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Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Bedeutung von Veränderungen im Neurotransmitterstoffwechsels für die Entstehung der Methotrexat assoziierten Neurotoxizität zu untersuchen. Des Weiteren sollte die Messung der Methyl-Tetrahydrofolsäure als Methode in das Spektrum der Liquordiagnostik des Stoffwechsellabors integriert werden. Es wurden bei 19 Patienten im Rahmen der ALL-BFM 2000 Studie die Konzentrationen der Neurotransmittermetaboliten HVA und 5-HIAA im Liquor gemessen. Begleitend wurde ein klinisches Monitoring durchgeführt um zu untersuchen ob zwischen Veränderungen auf Ebene der biogenen Amine und neurologischer Symptomatik ein Zusammenhang besteht. Bei der Betrachtung des Gesamtkollektives von 19 Patienten zeigte sich unter HDMTX in Protokoll M über den Zeitraum von 6 Wochen zunächst ein diskreter Anstieg der Liquorspiegel von 5-HIAA und HVA, gefolgt von einer deutlichen Konzentrationsminderung der beiden Metaboliten. Die 5-HIAA zeigte dabei einen ausgeprägteren Abfall der Konzentration. Während des zweiten Zyklus MTX in Protokoll M gab es einen transienten Anstieg der Liquorkonzentrationen der biogenen Amine. Der Grund dafür ist wahrscheinlich eine gehemmte Elimination der Metaboliten aus dem Liquor, weil MTX in niedriger Konzentration um dasselbe Auswärtstransportsystem konkurriert, nicht aber ein erhöhter Neurotransmitterumsatz. Die Abnahme der Liquorspiegel in der zweiten Hälfte von Protokoll M kann durch Hemmung der Neurotransmitterbiosynthese durch höhere MTX-Spiegel bei zuvor alterierter Bluthirnschranke bedingt sein. Bei alleiniger intrathekaler Applikation von MTX in Protokoll I und II war keine signifikante Veränderung der biogenen Amine nachweisbar. Die Synthese der biogenen Amine scheint daher nur unter Behandlung mit HDMTX betroffen zu sein. Dass auch das Auftreten von klinisch-neurologischen Ereignissen in Protokoll M gegenüber den übrigen Behandlungsabschnitten erhöht war legt sowohl eine Beteiligung des Neurotransmitterstoffwechsels an der Neurotoxizität, als auch eine Abhängigkeit von der MTX-Dosis in diesen Zusammenhang nahe. Trotzdem bei den Einzelverläufen der 19 Patienten im Verlauf der Therapie kein einheitliches Muster feststellbar ist, spricht die Tatsache, dass die Konzentrationen von HVA und 5-HIAA an Tagen mit neurologischem Ereignis signifikant niedriger waren als an den ereignisfreien Tagen, für die Beteiligung erniedrigter Spiegel der biogenen Amine an der Genese der Methotrexat assoziierten Neurotoxizität. Da Patienten, die im Verlauf neurologische Komplikationen aufwiesen, gegenüber nichtbetroffenen Patienten keine generellen Unterschiede der Neurotransmitterkonzentrationen aufweisen, kann aufgrund des bei Therapiebeginn gemessenen Ausgangswertes eines Patienten keine prädiktive Aussage für die weitere Intensivphase gemacht werden. Demgegenüber könnten Patienten, die unter Behandlung mit MTX bereits zu Beginn einen deutlichen Abfall der biogenen Amine zeigen, ohne dass es bis dahin zu neurologischen Komplikationen gekommen ist, möglicherweise von einer erweiterten supportiven Therapie profitieren. Dabei könnten die Neurotransmittervorstufen L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan, sowie Tetrahydrobiopterin eingesetzt werden. Außerdem können Adenosinantagonisten, und Präparate zur Behandlung der Hyperhomocysteinämie verabreicht werden. Durch diese Behandlung kann das Risiko für neurologische Ereignisse eventuell vermindert werden. Veränderungen im Neurotransmitterstoffwechsel unter MTX und deren Bedeutung für das Auftreten von neurologischen Komplikationen wurden in zahlreichen Arbeiten und Fallberichten beschrieben. Dabei konnte allerdings bisher keine eindeutige Beziehung abgeleitet werden. Die gegenseitige Beeinflussung mit den Veränderungen im Stoffwechsel von Adenosin, Homocystein und den schwefelhaltigen exzitatorischen Aminosäuren macht eine multifaktorielle Genese der neurologischen Ereignisse wahrscheinlich. Dabei könnte durch eine Verminderung der biogenen Amine eine Prädisposition geschaffen werden, die durch Wechselwirkung mit den anderen beschriebenen Mechanismen zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses führt. Es ist dabei durchaus möglich, dass es bestimmte Stoffwechselveränderungen gibt, deren Kombination regelhaft zum Auftreten von neurologischen Komplikationen führt. Aufgrund des absolut gesehen seltenen Auftretens der Methotrexat assoziierten Neurotoxizität konnten solche möglichen Risikofaktoren-Profile allerdings bisher nicht charakterisiert werden. Es ist wahrscheinlich dass Methotrexat auch in Zukunft eine bedeutende Rolle bei der Behandlung der kindlichen Leukämie spielen wird. Daher ist eine weitere Aufklärung der Pathomechanismen der Neurotoxizität anzustreben um durch erweiterte supportive Maßnahmen die Therapie für die Patienten weiter verbessern zu können. Ein wesentlicher Fortschritt in der Aufklärung der MTX-Neurotoxizität könnte durch eine prospektive Studie erreicht werden, die standardisierte zusätzliche Liquorpunktionen beinhaltet. Durch die Auswertung dieser Messungen könnte der Verlauf der Konzentrationen der biogenen Amine und weiterer MTX induzierter Stoffwechselveränderungen sehr viel besser beurteilt werden. Eine wichtige Rolle spielt auch die Bestimmung der Methyl-Tetrahydrofolsäure, deren Messung im Liquor als Bestandteil dieser Arbeit in das Leistungsspektrum des Labors integriert wurde. Nach Durchführung des beschriebenen Qualitätskontrollprogramms, welches die Bestimmung einer Messkurve, Reproduzierbarkeit, Stabilitätstestung und Wiederfindungsrate beinhaltet, kann die MTHF-Messung als sichere und reproduzierbare Analyse angewendet werden. Bei den in dieser Studie untersuchten 19 Patienten war kein Zusammenhang zwischen der MTHF-Konzentration im Liquor und den Spiegeln von HVA oder 5-HIAA feststellbar. Auch zum Auftreten von klinisch-neurologischen Komplikationen besteht keine Korrelation. Neben der Bestimmung der Methyl-Tetrahydrofolsäure in weiteren Arbeiten zur Methotrexat assoziierten Neurotoxizität ist diese Messung in der Diagnostik anderer neurologischer Krankheitsbilder einsetzbar.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war in einer klinisch prospektiven Studie das diagnostische Potential der 2-Phasen-Positronenemissionstomographie mit 18-Fluor-2-Deoxy-D-Glukose bei Patienten mit suspekter, zufälliger, intestinaler FDG-Aufnahme abzuschätzen. Bei 56 Patienten aus einem Patientenkollektiv von 1098, die im Rahmen des Stagings oder Restagings einer malignen Grunderkrankung eine solitäre fokal suspekte abdominelle Läsion aufwiesen, wurde im Zeitraum vom August 2001 bis Oktober 2002 am Universitätsklinikum Frankfurt am Main eine Zwei-Phasen-PET mit quantitativer Analyse des maximalen Standard-Uptake-Value-Wertes (SUVmax) vorgenommen. Die Erstaufnahme begann 65 ± 19,5 min und die Spätaufnahme 211 ± 52,5 min nach der Injektion des FDG. Die letztendliche Diagnose der initialen suspekten abdominellen Läsionen erfolgte durch Endoskopie (6), Histopathologie (6), CT (18) oder MRT (1); alle Patienten wurden während eines Zeitraums von 13 ± 2,8 Monaten beobachtet. Von den suspekten abdominalen Läsionen zeigten 42 einen initialen SUVmax ≥ 2,5 (75 %) im Gegensatz zu 14 Fällen mit initialem SUVmax < 2,5 (25 %). Von allen untersuchten Patienten zeigten 32 einen Uptake-Anstieg (57 %); 10 maligne (31 %) und 22 benigne Läsionen (69 %). Bei benignen Läsionen mit einer initialen SUVmax ≥ 2,5 (n=31) wurde ein Uptake-Anstieg bei 17 Patienten (55 %) und ein Uptake-Abfall bei 14 Patienten (45 %) beobachtet. Die Hälfte der benignen Läsionen mit einen initialen SUVmax < 2,5 (n=10) zeigten einen Uptake-Anstieg, die restlichen 50% einen Uptake-Abfall. In 5 benignen Fällen veränderte sich die Konfiguration in der Spätaufnahme. Maligne Läsionen mit einem initialen SUVmax ≥ 2,5 zeigten eine FDG- Uptake-Abfall in 4 Fällen (36 %) und einen Uptake-Anstieg in 6 Fällen (54 %). Bei einem Patient mit einer malignen Läsion blieb der SUVmax stabil bei 3,0. Alle malignen Läsionen mit einer initialen SUVmax < 2,5 zeigten eine Steigerung. Läsionen, die eine FDG-Uptake-Steigerung von ≥ 15 % zeigten, wurden mit einer Sensitivität von 60 % und einer Spezifität von 68 % korrekt diagnostiziert. Die Auswertungen zeigen, dass lediglich Läsionen, die in der Spätaufnahme ihre Konfiguration verändern oder nicht mehr festzustellen sind, und Läsionen mit einem SUVmax < 2,5, die einen Uptake-Abfall in der Spätaufnahme zeigen, zuverlässig als benigne eingestuft werden können. Ein maligner Prozess muss bei Läsionen mit einem initialen SUVmax < 2,5, die einen Uptake-Anstieg von mehr als 30 % zeigen, weiter abgeklärt werden. Diese Daten müssten in größeren Patientenkollektiven einschließlich histopathologischer Korrelation weiter untersucht werden. In allen anderen Läsionen mit Uptake-Anstieg und -Abfall konnte ein maligner Prozess durch die 2-Phasen-PET nicht ausgeschlossen werden. Diese Foci sollten durch weitere Untersuchungen unbedingt abgeklärt werden. Zusammenfassend ist die 2-Phasen-PET eine bildgebende Methode mit einem limitierten diagnostischen Potential bei der Interpretation von abdominellen Läsionen. Es lässt sich kein zuverlässiger Cut-Off-Wert des SUVmax zur sicheren Unterscheidung benigner von malignen Läsionen definieren, da die abdominellen Foci unabhängig von ihrer Dignität ein sehr heterogenes Uptake-Muster zeigen.
Prostaglandin D2 (PGD2) is involved in a variety of physiological and pathophysiological processes, but its role in fever is poorly understood and the data obtained so far are rather controversial. Here we investigated the effects of central PGD2 delivery and of systemic prostaglandin D synthase (PGDS) or cyclooxygenase (COX) inhibition on core body temperature (TC) and on prostaglandin levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of rats. Both PGE2 and PGD2 were detectable in CSF samples from control rats (6.2 ± 1.1 and 17.3 ± 3.1 pg/ml, respectively). Lipopolysaccharide (LPS) injection (50 μg i.p.) induced fever during the 5-hour observation period. Five hours after LPS injection, the levels of PGE2 and PGD2 were increased in the CSF about 90-fold (541.0 ± 47.5 pg/ml) and 5-fold (95.4 ± 23.1 pg/ml), respectively. Administration of PGD2 (50 - 500 ng) into the cisterna magna (i.c.m) evoked a delayed fever response in a dose-dependent manner that was accompanied by increased levels of PGE2 in the CSF. RT-PCR analyses revealed that the increased levels of PGE2 after PGD2 administration were not caused by up-regulation of COX-2 or microsomal prostaglandin E synthase 1 (mPGES-1) in the hypothalamus. Interestingly, i.c.m. pretreatment of animals with PGD2 considerably sustained the pyrogenic effects of i.c.m. administered PGE2. Pretreatment with a novel PGDS inhibitor, EDJ300520 (10 – 40 mg/kg p.o.), 1 h prior to the LPS injection impaired the LPS-induced increase of both PGD2 and PGE2 in the CSF and inhibited the fever response. In contrast, administration of EDJ300520 3 h after LPS injection did not ameliorate the LPS-induced fever. Accordingly, the concentration of PGE2 in the CSF was not decreased after EDJ300520 treatment. However, the CSF levels of PGD2 were reduced after administration of a high dose of EDJ300520 (40 mg/kg). We also investigated the effects of antipyretic drugs on the CSF levels of PGE2 and PGD2 during LPS-induced fever. Four antipyretic drugs with different mechanisms of action were used, including ibuprofen (5 - 20 mg/kg), celecoxib (10 - 50 mg/kg), SC560 5 - 20 mg/kg), and paracetamol (50 - 150 mg/kg). Each drug was used in three different doses and was orally administered 3 h after the LPS injection. All drugs were capable to attenuate the LPS-induced fever. The decrease of TC paralleled the reduction of PGE2 levels in the CSF. Of note, there was a tendency to reduced PGD2 levels in the CSF after treatment with the antipyretic drugs. However, only SC560 and the high dose of celecoxib (50 mg/kg) reduced the PGD2 levels significantly. In summary, our experiments underscore the pivotal role of PGE2 as the principal downstream mediator of fever. Moreover, we demonstrate that PGD2 is also involved in the mechanisms underlying fever. Our data suggest that PGD2 exerts an indirect pyrogenic effect by modulating the availability of PGE2 in the CSF. Additional studies are needed to explore the exact mechanism by
Die Autoimmunerkrankungen Typ 1 Diabetes mellitus, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen und Morbus Addison betreffen zusammen etwa 3% der Bevölkerung. Ihre Genese ist multifaktoriell, also von verschiedenen endo- als auch exogenen Faktoren abhängig. Sie alle tragen gemeinsame prädisponierende genetische Merkmale, das wichtigste unter ihnen ist der Risikogenort der HLA- Gene auf Chromosom sechs, der etwa die Hälfte des genetischen Risikos vermittelt. Für Typ 1 Diabetes mellitus wurde die Insulingenregion als ein weiterer wichtiger Risikogenort postuliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieser Zusammenhang in der deutschen Bevölkerung untersucht und nach einer eventuellen Assoziation dieses Genortes mit anderen Autoimmunerkrankungen geforscht. Bei den Untersuchungen in der Insuligenregion wurde der Polymorphismus -2221 MspI (C/T) in der Promotoregion des Insulingens auf seine Assoziation mit der Erkrankung Typ 1 Diabetes mellitus sowie der Erkrankungen Morbus Addison, Morbus Basedow und Hashimoto- Thyreoiditis untersucht. Es wurden auch Patienten genotypisiert, die an einem PGAS- II Syndrom litten, also neben der Erkrankung Typ 1 Diabetes mellitus und/oder Morbus Addison noch zusätzlich an mindestens einer der Erkrankungen Hashimoto- Thyreoiditis oder Morbus Basedow erkrankt waren. Das „C“- Allel der Polymorphismus -2221 MspI (C/T) ist mit den VNTR Klasse IAllelen verknüpft, diese Allele gelten als Risikogenorte für die Entwicklung eines Typ 1 Diabetes mellitus. Das „T“- Allel hingegen steht im Kopplungsungleichgewicht mit den VNTR- Klasse III- Allelen, die vor der Entwicklung eines Typ 1 Diabetes mellitus schützen können. Die von uns untersuchten Typ 1 Diabetiker zeigten das „C“- Allel signifikant häufiger als die Kontrollen (77,2% vs. 49,1%). Es fand sich eine Tendenz zur Bevorzugung des weiblichen Geschlechtes. In den 213 untersuchten Familien transmittierten phänotypisch gesunde Eltern das „C“- Allel signifikant häufiger an ihre erkrankten Kinder als das protektive „T“- Allel. Der Zusammenhang zwischen Polymorphismen der Insulingenregion und den HLA-Risikoallelen wurde bereits in verschiedenen Populationen untersucht und kontrovers diskutiert. Unsere Untersuchungen wiesen bei Kindern mit dem HLAHochrisikohaplotyp DQ2/DQ8 das krankheitsauslösende „C“- Allel signifikant häufiger nach als bei Kindern mit einem niedrigen HLA- Risikohaplotyp. Für Kinder mit einem mittleren HLA- Risiko konnte ebenfalls eine häufigere Transmission des „C“- Allels gezeigt werden. Die von uns untersuchten Patienten mit einer Hashimoto- Thyreoiditis zeigten keine signifikante Assoziation mit dem Polymorphismus, betrachtet man aber nur die erkrankten Frauen in dieser Gruppe, zeigt sich eine borderline- Signifikanz von p=0,0533, was zu der Annahme führt, dass durch eine Erhöhung der Fallzahl durchaus eine Assoziation mit der Erkrankung gezeigt werden könnte. Bei der Gruppe der Addison – Patienten fanden wir eine signifikante Assoziation mit dem Polymorphismus, die aber nicht ganz so deutlich wie bei den Diabetikern war. Hier zeichnet sich eine Bevorzugung des weiblichen Geschlechtes ab. In der Gruppe der PGAS- II Patienten zeigten nur diejenigen Patienten eine Assoziation mit dem Polymorphismus, die an Typ 1 Diabetes mellitus in Kombination mit einer Hashimoto- Thyreoiditis und die an Morbus Addison in Kombination mit Morbus Basedow litten. Bei den anderen Autoimmunendokrinopathien zeigte sich kein Zusammenhang mit der Insulingenregion. Zusammengefasst lässt sich also festhalten, dass der Einfluss der Insulingenregion auf andere Autoimmunerkrankungen neben Typ 1 Diabetes mellitus nicht ausgeschlossen werden kann, ein endgültiger Beweis aber noch zu erbringen ist. Für die Entwicklung von Autoimmunendokrinopathien ist neben der genetischen Komponente aber auch der Einfluss anderer Faktoren von Bedeutung. Eine große Rolle spielt besonders der Einfluss von Vitamin D auf das menschliche Immunsystem. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass niedrige Vitamin D Spiegel für die Entwicklung von Typ 1 Diabetes mellitus prädisponieren und die Gabe von 1, 25 (OH)2D3 bei NOD Mäusen die Entstehung die Erkrankung verhindern kann. Zum Erreichen ausreichend hoher Mengen an aktivem Vitamin D wird 25 (OH)D3 nach der glomerulären Filtration in der Niere über die endozytotischen Rezeptoren Megalin und Cubilin wieder rückresorbiert. Bei defektem Megalin- oder Cubilin- Rezeptor konnte ein deutlicher Vitamin D- Verlust nachgewiesen werden. Deshalb wurden im Rahmen dieser Dissertation an Typ 1 Diabetes mellitus erkrankte Patienten auf fünf verschiedenen Polymorphismen des Cubilingens untersucht und nach einem signifikanten Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und gesunden Kontrollen gesucht. Die untersuchten Cubilingenpolymorphismen Cub-33, Cub-29, Cub-35 und Cub-68 zeigten keine Assoziation mit der Erkrankung Typ 1 Diabetes mellitus. Beim untersuchten Polymorphismus Cub-65 hingegen zeigten sich zwischen Patienten und Kontrollen signifikante Unterschiede in der Genotypverteilung. Der Genotyp „AA“ kommt bei den untersuchten Patienten zu 26,7% vor, bei den Kontrollen nur zu 5,1%. Allerdings führt der Polymorphismus nicht zur Änderung der Aminosäuresequenz des Cubilins, weshalb seine biologische Bedeutung fraglich ist. Nach heutiger Kenntnis scheint der Polymorphismus also keine Assoziation mit der Erkrankung Typ 1 Diabetes mellitus zu zeigen. Die Bedeutung des Cubilins für die Reabsorption von 25 (OH)D3 bleibt jedoch außer Frage, weshalb weitergehende Untersuchungen mit größeren Patientengruppen auf andere Polymorphismen des Gens einen Zusammenhang zwischen Polymorphismen des Cubilingens und Typ 1 Diabetes mellitus zeigen könnten.
