombination von 2-CdA mit dem neuen Pyrimidinanalogon Gemcitabin (dFdC), welches bisher vielversprechende Aktivitäten gegenüber myeloischen und lymphatischen leukämischen Zellen gezeigt hat. Es wirkt dabei als Modulator auf den Metabolismus anderer Nukleoside, wenn diese durch die Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden. Analysiert wurden unterschiedliche Inkubationsbedingungen (simultane und sequentielle Inkubation) an zwei myeloischen (Hel, HL 60) und an zwei lymphatischen (JURKAT, HUT 78) Zellinien. Der Einfluss von dFdC auf den intrazellulären Metabolismus des 2-CdA wurde mit Hilfe der HPLC untersucht. Es wurde beobachtet, daß eine simultane Applikation beider Substanzen zu einer antagonistischen Wirkung führte, während eine konsekutive Gabe einen synergistischen Effekt bewirkte, unabhängig von der Inkubationsdauer und dem Ursprung der Zellen (myeloisch oder lymphatisch). Die gewonnenen Daten legen nahe, daß eine gleichzeitige Kombinationstherapie von Cladribin und Gemcitabin nicht zu einer Verbesserung der klinischen Effektivität führt. In vielen Standardregimes werden Purin- und Pyrimidinanaloga zur Verbesserung der klinischen Effektivität miteinander kombiniert. Untersucht wurde bisher nur der Metabolismus der Standardtherapieschemata. Das Ziel dieser Arbeit bestand nun darin die Effektivität auf die Induktion der Apoptose, auf die Zellproliferation, auf den Zusammenbruch der Mitochondrienmembranpotentials und auf die Expression apoptoserelevanter Proteine zu analysieren. Die Hemmung der Zellproliferation und die Induktion der Apoptose sind die Hauptmechanismen der Zytotoxizität der antineoplastisch wirksamen Agenzien.65 Daher wurde hier analysiert, ob Ara-C in Kombination mit Purinanaloga einen synergistischen oder antagonistischen Effekt auf die Zellproliferation und auf die Induktion der Apoptose in AML Zellinien (HL 60 und HEL) ausübt. Daneben wurden die Effekte der Kombination von Ara-C mit Bendamustin, einem neuen bifunktionellen Agenz mit alkylierender Aktivität und mit den Eigenschaften der Purinanaloga, geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß Ara-C kombiniert mit Fludarabin oder Bendamustin sowohl zu antagonistischen Effekten auf die Hemmung der Zellproliferation, auf die Induktion der Apoptose als auch auf die Ruptur der Mitochondrienmembran führen, unabhängig von einer simultanen oder konsekutiven Applikation (Purinanaloga vor Ara-C), im Gegensatz zur Kombination von Cytarabin mit Cladribin. Während der Induktion der IC 50 Levels der Apoptose, konnte weder bei den antagonistischen noch bei den synergistischen Zytostatikakombinationen ein spezifisches Expressionsmuster der Apoptose assoziierten Proteine, wie der pro- oder antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitgliedern, der Exekutionscaspasen, der IAPs, des proapoptotischen PAR-4, PARP oder p53, beobachtet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, daß die Effektivität der Medikamentenkombinationen Ara-C plus Purinanaloga abhängig ist von dem gewählten Purinanalogon, wohingegen die Inkubationsbedingungen (gleichzeitig oder sequentiell) oder die Dosiseskalation keine Rolle spielen.