In einer Vielzahl maligner Zellen übt Par-4 eine proapoptotische Wirkung aus, indem es diese Zellen gegenüber Apoptose-induzierenden Substanzen wie Chemotherapeutika und Todesrezeptoragonisten durch die Herunterregulation der Expression von antiapoptotischem Bcl-2 sensibilisiert. Unter Berücksichtigung der Bedeutung von Bcl-2 in der Entwicklung einer Medikamentenresistenz bei der akuten myeloischen Leukämie wurde das Potential von Par-4, in den Zelllinien K562 und HEL Bcl-2 herunterzuregulieren und Apoptose zu induzieren, untersucht. Um die Hypothese zu unterstützen, dass Par-4 auch maligne myeloische Zelllinien gegenüber Apoptose-induzierenden Substanzen sensibilisiert, wurden K562- und HEL-Zellen stabil mit einem Par-4-Expressionsvektor und dem entsprechenden Par-4-negativen Kontrollvektor transfiziert. Die transfizierten Klone wurden mit konventionellen Chemotherapeutika (Bendamustin, Doxorubicin, Mitoxantron, Cladribin und AraC) und neuen Substanzen (STI571, LAQ824 und TSA) sowie mit Todesrezeptoragonisten (Fas-L und TRAIL) behandelt. In K562-Zellen führt die Überexpression von Par-4 zu einer Hochregulation der Konzentrationen von Bcl-2 und Daxx. Unter der Behandlung mit konventionellen Zytostatika und Todesrezeptoragonisten zeigten die Par-4-positiven Klone im Vergleich zu den Par-4-negativen Klonen keinen Anstieg der Apoptoserate. Der molekulare Mechanismus dieser Resistenz ist möglicherweise in dem Versagen von Par-4, Bcl-2 und Daxx herunterzuregulieren, begründet. Unter Inkubation mit STI571 und LAQ824 wurde der Apoptose-induzierende Effekt von Par-4 wiederhergestellt, ohne die Expression von Bcl-2 zu beeinflussen. Das Par-4-induzierte Ansprechen auf HDAC-Inhibitoren und STI571 ist assoziiert mit einer verstärkten Caspasenaktivierung, vermehrten Spaltung von cIAP-1 und -2 sowie einer verstärkten Herunterregulation von Daxx. Dies impliziert eine mögliche funktionelle Interaktion zwischen Par-4 und Daxx auf einem neuartigen Apoptoseweg, der durch STI571 und LAQ824 verstärkt wird, zumal dieser Effekt unter Behandlung mit Bendamustin nicht auftrat. In der erythroleukämischen Zelllinie HEL ist Par-4 nicht in der Lage, diese gegenüber konventionellen Chemotherapeutika und Todesrezeptoragonisten als auch STI571 und TSA zu sensibilisieren. Die Expression von Par-4 führte in HEL-Zellen zu einer Hochregulation von Bcl-2. Das Unvermögen von Par-4, Bcl-2 herunterzuregulieren, ist zumindest teilweise verantwortlich für die fehlende Sensibilisierung der Par-4-positiven HELKlone. Diese Hypothese wird durch die erhöhte Apoptoserate in den Par-4-negativen Klonen unter TSA unterstützt, was mit einer weiteren Herunterregulation von Bcl-2 assoziiert war. Darüber hinaus zeigten die Par-4-positiven im Vergleich zu den Par-4-negativen HEL-Zellen verminderte Konzentrationen des proapoptotischen Bax. Zusätzlich verstärkte Par-4 die Expression von Daxx und der Procaspasen-8, -9 und 10, wohingegen die Expression der Procaspasen-3 und -7 unverändert blieb. Par-4-positive Zellen waren nicht in der Lage, Daxx herunterzuregulieren, was mit einer verstärkten Sensibilisierung gegenüber Chemotherapeutika assoziiert war. Dies unterstützt die Schlussfolgerung, dass die Hochregulation von Daxx in Par-4-positiven HEL-Zellen dazu beiträgt, dass Par-4 keine Apoptose-sensibilisierende Funktion aufweist. Aufgrund der fehlenden Sensibilisierung gegenüber einer Vielzahl Apoptose-induzierender Substanzen kann angenommen werden, dass HEL-Zellen generell gegenüber dem Apoptose-induzierenden Effekt von Par-4 resistent sind. Die Rolle von Daxx - insbesondere seine Fähigkeit, Apoptose zu fördern oder zu hemmen - wird immer noch kontrovers diskutiert. Ein Interaktionspartner von Par-4 ist Daxx. Über Interaktionen von Par-4 und Daxx innerhalb des Zellkerns in PODs über die ZIP-Kinase wird ein neuer Apoptoseweg beschritten. Des Weiteren zeigen Par-4 und Daxx eine gleichgerichtete Herunterregulation unter Behandlung mit synergistischen Kombinationen von zytostatischen Substanzen. Um die funktionelle Bedeutung von Daxx in malignen Myelound Lymphozyten zu beleuchten, wurden HEL- und Jurkat-Zelllinien stabil mit einem Daxxexprimierenden Vektor und dem entsprechenden Kontrollvektor transfiziert. Durch Untersuchung einer ektopen Daxx-Expression auf molekularer Ebene in HEL-Zellen konnte gezeigt werden, dass Daxx zu einer Herunterregulation von p53 führt. Daxxüberexprimierende Myelozyten regulieren darüber hinaus Bax, ein proapoptotisches Bcl-2-Familienmitglied herunter, während die Expression von antiapoptotischem Bcl-2 unverändert bleibt. Des Weiteren vermindert Daxx die Expression der Initiatorcaspasen-8 und -10 und der Exekutionscaspase-7, wohingegen die Expression der Procaspasen-6, -7 und -9 unverändert bleibt. Die veränderten Proteinkonzentrationen der Caspasen in Daxx-überexprimierenden HEL-Klonen werden begleitet von einer verminderten Expression von cIAP-1, -2 und survivin. Trotz der gezeigten Auswirkungen einer Daxx-Expression auf wichtige Moleküle der Apoptosekaskade, hatte die Daxx-Expression in HEL-Zellen keine Auswirkungen auf die Proliferationsrate - eine Wirkung, die sehr wahrscheinlich mit der Unfähigkeit, die molekularen Veränderungen unter Serumentzug aufrechtzuerhalten, zusammenhängt. Unter einem proapoptotischen Stimulus ist Daxx nicht mehr in der Lage, die Expression von p53, Bax und der Procaspasen-8, -10 und -7 herunterzuregulieren. In der Daxx-transfizierten Zelllinie Jurkat erhöhte Daxx unter Inkubation mit Todesrezeptoragonisten wie Fas-L und TRAIL sowie unter Inkubation mit Doxorubicin die Apoptoserate. Die Veränderungen auf molekularer Ebene während des extrinsischen und intrinsischen Apoptosewegs zeigen, dass der Anstieg der Apoptoserate durch die Daxx-Überexpression über verschiedene Mechanismen hervorgerufen wird. Hauptunterschiede zwischen Fas-L-/TRAIL- induzierter und Doxorubicin-induzierter Apoptose bestehen im Expressionsmuster von XIAP, p53, Bid, ZIP-Kinase und Par-4. Die erhöhte Sensibilität war in beiden Apoptosewegen von der Aktivierung von Caspasen abhängig. Daxx verstärkt in Abhängigkeit vom apoptotischen Stimulus die Aktivierung von Caspasen auf unterschiedliche Art. In Daxx-positiven Klonen, die mit Fas-L oder TRAIL behandelt wurden, wurde die ZIP-Kinase hochreguliert, die Expression von Par-4 und Daxx verminderte sich proportional zur Apoptoserate, das heißt, je höher die Apoptoserate desto höher ist die Herunterregulation/Degradation von Par-4 und Daxx. Die Kombination von Doxorubicin mit einem Fas-blockierenden Antikörper führte in Daxx-positiven Jurkat-Klonen zu einer zweifachen Amplifizierung der Apoptoserate und der Depolarisation des mitochondrialen Membranpotentials.
Hintergrund und Fragestellung Die dermatologische Ausbildung von Studierenden an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main wird seit dem Wintersemester 2002/2003 durch ein teilweise verpflichtendes Onlineangebot ergänzt. Wichtigster Bestandteil der Onlinelehre ist die verpflichtende Bearbeitung von virtuellen Patientenfällen. Durch die Bearbeitung soll die Vorgehensweise der Patientenbehandlung (Anamnese erheben → dermatologischen Befund beschreiben→ Diagnose erstellen → Therapieplan erarbeiten) simuliert und trainiert werden. Ziel der Untersuchungen Die vorliegende Promotion geht der Frage nach, wie das in die Präsenzlehre integrierte Onlineangebot genutzt wurde und wie die Qualität der Bearbeitung zu bewerten ist. Zusätzlich wurde die Akzeptanz der Onlinelehre in Form von Evaluationen hinterfragt. Die ausgewerteten elektronischen Benutzerprotokolle (Log-Files) und Evaluationsergebnisse dienten der Überarbeitung des Onlineangebots zum Wintersemester 2006/2007. Zusätzlich wurden die Ergebnisse der für das Wintersemester 2006/2007 geänderten Inhalte untersucht und bewertet. Material und Methode Die durch die Nutzung des Onlineangebots automatisch aufgezeichneten elektronischen Benutzerprotokolle (Log-Files) wurden retrospektiv ausgewertet. Dabei wurden die Nutzungsdaten von 805 Studierenden, die das Onlineangebot nur mittels eines individuellen Passworts nutzen konnten, untersucht. Es erfolgte keine personalisierte Auswertung. Die Datenerhebung erfolgte ab dem Wintersemester 2002/2003. Ausgewertet wurden die Nutzungsdaten folgender Wintersemester: 2003/2004, 2004/2005, 2005/2006, 2006/2007. Weiterhin wurden die Evaluationsergebnisse der Onlineevaluationen, die im Anschluss an folgende Wintersemester erfolgte: 2003/2004, 2004/2005, 2005/2006 analysiert. Zudem fand eine persönliche Befragung von 10 Studierenden bezüglich des Onlineangebots im Sommersemester 2006 statt. Ergebnisse * Anzahl der Fallbearbeitungen Durchschnittliche bearbeitete jeder Kursteilnehmer 4,4 virtuelle Patientenfälle. Somit wurden 10 % aller Partienfälle freiwillig bearbeitet. Dabei fand die Fallbearbeitung vorzugsweise einen Tag vor der Freischaltung des nächsten Patientenfalls statt. * Durchschnittliche Bearbeitungszeit Die Auswertungen ergaben, dass die Bearbeitungszeit eines virtuellen Patientenfalls von der Anzahl der Einsendeabfragen und der Fallpositionierung bei der Präsentation abhängig ist. Dabei beträgt die Fragenbearbeitungszeit des jeweils erstpositionierten Patientenfalls ca. 6 Minuten und vermindert sich auf ca. 3 Minuten beim letztpositionierten Patientenfall. * Die inhaltliche Auswertung der Onlinefälle Die inhaltliche Auswertung der virtuellen Patientenfälle und die Ergebnisse der Fallevaluationen zeigten einen Optimierungsbedarf hinsichtlich der Fragestellung einzelner Fragen. Daher wurden 13 der insgesamt 49 Fallfragen zum Wintersemester 2006/2007 überarbeitet (26,5 %). Die Überarbeitung führte im Wintersemester 2006/2007 bei 9 Fragen zu signifikant höheren Ergebnissen. Bei 4 Fragen, die „Transferleistungen“ erforderten, kam es zu keiner signifikanten Verbesserung der Ergebnisse. Die Freitext-Fragen der virtuellen Patientenfälle wurden auch ohne konkrete elektronische Korrektur ernst genommen und so gut wie möglich von 99,4 % der Studierenden beantwortet. Dieses Ergebnis zeigte, dass die Selbstkorrektur im Anschluss an die Fragenbearbeitung ausreichend war. Zudem wurde deutlich, dass der Präsentationszeitpunkt eines virtuellen Patientenfalls keinen Einfluss auf die durchschnittlichen Gesamtergebnisse hatte. * Befundbeschreibungsergebnisse Bezüglich der Befundbeschreibungen zeigten sich grundsätzlich drei Probleme: 1. Die Befundbeschreibungen waren nicht vollständig 2. Es zeigten sich Defizite bei der Benennung der richtigen Effloreszenz 3. Die Bedeutung des Übungsbereichs „Befundbeschreibungen“ wurde nicht erkannt * Evaluationsergebnisse des Onlineangebots Die Evaluationsergebnisse ergaben eine positive Bewertung des Onlineangebots durch die Studierenden, obwohl das Onlineangebot teilweise verpflichtend war. Dabei gaben ca. 90 % der Studierenden an, durch die Bearbeitung der Onlinefälle, einen Lerneffekt erzielt zu haben. Auch das Verhältnis zwischen Präsenzveranstaltung und Onlineunterricht wurde von ca. 90% der Studierenden positiv bewertet. Zudem bezeichneten ca. 80 % der Studierenden die Verzahnung der Onlinelehre („Hausaufgaben“) mit der Präsenzlehre („interaktive Vorlesung“) als motivationsfördernd. Schlussfolgerungen Integrierte verpflichtende Online-Angebote mit sinnvoll auf die Präsenzlehre abgestimmten Inhalten (Blended-Learning) werden gut bewertet. Ebenfalls gut bewertete, singuläre freiwillige Online-Angebote werden dagegen nur vereinzelt genutzt. Wichtige Inhalte sollten "Online" zu Kursbeginn angeboten werden, da die Bearbeitungszeit im Laufe des Semesters sinkt. Die Positionierung der Online-Elemente vor die Präsenzlehre erhöht die Bearbeitungszeit und verbessert die Gesamtergebnisse. Durch Umformulierung ließen sich die Ergebnisse bei 9 Fragen signifikant verbessern. Das vorhandene Lehrangebot konnte die Fähigkeiten der Studierenden zur Befundbeschreibung nicht verbessern. Evaluationen wie diese können damit Schwachstellen vorhandener Lehrangebote identifizieren und dabei helfen, diese zu optimieren.
In dieser Studie wurden drei Patientenkollektive der pädiatrischen Gerinnungsambulanz der Uniklinik Frankfurt auf das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (APA) untersucht: 1.) Kinder mit verlängerter PTT (n=121) 2.) Kinder mit Z.n. cerebralen Infarkten (n=20) 3.) Kinder mit Z.n. venösen Thrombosen (n=29) Diese drei Kollektive wurden mit drei dem jeweiligen Patientenkollektiv alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollkollektiven verglichen: 1.) Kontrollgruppe A: das dem Kollektiv mit Kindern mit verlängerter PTT entsprechende Kontrollkollektiv (n=25) 2.) Kontrollgruppe B: das dem Kollektiv mit Kindern mit cerebralen Infarkten entsprechende Kontrollkollektiv (n=20) 3.) Kontrollgruppe C: das dem Kollektiv mit Kindern mit Thrombosen entsprechende Kontrollkollektiv (n=29) Der statistische Vergleich zwischen den Patientenkollektiven und dem jeweils entsprechenden Kontrollkollektiv erfolgte mit dem Fisher´s exact Test oder dem Wilcoxon-Mann-Whitney-UTest. Es wurden folgende Parameter bestimmt, um die Patienten und die Kontrollen als „Antiphospholipid-Antikörper-positiv“ bzw. „Antiphospholipid-Antikörper-negativ“ zu klassifizieren: Die Anticardiolipine (ACL) IgG und IgM, die Anti-ß2-Glykoproteine I (Anti-ß2GP I) IgG, IgM und IgA, Lupus Screen, Lupus Ratio und die PTT. Bei einzelnen Patienten konnten als weitere Bestätigungstests ebenfalls KCT und ICA herangezogen werden. Als „APA-positiv“ wurden diejenigen Kinder eingestuft, die erhöhte mittels ELISA bestimmte ACL oder Anti-ß2GP I hatten und/oder die positive, über die PTT als Screeningtest und den Lupus Screen und die Lupus Ratio als Bestätigungstests ermittelte Lupusantikoagulantien (LA) hatten. Als Grenzwerte wurden für die ACL und die Anti-ß2GP I die 95. Percentilen der drei Kontrollkollektive berechnet, wobei diese Werte, mit Ausnahme der Anti-ß2GP I, deutlich unter den Grenzwerten des Testherstellers lagen. Für die PTT, den Lupus Screen, die Lupus Ratio, die KCT und den ICA wurden als Grenzwerte die Testherstellerangaben übernommen. APA wurden bei 53/121 Kindern mit verlängerter PTT, bei 13/20 Kindern mit cerebralen Infarkten und bei 16/29 Kindern mit Thrombosen diagnostiziert und traten in allen drei Patientenkollektiven signifikant häufiger (p<0,05) als in dem jeweils entsprechenden Kontrollkollektiv auf. Es wurde eine Odds Ratio von 7,43 errechnet, bei positiven APA einen cerebralen Infarkt zu erleiden und eine Odds Ratio von 7,38, bei positiven APA eine venöse Thrombose zu bekommen. Die Titer der ACL IgG lagen bei den Kindern mit verlängerter PTT und bei den Kindern mit Thrombosen signifikant höher als in der Kontrollgruppe A bzw. C (p=0,002; p<0,001). Erhöht waren die ACL IgG signifikant häufiger bei den Kindern mit cerebralen Infarkten und bei den Kindern mit Thrombosen als in der Kontrollgruppe B bzw. C (p=0,044; p=0,002). Die Titer der ACL IgM lagen in allen drei Patientenkollektiven signifikant höher als in den drei Kontrollgruppen (p<0,05), und bei den Kindern mit cerebralen Infarkten waren die ACL IgM signifikant häufiger erhöht als in der Kontrollgruppe B (p=0,008). Die Titerhöhe der Anti-ß2GP I IgG, IgM und IgA war in keinem der Patientenkollektive signifikant höher als in den Kontrollgruppen. Auch waren Anti-ß2GP I IgG, IgM und IgA in keinem der Patientenkollektive signifikant häufiger erhöht als in der entsprechenden Kontrollgruppe. Die Werte des Lupus Screens lagen in keinem der Patientenkollektive signifikant über denen des entsprechenden Kontrollkollektivs, jedoch wurde bei den Kontrollen im Gegensatz zu den Patienten kein einziger positiver Lupus Screen durch eine erhöhte Lupus Ratio bestätigt, sodass, auch unter Berücksichtigung der PTT, der KCT und des ICA, bei den Kindern mit verlängerter PTT signifikant häufiger LA nachgewiesen wurden als in der Kontrollgruppe A (p=0,003). Bei den Kindern mit Thrombosen waren LA häufiger positiv als in dem Kontrollkollektiv C, aber ohne Signifikanz (p=0,068). APA scheinen eine wichtige Rolle in der Thrombophilie-Diagnostik zu spielen, wobei wir einen statistischen Zusammenhang zwischen ACL und Thrombosen sowie zwischen ACL und cerebralen Infarkten fanden. Auch können vermutlich APA in vielen Fällen für eine verlängerte PTT bei ansonsten klinisch unauffälligen Kindern verantwortlich gemacht werden. Ob es von Bedeutung ist, bei einem Thrombophilie-Screening bzw. zur Abklärung einer TTVerlängerung die Anti-ß2GP I zu bestimmen, wird durch unsere Studie in Frage gestellt.
Ziel der vorliegenden Retrospektivbefragung ist die disziplinspezifische Analyse von Verletzungsarten und -häufigkeiten bei Leistungs- und Breitensportlern im Mountainbikesport. Methodik: In einer retrospektiven Erhebung wurden in zwei aufeinander folgenden Jahren aktive Mountainbikesportler mittels standardisierter Fragebogeninstrumente interviewt. Die Verwendung des Begriffs Verletzung bzw. Sportverletzung war definiert als eine während der Sportausübung im Wettkampf oder Training aufgetretene Körperschädigung durch kurzfristige äußere Gewalteinwirkung oder akute Überlastung des Bewegungsapparates mit daraus resultierendem Fahrausfall. Die Auswertung der Verletzungsraten erfolgte unter Berücksichtigung der Faktoren Professionalisierungsgrad (Breitensport vs. Welt-Cup) und Wettkampfdisziplin (Abfahrtsdisziplinen vs. Cross-Country) in Bezug auf die Expositionszeit. Ergebnisse: Bei einer Gesamtrücklaufquote von 75 % ergibt sich eine Datenbasis von 107 Welt-Cup- (39♀; 67♂, 23.1J.) und 134 Breitensportlern (17♀; 117♂, 27.4J.). Vom Erleiden mindestens einer „schweren“ Verletzung berichten 78.5% der Weltcup-Fahrer und die Hälfte aller Breitensportler. Welt-Cup-Abfahrer (1.08/1000h) charakterisiert im Vergleich zu Cross- Country Athleten (0.39/1000h) eine relativ betrachtet mehr als doppelte Verletzungsrate. Welt-Cup-Abfahrer berichten 5.5 Verletzungen/verletztem Fahrer, Cross-Country-Fahrer 4.1. Verletzungen der unteren (47 vs. 35%) und oberen Extremität (40 vs. 41%) zeigen für Leistungs- und Breitensportler vergleichbare Prävalenzraten. Bei Breitensportlern dominieren offene Wunden gefolgt von Prellungen und Frakturen, bei Leistungssportlern eine signifikant (p<0.01) höhere Frakturrate. Zudem exponieren unter den Welt-Cup Athleten die Angaben von Schädel-Hirn-Traumata (n=40). Schlussfolgerung: Mountainbikesportler weisen im Vergleich mit Sportlern anderer Sportarten eine durchschnittliche Verletzungsgefährdung auf. Wenngleich eine Welt-Cup-Teilnahme per se keine wesentliche Erhöhung des Verletzungsrisikos darstellt, zeigt sich eine höhere Gefährdung für die Abfahrtsdisziplin. Das disziplinbezogenen Gefahrenpotenzial einer schnellen Bergabfahrt mit Kurven und Sprüngen führt trotz fahrerischer Qualität und obligatorischem Tragen von vollständiger Schutzausrüstung bei den Abfahrtsdisziplinen zu einer hohen Zahl erlittener knöcherner Verletzungen und Schädel-Hirn-Traumata.
Der Mangel von Faktor VIII (FVIII) führt zur häufigsten Gerinnungsstörung, der Hämophilie A. Die rekombinante Expression von FVIII für gentherapeutische Ansätze oder zur Herstellung von FVIII ist zwei bis drei Größenordnungen niedriger verglichen mit anderen Proteinen vergleichbarer Größe. Die Ursachen für die geringe Expression liegen zum großen Teil an der ineffizienten Transkription und dem ineffizientem intrazellulären Transport. (1) Im Rahmen der Untersuchung der FVIII-Sekretion, konnte durch Verwendung von FVIII-GFP Fusionsproteinen zum ersten Mal gezeigt werden, wie FVIII in lebenden Zellen transportiert wird. Außerdem wurde anhand von vergleichenden Immunfluoreszensfärbungen, FVIII-Messungen und Westernblotanalysen demonstriert, dass weder bei der B-Domäne deletierten noch bei der Volllängenvariante signifikante Unterschiede zwischen den GFP-fusionierten und Wildtyp-FVIII-Varianten messbar waren. Offensichtlich wird die Funktionalität von FVIII durch die C-terminal fusionierte GFP-Domäne nicht eingeschränkt. In ersten Lebendzellanalysen konnte gezeigt werden, dass sich FVIII in primären Zellen und Zelllinien hauptsächlich im ER befindet und eine für lumenale ER-Proteine charakteristischen Mobilität aufweist. Beim frühen sekretorischen Transport zeigte sich bei Temperaturblock-Experimenten eine verlängerte Dauer der Akkumulation in ER-Exit-Sites und eine vergleichsweise niedrige Frequenz von ER-Golgi-Bewegungen. Es konnte zum ersten Mal der Nachweis von FVIII-Transport durch vesikuläre tubuläre Cluster erbracht werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der möglicherweise durch Faltungsprobleme blockierte Austritt aus dem ER das Hauptproblem des ineffizienten FVIII-Transports zu sein scheint und weniger der intrazelluläre Transport an sich. Mittels siRNA-Silencing wurde außerdem die überwiegende Beteiligung von COPI am intrazellulären Transport von FVIII deutlich, dessen Herunterregulierung zu einer 78 prozentigen Reduktion der FVIII-Sekretion im Gegensatz zu 32 Prozent bei COPII führte. Dagegen konnte durch Herunterregulierung der Expression der p24-Cargo-Rezeptor Familienmitglieder p24 und p26 und der Clathrin Adapterproteine µ- und -Adaptin bzw. durch physiologischen Knock-out im Falle von ER-Exit-Rezeptor MCFD2 kein Einfluß auf die FVIII-Sekretion festgestellt werden. (2) Als Alternative zu dem ineffizienten FVIII-Expressionsystem in unphysiologischen Zelllinien, bieten primäre Endothelzellen den Vorteil einer hocheffizienten FVIII-Sekretion. Zur Verwendung bei der rekombinanten Produktion benötigt man allerdings eine kontinuierlich wachsende gut charakterisierte Zelllinie. Zur Immortalisierung wurden aus Nabelschnurblut gewonnene Endothelprogenitorzellen mit der aktiven Untereinheit der humanen Telomerase (hTERT) transduziert. Trotz erfolgreicher Transduktion und langfristiger Expression von hTERT, welche im TRAP-Assay normale Aktivität zeigte, gingen die Zellen nach der natürlichen Teilungsspanne in die Seneszenz über. Möglicherweise wird noch ein weiteres Immortalisierungsgen benötigt oder hTERT ist durch die ektopischen Expression in diesen Endothelzellen nicht funktionell. (3) Der Einsatz hämatopoetischer Stammzellen für gentherapeutische Ansätze zur Expression von humanen FVIII ist bislang aufgrund niedriger Expressionseffizienz der Vektoren limitiert. Es wurden daher die Kombinationen verschiedener transkriptioneller und posttranskriptioneller Elemente in FVIII-Expressionsvektoren ausgetestet. Hierbei zeigte sich, dass die Verwendung einer 5’ untranslatierten Region (5’UTR) des hämatopoetisch exprimierten FXIIIA-Gens die FVIII-Sekretion in verschiedenen Zelllinien und primären Zellen deutlich steigerte. Am stärksten war die Wirkung in primären Monozyten, in denen die FVIII-Expression den 6fachen Wert im Vergleich zum Ursprungsvektor ohne 5’UTR erreichte. Leberzellen stellen weitere attraktive Zielzellen für gentherapeutische Ansätze dar, da Sie den primären physiologischen Ort der FVIII-Synthese darstellen. Die häufig für Gentherapievektoren verwendeten ubiquitär exprimierenden viralen Promotoren bewirken zwar hohe Expression in den transduzierten Zellen, haben allerdings den Nachteil durch ektopische Expression vermehrt Immunantworten auszulösen und durch starke Interaktion mit benachbarten Promotoren der Integrationsstelle im Genom möglicherweise tumorgene Effekte zu verursachen. Bei der Untersuchung verschiedener physiologischer Promotoren im Vergleich zum viralen CMV Promotor in Leberzellen konnte mit dem zum ersten mal getesteten minimalen FVIII-Promoter in einem lentiviralen Vektor der dritten Generation in Leberzelllinien eine vergleichsweise hohe Expression von 0,5 IU/ml FVIII /106 Zellen erzielt werden. Der FVIII-Promoter ist daher geeignet für eine lebergerichtete Expression und minimiert dabei das potentielle Risiko der häufig verwendeten ubiquitären viralen Promotoren.
Die vorliegende Arbeit untersuchte die CIN- Inzidenz und die HPV- Prävalenz bei Frauen mit einer HIV- Infektion, die aus dem Patientinnenkollektiv der Universitäts-frauenklinik Frankfurt am Main, rekrutiert wurden. Die Daten von 305 Frauen wurden in die Studie eingebracht. Dieses Kollektiv wur-de einer HIV- negativen Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchung waren: - die CIN- Inzidenz in dem HIV-positiven Kollektiv lag bei 27% (n=83 von 305) - die CIN- Inzidenz in der HIV- negativen Kontrollgruppe lag bei 31% (n=14 von 45) - HIV- positive Frauen mit CIN 1-3 hatten eine signifikant höhere HPV- Prävalenz (78%) als HIV- positive Frauen mit CIN 0 (27%) - die CIN- Inzidenz bei HIV- und HPV- positiven Frauen war mit 52 % (n=65 von 126) signifikant höher als die CIN- Inzidenz bei HIV- positi-ven aber HPV- negativen Frauen, die bei 10% (n=18 von179) lag - die CIN- Inzidenz bei HIV- negativen und HPV- positiven Frauen mit 88% (n=14 von 18) signifikant erhöht war, während HIV- und HPV- negative Frauen eine CIN- Inzidenz von 0 % hatten (n=0 von 29) - die CIN- Inzidenz bei HIV- und HPV- positiven Frauen unabhängig von der CD4 Zellzahl war - die CIN- Inzidenz bei HIV- positiven und HPV- negativen Frauen ab-hängig von der CD4 Zellzahl ist und bei Zellzahlen unter 200/ul signifkant erhöht ist (39% versus 7%, p< 0,01) - eine antiretrovirale Therapie beeinflusst die CIN- Inzidenz anscheinend nicht - der Infektionsweg der betroffenen Frauen (Drogenabusus, heterose-xuelle Kontakte, Abstammung aus Hochprävalenzländern) keinen signifikanten Unterschied bezüglich der CIN- Inzidenz ausmacht - Frauen mit Nikotinkonsum in der Anamnese haben eine signifikant erhöhte CIN- Inzidenz (38%,n=63 von 163) als Frauen ohne Nikotin-konsum (14%, n=20 von 143) Insgesamt reihen sich die Untersuchungergebnisse in die umfangreiche Datenlage der aktuellen Literatur weitgehend ein. Zudem ist das hier untersuchte Kollektiv zahlenmäßig, sicherlich eines der größten im deutschen und internationalen Ver-gleich. Schlussfolgern lässt sich eine erhöhtes CIN- Risiko bei HIV- positiven Frauen. Die hier erhobenen Daten erhärten einmal mehr, die Forderung eines intensivierten Screeningprogramms für die betroffenen Frauen.
Das Prostatakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des männlichen Patienten. Sie weist von allen Krebskrankheiten den extremsten Anstieg mit dem Lebensalter auf. In den letzten Jahren gab es einen kontinuierlichen Anstieg der Neuerkrankungen in Deutschland. Das Prostatakarzinom kann unter Umständen zu einer beträchtlichen Einschränkung der Lebensqualität führen und ist in fortgeschrittenen Stadien nicht mehr heilbar. Daher ist es das Ziel, durch Ausschöpfung aller frühdiagnostischen Maßnahmen, möglichst viele Patienten in einem früheren Stadium mit einem kleinen, auf die Prostata begrenzten Tumor zu entdecken und entsprechend auch zu therapieren. Die Behandlung als auch die Prognose des Patienten sind wesentlich durch das Stadium der Erkrankung bei Diagnosestellung bestimmt. Im organbegrenzten Tumorstadium ist das Prostatakarzinom heilbar [11-13]. Ein auf die Prostata beschränktes Karzinom wird üblicherweise durch eine radikale Entfernung von Prostata, Samenblasen und Lymphknoten mit kurativer Zielsetzung behandelt [14]. Bei organbegrenztem Tumor beträgt das progressionsfreie 10-Jahres Überleben ungefähr 75 Prozent [15]. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin durch Untersuchung der klinischen Ergebnisse und der prä- und postoperativen Daten einen Zusammenhang zwischen Komplikationen, Rezidivrate und Kontinenz zu erkennen. In der vorliegenden Studie sind 204 Patienten, bei denen in der Zeit vom 01.03.2001 bis 31.12.2003 eine radikale Prostatektomie durchgeführt wurde, retrospektiv untersucht worden. Im August 2006 wurden die niedergelassenen weiterbehandelnden Urologen angeschrieben und der aktuelle PSA-Wert sowie die Kontinenz erfragt. Die Analyse der erfassten Daten zeigt, dass verschiedene präoperative und pathologische Parameter einen deutlichen Zusammenhang zu den postoperativen Ergebnissen aufweisen. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten, die präoperativ einen hohen PSA-Wert (> 10 ng/ml) hatten, auch postoperativ einen PSA-Wert > 0,2 ng/ml hatten. 25 Patienten haben ein PSA-Rezidiv in der Zeit bis August 2006 bekommen. 12 der 25 Patienten, die ein PSA-Rezidiv bekommen haben, hatten präoperativ ein PSAWert > 10 ng/ml. Auch konnte gezeigt werden, dass eine Dauer < 40 Tage zwischen Diagnose und Operation sich positiv auf ein rezidivfreies Überleben auswirkt. 3 Patienten, die ein Gleason-Grading < 7 bei der Operation hatten, haben aktuell einen PSA-Wert > 0,1 ng/ml. 12 Patienten, die ein Gleason-Grading > 7 bei der Operation hatten, haben aktuell einen PSA-Wert > 0,1 ng/ml. Auch kam es bei einer Dauer > 40 Tage zwischen Diagnose und Operation seltener zu einem zutreffenden Grading oder Overgrading aber häufiger zu einem Undergrading. Sowohl der PSA-Verlauf als auch der Gleason-Score sind entscheidende Faktoren für die Prognose des Patienten. Die Zeit zwischen positivem Stanzbefund und Operation sollte nicht unnötig lange sein.
Im Rahmen unserer Arbeit haben wir die diagnostische Aussagekraft von dem Nukleären Matrix-Protein 22 (NMP22) bei Urothelkarzinomen anhand des Standard-Laborverfahrens „Two-Side-ELISA“ ( Enzym-Immunoassay) überprüft. Unsere Studie umfasste 107 Patienten, diese Anzahl erwies sich als ausreichend, um signifikante Ergebnisse über die Eignung des Tests zu erhalten. Unser repräsentatives Patientengut aus der Urologischen Klinik – mit dem Symptom Makrohämaturie – setzte sich aus benignen und malignen Harnwegserkrankungen, darunter 54 Harnblasenkarzinome, 8 Nierenbeckenkarzinome, 2 Ureterkarzinome und 43 benigne Harnwegserkrankungen (z.B. Zystitis, Urethritis, Pyelonephritis, Blasenhalssklerose, Harnleiter- und Blasenpapillome) zusammen. Patienten mit unterschiedlichen Stadien des Urothelkarzinoms G1, G2 und G3 wurden gezielt in unsere Studie aufgenommen. Die Tumorstadienklassifizierung erfolgte mit Hilfe der histologischen Untersuchungen nach der TNM-Klassifikation. Unsere gewonnenen histologischen Ergebnisse wurden mit den NMP22-Werten korreliert. Für die Ermittlung der NMP22-Levels bei den 107 gesammelten Urinproben wurde ein kommerzieller Kit verwendet (MATRITECH, WallacADL-GmbH, Freiburg, Deutschland). Die Aussagekraft des NMP22-Tests konnte anhand eigener Untersuchungen und durch Vergleich mit Untersuchungen in der Fachliteratur- anhand bestehender Vergleichskriterienbeurteilt werden. Die Auswertung erfolgte gemäß den in der Fachliteratur etablierten Kenngrößen Sensitivität und Spezifität. Die Sensitivität und Spezifität des NMP22-Tests in unserer Studie wurden bei einem von uns bestimmten Cut-off-Wert von 7,5 U/ml, der mit dem Cut-off-Wert vom NMP22-Kit Hersteller übereinstimmt, errechnet. Es zeigte sich eine Sensitivitätsabhängigkeit vom Grading. Der Bereich der Sensitivität bei dem Tumormarker NMP22 reichte von 38%-77%. Die Spezifität schwankte zwischen 66% und 80%. Die Spezifität bei den Patienten, die unter Harnwegsinfektionen litten betrug 42.9%. Die allgemeine Sensitivität des NMP22-Tests betrug bei den Blasentumoren 55.6 %. Die Sensitivität für die oberflächlichen Blasenkarzinome (Ta, T1) war 36%. Invasive Blasentumore wurden in 80% der Fälle entdeckt. Abhängig von dem Grading der Blasentumore fanden wir folgende Sensitivitäten des NMP22-Tests : G1 38%, G2 52% und G3 77%. Die Spezifität war 66.9%. Zusammenfassend können wir sagen, dass wir in Übereinstimmung mit allen uns bekannten Studien eine sehr hohe Sensitivität für den NMP22-Test bei Patienten mit invasivem Blasenkrebs finden. Im Grading 1 befinden sich allerdings in unserer Studie die meisten Werte im Normbereich. Aus diesem Grunde haben wir bei Urothelkarzinomen bei Grading 1 eine totale Einschränkung der Aussage des NMP22-Immunoassays und deshalb ist es für das Grading 1 nicht geeignet. NMP22 ist erst für die Früherkennung der Grading 2 und 3 der Blasenkrebse geeignet. Gutartige urologische Erkrankungen, wie die Zystitis oder andere Harnwegsinfektionen, führten zu falsch-positiven Ergebnissen. Unsere Schlussfolgerung ist, dass der NMP22-Test erst ab fortgeschrittenen Stadien, d.h. ab Grading 2 und Grading 3 echte positive Ergebnisse liefert und somit eine diagnostische Aussage macht. Unsere Werte für Sensitivität und Spezifität decken sich weitgehend mit den Angaben aus der Literatur. Unsere Studie hat gezeigt, dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt die routinemäßige Anwendung des Harnblasentumormarkers NMP22 für die Primärdiagnostik von Urothelkarzinomen nicht geeignet ist. Zusammenfassend kann derzeit der NMP22 Test somit nicht die Zystoskopie und die Zytologie als Standarddiagnostik für die Frühdetektion von Blasentumoren ersetzen. Wegen der hohen Rate an falschpositiven Resultaten durch entzündliche Reizzustände der Blase bzw. benigne Harnwegserkrankungen wie z.B. Harnwegsinfekte und Harnsteine und wegen der sehr arbeits- und zeitaufwendigen Durchführung können wir den NMP22-ELISA-Test nicht zur routinemäßigen Blasenkrebsfrüherkennung empfehlen. Als Voraussetzung zur richtigen Interpretation der erhaltenen NMP22-Messwerte sollten bestimmte Ausschlusskriterien beachtet werden, so dass andere Ursachen für erhöhte NMP22- Messwerte weitestgehend ausgeschlossen werden können. Unter diesen Bedingungen erachten wir die Einsatzmöglichkeiten für den NMP22-Test als immunologischen nicht-invasiven Test in Verbindung mit der Zystoskopie und der Zytologie bei der Früherkennung von Blasentumoren als sinnvoll. Der Einsatz des NMP22-Tests könnte beispielsweise bei bereits erfolgreich behandelten Blasenkrebs-Patienten als Maßnahme zur Beobachtung in Verbindung mit der Zystoskopie und Zytologie sinnvoll sein. Alle Untersuchungen gemeinsam ermöglichen eine umfassende Diagnostik und eine höhere Sicherheit, und sie sind somit bei der Detektion des Harnblasenkarzinoms aussagekräftiger. Für die Zukunft sind nicht nur weitere randomisierte, prospektive Studien bedeutsam, die über ein geeignetes heterogenes, klinisch relevantes Patientengut verfügen, sondern auch die Vereinfachung der NMP22-Test Durchführung, so dass die Akzeptanz des Testsystems in Klinik und Praxis erhöht werden kann.