Background The detection of the new Coranavirus (CoV) causing agent of the severe acute respiratory syndrome (SARS) for diagnostic purposes is still a critical step in prevention of secondary hospital infections. In this respect the PCR for SARS diagnostic is the fastest and most sensitive method and was published very early after the description of the new pathogen by different groups. To evaluate the quality and sensitivity of the SARS PCR performed in diagnostic laboratories all over the world an external quality assurance (EQA) for SARS PCR was initiated by the WHO, the European Network for Diagnostics of "Imported" Viral Diseases (ENIVD) and the Robert Koch-Institut. Methods Therefore 10 samples of inactivated SARS CoV strains isolated in Frankfurt and Hong Kong in different dilutions and negative controls were prepared. The freeze dried samples were send by mail to 62 different laboratories, in 37 countries in Europe and Israel (35), Asia (11), The Americas (11), Australia and New Zealand (4) and Africa (1). The results were returned by email or fax 1 week (13), 2 weeks (14), 3 weeks (6) and later (29) after receiving the material which does not mimic at all the possible speed of this fast method. But this was not considered in the evaluation of these first SARS EQA. Results 44 laboratories showed good or excellent results (26 = 100%, 18 = 90%) and even the 14 laboratories which archived only 80% (10) or 70% (4) correct results are mostly lacking sensitivity. The results of the other 4 laboratories show basic problems in regard to sensitivity, specificity and consistency of results and must be overcome as soon as possible. 4 laboratories seem to have problems with the specificity finding a positive signal in negative samples. The different methods used for preparation of the SARS CoV genome and diagnostic PCR test procedure used by the participating laboratories will be discussed in more detail in the presentation. Conclusion However, in contrast to previous EQAs for Ebola, Lassa and Orthopoxviruses the quality of PCR results was rather good which might be caused by the early publication and distribution of well developed PCR methods. An EQA for evaluation of SARS specific serology is still ongoing, first results will be available beginning of April 2004.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit psychosoziale Belastungsfaktoren in Kindheit und Erwachsenenalter Einfluss auf Krankheitsentstehung und Verlauf der interstitiellen Cystitis (IC) haben. Als Testinstrumente fanden die MSBA (Mainzer Strukturierte Biographische Anamnese), das BSI (Brief Symptom Inventory) sowie ein IC-spezifischer Symptom- und Problem-Fragebogen Anwendung. Es erfolgte eine deskriptive Auswertung der Daten. An der Studie nahmen 30 Patienten teil, deren Symptomatik und Befunde die aktuellen Diagnosekriterien der IC erfüllen. Es zeigte sich ein erhöhtes Vorkommen wichtiger Kindheitsbelastungsfaktoren. Dazu zählen eine schlechte emotionale Bindung zu den Eltern bei mangelndem Geborgenheitsgefühl im Elternhaus, eine chronische Erkrankung eines Elternteils und körperliche Misshandlung. Sexueller Missbrauch spielte bei dieser Patientengruppe so gut wie keine Rolle. im Gesamtscore der Kindheitsbelastungsfaktoren liegen IC-Patienten ebenfalls weit über publizierten Durchschnittswerten für Stichproben gesunder Probanden. Zwischen Kindheitsbelastungsscore und klinischer IC-Symptomatik ergab sich keine signifikante Korrelation. Die aktuelle Sozialanamnese zeigte kein gehäuftes Vorkommen relevanter psychosozialer Belastungsfaktoren in den einzelnen Lebensbereichen. Die Lebensqualität ist durch die Krankheitssymptomatik stark eingeschränkt. Eine depressive Symptomatik gehörte in der Regel zum Krankheitsbild. Das BSI zeigte insgesamt erhöhte Werte für die subjektive Beeinträchtigung nahezu aller erfragten physischen und psychischen Symptome, insbesondere jedoch für Skalen Somatisierung, Ängstlichkeit und Phobische Angst. Zwischen Kindheitsbelastungsscore und Gesamtwert im BSI besteht ebenfalls keine signifikante Korrelation. Die Ergebnisse der Studie sprechen für eine psychosomatische Mitbeteiligung in der wahrscheinlich multifaktoriellen Genese der Interstitiellen Cystitis.