Ziel dieser Arbeit war die Evaluation eines 13C-Atemtests zur Beurteilung der hepatischen mitochondrialen Beta-Oxidation, der z.B. in Diagnostik und Therapiekontrolle der NASH zum Einsatz kommen könnte. Octanoat ist eine mittelkettige Fettsäure (8C), die im Dünndarm schnell resorbiert wird und über den portalvenösen Kreislauf in die Leber gelangt. Bisher wird Octanoat vor allem zur Beurteilung der Magenentleerung fester Speisen eingesetzt. Für diesen Atemtest wird die Fettsäure in Verbindung mit einer standardisierten Testmahlzeit verabreicht. Wir führten den Atemtest in vereinfachter Form mit 100mg 13C-Natrium-Octanoat, gelöst in 200ml Wasser, durch. So wurde die Magenentleerungszeit vernachlässigbar kurz und die Beta-Oxidation des Octanoats zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Tests. Zunächst analysierten wir retrospektiv die cPDR von 69 Patienten, die den Magenentleerungsatemtest erhalten hatten. Die Analyse zeigte bei 27/69 Patienten (p = 0,055) mit verlängerter Magenentleerungshalbwertszeit sowie in der Gesamtgruppe aller 69 Patienten (p = 0,054) eine leicht erhöhte cPDR bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dies gab uns erste Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Octanoatmetabolismus. Anschließend führten wir den vereinfachten Octanoatatemtest bei 39 erwachsenen Kontrollen (20m, 19w), 10 Kindern (5m, 5w), 26 NAFLD bzw. NASH-Patienten (15m, 11w) und 12 Leberzirrhosepatienten (8m, 4w) durch. Die Atemproben wurden mittels nichtdispersiver Infrarotspektrometrie hinsichtlich PDR und cPDR analysiert. Bei 40 von 77 Kontrollen/Patienten erfolgten zusätzliche eine BIA und eine indirekte Kalorimetrie. Es zeigten sich zu keinem Zeitpunkt signifikante Differenzen zwischen PDR bzw. cPDR der einzelnen Gruppen. Die PDR erreichte in allen Gruppen ihren Höhepunkt nach durchschnittlich 30 Minuten. Im Vergleich der geschlechtsspezifischen Subgruppen erreichten Frauen signifikant höhere cPDR-Werte nach 180 Minuten sowohl in der Kontrollgruppe (38,7 ± 2,8 vs. 29,2 ± 5,7%; p < 0,0001), in der Kindergruppe (32,5 ± 5,2 vs. 26,1 ± 2,2%; p = 0,008) als auch in der NAFLD/NASH-Gruppe (37,0 ± 6,0 vs. 32,1 ± 5,2%; p = 0,046). In der Leberzirrhosegruppe erzielten die Männer höhere cPDR-Werte als die Frauen (33,1 ± 9,7 vs. 38,2 ± 6,2%, p = 0,28) und damit die signifikant höchste cPDR aller Männer. Beim Vergleich der Ergebnisse von BIA und indirekter Kalorimetrie ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Körperzusammensetzung und Ruheenergieumsatz der verschiedenen Gruppen. Der Höhepunkt der PDR nach durchschnittlich 30 Minuten in allen Gruppen zeigte, dass die Oxidation des Octanoats den geschwindigkeitsbestimmenden Faktor des Atemtests darstellt und er somit zuverlässig die mitochondriale Beta-Oxidation auf Gesamtkörperniveau misst. Die Analyse der cPDR bestätigte eine deutliche Geschlechtsspezifität im Octanoatmetabolismus. Der Nachweis einer höheren cPDR auch bei Mädchen vor der Gonadarche im Vergleich zu Jungen gleichen Alters deutet auf eine frühe Determinierung der geschlechtsspezifischen Unterschiede hin. Die Geschlechtsabhängigkeit des MCFA-Metabolismus sollte in Zukunft sowohl in Studien mit MCFA als auch bei deren pharmakologischer und diätetischer Anwendung Beachtung finden. Die gesteigerte Beta-Oxidation, die in der Pathogenese der NASH eine entscheidende Rolle spielt, nahm keinen Einfluss auf den Octanoatmetabolismus. Der bei männlichen Leberzirrhosepatienten gesteigerte Octanoatstoffwechsel wies daraufhin, dass das Octanoat über portosystemische Shunts schneller zu den Hauptorten seiner Metabolisierung gelangt. Die Resultate von fünf zusätzlich untersuchten TIPS-Patienten, die cPDR-Werte bis zu 51,3% erreichten, unterstützten diese Annahme. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Octanoat nach oraler Applikation hauptsächlich extrahepatisch und kaum in der Leber oxidiert wird. Daher ist der Octanoatatemtest nicht zum Einsatz in der Leberfunktionsdiagnostik geeignet.
Angesichts der Bedeutung, die Brustkrebs sowohl in der Medizin als auch im gesellschaftlichen Bewusstsein besitzt, wird es zunehmend wichtiger, ein verstärktes Augenmerk auf die Möglichkeiten und Grenzen entsprechender Vorsorge- und Früherkennungsmaßnahmen zu legen. Seit Mitte der 90er Jahre hat sich das Spektrum der Brustkrebsdiagnostik um die Möglichkeit der genetischen Testung von Risikopatienten erweitert. Der hier angesprochene BRCA-Gentest für erblichen Brust- und Eierstockkrebs zählt zu den prädiktiv-probabilistischen Gentests mit geringer Aussagekraft bezüglich der Vorhersage einer möglichen Krebserkrankung. Weder der genaue Zeitpunkt eines Krankheitsausbruchs, noch die Schwere einer möglichen Erkrankung können genau vorhergesagt werden. Auch ein negatives Testergebnis gibt keinerlei Gewissheit darüber, dass Brust- oder Eierstockkrebs nicht doch im Rahmen des durchschnittlichen Risikos von ca. 8% bei den Getesteten entstehen kann. Es besteht die Gefahr, dass das negative Testergebnis zu einer Unterschätzung dieses durchschnittlichen Risikos führt und entsprechende präventive Maßnahmen nicht ausreichend wahrgenommen werden. Ein positives Testergebnis kann zu Einschränkungen in der Lebensführung und in der weiteren Lebens- und Familienplanung führen. Des Weiteren können prophylaktische Maßnahmen, wie Mastektomie oder Ovarektomie, ergriffen werden, die der Situation möglicherweise nicht angemessen sind und einen fraglichen Nutzen besitzen. Im Zuge der Möglichkeiten einer genetischen Testung ist es zu einer Veränderung bzw. zu einer Erweiterung des Krankheitsbegriffs in der Medizin gekommen. Dabei sei angemerkt, dass die meisten Personen, die eine prädiktive Medizin in Anspruch nehmen, zumeist primär nicht krank sind, sondern eine Aufklärung über eine mögliche genetische Disposition haben möchten. Prädiktive Gentests, die im Falle einer Verdachtsdiagnose in präventive und prophylaktische Maßnahmen münden, setzen zum einen den Noch-Nicht-Kranken einem Behandlungsrisiko aus und machen zum anderen einen bestimmten Anteil an positiv Getesteten zu Patienten, obwohl diese die Erkrankung erst spät oder nie bekommen würden. Besteht bei der Erweiterung des Krankheitsbegriffs nicht die Gefahr der sozialen Diskriminierung von Gesunden mit genetischer Disposition? Ist das System der genetischen Testung für jeden Einzelnen frei zugänglich, und wie lassen sich die zusätzlichen Kosten rechtfertigen? Der Gentest auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs ist eingebunden in eine interdisziplinäre Zusammenarbeit aus Gynäkologen, Humangenetikern, Onkologen, Psychoonkologen, Pathologen, Radiologen und Hausärzten. Die Autoren Günter Feuerstein und Regine Kollek kommen jedoch zu dem Schluss, dass auch eine qualifizierte genetische Beratung nicht in der Lage sei, alle Unsicherheiten auszuräumen, die sowohl mit den naturwissenschaftlich-genetischen Risikoaussagen als auch mit deren individuellen Wahrnehmung und Bewertung verbunden sind. Sie stellen sich die Frage, was ein „informed consent“ vor diesem Hintergrund komplexer genetischer Sachlagen und der gegenüber vielfältigen Einflüssen und Faktoren anfälligen Vermittlung probabilistischer Risikoinformationen bedeuten könne. Es stellt sich die Frage, wie es um das Recht auf Nichtwissen und die Freiwilligkeit der Inanspruchnahme von Gentests bestellt ist, wenn eine entsprechende gesundheitliche Verantwortung des Einzelnen gesellschaftlich eingefordert wird und wie viel Verantwortung eine Gesellschaft für den Einzelnen übernehmen kann. Vor diesem Hintergrund erscheint es daher umso wichtiger, einen Wirksamkeitsnachweis der präventiven Maßnahmen und der prophylaktischen Eingriffe zu erbringen. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit prophylaktischer Eingriffe in Bezug auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs untersucht und kamen zu einer Risikoreduktion für Brustkrebs bei einer prophylaktischen Mastektomie von bis zu 97% und zu einer Risikoreduktion für Eierstockkrebs bei einer prophylaktischen Ovarektomie von bis zu 50%. Ein unbestimmtes Restrisiko bleibt bei jeder Form des prophylaktischen Eingriffs bestehen. Mit entscheidend ist dabei einerseits das subjektive Körpergefühl der betroffenen Frau und andererseits der kulturelle Hintergrund, wie ein Vergleich zwischen Frankreich, Niederlande, England, Kanada, den USA und Deutschland zeigt. Studien und Erfahrungsberichte haben gezeigt, dass individuell auf die Wünsche der Patientinnen eingegangen wird, sie werden in ihren eigenen Vorstellungen bezüglich Körperbild und Vorsorgemaßnahmen respektiert, und besitzen eine aktive Rolle in der Kontrolle ihrer Behandlung. Daher sind sowohl die medizinischen Fachkräfte als auch die Betroffenen aufgefordert, entsprechende Vorsorge- und Früherkennungsmaßnahmen, insbesondere genetische Testverfahren, gemeinsam weiter zu entwickeln, aber auch kritisch zu hinterfragen, um gleichermaßen das Verantwortungsbewusstsein und den Aufklärungsbedarf unter Beachtung individueller Gegebenheiten zu stärken.
Grundlage der hier vorliegenden retrospektiven Studie stellen alle in der Zeit von März bis Oktober 2004 an den Städtischen Kliniken Frankfurt-Höchst zur Geburt aufgenommenen 102 Patientinnen mit der Diagnose Gestationsdiabetes (GDM) und ihrer gleichstarken Kontrollgruppe dar. In beiden Gruppen kamen jeweils 102 Kinder auf die Welt. Die Untersuchung erstreckte sich darauf, innerhalb der beiden Gruppen fetales Outcome, Unterschiede und Risikofaktoren, die für einen GDM prädisponieren, herauszuarbeiten. Keine Auffälligkeiten ergaben sich bei mütterlichem Alter und Herkunft der Patientinnen. Die Gestationsdiabetikerinnen hatten im Mittel ein höheres Körpergewicht sowie einen höheren BMI vor und nach der Schwangerschaft. Die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft war dagegen in der Kontrollgruppe mit 20,3 % höher als in der GDM-Gruppe (16,3 %). Hinsichtlich der Fehlgeburtenrate, der Anzahl an vorherigen Geburten, der Schwangerschaftsdauer und der Frühgeburtlichkeit konnten wir keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen feststellen. Bestätigen konnten wir jedoch den Risikofaktor „familiärer Diabetes“. In der GDM-Gruppe gaben 30,6 % der Patientinnen eine positive familiäre Diabetesanamnese an gegenüber 6,9 % in der Kontrolle. Beim Entbindungsmodus fiel in der GDM-Gruppe eine erhöhte Anzahl an sekundären Sectiones mit 20,6 % gegenüber 6,9 % in der Kontrollgruppe auf. Betrachtet man die Gruppe der adipösen Gestationsdiabetikerinnen separat, so fiel ebenfalls eine erhöhte Anzahl an Schnittentbindungen auf. Den in der Literatur beschriebenen Trend zur Schnittentbindung bei GDM bzw. Adipositas können wir somit in unserer Studie bestätigen. Die primäre Sectiorate bei makrosomen Kindern der GDM-Gruppe war mit 52,9 % ebenfalls erhöht. Geburtstraumata wie Schulterdystokien und Plexusschäden fielen bei keinem der untersuchten Kinder auf. Erhöhte Verlegungsraten in die Kinderklinik und somit ein schlechteres fetales Outcome ergaben sich bei Gestationsdiabetikerinnen mit erhöhtem Alter (> 34 Jahren), osteuropäischer und asiatischer Herkunft, erhöhtem BMI (> 30 kg/m²) vor und nach Schwangerschaft sowie starker Gewichtszunahme (> 30 %) während der Schwangerschaft. Tendenziell erhöhte Verlegungsraten in der GDM-Gruppe fanden sich bei Mehrgravida und bei Frauen mit mehr als einer Fehlgeburt in der geburtshilflichen Anamnese. Die Neugeborenen der beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Geschlecht, Körperlänge, Körpergewicht, Kopfumfang, pH-Wert, Base Excess und Fehlbildungsrate. Auffälligkeiten ergaben sich dagegen bei der Makrosomierate. 16,7 % der GDM-Kinder lagen über der 90. Perzentile, gegenüber 5,9 % der Kinder der Kontrollgruppe. Das Outcome unmittelbar nach Geburt war bei Neugeborenen gestationsdiabetischer Mütter öfter schlechter als bei Neugeborenen der Kontrolle. Dies wurde beim APGAR-Score deutlich. In den ersten 5 Minuten hatten 8 GDMKinder jeweils einen APGAR-Wert < 7 gegenüber nur einem Kind aus der Kontrolle. Bei 35,3 % der Neugeborenen diabetischer Mütter wurde eine Hypoglykämie ≤ 45 mg/dl innerhalb der ersten 3 Stunden nach Geburt gemessen. Hiervon stammen 41,7 % der Kinder von insulinär eingestellten Frauen. Als mütterliche Risikofaktoren, die eine Verlegung des Neugeborenen in die Kinderklinik wahrscheinlich machen, sind eine kurze Schwangerschaftsdauer, Adipositas und eine Insulintherapie bei Gestationsdiabetes aufzuführen. Insgesamt ist festzustellen, dass es Unterschiede zwischen gestationsdiabetischen und normoglykämischen Schwangeren gibt. Bestimmte Risikofaktoren stellen weiterhin eine Gefahr für das Neugeborene dar. Es gilt diese Unterschiede und Prädiktoren rechtzeitig zu erkennen und zu therapieren. Nur durch Aufklärung der Bevölkerung über den Gestationsdiabetes und Verschärfung der metabolischen Kontrolle in der Schwangerschaft, sowie frühzeitiges Erkennen prädisponierender Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes lässt sich für die Zukunft eine Angleichung der kindlichen Morbidität bei GDM an das Schwangerschaftsprodukt normoglykämisch Schwangerer erreichen.
Zielsetzung Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Analyse der Hirndruckpulsamplitude (ICPAmpl.) als neuen Parameter zur Bestimmung einer für den cerebralen Perfusionsdruck optimalen Oberkörperlagerung. Unter normalen klinischen Konditionen bleiben die die ICPAmpl. bestimmenden Faktoren – Compliance und Herzschlagvolumen – konstant. Daher ist es durch die Untersuchung der ICPAmpl. möglich, Rückschlüsse auf den cerebrovaskulären Gefäßwiderstand (CVR) und damit den cerebralen Perfusionsdruck (CPP) zu ziehen. Methoden Bei 40 neurochirurgischen Patienten wurden prospektiv Alter, Geschlecht, Erkrankung, Glasgow-Coma-Scale, Ort der Hirndrucksonde und die Beatmungsparameter untersucht. Die Veränderungen des intrakraniellen Drucks (ICP), des cerebralen Perfusionsdrucks (CPP), des mittleren arteriellen Drucks (MAP) sowie der Hirndruckpulsamplitude (ICPAmpl.) wurden bei Oberkörperlagerungen von 0°, 30°, 60°, 30°, 0° gemessen und analysiert. Ergebnisse Insgesamt 36 Probanden erfüllten die Studienbedingungen (n=36), aufgeteilt in 21 Frauen und 15 Männer. Das mittlere Alter betrug 55,5 Jahre (± 2,58). Der Glasgow-Coma-Scale-Wert betrug bei allen eingeschlossenen Patienten 3. Bei dem Vergleich der Messwerte von 0°- und 60°-Oberkörperlagerung zeigte sich eine signifikante Verbesserung des ICP (p<0,001), eine Zunahme der ICPAmpl. (p<0,001), eine Verschlechterung des CPP (p<0,001) sowie eine Reduktion des MAP (p<0,001). Schlussfolgerung Die aus den gemessenen Daten einer liegenden Hirndrucksonde relativ einfach bestimmbare ICPAmpl. lässt wichtige Rückschlüsse auf den cerebralen Vasomotorentonus zu. Bisher war jedoch unklar, ob es einen Zusammenhang zwischen der ICPAmpl. und dem CPP gibt, der für die klinische Routine einer Intensivstation nutzbar ist. Diese signifikante Beziehung der beiden Parameter konnten wir finden und darstellen. Unter der Kenntnis der negativen Korrelation zwischen ICPAmpl. und CPP und da sich die ICPAmpl. bei erhaltenem Vasomotorentonus der cerebralen Arteriolen im Vergleich zu den anderen Parametern (ICP, CPP, MAP) gegensätzlich verhält, sollte sie bei der für den CPP optimalen Oberkörperlagerung möglichst gering sein. Wir konnten in Gegenüberstellung der einzelnen Messwerte bei Lagerung von 0°, 30°, 60°, 30°, 0° den kleinsten Mittelwert der ICPAmpl. bei jeweils 30° finden. Somit scheint uns unter den gemessenen Positionen diese Oberkörperlagerung ein guter Kompromiss zwischen einerseits hohem CPP bei erhaltener cerebraler Autoregulation und andererseits niedrigerem ICP zu sein. Da wir wissen, dass zur Vermeidung von sekundären Hirnschäden eine Konstanthaltung des cerebralen Blutflusses (CBF) von Bedeutung ist, bedingt dies eine erhaltene cerebrale Autoregulation. Bei erschöpftem cerebralen Vasomotorentonus kann eine Erhöhung des CPP unter anderem eine Hyperämie, ein vasogenes Ödem und damit eine sekundäre ICP-Anhebung – mit allen daraus resultierenden Komplikationen – triggern. Deshalb wird die regelmäßige, patientenspezifische Suche nach der Grenze zwischen adäquatem und nicht mehr adäquatem CPP gefordert. Die Position der Oberkörperlagerung ist ein denkbar einfach durchzuführender, kostenneutraler und trotzdem bedeutsamer Therapieaspekt in der neurochirurgischen Intensivmedizin. Auf der Suche nach der optimalen, patientenspezifischen Lagerung könnte sich daher in der klinischen Routine eine einfache, komplikationsarme Messung etablieren. Da wir zeigen konnten, dass eine zunehmende ICPAmpl. mit einem abnehmenden CPP verknüpft ist, könnte die im Vergleich der einzelnen Werte niedrigste ICPAmpl. somit einen wichtigen Beitrag zur optimalen, individuellen Oberkörperlagerung leisten.