Die Ergebnisse der vorgelegten Arbeit zeigen die reproduzierbare Induktion assoziativer L TP- und L TD-ähnlicher Plastizität im Motorkortex des Menschen, mit Hilfe eines IPAS-Reizprotokolls (Interventional Paired Associative Stimulation) aus 200 gepaarten Stimuli a 0,25 Hz. Die gepaarten Stimuli bestehen aus einem elektrischen afferenten Reiz des Nervus medianus und einem transkraniellen magnetischen Stimulus über dem Motorkortexareal des Musculus abductor pollicis brevis. Dabei bestätigt sich die Bedeutsamkeit assoziativer (zeitlich gekoppelter) synaptischer Ereignisse zur plastischen Modifikation neuronaler Verbindungen durch den Nachweis signifikanter fazilitatorischer Effekte in Form von vergrößerten elektromyographisch ableitbaren motorisch evozierten Potentialen (MEP) nach Intervention mit zeitgleich an Neuronen im Motorkortex auftretenden afferenten und efferenten Stimuli (Interstimulusintervall= 0 ms). Außerdem konnte mit einem analogen Reizprotokoll, die bisher nur aus tierexperimentellen Simulationsdaten bekannte assoziative LTD-ähnliche Plastizität signifikant reproduziert werden. Hierbei geht der TMS-Stimulus dem afferenten Stimulus um 5 ms voraus (Interstimulusintervall = -5 ms), was zu einer signifikanten Verkleinerung der MEP-Amplituden nach der Intervention führt. Beide Befunde untermauern das bereits bekannte Konzept der STDP (Spike Timing-Dependent Plasticity). Als wichtige Evidenz für die Beteiligung LTP- und LTD-ähnlicher Plastizität beim Erlernen neuer motorischer Fertigkeiten gilt die lediglich aus tierexperimentellen Arbeiten bekannte signifikante Abnahme der Induzierbarkeit LTP-ähnlicher Plastizität gepaart mit der signifikanten Zunahme der Induzierbarkeit LTD-ähnlicher Plastizität nach wiederholtem Training einfacher fein motorischer Bewegungsmuster, als Ausdruck eines konstant gebliebenen "synaptic modification range". Dies konnte hier durch analoge Versuche mit Training von repetitiven ballistischen Daumenabduktionen erstmals auch am Menschen nachgewiesen werden. Neue Erkenntnisse über die plastische Modellierbarkeit des adulten menschlichen Gehirns bereiten den Weg für neue Therapie- und Rehabilitationsverfahren für Schlaganfall- und andere.neurologische Patienten.
Bendamustin ist eine Substanz, die seit über 40 Jahren in den Indikationen Non-Hodgkin Lymphom, CLL, multiples Myelom, Morbus Hodgkin, Mammakarzinom und SCLC eingesetzt wird, die jedoch erst nach der Wiedervereinigung Deutschlands systematisch neu entwickelt wurde. Die Wirksamkeit der Substanz als Monotherapie wurde, mit Ausnahme des Morbus Hodgkin, in allen Indikationen nachgewiesen. Obwohl in der Monotherapie hier keine Ergebnisse von randomisierten Studien vorliegen, ist der Stellenwert von Bendamustin als Einzelsubstanz eindeutig belegt, denn es wird als Monotherapie meist in fortgeschrittenen Therapiestadien eingesetzt, in denen es kaum Standardtherapieempfehlungen gibt. Die Ergebnisse in diesen Therapiesituationen sind insbesondere bei NHL beeindruckend (9, 28) und mit den Ergebnissen von Polychemotherapien in früheren Stadien der Erkrankung zu vergleichen (11). Beim Mammakarzinom wird Bendamustin als Monotherapie hauptsächlich palliativ eingesetzt, (36, 38, 64). Der Vorteil gegenüber anderen vergleichbaren Substanzen liegt in der Tatsache, daß Bendamustin kaum Alopezie und Organtoxizität verursacht, so dass die Patientinnen bezüglich Lebensqualität profitieren. In allen Indikationen sind oben beschriebene verschiedenste Kombinationsschemata geprüft worden. In-vitro konnte gezeigt werden, dass Bendamustin mit dem Purinanalogon Cladribin