Spontaneous carotid artery dissection-associated medial changes in a selected autopsy population
(2006)
Spontaneous carotid artery dissection (SCAD) is a major cause of stroke in young adults, yet its pathogenesis remains unclear. Hereditary connective tissue diseases, hormonal influences, sympathomimetic drugs or upper respiratory tract infections may predispose to dissection. Mechanical stress or minimal trauma may also act as a trigger. Various lesions of the arterial wall have been described in association with SCAD, but no prospective autopsy study to evaluate the presence of these lesions in normal controls was found. We performed a histologic evaluation of the carotid bifurcation and the aortic arch in an autopsy series to establish a baseline anatomy of the bifurcation and to determine whether similar lesions could be observed. In seven of 54 (12.96%) selected cases we observed isolated changes closely resembling those described for medionecrosis, fibromuscular dysplasia, mucoid degeneration and elastinolysis; and in one case, prior carotid artery dissection and coiling with a patent false lumen. Generally, vascular microanatomy in the carotid bifurcation can be highly variable. Lesions similar to those associated with spontaneous dissection are present in controls and appear non-specific for spontaneous dissection. They can be explained as reactive changes of smooth muscle cells (SMC) and the vascular wall in response to various stressors. Recent advances in vascular physiology are discussed to illustrate the concept of SMC phenotypic modulation. Forensic pathology can provide a large control population for extensive vascular analyses and further the understanding of normal and pathological vascular wall changes to help elucidate spontaneous arterial dissection.
Die Studie evaluierte die Dimensionsgenauigkeit und -stabilität sowie das Rückstellverhalten von acht verschiedenen handelsüblichen Abformmaterialien für die Einphasenabformung. Bei zwei Produkten handelte es sich um Polyether-Abformmaterialien, sechs Abformmaterialien stammten aus der Gruppe der additionsvernetzenden Silikone. Zur Bestimmung der oben genannten Parameter erfolgte eine direkte zweidimensionale Vermessung der Abformungen ohne Einbeziehung eines Modellwerkstoffs. Als Grundlage für die Vermessung der elastomeren Abformmaterialien diente eine speziell entwickelte Präzisionsform, die sich aus einem individuell hergestellten Metallmodell mit vier stilisierten Pfeilern und einer speziell entwickelten Abformküvette zusammensetzte. Die Rotationsachsen der stilisierten Pfeiler 14, 17, 25 und 27 wurden im okklusalen Bereich durch eine Zentrierbohrung markiert. Zusätzlich wurde der stilisierte Pfeiler 17 mit vier Markierungspunkten, die sich mesial, distal, palatinal und vestibulär auf Höhe der Präparationsgrenze befanden, versehen. Die Markierungspunkte der Pfeiler wurden unter einem Stereomikroskop bei einer Temperatur von 23,0 ± 1,0°C mit einem Präzisions-Linearverstellerund drehtisch angefahren. Die Vermessung erfolgte nach dem vom Hersteller angegebenen frühest möglichen Zeitpunkt für die Modellherstellung, sowie 90 Minuten, 24 Stunden und 48 Stunden nach Entformung. Die statistische Datenauswertung wurde mit Hilfe von Varianzanalysen durchgeführt. Die Abformmaterialien unterschieden sich bezüglich der okklusalen Messstrecken zum Teil vom Urmodell. Unterschiede ließen sich bezüglich der Messstrecke A (1417) (Impregum Penta Soft), der Strecke B (14-25) (Impregum Penta, Honigum MixStar) und der Strecke D (14-17) (Impregum Penta Soft, Impregum Penta, Honigum MixStar, Flexitime Monophase, President System 75) nachweisen. Über die vier Messzeitpunkte wurden meist keine signifikanten Veränderungen bei den acht untersuchten Abformmaterialien festgestellt. Ausnahmen bildeten Aquasil Monophase bezüglich Strecke C (25-27) und Impregum Penta bezüglich Messstrecke D (14-17). Bei den Messstrecken auf Höhe der Präparationsgrenze unterschieden sich die Materialien zum Teil vom Urmodell. Unterschiede ließen sich nachweisen bezüglich der Messstrecken a (Impregum Penta Soft), b (Aquasil Monophase) und c (Aquasil Monophase). Einige wenige signifikante Veränderungen wurden über die vier Messzeitpunkte bei den Abformmaterialien festgestellt, und zwar bei den Materialien Impregum Penta, Aquasil Monophase, President System 75 und Provil novo Monophase bezüglich der Strecken a (mesialvestibulär), sowie bei den Materialien Impregum Penta und President System 75 bezüglich der Strecken c (distal-vestibulär). Die Materialien Monopren transfer und Provil novo Monophase zeigten bei den okklusalen und auf der Präparationsgrenze befindlichen Messstrecken die geringsten Unterschiede zum Urmodell bezüglich der Dimensionsgenauigkeit und des Rückstellverhaltens bei Verformung. Weiterhin ist festzuhalten, dass die Abformmaterialien innerhalb der Zeitspanne von bis zu 48 Stunden im Rahmen der Lagerung bei Raumtemperatur eine hohe Dimensionsstabilität aufwiesen.
Die Distraktionsosteogenese bietet im Bereich der Zahnmedizin die Möglichkeit, Kieferanteile zu verlängern und zu verlagern. Basierend auf den grundlegenden Arbeiten von Gavrilo Ilizarov seit 1954 ist in den siebziger und achtziger Jahren des letzten Jahrhunderts diese Methode von mehreren Autoren weiterentwickelt und von Karp 1989 erstmals am menschlichen Unterkiefer angewendet worden. Guerrero entwickelte dann die Möglichkeit, den Unterkiefer median zu distrahieren. Auf kieferorthopädischem Gebiet unterscheiden sich Distraktionsapparaturen zur medianen Unterkieferdistraktion in der aktuellen Anwendung durch ihre Verankerungen. Diese ist ossär fixiert und dental fixiert möglich. Beide Verankerungsarten haben Vor- und Nachteile. Zu den Vorteilen der ossär verankerten Apparatur zählen die direkte Einwirkung auf den Knochen und somit das Wirken der Kraft in der Nähe des Distraktionsspaltes. Nachteilig ist allerdings, dass der ossär verankerte Distraktor erst nach der chirurgischen Durchtrennung der Mandibula inseriert werden kann, dass es zu gingivalen Entzündungen an den Verankerungsschrauben oder zu parodontalen Schäden an Zähnen kommt, um die eine Verankerungsligatur geschlungen ist. Hauptsächlich treten jedoch schmerzhafte Dekubitalgeschwüre auf. Im Gegensatz zur ossär verankerten Apparatur ist bei der dental verankerten von Nachteil, dass ihre Kraft direkt nur auf Verankerungszähne wirkt und diese nach bukkal kippt. In der Regel handelt es sich bei den Verankerungszähnen um die ersten Prämolaren und Molaren des Unterkiefers. Dieser Nachteil kann durch eine leichte Überkorrektur kompensiert werden. Die vom Distraktor dental wirkende Kraft bewirkt eine Distraktion des Kallus im Osteotomiespalt und gleichzeitig eine bukkale Kippung der Verankerungszähne. Die vorliegende Studie untersuchte, wie hoch dieser dentale Anteil bei einer medianen Unterkieferdistraktion mittels einer dental fixierten Distraktionsapparatur war, am Beispiel von sechzehn Patienten. Messungen wurden im Mund vorgenommen, und zwar an der Distraktionsschraube sowie an speziell inserierten Messimplantaten, die als feste Referenzpunkte fungierten. Die gewonnenen Messwerte wurden in Messprotokollen festgehalten. Die Modelle der Patienten von Beginn der Distraktion und am Ende der Distraktion wurden vermessen. Alle Messungen wurden mit einer digitalen Schieblehre durchgeführt. Die Auswertung der Messergebnisse ergab im Durchschnitt einen dentalen Anteil der wirkenden Kraft von 29% und einen skelettalen Anteil von 71%. Die Vermessung der Modelle zeigte, dass bei einer durchschnittlichen Erweiterung der Distraktionsapparatur von 7,15 mm eine transversale Erweiterung des Zahnbogens im Bereich der ersten Prämolaren um 6,46 mm und im Bereich der ersten Molaren um durchschnittlich 4,74 mm erzielt worden war. Die vorliegende Untersuchung konnte zeigen, dass der dental verankerte Distraktor im Unterkiefer trotz dental wirkender Effekte gute Distraktionsergebnisse erzielte. Die Vorteile des dental verankerten Distraktors gegenüber der ossär verankerten Apparatur liegen in seiner geringeren Invasivität, da kein zweiter chirurgischer Eingriff nötig ist, und bieten dem Chirurgen bei der Trennung der Unterkiefersegmente eine gute Übersicht aufgrund der prächirurgischen Inserierbarkeit. Ebenso entfallen Entzündungen am Knochen und den umgebenden Weichgeweben. Im Vergleich zu früheren Schraubenapparaturen schränkt die zierlich gestaltete Variety®-Schraube den Zungenraum weniger ein und hat einen angenehmen Tragekomfort. Als biologischer Vorteil der Schraube erschien die relativ zu einer Hyrax-Schraube erhöhte Resilienz. Durch ihren Aufbau mit nur einem Führungsstab parallel zur Spindel (im Gegensatz zu zwei Führungsstäben bei der Hyrax-Schraube) waren leichte Bewegungen beider Unterkiefersegmente möglich, was die Knochenbildung günstig beeinflusste. Die mediane Unterkieferdistraktion ist als Behandlungsmöglichkeit bei transversalem Raummangel im Unterkiefer als Alternative zur klassischen Extraktionstherapie zu sehen und dieser zum Teil überlegen. Bei einem Raummangel ausschließlich im Unterkiefer muss zum Beispiel im Vergleich zur Extraktionstherapie keine Ausgleichextraktion im Oberkiefer vorgenommen werden. Es ist möglich, Knochen neu zu gewinnen, was Vorteile in Funktion und Ästhetik birgt. Die Auswahl der Therapieform ist aber immer individuell vom Behandler für den jeweiligen Patientenfall zu treffen.
Die in den hier durchgeführten Versuchen gewonnenen Ergebnisse und Messwerte lassen eine Verwendung eines Flusssäure-Phosphorsäure-Gemisches nicht nur wegen der toxischen Wirkung auf den menschlichen Organismus zum jetzigen Zeitpunkt und beim jetzigen Stand der Forschung für die Adhäsive Scotchbond 1, Syntac Sprint und Prime & Bond NT nicht sinnvoll erscheinen. Die Konditionierungsergebnisse des Säuregemisches erreichten nicht die gewünschte Qualität. Die resultierenden Haftwerte der abgescherten Kompositzylinder lagen alle unter denen von MAY (2000) bei herkömmlicher Phosphorsäurekonditionierung gemessenen Werten. Bei entsprechender Weiterentwicklung dieses Gemisches soll eine spätere Anwendung jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Applikation von Flusssäure in praxi sollte derzeit auf die Konditionierung von Keramikflächen beschränkt bleiben. Aqua dest. und Ringerlösung sind beide als Spülmedium für eine Dentinliquorflusssimulation grundsätzlich geeignet und einem Versuchsaufbau ohne Dentinliquorflusssimulation auf jeden Fall vorzuziehen. Da die Wirkung der einzelnen Bestandteile noch nicht abschließend geklärt ist, Ringerlösung von ihrer Zusammensetzung jedoch dem Dentinliquor ähnlicher, ist sie dem Aqua dest. vorzuziehen. Die Versuche von SIEPE und die hier durchgeführten Versuche ließen keine Korrelation des Ausmaßes der Scherhaftfestigkeit zu der verwendeten Spüllösung erkennen. Es ist wichtig, diese Fragestellung durch weitere Untersuchungen zu lösen, um möglichst bald einen für weitere wissenschaftliche Studien einheitlichen Standard zu definieren und somit die Vergleichbarkeit erzielter Versuchergebnisse zu fördern.
Es galt, im Rahmen eines Vergleiches von prae- und bis zu zehn Jahren postoperativ ermittelten Befunddaten den langzeitigen Effekt einer systematischen Parodontitisbehandlung auf den oralen Gesundheitszustand zu ermitteln. Dazu wurden 76 an der Poliklinik für Parodontologie in Frankfurt behandelten und mehrfach nachuntersuchten Patienten (davon 46 Frauen und 30 Männer) im Alter von 36 bis 79 Jahren die jeweiligen Befunddaten (Plaquebelastung, Zahnfleischbluten, Sondiertiefe, Zahnlockerungen, Zahnverlust, Rezessionen und sondierbare Furkationen) im Sinne der Fragestellung ausgewertet. Es ergab sich in der Tat ein jeweils positiver Effekt der Behandlung, am ausgeprägtesten sechs Wochen bis sechs Monate postoperativ festgestellt, danach sich langsam verschlechternd, aber nicht wieder zum Ausgangsbefund zurückfallend. Schlüsselte man die Patienten noch danach auf, ob sie sich nach Therapieende zu regelmäßigen Nachuntersuchungsterminen vorgestellt hatten oder nicht, dann ergab sich ein zwar nur geringgradiger aber dennoch eindeutiger Effekt zugunsten der „Compliance“-übenden Patienten. Allerdings konnte in keinem einzigen Fall eine komplette Wiederherstellung der vollkommenen parodontalen Gesundheit konstatiert werden. Alle Patienten wiesen nach wie vor, wenn auch geringgradige, pathologische Veränderungen der parodontalen Parameter auf, die eine gewisse Nachbehandlung angeraten erscheinen ließen, um späteren Zahnverlust vorzubeugen. Damit wird einmal mehr deutlich, dass die schon eingangs aus der Literatur zitierte Behauptung, bei der Parodontitis handele es sich um eine chronische Erkrankung mit fortlaufender Behandlungsnotwendigkeit, sich auf klinische Erkenntnisse stützen kann.
Valproinsäure (VPA) gehört zu den am häufigsten verordneten Antiepileptika und Mood Stabilisern. Der Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitor VPA wurde mit der Stimulierung der Replikation von einigen Viren in Zusammenhang gebracht. Hierzu gehören HCMV, HIV, HHV-6, HHV-8, Masernviren und Polioviren Typ 1. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von therapeutischen VPA-Konzentrationen und strukturell veränderten VPA-Derivaten auf die HCMV-Replikation in humanen Vorhautfibroblasten untersucht. Die Bestimmung der HCMV IEA Expression in Vorhautfibroblasten zeigte, dass eine 24 Stunden lange Vorbehandlung der Zellen mit VPA in Konzentrationen bis 1 mM, welche auch im Blutplasma der mit VPA behandelten Patienten erreicht wird, die HCMV-Infektionsrate erhöht. Es wurden vergleichbare Ergebnisse für das Patienten-Isolat HCMV Hi91 und die Laborstämme AD169 und Towne erhalten. Strukturell modifizierte VPA-Derivate zeigten einen unterschiedlichen Einfluss auf die HCMV-Replikation. Kettenverzweigung in 3-Position (3-Propylhexansäure und 3-Propylheptansäure) oder Verzweigung in der Seitenkette (2-Ethyl-4-Methylpentansäure) zeigten keinen Einfluss auf die HCMV-Replikation. Verlängerung der gesättigten aliphatischen Kette (2-Propylhexansäure) und Einfügen einer Dreifachbindung in Position 4 (2-Pentyl-Pent-4-insäure und 2-Hexyl-Pent-4-insäure) führten zu einer erhöhten HCMV IEA- und LA-Expression. Die Verbindungen mit einer Dreifachbindung in Position 4 zeigten die stärkste Stimulation. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Stimulation der HCMV-Replikation durch die VPA-Derivate sehr stark strukturabhängig ist. Histonacetylierung wurde als Marker für eine HDAC-Hemmung untersucht. VPA-Derivate, die die HCMV-Replikation nicht stimulierten, zeigten keinen Einfluss auf die Acetylierung des Histons H4. VPA und VPA-Derivate, die die Virusreplikation stimulierten, führten zur Akkumulation des acetylierten Histons H4. Die stärkste Akkumulation wurde, analog der HCMV-Replikation, unter dem Einfluss der Verbindungen mit einer Dreifachbindung in Position 4 beobachtet. Die Ergebnisse zeigen eine Korrelation der Akkumulation des acetylierten Histons H4 als Zeichen einer HDAC-Hemmung und der Expression der HCMV IEA und LA. Dies deutet darauf hin, dass die VPA-induziere HDAC-Hemmung zu der erhöhten HCMV-Antigen-Expression beiträgt.