sowie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab synergistisch wirkt. Die Kombination mit einem Purinanalogon erwies sich klinisch zwar als sehr effektiv, aber durch das überschneidende Toxizitätsprofil ist sie mit schweren Nebenwirkungen verbunden (49). Als besonders günstig erwies sich bei den NHL die Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab (68, 79). Die Kombination ist mit Ansprechraten von über 90% hocheffektiv und die Nebenwirkungen waren selten und nur von geringer Ausprägung. Dieses ist die einzige Bendamustin-Kombination, die systematisch vom Labor bis zur klinischen Prüfung entwickelt wurde. Die Prüfung dieser Kombination in prospektiv randomisierten Studien ist für die Weiterentwicklung der Substanz der logische nächste Schritt. Eine Indikationserweiterung erscheint insbesondere beim multiplen Myelom und bei der CLL sinnvoll. Die Ergebnisse der vorliegenden Studien zeigen, dass Bendamustin auch bei diesen Erkrankungen der B-Zellreihe sehr effektiv ist (2, 29, 59). Beim Mammakarzinom liegt der Stellenwert der Substanz eher in der Monotherapie als palliativer Ansatz (38, 64). Die Ergebnisse der Phase-III Studie in der BMF Kombination werden mit Spannung erwartet, jedoch sind die Therapiestandards in dieser Indikation inzwischen durch neue Substanzen, wie den Taxanen, modifiziert, so dass nur eine Prüfung gegen einen modernen Therapiestandard den Stellenwert des Bendamustins realistisch bestimmen könnte. Die Prüfung des Stellenwertes bei soliden Tumoren wäre insbesondere beim SCLC interessant, sofern gezeigt werden kann, dass die Substanz äquipotent ist und eine bessere Verträglichkeit aufweist. Das Toxizitätsprofil der Substanz ist ausreichend belegt. Die Haupttoxizität ist die Hämatotoxizität im Sinne von Leukozytopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie. Als nicht-hämatologische Toxizität sind Übelkeit und Erbrechen dominierend. Die Toxizitäten sind in der Regel geringer Ausprägung, gut handhabbar und kontrollierbar. Langzeiteffekte sind bisher nicht bekannt, eine kumulative Thrombozytopenie ist anzunehmen (64), jedoch nicht an großen Patientenzahlen belegt. Bisher sind keine Zweittumoren als Langzeiteffekt dokumentiert worden, dies mag an der zum Teil erst relativ kurzen Nachbeobachtungszeit der in neueren Zeiten systematisch durchgeführten Studien liegen. Als Hauptindikation stellen sich die Non-Hodgkin Lymphome dar. In dieser Indikation dominiert die Zahl der durchgeführten Studien . Die Kombination mit Rituximab könnte eine sinnvolle mögliche Vergleichstherapie zur derzeitigen Standardtherapie darstellen. Ein Stellenwert als Standardtherapie kann der Substanz derzeit allerdings noch nicht zugesprochen werden. Die Substanz scheint insbesondere in der Kombination mit Rituximab bei NHL ein ideales Profil zu erfüllen: hohe Effektivität in Einklang mit einem patientenfreundlichen Toxizitätsprofil.
Ein gastroösophagealer Reflux, der keine gastroenterologischen Symptome wie Erbrechen oder saure Regurgitation zeigt, kann im Kindesalter chronische Erkrankungen der Lunge auslösen. Typische Krankheitsbilder sind hierbei zum Beispiel Asthma bronchiale oder rezidivierende Bronchitiden. Die Inzidenz hierfür beträgt 1 : 300 bis 1 : 500. Für die Entstehung eines gastroösophagealen Reflux wird ein multifaktorielles Geschehen diskutiert. So kann zum Beispiel ein verminderter Druck des unteren Ösophagussphinkters, eine verminderte Leistung der Clearancefunktion des Ösophagus, eine pathologische Magensäuresekretion und auch eine verlängerte Entleerung des Magens ursächlich sein. Studien