Heparine werden seit Jahrzehnten als Medikamente zur Thromboseprophylaxe und Antikoagulation eingesetzt. Die heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) stellt eine seltene, jedoch lebensbedrohliche Nebenwirkung einer Heparintherapie dar. Es werden zwei verschiedene Formen unterschieden. Die harmlose, nicht immunologische Form der HIT (HIT Typ I) und die seltene, oft lebensbedrohliche, immunologisch bedingte HIT Typ II. Sie ist gekennzeichnet durch eine Immunreaktion, die durch ein Neoantigen (Komplex aus dem von extern applizierten Heparin und dem autologen, aus den α-Granula der Thrombozyten freigesetzten Plättchenfaktor 4) eine Antikörperbildung induziert. Prädisponierte Patienten bilden Antikörper gegen den Heparin-PF4-Komplex, vornehmlich der Klasse IgG. Es entstehen makromolekulare Immunkomplexe, die über ihr Fc-Fragment durch Antikörperadsorption eine Aktivierung der Thrombozyten und Endothelzellen über den FcγIIa-Rezeptor bewirken und im Verlauf zu einer Thrombozytenaggregation mit gleichzeitigem Auftreten von Thrombozytopenien in Verbindung mit Thrombosen führen können. Das eigentlich zur Antikoagulation eingesetzte Heparin wirkt daher paradoxerweise bei der HIT-Typ II prokoagulatorisch. Es kommt zu Thrombozytopenien, die klassischerweise fünf bis 14 Tage nach Beginn einer Heparintherapie auftreten. Die Thrombozytopenien können begleitet sein von thromboembolischen Ereignissen, die eine hohe Rate an Defektheilungen oder gar ein Versterben bedingen können. Die Inzidenz einer HIT Typ II wird kollektivabhängig und nach Art des eingesetzten Heparins in der Literatur mit 0,3 – 2,7 % angegeben. Zur Diagnostik bei Verdacht auf eine heparin-induzierte Thrombozytopenie werden verschiedene kommerziell erhältliche Testsysteme eingesetzt. Diese immunologischen und funktionellen Labortests weisen Antigen-Antikörper-Komplexe direkt oder indirekt nach. Daten bezüglich der Inzidenz einer heparin-induzierten Thrombozytopenie in einem gefäßchirurgischen Kollektiv waren zu Beginn unserer Studie in der Literatur nicht verfügbar. Wir untersuchten daher fünfzig konsekutive Patienten im Alter von durchschnittlich 64,5 Jahren, die sich im Zeitraum von September 1996 bis November 1997 einer gefäßchirurgischen Operation unterziehen mussten, und die im Rahmen dessen über einen Mindestzeitraum von fünf Tagen eine Heparinbehandlung aus medizinischer Indikation benötigten. Die Thrombozytenzahlen wurden bei den Patienten unter Heparintherapie täglich bestimmt. An definierten Zeitpunkten (Tag 3 – 5, Tag 6 – 8, Tag 9 – 11, Tag 12 – 18, Ende der Heparintherapie) wurden Blutproben gewonnen, um diese mit zwei ELISA-Testmethoden (PF4/H-EIA und GTI-EIA) und einem funktionellen Testverfahren, dem heparin-induzierten Plättchen Aktivierungs Test [HIPA]), auf heparin-induzierte Antikörper zu untersuchen. Zum Ende der Heparintherapie wurde zusätzlich auch eine differenzierte Analyse der Antikörpersubklassen (IgG, IgA und IgM) durchgeführt. Während des stationären Aufenthaltes wurden die Patienten täglich auf thromboembolische Ereignisse körperlich untersucht. Ferner wurden die Patienten zum Ende der Heparintherapie und bei suspektem klinischem Befund mit Hilfe der Farbduplexsonographie bezüglich des Auftretens tiefer Beinvenenthrombosen gescreent. Mit zunehmender Dauer der Heparintherapie stieg die Inzidenz der positiven Testergebisse für heparin-induzierte Antikörper kontinuierlich bis auf ein Maximum am Tag 9 – 11 der Heparintherapie an. 54% der Patienten wurden zum Ende der Heparintherapie in mindestens einem der Teste positiv getestet. Offensichtlich entwickeln viele gefäßchirurgische Patienten unter prolongierter Heparintherpie heparin-induzierte Antikörper ohne klinsche Symptome -im Sinne von Thombozytopenien oder/ und thromboembolischen Ereignissen- zu erleiden. Bei der Mehrheit der Patienten wurden IgA-Antikörper (14 %) und IgM-Antikörper (26 %) am Ende der Heparintherapie bei der Antikörpersubklassenanalyse nachgewiesen, bei gleichzeitig positivem HIPA-Ergebnis allerdings vorwiegend IgG-Antikörper (3/ 3 Patienten). Acht Prozent des untersuchten Kollektivs (4/ 50) fielen durch klinische Komplikationen auf (2 Thrombozytopenien, 3 Reverschlüsse). Bei keinem der Patienten wurde ein Zusammenhang mit der HIT-Antikörperentwicklung gesehen, so dass die klinische Relevanz der mit den unterschiedlichen Testsystemen sehr häufig nachgewiesenen HIT-Antikörper in dem untersuchten Kollektiv fraglich ist. Farbduplexsonographisch ließ sich bei keinem der untersuchten Patienten eine tiefe Beinvenenthrombose nachweisen. Ein großer Prozentsatz von gefäßchirurgischen Patienten entwickelt heparin-induzierte Antikörper, ohne klinische Symptome einer HIT Typ II zu zeigen. Keines der angewandten Testverfahren auf heparin-induzierte Antikörper ist daher prädiktiv in Bezug auf eine klinische Manifestation bei asymptomatischen Patienten. Die diagnostische Spezifität sowohl der immunologischen Antigen-, als auch des funktionellen Aktivierungstests scheint daher bei gefäßchirurgischen Patienten gering zu sein. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit konnten bereits im Jahr 2000 in dem internationalen Journal ´Thrombosis Research´ publiziert werden (2000 Thromb Res 97: 387 – 393). Ebenso wurden Auszüge der vorliegenden Arbeit bereits 1997 als Abstract in Thromb Haemost 77 (Suppl. 1): 562 vorgestellt. Ferner wurden die Ergebnisse als Abstract auf dem ´42. Annual Meeting´ der Gesellschaft Thrombose und Hämostasforschung/ GTH im Februar 1998 (1998 Ann Hematol 77 (Suppl. 1): 58 vorgestellt.
Von Oktober 1990 bis Juli 2000 wurden 66 Patienten mit 83 Keloiden in der Strahlenklinik der Universitätsklinik Frankfurt am Main mit Strontium-90-Kontakttherapie in der frühen postoperativen Phase innerhalb von vier bis fünf Tagen in vier Fraktionen zu je 5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 20 Gy bestrahlt. 41 Patienten mit 53 Keloiden füllten einen Fragebogen aus und konnten nachbeobachtet werden. Davon kamen 24 Patienten mit 31 Keloiden zu einer Nachuntersuchung. Bei der Evaluation der Ergebnisse sollten folgende Hypothesen geprüft werden: Die Bewertung der Therapie durch den Arzt kann von der Bewertung durch den Patienten erheblich differieren. Die Zufriedenheit der Patienten ist nicht ausschließlich vom rezidivfreien Heilungsverlauf abhängig, sondern auch von den Symptomen sowie von Art und Grad der Nebenwirkung. Dazu wurden die Therapieergebnisse objektiv erhoben und mit der subjektiven Patientenbeurteilung verglichen. Quintessenz sind prognostische Faktoren zur Rezidivrate und zur Patientenzufriedenheit sowie Vorschläge für das Erstgespräch mit dem Patienten und die Examination von Keloid und Rezidiv´. Die Symptome der Keloide (kosmetische Beeinträchtigungen und körperliche Beschwerden) sowie die Häufigkeit, Größe, Art und Ausprägung der Therapieergebnisse (Rezidive, rezidivfreie Narben, Nebenwirkungen, Beschwerden) wurden mittels Fragebogen und Nachuntersuchung erhoben. Die Rezidive wurden in Prozent der Fläche der Gesamtnarbe geschätzt. Ein Vollrezidiv wird als größer 80%, ein Teilrezidiv mit 30 bis 80% und ein Randrezidiv als kleiner 30% definiert. Nebenwirkungen (Hyperpigmentierung, Hypopigmentierung, Teleangiektasien, Rötung bzw. Randsaum, Atrophie) wurden entsprechend ihrer Ausprägung (keine, geringe, mäßige, starke) bzw. nach Vorhandensein aufgenommen. 19 Rezidive (36%) traten bei den nachbeobachteten Patienten auf. Davon waren sieben Vollrezidive (13%) und 12 Teil- und Randrezidive (23%). 83% der Patienten hatten nach der Therapie keine oder weniger Beschwerden. Die Rezidivrate läge ohne die Erhebungen im Rahmen dieser Studie anstatt bei 39% bei nur 13%, da nur sieben Rezidive aktenkundig waren. Demnach ist eine Nachbeobachtungszeit von ein bis zwei Jahren zwingend, um eine Vergleichbarkeit von Studien zu gewährleisten. Von den 24 Patienten mit 31 Keloiden, die zur Nachuntersuchung kamen, traten mäßige bis starke Nebenwirkungen in 16% als Hyperpigmentierung, in 35% als Hypopigmentierung, in 39% als Teleangiektasien und in 25% als Rötung auf. Randsäume traten in 42% und Atrophien in 23% der Fälle auf. Das Hauptkriterium einer erfolgreichen Therapie ist laut Schrifttum die Rezidivfreiheit. Definitionen von erfolgreicher rezidivfreier Therapie differieren, weshalb Erfolgsraten´ nicht vergleichbar sind. Die objektive Bewertung der Therapieergebnisse durch den Arzt berücksichtigt die subjektiven Kriterien (körperliche Beschwerden und kosmetische Beeinträchtigung des Patienten) nicht ausreichend. Anhand unserer Ergebnisse wurden signifikante prognostische Faktoren bzgl. der Rezidivrate herausgearbeitet und mit dem Schrifttum verglichen bzw. diskutiert. Prognostisch ungünstige Faktoren für eine Rezidiventwicklung sind familiäre Keloidbelastung, Keloidgrößen von über 2 cm, bereits vorbehandelte Keloide, die Lokalisationen Rumpf bzw. vorderer Thorax, Infektionen und Fremdkörper in der Operationswunde, die Entstehungsursache Verbrennung sowie Behandlung von jungen, noch aktiven Keloiden. Die subjektive Bewertung der Behandlungsergebnisse durch den Patienten hängt von den Symptomen, Art des Rezidivs sowie Art und Ausprägung der Nebenwirkungen ab. Nach unseren Untersuchungen ist mit einer signifikant höheren Patientenzufriedenheit mit der Therapie zu rechnen, wenn die Patienten Ohr- oder Rumpf-Keloide haben, vorher körperliche Beschwerden hatten, die sich verbessert haben oder wenn die Patienten männlich sind. Tendenziell höher ist die Zufriedenheit bei Patienten, die sich vor der Therapie nicht durch das Keloid entstellt fühlten, bei der Entwicklung von Teil- und Randrezidiven anstatt Vollrezidiven und bei geringer Ausprägung der Nebenwirkungen. Von den 41 nachbeobachteten Patienten waren 61% mit der Therapie und 51% mit dem kosmetischen Ergebnis der Therapie sehr bis mäßig zufrieden. Subjektive und objektive Beurteilung der Therapieergebnisse entsprechen einander nicht, da die unzufriedenen Patienten nicht mit den Patienten, die ein Rezidiv haben, identisch sind, obwohl dies aufgrund ähnlicher prozentualer Anteile (unzufriedene Patienten: 39%, Rezidivrate: 36%) zu vermuten wäre. Zwischenzeitlich wurde das Therapieschema an der Strahlenklinik der Uniklinik Frankfurt auf vier Fraktionen zu je 4 Gy bei einer Gesamtdosis von 16 Gy geändert. Teilweise werden jetzt zusätzlich Beschleunigerelektronen als Strahlenquelle in der Keloidtherapie genutzt. Interessant wäre zukünftig eine vergleichende Studie zur Rezidivhäufigkeit, dem Auftreten von Nebenwirkungen und der Zufriedenheit der Patienten. Die vielschichtige Keloidproblematik erfordert einen multidisziplinären Therapieansatz, um objektiv und subjektiv gute Ergebnisse zu erzielen. Die Vorschläge für das Erstgespräch...´ sind auf andere Therapien, z. B. dermatologische Erkrankungen, übertragbar.
Evaluation der Effektivität der kombinierten TACE von Bletilla striata (mit und ohne Ligatur) im Vergleich zur TACE ohne Bletilla striata als Therapie des hepatozellulären Karzinoms HCC im tierexperimentellen Modell an der ACI-Ratte. Material und Methoden: Insgesamt wurden 30 ACI-Ratten in drei Gruppen eingeteilt: In Gruppe A (Kontrollgruppe) dienten 10 ACI-Ratten als Kontrolltiere. In Gruppe G und H (Therapiegruppen) wurden jeweils 10 ACI-Ratten als Versuchstiere untersucht. Den Tieren wurde dazu zu Beginn des Versuches ein Tumor implantiert (2mm ³), der aus einem Tier (Spendertumor) außerhal b des eigentlichen Versuches entnommen wurde. Jedem Tier der Therapie- und Kontrollgruppe wurde dieser zwei Kubikmillimeter große Tumor unter die Lebe rkapsel des Lobus sinistra eingepflanzt (Intrahepatische Tumorimplantation, IHTI). Diese Tumorstücke wurden aus dem Spendertumor, der aus Tumorzellen des Morris- Hepatoms 3924A innerhalb von vierzehn Tagen im Spendertier heranwuchs, zugeschnitten. Dreizehn Tage nach der
Tumorimplantation erfolgte eine erste Kernspinuntersuchung (MRT1). Einen Tag später wurde bei den Tieren, durch eine retrograd e Injektion in die A. gastroduodenalis, die
Therapie mit Bletilla striata (BS) begonne n. Es wurde den Ratten mit Sandwichtechnik über einen Zeitraum von 20 Minuten Mitomy cin (0,1 mg) + Lipiodol (0,1 ml) + BS appliziert. In Therapiegruppe G wurde diese Therapie mit und in Gruppe H ohne
Ligatur der A. hepatica propria durchgeführt. In der Kontrollgruppe A wurde die TACE ohne BS und ohne Ligatur angewandt. Es wurden von jedem Tier zwei Kernspinaufnahmen gemacht (MRT 1 und MRT2). Vor der Applikation wurde die erste
(MRT1) und 13 Tage nach der Opera tion wurde eine zweite (MRT 2) der Tiere erstellt. Von jedem Tier wurden anschließend die Kernspinaufnahmen miteinander verglichen und die Volumenzunahmen festgestellt (MRT1 / MRT2 = V1 / V2).
Das Maßgebliche Tumorvolumen vor Applikation (V 1) war in Gruppe G 0,0374 cm 3, in Gruppe H 0,0573 cm 3 und in Kontrollgruppe A 0,0380 cm 3. Nach Applikation (V 2) war das Maßgebliche Tumorvolumen in Gruppe G 0,0355 cm 3 (BS mit Ligatur), in Gruppe H 0,2248 cm 3 (nur BS) und in Kontrollgruppe A 0,3674 cm 3. Das Maßgebliche Verhältnis (V 2 / V 1) war in Gruppe G 1,5324, in Gruppe H 6,2791 und in Kontrollgruppe A 9,1382. Nach Analyse der Daten durch den Dunnett ́s Test (1)(ANOVA), konnte für Therapiegruppe G eine signifikante Eindämmung des Tumorwachstums (P < 0,01) und für Gruppe H keine Eindämmung (P > 0,05) nachgewiesen werden. Nach Student-New man-Keuls Test gab es signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen G und A (P < 0,05). Die besten therapeutischen Ergebnisse konnten In Gruppe G erzielt werd en. Keines der Tiere starb während der Implantation bzw. der postoperativen Ph ase, es ließ sich jedoch die Bildung von intrahepatischen Metastasen bei zwei Tieren der Kontrollgruppe feststellen. Schlussfolgerung: Die Effektivität der TACE im tierexperimentellen Modell wird durch die kombinierte Applikation mit Bletilla striata und Ligatur der A.hepaticapropria im Vergleich zur klassischen Anwendung der TACE ohne Modifikation deutlich gesteigert. Bletilla striata ist in der Anwendung für die Chemoembolisation ein wirkungsvolles und verlässliches Embolisat . Es stellt sich nun die Aufgabe, experimentell und klinisch zu verifizieren, in welchem Maße der Einsatz einer Ligatur zum tragen kommt.
Nach der Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie HAART wurden ab 1998 erste Fallberichte über Myokardinfarkte bei HIV-infizierten Patienten publiziert. Epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass Myokardinfarkte seit dieser Zeit häufiger beobachtet werden. Das Erkennen von besonderen Risikofaktoren für Myokardinfarkte bei HIV-infizierten Patienten ist bedeutsam, um gefährdete Patienten frühzeitig zu erkennen und primärpräventiv zu behandeln. In die vorliegende retrospektive Fall-Kontroll-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die in der Zeit vom 10.06.1998-02.07.2002 wegen ihrer HIV-Infektion an der Universitätsklinik Frankfurt/Main behandelt wurden. Als Fälle wurden die bezeichnet, die in dem beschriebenen Zeitraum einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Die Kontrollpatienten waren bezüglich Alter und Geschlecht vergleichbar und hatten kein kardiales Ereignis während dieser Zeit. Mittels eines standardisierten Dokumentationsbogens wurden demographische und klinische Daten sowie Laborparameter aus den Patientenakten erfasst. Des Weiteren wurde ein Fragebogen an die Patienten ausgeteilt, in dem sie Angaben bezüglich ihres Rauchverhaltens, dem familiären Vorkommen von kardiovaskulären Erkrankungen sowie dem Vorhandensein einer Lipodystrophie machten. Die erfassten Daten wurden mit dem Datenbankprogramm Epi Info gesammelt. Der anschließend durchgeführte Vergleich zwischen Patienten mit Myokardinfarkt und Kontrollpatienten wurde mit Epi Info sowie den Statistikprogrammen JMP und SPSS durchgeführt. Parameter, die in der univariaten Analyse einen p-Wert < 0,1 erlangten, wurden in ein multivariates Regressionsmodell übernommen. 25 Patienten mit Myokardinfarkt und 60 Kontrollpatienten ohne Myokardinfarkt wurden in die vorliegende Studie eingeschlossen. In der univariaten Analyse zeigten Patienten mit Myokardinfarkt häufiger eine vorausgegangene AIDS-Diagnose, ein Nikotinabusus und die anamnestische Angabe einer Lipoatrophie. Außerdem hatten sie einen niedrigeren CD4-Nadir, höhere Triglycerid- und Cholesterinwerte sowie ein höheres CRP als die Kontrollpatienten. In der logistischen Regression blieben die Faktoren Nikotinabusus und höhere Triglyceridwerte unabhängig voneinander mit dem Ereignis Myokardinfarkt assoziiert. In dieser Studie konnten eindeutig die bekannten Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung Nikotinabusus (p=0,03) und höhere Triglyceridwerte (p=0,05) identifiziert werden. Weitere mögliche Risikofaktoren könnten in den Bereichen einer vorausgegangene AIDSDiagnose, einem niedrigeren CD4-Nadir, einer anamnestischen Angabe einer Lipoatrophie, höheren Cholesterinwerten sowie einem höheren CRP liegen. Größer angelegte prospektive Studien sollten folgen, um die vorliegenden Ergebnisse zu überprüfen.
Background: False aneurysms at the puncture site develop in up to 8 % after catheter procedures. They can be treated surgically or by ultrasound guided manual compression. A new method is to inject thrombin into the aneurysm under ultrasound guidance. We evaluated safety and efficacy of this approach in a multicenter registry. Methods: In 595 consecutive patients (age: 31-94 years, median 70) a pseudoaneurysm (593 femoral arteries, 2 brachial arteries) was diagnosed 0 to 250 days (median 3 days) after a catheter procedure. The diameter of the aneurysm ranged from 0.5 x 0.5 x 0.5 (L x W x D) to 8x11x16 cm (median 2 x 2 x1.6 cm). 20 U to 4000 U of thrombin solution (median 400 U) were injected percutaneously into the aneurysm under ultrasound guidance. Results: The procedure was technically successful in 587/595 (99%) patients. The aneurysms were thrombosed after the first injection in 531 patients (89 %). Thirty-eight (6%) patients needed a second injection and 8 (1%) patients a third injection because residual flow in the aneurysm was visible at follow-up. In 4 additional patients (0.7%) the thrombosis of the aneurysms was delayed and occurred only after 24 hours to 7 days. 6 (1%) patients surgery was performed after successful closure of the aneurysm to remove the resulting haematoma. The overall technical success rate was 99% (587/595) and clinical success was achieved in 572/595 (96%) patients. Eight (1%) other patients underwent surgery due to thrombin injection failure. Complications occurred in 9 patients (1.5%): Intravascular thrombus formation (n=3), deep venous thrombosis (n=3), pulmonary embolism due to deep venous thrombosis (n=1), transient paresthesia in the leg during injection (n=3). Conclusion: Ultrasound guided thrombin injection is a safe, painless, effective and rapid alternative to treat false aneurysms. Complications and recurrent pseudoaneurysms are very rare. It has become the treatment of choice in our institution.
Plattenepithelkarzinome des oberen Aerodigestivtraktes (SCCHN) sind Karzinome, die in den westlichen Industrienationen mit dem sechsten Rang in den Tumorstatistiken recht häufig sind. Ihre Inzidenz ist positiv mit einem erhöhten Tabak- und Alkoholkonsum und dem männlichen Geschlecht korreliert. Die Standardtherapie besteht in der Regel in einer operativen Sanierung und einer adjuvanten Radio- beziehungsweise Radio-Chemotherapie. Eine Induktionschemotherapie verspricht fortgeschrittene Primärtumoren und Tumoren vor einer operativen Intervention zu verkleinern. Jedoch besteht hierbei immer noch das Problem der hohen Rezidivfreundlichkeit dieser Tumoren, die wahrscheinlich mit der hohen Anzahl an G0-Phase-Zellen korreliert ist. Die vorliegende Arbeit hat die Frage untersucht, ob es möglich ist mit einer vorgeschalteten Stimulation durch Wachstumsfaktoren die Anzahl der G0-Phase-Zellen signifikant zu reduzieren und dadurch die gesamte Population der Tumorzellen sensibler für eine chemotherapeutische Intervention zu machen. Hierbei wurden besonders die Wachstumsfaktoren EGF und Serotonin als Stimulus verwendet. Die untersuchten Chemotherapeutika waren Mab425 und ZD1839, die die Signaltransduktion über einen EGFR-vermittelten Weg blockieren, sowie Docetaxel und Cisplatin, die als zytotoxische Substanzen wirksam sind. Die Untersuchungen wurden in vitro an drei Zelllinien durchgeführt. Detroit-562 und A431 bezogen wir von ATCC. Die Zelllinie UMSCC-10B wurde uns freundlicherweise von Thomas Carey von der University of Michigan zur Verfügung gestellt. Im Rahmen von Sondierungsversuchen stimulierten die Zellen mit IL-6, Serotonin, EGF und GCSF und fanden mit Hilfe der FACS-Analyse heraus, dass eine Kombination von EGF und Serotonin zur am stärksten ausgeprägten Stimulation der von uns untersuchten Zellen führte. In einem dreiphasigen Versuchsablauf wurden vier verschiedene Probengruppen untersucht. Zum einen eine Kontrollgruppe, die weder stimuliert noch chemotherapiert wurde. Eine Gruppe, die vor einer chemotherapeutischen Intervention mit Serotonin und EGF stimuliert wurde. Eine weitere Gruppe, die ausschließlich mit Serotonin und EGF stimuliert wurde und eine Gruppe, die nur eine Chemotherapie erhielt. Nach der Kultivierung der entsprechenden Proben, wurden die Zellen geerntet und zur Weiterverarbeitung vorbereitet. Es wurde mit Hilfe der Western-Blot-Analyse die Aktivität der Proteine untersucht, die an der über EGFR vermittelten Signaltransduktion beteiligt sind. Dazu wurden Antikörper gegen Proteine der Signaltransduktion eingesetzt, die dann mit Hilfe von zweiten Antikörpern erkannt wurden. Zum anderen wurden immunhistochemische Zellausstriche angefertigt mit einer Antikörperfärbung gegen das Kernprotein Ki-67, die uns zwischen proliferierenden und nichtproliferierenden Zellen unterscheiden ließ. Es erfolgte eine Auswertung der Gesamtzellanzahl bezogen auf die Reduktion der G0-Phase-Zellen. Die statistische Auswertung erfolgte mittels des Mann-Withney-U-Tests und des Wilcoxon- Tests. Hierbei lag das Signifikanzniveau bei 5%. Als Ergebnis kann man festhalten, dass eine signifikante Reduktion der Anzahl an G0-Phase-Zellen bei einer Vorstimulation und anschließender Chemotherapie durch Docetaxel oder Cisplatin zu beobachten war. Eine chemotherapeutische Intervention durch Mab425 und ZD1839 führte zwar zu einer Reduktion der Zellanzahl, aber nicht zu vergleichbar signifikanten Ergebnissen wie bei einer Intervention mit Docetaxel oder Cisplatin. Hieraus lässt sich der Schluss ableiten, dass eine chemotherapeutische Intervention auf Basis einer Blockade der durch EGFR vermittelten Signaltransduktion nicht ausreichend ist, es also einer zytotoxischen Komponente bedarf, um die Gesamtzellzahl signifikant zu reduzieren. Trotzdem nicht bei allen untersuchten Chemotherapeutika eine signifikante Reduktion der G0-Phase-Zellen beobachtet werden konnte, zeigten unsere Untersuchungen zum ersten Mal, dass durch eine Stimulation mit Wachstumsfaktoren vor einer chemotherapeutischen Intervention, die Sensibilität der Tumorzellen bei SCCHN für eine Chemotherapie durch eine Reduktion der G0-Phase-Zellen erhöht wird.
Nierentransplantierte Patienten haben im Vergleich zu einer altersgleichen Bevölkerung ein 10-fach erhöhtes Risiko an kardiovaskulären Erkrankungen zu versterben. Graff et al fanden in einer dieser Arbeit vorangegangenen Untersuchung heraus, dass Thrombozyten nierentransplantierter Patienten unter immunsuppressiver Monotherapie voraktiviert sind, verglichen zu einer aus Hypertonikern bestehenden Kontrollgruppe. Des weiteren scheinen „neuere“ Immunsuppressiva wie Tacrolimus (TAC) Thrombozytenaktivierungsmarker weniger stark zu beeinflussen als „ältere“ wie Cyclosporin (CsA). Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss einer antithrombozytären Therapie mit Clopidogrel bei nicht antiaggregatorisch vorbehandelten nierentransplantierten Patienten – Gruppe 1 (TAC, n=17) und Gruppe 2 (CsA, n=17) und nierentransplantierten Patienten mit ASS-Dauermedikation – Gruppe 3 (TAC, n=15) und Gruppe 4 (CsA, n=18), welche im Rahmen der Studie auf Clopidogrel umgestellt worden sind, herauszufinden. Alle Patienten wurden vor (V1) und nach einer vierwöchigen Clopidogrel – Therapie (V2) untersucht. Hierzu wurden Parameter, die eine Thrombozytenaktivierung widerspiegeln wie der Degranulationsmarker CD62, der aktivierte GPIIb/IIIa-Rezeptor (PAC1) sowie die Bildung von Plättchen-Leukozyten Aggregaten (CD41) untersucht. Plättchen-Leukozyten Aggregate (PLAs) akkumulieren an Orten mit Gefäßverletzungen und tragen so zu Entzündungsreaktionen und Thrombosen bei. Die Thrombozytenfunktion (CD62, PAC1) und die Formation von PLAs (CD41, CD11b) wurden vor Beginn der Clopidogrel – Therapie (V1, Gruppe 3 und 4 unter ASS – Therapie) sowie nach vierwöchiger Clopidogrel – Behandlung (V2) durchflusszytometrisch und aggregometrisch untersucht. Bei V1 wiesen CsA behandelte Patienten (Gruppe 2) signifikant (p<0,05) höhere Thrombozytenaktivierungsmarker auf als mit TAC behandelte Patienten: CD62 (185 [112-223] vs. 110 [84-173], median [1Q-3Q]), PAC1 (27 [26-38] vs. 15 [12-35]) und PLA (430 [342-769] vs. 237 [177-510]). Nach vierwöchiger Clopidogrel – Therapie (V2) kam es zu einer signifikanten Reduktion der untersuchten Parametern: CD62 (95 [82-123] Gruppe 2, 71 [56-94] Gruppe 1), PAC1 (15 [8-22] Gruppe 2, 12 [3-15] group 1), PLA (269 [225-472] Gruppe 2, 194 [159-275] Gruppe 1). Bei nierentransplantierten Patienten mit vorheriger ASS – Comedikation (Gruppe 3 und 4) konnte hinsichtlich der Thrombozytenaktivierung zwischen CsA und TAC bei V1 kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Es ließ sich allerdings ein Trend zugunsten TAC ablesen: CD62 (165 [96-289] vs. 111 [73-156]), PAC1 (19 [12-39] vs. 14 [8-32]), und PLA (437 [232-852] vs. 282 [164-471]). Die Umstellung von ASS auf Clopidogrel führte bei CsA behandelten Patienten (Gruppe 4) zu einer signifikanten Reduktion von CD62, PAC1 und der Formation von PLAs bei V2. TAC behandelten Patienten zeigten dagegen nur eine signifikante Abnahme des PAC1-Markers; für CD62 und PLAs wurden zwar bei V2 niedrigere Werte als bei V1 gemessen, allerdings erreichten die Unterschiede keine statistische Signifikanz: CD62 (90 [45-139] Gruppe 4, 67 [51-116] Gruppe 3), PAC1 (11 [7-19] Gruppe 4, 10 [5-20] Gruppe 3), PLA (285 [186-470] Gruppe 4, 250 [143-298] Gruppe 3). Zusammenfassend lässt sich ableiten, dass CsA die Thrombozytenaktivierung sowie die Formation von PLAs stärker negativ beeinflusst als TAC. Clopidogrel scheint diesen Vorgang effektiver als Aspirin zu hemmen.
Die vaskuläre Demenz ist eine pathogenetisch und klinisch heterogene Entität. Eine Subtypisierung dieser Erkrankung wird als subkortikal vaskuläre Demenz (SVD) bezeichnet und bietet vergleichsweise gute Voraussetzungen, eine homogenere Untergruppe zu definieren. Die Modulation von Aufmerksamkeit durch emotionale Stimuli ist für die individuelle soziale Funktion von großer Wichtigkeit. Über Veränderungen dieser Funktionen bei Demenzkranken gibt es kaum Untersuchungen. Störungen des emotionalen Prozessierens sind ein unterstützendes Kriterium für die Diagnose einer SVD, weswegen Abweichungen in der Aufmerksamkeitsverteilung anzunehmen sind. Um diese Störungen für eine eventuelle frühe Diagnostik und im Umgang mit SVD-Patienten nutzbar machen zu können, führten wir diese Untersuchung durch. Methoden Zur Untersuchung der Modulation visueller Aufmerksamkeit wurden emotionale (positive, negative und neutrale) Bilder in paarweiser (neutral-neutral, neutral-negativ, neutral-positiv) Anordnung einer Gruppe von 12 Patienten mit SVD sowie 12 gesunden Probanden gleichen Alters und 12 jungen Probanden präsentiert. Während einer Betrachtungsdauer von zehn Sekunden wurden die Augenbewegungen mit Hilfe eines Infrarotsystems aufgezeichnet. Ausgewertet wurden die Richtung der initialen Sakkade (Aufmerksamkeitsorientierung) und die prozentuale Aufteilung der Bildbetrachtungs-dauer (Aufmerksamkeitserhaltung). Ergebnisse Alle drei untersuchten Probandengruppen zeigten bei der neutral-neutralen Bildanordnung eine Linksorientierung für die initiale Sakkade. Visuell-räumliche Aufmerksamkeit konnte durch emotional negativ und positiv getönte Fotografien bei Patienten mit SVD in vergleichbarem Ausmaß wie bei kognitiv gesunden, älteren Kontrollpersonen moduliert werden. Dies galt sowohl für die initiale Sakkade als auch für die prozentuale Verteilung der Bildbetrachtungsdauer. Junge Kontrollpersonen zeigten eine signifikant stärkere Aufmerksamkeitserhaltung bei den negativen Bildern der negativ-neutralen Präsentationspaare.
Neben der Karotisendarterektomie wurde seit Ende der 80er Jahren die weniger invasive endovaskuläre Behandlung mit PTA und Stentimplantation zur Schlaganfallprävention entwickelt. Infolge der schnellen technischen Entwicklung wurden neue, sich besser an die anatomischen Verhältnisse anpassende Karotisstents und Protektionssysteme zum Schutz vor embolischen Komplikationen eingeführt, deren Nutzen anhand von klinischen Daten bisher nicht endgültig bewiesen werden konnte. Insbesondere der Nutzen von Filtersystemen wurde vor dem Hintergrund, dass in einigen Studien auch ohne Protektion nur geringe klinische Komplikationsraten auftraten, kontrovers diskutiert. Da klinische Komplikationen nach neuroangiographischen Eingriffen relativ selten sind, wurde früher schon von anderen Arbeitsgruppen die diffusionsgewichtete MRT-Bildgebung eingesetzt, um subklinische Komplikationen in Form von mikroembolischen Infarkten zu detektieren, die häufiger vorkommen als klinisch manifeste Schlaganfälle und als geeigneter Surrogatparameter für das Embolierisiko endovaskulärer Prozeduren gelten. . Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe von nach der Stentapplikation durchgeführten DWI-Aufnahmen festzustellen, ob trotz konsequentem Einsatz von Embolieschutzfiltern noch ischämische Läsionen nachweisbar sind und ggf. Risikofaktoren für deren Auftreten zu definieren.
Autoimmune Endokrinopathien entstehen durch die Aktivierung pathogener TLymphozyten, welche in de Lage sind, bestimmte Ziel-Zellen mittels Zytokinen oder anderer Mechanismen zu zerstören. Typ I Diabetes mellitus ist ein durch Insulinmangel bedingter Defekt der Glukoseverwertung, der durch eine autoimmune Zerstörung der pankreatischen Beta-Zellen verursacht wird. Als häufigste chronische Erkrankung Jugendlicher und junger Erwachsener in den Industrienationen stellt sie durch ihre stetig steigende Inzidenz, ihr immer früheres Erkrankungsalter und nicht zuletzt die steigende allgemeine Lebenserwartung eine bedeutende medizinische und ökonomische Herausforderung dar. Die zunehmende Aufklärung der mannigfaltigen Wechselbeziehungen des Immunsystems und der starke Einfluss des Vitamin D auf die Entwicklung und Funktion des Immunsystems führten zu der Überlegung, dass auch der Vitamin D Rezeptor (VDR) in Verbindung mit seinem biologisch aktivsten Liganden 1,25 (OH)2D3 einen Einfluss auf die Entwicklung einer Autoimmunendokrinopathie haben könnte. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass 1,25 (OH)2D3 und auch seine Analoga die Produktion des Interleukins IL-12 hemmen, welches eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Th1-Helferzellen ausübt, gleichzeitig wird die Produktion des Interleukins IL-10 stimuliert, welches die Entwicklung von Th1-Helferzellen blockiert. Dieser Zelltyp ist bei der Entwicklung eines Typ 1 Diabetes mellitus ursächlich beteiligt. 1,25 (OH)2D3 kann auch die Entwicklung der Th2 Helferzellen inhibieren, welche in der Pathogenese einer Hashimoto Thyreoiditis involviert sind. In betroffenen Geweben, in denen pathogen-wirksame Th1-Zellen die Bildung zytotoxischer T-Zellen und aktivierter Makrophagen bewirken, kann 1,25 (OH)2D3 und seine Analoga die Anzahl der Th1-Zellen herunterregeln. Des weiteren regt Vitamin D die Bildung von CD4+CD25+-regulatorischen T-Zellen und Th2-Zellen an, die ihrerseits wiederum hemmend auf Th1-Zellen wirken. Bisher haben bereits diverse Studien bestätigt, das funktionelle Auswirkungen verschiedener Einzelnukleotid-Polymorphismen in kodierenden und nicht kodierenden Regionen des VDR- Gens in kausalem Zusammenhang mit dem Auftreten eines Typ 1 Diabetes Mellitus stehen. In dieser Arbeit zeigten sich erniedrigte 1,25 (OH)2D3 Spiegel in deutschen Patienten mit Typ 1 Diabetes Mellitus. Eine vergleichbare Studie wurde in der finnischen Bevölkerung durchgeführt und bestätigt unsere Resultate. Dies spiegelt die zentrale Rolle des Vitamin D bei der Entwicklung eines Typ 1 Diabetes Mellitus wieder. Um den kausalen Zusammenhang zwischen molekularen und funktionellen Beziehungen des Vitamin D Rezeptors näher zu definieren, liegt die Frage nahe, inwiefern eine Korrelation der schon bekannten VDR- Polymorphismen und neu etablierten mit Vitamin D Spiegeln in Patienten und Kontrollen besteht, weiterhin, ob auf der Ebene der Genexpression schon ein signifikanter Unterschied bei Patienten mit Typ 1 Diabetes Mellitus zu beschreiben ist. Zusätzlich wurden sieben neue VDR- Polymorphismen in Familien, mit jeweils einem an Typ 1 Diabetes Mellitus erkrankten Kind, untersucht. Bestimmte Transmissionsmuster wurden bereits für die VDR- Polymorphismen ApaI, BsmI, FokI und TaqI bei Typ 1 Diabetes Mellitus beschrieben und eine signifikante Korrelation hergestellt. In dieser Doktorarbeit zeichnet sich eine grenzwertig signifikante Korrelation zwischen dem VDR- Polymorphismus 2238135 und Typ 1 Diabetes Mellitus ab. Das Allel „C“ wurde häufiger auf die erkrankten Kinder transmittiert. Dieses Ergebnis ließ sich ebenfalls in der Gegenüberstellung von Patienten zu Kontrollen nachweisen, in der Allelfrequenzanalyse stellte sich das Allel „C“ ebenfalls als dominant heraus. Für die anderen sechs untersuchten VDR- Polymorphismen konnte keine signifikante Korrelation zu Typ 1 Diabetes Mellitus in der deutschen Population nachgewiesen werden. Jedoch konnten bei vier der sieben VDR- Polymorphismen signifikante Haplotypen beschrieben werden, die den Zusammenhang zu Typ 1 Diabetes Mellitus erneut bestätigen. Dies zeigt, wie die alleinige Analyse eines VDR- Polymorphismus scheinbar keine Assoziation zum Typ 1 Diabetes Mellitus zu haben scheint, aber durch die Bildung von Allelkombinationen sich signifikante Korrelationen für die gleichen Polymorphismen ausbilden können. Die gemeinsame Analyse verleiht den untersuchten VDR-Polymorphismen erst die Signifikanz. Das Gleichgewicht war jedoch deutlich zugunsten der signifikant seltener transmittierten und damit protektiven Haplotypen verschoben. Nur „GCTG“ wurde häufiger transmittiert (62,7% vs. 37,3%, p= 0,0087), während die folgenden 3 Haplotypen „TCTG“, „TCGG“ und „GCGG“ seltener transmittiert wurden und sich als signifikant herausstellten. „TCGG“ stellte sich als grenzwertig signifikanter Haplotyp heraus, während „GCGG“ als signifikante Allelkombination anzusehen ist. Am stärksten jedoch zeigte sich der diabetogen- protekive Effekt beim Screening des „TCTG“ Haplotypen, der fast gar nicht an die erkrankten Nachkommen transmittiert wurde (99,1% vs. 0,9%, p= 0,0006). In der vorliegenden Doktorarbeit bestätigt sich einerseits die molekulare Korrelation zwischen bestimmten Polymorphismen des VDR- Gens und dem Auftreten eines Typ 1 Diabetes Mellitus. Andererseits konnten vier neue Haplotypen bestimmt werden, die im Rahmen des durchgeführten Screenings in der deutschen Bevölkerung das Risiko für die Entstehung eines Diabetes als schützende oder prädisponierende Faktoren mitbestimmen. 1,25(OH)2D3, der stärkste immunregulatorische Vitamin D Metabolit, stellt für die medikamentöse Prävention und Therapie der autoimmunen Erkrankungen auch weiterhin ein interessantes Ziel dar, unter Umständen auch über die Beeinflussung seiner Stoffwechselwege, deren molekulare Korrelation hier weiterführend geklärt wurde.