haben einen Zusammenhang zwischen einer pathologischen Magenentleerungszeit und einem symptomatischen gastroösophagealen Reflux beschrieben. Ein primärer Defekt wird hierbei in einer Motilitätsstörung vermutet, da ein signifikanter Zusammenhang zwischen pathologischen Magenentleerungszeiten und Dysrhythmien (abnormen elektrischen Potentialen) des Magens beschrieben ist. Bisher ist kein diagnostisches Verfahren bekannt, dass mit hoher Sensitivität und Spezifität das Vorliegen eines gastroösophagealen Reflux beweist. Vielmehr umfasst die derzeitige Diagnostik lediglich Teilaspekte der Erkrankung und liefert uneinheitliche Bilder. Bei insgesamt 25 Kindern mit Lungenproblemen bedingt durch einen gastroösophagealen Reflux wurde die Magenentleerungszeit, eine 2 Punkt-pH Metrie, eine obere Magendarmpassage sowie eine quantitative Bestimmung von fettbeladenen Alveolarmakrophagen im Rahmen einer Bronchoskopie erhoben. Im Gegensatz zur bisher üblichen Bestimmung der Magenentleerungszeit per Szintigraphie konnten im Rahmen dieser Arbeit die Werte mit einem 13C-Acetat- Atemtest gemessen werden. Eine pathologische Magenentleerungszeit wurde bei ungefähr der Hälfte der Patienten dargestellt. Obwohl ein Zusammenhang zwischen der Magenentleerungszeit und anderen Untersuchungsbefunden vermutet wurde, konnte keine signifikante Korrelation aufgezeigt werde. Alle Testverfahren lieferten unterschiedliche Ergebnisse. Bei keinem Kind mit klinisch gesichertem gastroösophagealen Reflux waren alle erhobenen Parameter pathologisch. Die Verteilung der Ergebnisse erfolgte auch im grenzpathologischen Bereich nicht signifikant. Als Grund hierfür kann vermutet werden, dass der gastroösophageale Reflux bei Kindern unterschiedliche Ursachen hat. So könnte eine pathologische Magenentleerungszeit bei einem Teil der Kinder ursächlich sein oder im Vordergrund stehen, während andere pathologische Korrelate das gleiche Krankheitsbild verursachen. Die Diagnosestellung eines gastroösophagealen Reflux bei Kindern mit pulmonaler Symptomatik kann somit nur mit hinweisenden Untersuchungen erfolgen, bei denen auch Widersprüche geduldet werden müssen.
In der Hautklinik Darmstadt wurden in der Zeit von 1995-2000 95 Patienten mit einer Hyperhidrosis axillaris mittels subkutaner Saugkürettage operiert.Die vorliegende Arbeit gibt eine Auswertung der postoperativen Ergebnisse wieder. Ferner werden die unterschiedlichen Therapieoptionen der Hyperhidosis axillaris verglichen. Dabei liegt der Hauptfokus auf den opativen Threapieoptionen bei dieser Erkrankung.
In der vorliegenden Studie, an der 100 männliche Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung bzw. nach kardiochirurgischer Operation teilnahmen, wurden erstmalig randomisiert die kurz- und mittelfristigen Effekte einer ambulanten/teilstationären mit denen einer vollstationären kardialen Rehabilitation verglichen. Die körperliche Leistungsfähigkeit konnte nach kardialer Rehabilitation in beiden Gruppen signifikant gesteigert werden. Auch in der Nachbeobachtungsphase nach 6 Monaten und 12 Monaten war ein unverändert hohes Leistungsniveau nachweisbar. Zwischen den beiden Rehabilitationsformen konnten keine signifikanten Unterschiede erfasst werden. Auch auf die Verbesserung der Lipidparameter (Gesamt-Cholesterinwert, LDL-Cholesterinwert, HDL-Cholesterinwert) hatte die Rehabilitationsform keinen entscheidenden Einfluss. Während des gesamten Untersuchungszeitraumes wurden zwischen der ambulanten/teilstationären Gruppe und der vollstationären Gruppe keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Der LDL-Cholesterinwert konnte in der vollstationären Gruppe signifikant und in der ambulanten/teilstationären Gruppe deutlich jedoch nicht signifikant nach kardialer Rehabilitation gesenkt werden, der Interventionserfolg konnte allerdings langfristig nicht stabilisiert werden. Im Gegensatz hierzu, konnte in der Nachbeobachtungsphase in beiden Gruppen ein signifikanter Anstieg des HDL-Serumcholesterinwertes beobachtet werden. Die Triglyceridwerte lagen zu Beginn und am Ende der Rehabilitation in der ambulanten / teilstationären Gruppe signifikant höher als in der vollstationären Gruppe. In der Nachbeobachtungsphase nach 6 Monaten und 12 Monaten wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich beider Gruppen registriert. Bezüglich des Rauchverhaltens und der Gewichtsreduktion wurden ebenfalls zwischen den beiden Versorgungsformen keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen. Beim Vergleich der Blutdruckwerte zeigten sich zunächst ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Lediglich die Gegenüberstellung der Blutdruckwerte zum Zeitpunkt der Entlassung zeigte in der ambulanten/ teilstationären Gruppe ein signifikant höheres Blutdruckniveau. Die berufliche Reintegrationsrate lag in der vorliegenden Studie im Vergleich zu den bisherigen Untersuchungen mit durchschnittlich 60 % relativ hoch, obwohl die Patienten beider Kollektive in der Regel schwere körperliche Arbeiten ausüben. Die Rehabilitationsform hatte auf die berufliche Reintegrationsrate keinen Einfluss, signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Patientenkollektiven ließen sich nicht aufzeigen. Als zentrales Ergebnis der vorliegenden Studie zeigte sich somit, dass hinsichtlich der Ergebnisqualität zwischen den beiden Versorgungsformen keine eindeutigen Wirksamkeitsunterschiede nachgewiesen werden konnten. In beiden Rehabilitationsformen konnten bezüglich der Modifikation der Risikofaktoren, der Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit sowie der beruflichen Reintegration die Effektivität der kardialen Rehabilitation belegt werden. Langfristig betrachtet können die erreichten Erfolge nur teilweise verstetigt werden. Ferner zeigte sich, dass nur wenige Patienten die ambulante/teilstationäre Rehabilitation präferierten. Bei gleichem Rehabilitationserfolg sollte vor einem mit hohen Investitionskosten verbundenem flächendeckenden Ausbau von neuen ambulanten Strukturen in weiteren Studien der Bedarf für die ambulant/teilstationäre Rehabilitation ermittelt werden.
Mitte März 2003 löste die WHO einen weltweiten Alarm aus, nachdem sich eine neuartige, schwere und unter bestimmten Umständen hochansteckende Atemwegserkrankung scheinbar unaufhaltsam über weite Teile der Welt auszubreiten schien. Am 15. März desselben Jahres landeten die ersten Patienten mit Verdacht auf Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom (SARS) in Frankfurt und wurden auf die Isolierstation des Universitätsklinikums aufgenommen. Auslöser war ein zuvor nicht bekanntes Coronavirus, das heute als SARS-CoV bezeichnet wird. Derzeit laufen Untersuchungen zur Biologie und Epidemiologie des neuen Erregers, zu antiviralen Hemmstoffen sowie zu Desinfektions- und Inaktivierungsmöglichkeiten und neuen Therapieoptionen. Daneben wird analysiert, wie sich das öffentliche Gesundheitswesen auf eine mögliche Wiederkehr vorbereiten muss. SARS ist ein Beispiel dafür, wie schnell sich eine Infektionskrankheit in der modernen Welt international ausbreiten kann und wie wichtig in einem solchen Falle eine gut koordinierte internationale Kooperation ist. Frankfurter Forscher berichten.
Im Rahmen der vorliegenden wissenschaftlichen Abhandlung wurden die Ergebnisse der Angioplastie von Beckenarterienstenosen oder –okklusionen analysiert. Hierbei wurde insbesondere die neue Einteilung von Gefäßläsionen zur Klassifikation nach dem TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Dokument herangezogen als auch der Stellenwert der Excimer-Laser assistierten Angioplastie bei diesen Läsionen evaluiert. Die Bedeutung einer kritischen Betrachtung der interventionellen Möglichkeiten in der Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) liegt zum einen in der weiten Verbreitung dieser Erkrankung als auch in der zunehmenden Prävalenz. Als eindeutige Vorteile der interventionellen Methoden im Vergleich zu operativen Verfahren können die Durchführung in Lokalanästhesie, die geringere Mortalität und Morbidität und der kürzere Krankenhausaufenthalt gelten. Die Rekanalisation von Arterienverschlüssen bereitete jedoch lange Zeit Schwierigkeiten und zeigte die therapeutischen Grenzen der konventionellen Ballonangioplastie auf. Dies führte zur Entwicklung von verschiedenen abtragenden („Debulking“) Verfahren wie z. B. den Excimer-Laser. Mit ihm konnten auch chronische, kalzifizierte Gefäßokklusionen erfolgreich therapiert werden. In dem Zeitraum von Januar 1999 bis Dezember 2001 wurden 91 Patienten mit Gefäßläsionen im Bereich des Beckens therapiert. Dabei handelte es sich um 133 Stenosen, 20 Okklusionen und eine Dissektion. 142 Stents wurden im Rahmen der Interventionen implantiert. Präinterventionell erfolgte die Klassifizierung der Gefäßläsionen nach dem TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC), die Erhebung einer Medikamenten- und Risikofaktoren-Anamnese sowie die Ermittlung der Gehstrecke und der klinischen Stadieneinteilung nach Fontaine. Die postinterventionellen Kontrolluntersuchungen erfolgten in einem Zeitraum von einem Tag nach dem Eingriff sowie nach 1, 3, 6, 12 Monaten und dann jährlich. Im Zuge der Nachuntersuchung wurden neben der aktuellen Anamnese auch eine Überprüfung der Risikofaktoren und der aktuellen Medikamentenanamnese durchgeführt. Zusätzlich beinhaltete die Kontrolluntersuchung die farbkodierte Duplex-Untersuchung der unteren Extremitäten als auch die Bestimmung des Tibio-brachialen Quotienten als Index für den Grad der Durchblutungsstörung. Alle Kontrolluntersuchungen wurden durch die klinischen Partner des Gefäßzentrums (Abt. für Angiologie, Abt. für vaskuläre und endovaskuläre Gefäßchirurgie) der Universitätsklinik Frankfurt durchgeführt. Bei 36, der insgesamt 154 durchgeführten Interventionen, kam der Excimer-Laser zum Einsatz. 55% der Okklusionen (11 von 20) wurden mittels Excimer-Laser therapiert. Trotz des hohen Anteils an Gefäßverschlüssen waren die sekundären Offenheitsraten nach 24 Monaten nahezu identisch mit denen des gesamten Patientenkollektivs (97,14% zu 97,37%). Der technische Erfolg betrug 98,1%, die gesamte Komplikationsrate belief sich auf 3,9%. Die von uns erzielten Ergebnisse liegen im Wertebereich der bislang publizierten Arbeiten und sprechen für den Einsatz der Angioplastie bei Iliakalarterienläsionen. Dies gilt sowohl für Stenosen, als auch für Okklusionen. Lediglich Läsionen im Bereich der A. iliaca externa bei weiblichen Patienten lieferten deutlich schlechtere Ergebnisse (primäre Offenheitsraten nach 24 Monaten: 81,82% Frauen; 90,79% gesamt). Des Weiteren war ein multisegmentaler Gefäßbefall mit einer erhöhten Reinterventionsrate vergesellschaftet. 70% der Läsionen, welche einer Reintervention bedurften, waren multisegmental. Insbesondere nicht passierbare Läsionen stellen das Einsatzgebiet für den Excimer-Laser dar. Die etwas schlechteren primären Offenheitsraten (85,71% zu 90,79%) der Laser-PTA Gruppe im Vergleich zu unserer Gesamt-Gruppe beruhen auf dem größeren Anteil an langstreckigen Gefäßverschlüssen in dieser Gruppe (30,6% zu 7,7%). Die sekundären Offenheitsraten lassen hingegen keine signifikanten Unterschiede mehr erkennen (97,14% zu 97,37%). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Rekanalisation mittels Angioplastie bei Beckenarterienläsionen sowohl im Falle der AIC als auch der AIE, mit hohem technischen und klinischen Erfolg durchgeführt werden können. Insbesondere die Excimer-Laser assistierte Angioplastie erweitert das Anwendungsspektrum auf langstreckige, chronische Beckenarterien-verschlüsse, mit ermutigenden Resultaten. Die perkutane Rekanalisation von Beckenarterienläsionen stellt somit eine echte Alternative zur chirurgischen Therapie dar und sollte primär angestrebt werden.