Die steigende Anzahl refraktiver, hornhautchirugischer Eingriffe macht eine immer genauere und effektivere Vermessung der Hornhaut erforderlich. Das Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war eine vergleichende Untersuchung des Orbscan II Topographiegerätes (Orbtek / Bausch & Lomb Surgical) mit einem Keratometer (Zeiss) und einem herkömmlichen kornealen Topographen - dem C-Scan (Technomed). Im Mittelpunkt der Studie stand eine Gegenüberstellung der Pachymetriewerte des Orbscan II mit denen des Ultraschallpachymeters (Storz) verglichen. Als Basis dienten 187 Augen (95 rechte und 92 linke Augen) von 96 Patienten (66 Frauen und 30 Männer) einer Normalpopulation mit einem Durchschnittsalter von 40 ±10,19 Jahren. Die Untersuchung erstreckte sich über einen Zeitraum von März 2000 bis März 2001. Die Hornhautbrechkraft und Hornhautdicke wurden mittels der genannten Gerätetypen gemessen statistisch analysiert und verglichen. Des Weiteren wurden die verschiedenen Muster der Orbscan-Vierfachkarte nach unterschiedlichen Standardschemata (Bogen et al., Liu et al. und Naufal et al.) klassifiziert. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte auf Grundlage der Standardabweichung, Mittelwert, Bland-Altmann Diagrammen, T-Test für gepaarte Beobachtungen und chi-Test. Das Orbscan II Gerät lieferte eine durchschnittliche Brechkraft von 43,71 ±1,72 dpt, das C-Scan 43,91 ±1,64 dpt und der Keratometer 43,24 ±1,68 dpt. Der Durchschnitt der gemessenen Pachymetriewerte des Orbscan II mit eingeschaltetem Akustikfaktor (x = 0.92) betrug 541 ±44 Mikrometer. Darüber hinaus lag der Durchschnitt der gemessenen Ultraschallpachymetriewerte bei 542 ±40 Mikrometer. In der Orbscan II Topographie konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Messung der Hornhautbrechkraft des rechten und des linken Auges festgestellt werden. Die Klassifizierung der Musterverteilung nach Bogen [11] wies einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Keratometrie von myopen und hyperopen Augen auf. Hingegen beschrieben die Pachymetriemuster nach der Klassifizierung von Liu [47] keinen statistischen Unterschied beim Vergleich von myopen und hyperopen Augen. Ferner zeigte die Klassifizierung der Musterverteilung der Hornhautvorderfläche nach Naufal [54] im Gegensatz zur Musterverteilung der Hornhautrückfläche keinen signifikanten Unterschied beim Vergleich myoper und hyperoper Augen. Es lies sich feststellen, dass die topographischen und pachymetrischen Messungen des Orbscan II mit den Standardmessungen des C-Scan und des Ultraschallpachymeters korrelierten. Aufgrund der Kombination der sich ergänzenden Technologien (Placido-Prinzip und Scheimpflug-Prinzip) bestand die Möglichkeit, mit den Daten der Hornhautvorderfläche und Hornhautrückfläche sowie Hornhautdicke, eine genauere Verrechnung der gesamten Hornhautbrechkraft zu erhalten. Zur Ermittlung der Gesamtbrechkraft der Hornhaut erfasste das C-Scan Keratometer lediglich die Hornhautvorderfläche. Daneben zeigte die vergleichende Messung der Gesamtbrechkraft der Hornhaut zwischen dem Orbscan und dem C-Scan nahezu identische Daten. Aufgrund dessen schien das aufwendigere Messverfahren des Orbscan keine signifikant anderen Messwerte als das C-Scan zu liefern. Die unterschiedlichen Klassifizierungen der Hornhaut Topographiekarten waren z.T. abhängig von den vorliegenden Refraktionsanomalien. Aufgrund unterschiedlicher Einteilungen der topographischen Karten war eine abschließende Beurteilung nur bedingt möglich. Hinsichtlich einer vergleichenden Analyse ist hier eine einheitliche Skalierung aller topographischen Hornhautkarten vorauszusetzen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das Orbscan II ein valides, nicht invasives ophthalmologisches Gerät ist, dessen Messung mit denen der Standardgeräte (Keratometer, C-Scan und Ultraschallpachymeter) vergleichbar ist. Die simultane Messung von kornealer Topographie und Hornhautdicke über die gesamte Hornhaut beim Orbscan II ist zusätzlich eine zeitsparende Messmethode. Die Darstellung der vorderen und hinteren Segment-Topographie mit dem Orbscan II Videotopographiesystem ermöglicht es zudem, weitere wesentliche Informationen über die Beschaffenheit und evtl. bestehende Pathologien der vorderen und hinteren Hornhautgrenzflächen zu erhalten.
Nach dem Auftreten unerwarteter Nebenwirkungen bei einer Gaumennahterweiterung (GNE) wurde mit Hilfe einer Umfrage bei allen hessischen Kieferorthopäden und Polikliniken ein möglichst breiter Überblick über auftretende Komplikationen und Nebenwirkungen angestrebt und diese quantitativ erfasst. Von den beobachteten Nebenwirkungen wurde das Phänomen der Kippung von Ankerzähnen näher betrachtet. Ihr Ausmaß wurde anhand von retrospektiv untersuchten Patientenfällen bestimmt, wobei drei verschiedene Verfahren zur Kippungsbestimmung auf ihre Durchführbarkeit und Genauigkeit hin überprüft wurden. Im Rahmen der Umfrageergebnisse zeigte sich, dass in Hessen sehr unterschiedliche Behandlungsprotokolle und Apparaturtypen zum Einsatz kommen. Unter den 95 die GNE anwendenden Kieferorthopäden wird meist eine konventionelle GNE, das heißt ohne chirurgische Unterstützung, durchgeführt. In dem der Umfrage vorangegangenen Jahr waren dies ca. 1420 Anwendungen. Die Altersgrenze, ab welcher die chirurgischen GNE empfohlen werden, schwankt zwischen dem 10. und 60. Lebensjahr. Die in Hessen am häufigsten verwendete Apparatur ist mit 61 Anwendern die an Ankerbänder gelötete Hyrax-Apparatur. Die alternative Verwendung verschiedener Geräte ist nach Angaben vieler Kollegen vom Zahnstatus bzw. Alter des Patienten abhängig. So ist die in 19 Fällen alternativ eingesetzte okklusal geklebte Apparatur die am zweithäufigsten verwendete. Gelaserte oder gegossene Apparaturen werden nur von wenigen Anwendern eingesetzt. Der Aktivierungsrhythmus wurde zwischen einmal und sechsmal täglich oder auch alternierend angegeben. Daraus ergaben sich je nach transversalem Erweiterungsbedarf aktive Behandlungszeiten von einer bis zu zwölf Wochen und eine durchschnittliche Oberkiefererweiterung von acht Millimetern. Zwischen dem Aktivierungsrhythmus und der Behandlungsdauer bestand nur eine leichte Korrelation. Die meisten Kollegen gaben an, zwischen acht und zwölf Wochen zu retinieren, wobei die Spanne zwischen keiner Retention und mehr als einem halben Jahr lag. Die vorliegende Umfrage und Untersuchung zeigt, dass verschiedene Komplikationen oder Nebenwirkungen bei dieser Behandlungsmethode auftreten können. Technische Komplikationen beziehen sich auf Komplikationen mit der Apparatur wie Lockerungen oder Brüche der Apparatur, Defekte der Schraube und auf Aktivierungsprobleme. Sie können meist kurzfristig behoben werden und begründen bei adäquater Handhabung keine Einschränkung dieser Behandlungsmethode. Einige medizinische Nebenwirkungen, wie die Diastemabildung und eine vorübergehende Bissöffnung, sind zu erwarten, stellen aber kein Problem dar und wurden daher nicht als Komplikation gewertet. Andere medizinische Nebenwirkungen, wie Druckstellen, Gingivitis, extreme Kippungen oder Nasenveränderungen, treten nur selten auf und sind meist reversibel. Lediglich Karies und Wurzelresorptionen können die Zahnhartsubstanz dauerhaft in Mitleidenschaft ziehen, bleiben aber laut Literatur meist auf ein klinisch nicht relevantes Maß begrenzt. Nur ein einziger Fall ist uns bekannt, bei dem unter einer lange gelockerten geklebten GNE-Apparatur alle Zähne von Karies zerstört wurden. Die von 19% der Anwender beobachtete nicht geöffnete Gaumennaht ist für starke Schmerzen während der Aktivierungszeit und wahrscheinlich auch für die von einem Kieferorthopäden angegebenen Fenestrationen verantwortlich zu machen. Die ursprünglich beobachteten extraoralen Veränderungen zweier Patientinnen mit verbreiterten Nasen, Nasenhöckern, leichten Schwellungen der Nasenwurzel und einem kleinen Hämatom wurden insgesamt von 18% der Befragten angegeben. Nasenbluten wurde einmal und andere Asymmetrien des Gesichts wurden zweimal angegeben. Diese den Patienten möglicherweise beunruhigenden Veränderungen waren in allen beobachteten Fällen reversibel und konnten anhand der Literaturstudie auf die skelettale Wirkung der GNE an der Nasenwurzel und dem Mittelgesicht zurückgeführt werden. Genauere quantitative Einschätzungen waren aufgrund des Datenumfangs und wegen Mehrfachnennungen nicht möglich. Dennoch zeigen diese Ergebnisse, dass bei der GNE durchaus mit vorübergehenden extraoralen Veränderungen gerechnet werden muss. Die Kippung von Ankerzähnen wurde in der Umfrage von 18% der Anwender als Nebenwirkung angegeben. Sie steht nach den Ergebnissen der vorliegenden retrospektiven Untersuchung von Archivmaterial nicht im Zusammenhang mit der Dauer der Behandlung oder der Größe der transversalen Dehnung. Lediglich mit dem Alter der 23 nachuntersuchten Patienten ließ sich ein minimaler Zusammenhang der Kippungen zwischen - 2 und 17 Grad erkennen. Da bei drei Behandlungsfällen Kippungen von 10 Grad oder deutlich mehr bestimmt wurden, sollte eine praktikable Methode zur Kippungsbestimmung aufgezeigt werden. Es wurden drei Methoden vorgestellt und auf Übereinstimmungen überprüft. Die Kippungseinschätzung nach Augenschein stellt eine akzeptable Methode für einen erfahrenen Behandler dar. Genauere Ergebnisse, die eine quantitative Einschätzung ermöglichen, sind nur durch eine instrumentelle Vermessung der Kippungswinkel möglich. Eine dritte Methode, von gemessenen Streckendifferenzen über eine mittlere Zahnhöhe auf die Kippungen zu schließen, ist wegen einer erheblichen Ungenauigkeit in der Winkelbestimmung nicht empfehlenswert. Trotz der beschriebenen Komplikationen bleiben die Vorteile der Gaumennahterweiterung offensichtlich und sie gilt zu Recht als effektives und zuverlässiges Behandlungsmittel. Ihrem Einsatz sollte jedoch eine fundierte Indikationsstellung und umfassende Aufklärung vorausgehen.
IL-12-related cytokines produced by dendritic cells are considered to be major inducers of adaptive immune system activation upon innate antigen-sensing. IL-23 specifically is currently being discussed to support the differentiation of potentially auto-aggressive Th17 cells. Prostaglandins as bystander cell products are known to modulate the translation of this process. While previous studies focused therefore on IL-12, ignoring the existence of new IL-12-related cytokines IL-23 and IL-27, this study analysed effects of prostaglandin E2, D2 and 15d-PGJ2 on the secretion pattern of these subunits in the murine immature Langerhans cell line XS52 and the murine immature myeloid dendritic cell line JawsII under TLR4 (LPS) and TLR9 (CpG) stimulation as well as effects of prostaglandins on the murine Th1 cell line IF12 in coculture and upon Con A treatment. In serial semi-quantitative RT-PCR of the IL-12 related cytokines of the XS52 cell line and the JawsII cell line, the p40 subunit was upregulated in both DC cell lines upon TLR-stimulation, the IL-23p19 subunit constantly expressed in XS52 and upregulated in JawsII upon TLR-stimulation, while the IL-27p28 subunit was only weekly expressed under additional stimulating aCD40 Ab treatment. IL-12p35 could only be detected in the immature myeloid cell line. The protein expression of the p40 subunit was measured in Western blot assays following SDS-PAGE under reducing conditions in XS52. The Western blot-based antibody specification allowed the establishment of a p40-specific ELISPOT assays, where overadditive upregulation of the number of LPS-stimulated spot forming XS52 cells was observed under stimulation with PGE2 while PGD2 depressed the number of LPS-stimulated cytokine secreting cells. Contrary IL-12p40 could not be detected in supernatants of the JawsII cell line. Both DC cell lines were further tested for differential response towards different TLR stimulation described as a defining feature of DC subsets. While subunit expression on transcription level did not differ, only LPS-treatment led to constant IL-12p40 expression in supernatants of XS52. CpG-treatment of XS52 cells led to constantly high IL-12p40 levels under additional aCD40 Ab treatment. In IFN-g ELISPOT assays, prostaglandin effects were further analysed in IF12 Th1 cells upon Con A treatment or alternatively upon treatment in a coculture model with the syngeneic cell line XS52 and the T lymphocyte-specific protein ovalbumin. While PGE2 depressed the amount of activated Th1, PGD2 showed no effect. In conclusion, a coculture model has been generated that allows the analysis of DC and TC interactions. The importance of prostaglandins as differential regulators in time- and tissue-dependence in inflammatory processes has been demonstrated. These results accord with recent observations of an upregulation of IL-23 secretion upon PGE2 treatment.
Bei der Transplantation von hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSC/HPC) spielt das koordinierte “Homing“ dieser Zellen in ihr Zielorgan eine wichtige Rolle. Es wurde ein in vitro System der Interaktion von HPC mit Endothel unter Flussbedingungen etabliert. Die Selektin- und Integrinvermittelten Schritte des Homings transplantierter hämatopoietischer Vorläuferzellen wurden analysiert. Das Homing-Verhalten repopulierender Stammzellen wurde nach Knochenmarktransplantation im kompetitiven Repopulationsmodell untersucht. Überraschend wurde eine sehr weite Verteilung der repopulierenden Stammzellen über verschiedene Gewebe und Organe gemessen. P- und E-Selektin wurden als Schlüsselregulatoren für die Interaktion von AML-Blasten mit Endothelzellen identifiziert. Weiterhin zeigte sich, dass Plättchen-Mikropartikel (PMP) einen potenten Stimulus zur Verhinderung der Adhäsion von HPC an Endothel unter Flussbedingungen darstellen. Die Daten bilden die Grundlage für Studien zur Aufklärung von Signalwegen, die HSC bei ihrer Interaktion mit Endothelzellen während wichtiger Krankheitsprozesse spielen.
Einleitung Uterusmyome gehören zu den häufigsten soliden Tumoren des weiblichen Genitaltraktes. Bei der Mehrheit der Frauen bleiben sie asymptomatisch. Bei Auftreten klinischer Symptome- typischerweise unerfüllter Kinderwunsch und Blutungsanomalien- gilt die operative Behandlung als der Goldstandard. Mögliche Operationsverfahren sind die Hysterektomie und bei nicht abgeschlossener Familienplanung die uteruserhaltende Myomenukleation. Diese kann in Abhängigkeit von Anzahl, Größe und Lokalisation der zu resezierenden Myome per Laparotomie, laparoskopisch oder hysteroskopisch durchgeführt werden. Ein besonderes Problem stellen die Leiomyome im graviden Uterus dar. Üblicherweise verläuft eine Schwangerschaft bei Uterus myomatosus symptomfrei. Bei Auftreten von Komplikationen (z.B. Schmerzen, Blutungen, Abruptio placentae und vorzeitiger Blasensprung) kann auch eine Myomenukleation aus dem graviden Uterus erfolgen; die Indikation sollte dann jedoch streng gestellt werden. Der Uterus septus/subseptus gehört zu den häufigsten kongenitalen Fehlbildungen des weiblichen Genitaltraktes. Üblicherweise haben die betroffenen Frauen keine Beschwerden, in seltenen Fällen führt ein Uterusseptum zu unerfülltem Kinderwunsch. Die Therapie des symptomatischen Uterus septus/subseptus besteht in der Resektion des Septums. Hier gilt die Hysteroskopie (HSK) als das Standardverfahren. Fragestellung Ziele der vorliegenden Dissertationsarbeit waren: 1. Die Ermittlung der Schwangerschaftsraten nach Myomenukleation per Laparotomie, Laparoskopie (LSK) und HSK anhand einer retrospektiven Patientinnenbefragung sowie die Bewertung des Einflusses einer Myomenukleation per Laparotomie, LSK und HSK auf präexistente Blutungsstörungen. Darüber hinaus sollte geklärt werden, welchen Einfluß ein Uterus myomatosus auf eine bestehende Schwangerschaft und die postpartale Entwicklung der betroffenen Kinder nimmt. 2. Die Ermittlung der Schwangerschaftsraten nach hysteroskopischer Septumdissektion anhand einer retrospektiven Patientinnenbefragung. Methodik Mittels einer retrospektiven Krankenblattrecherche wurden 121 Patientinnen ermittelt, die sich zwischen 1993 und 1998 am Zentrum für Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Frankfurt am Main einer Myomenukleation unterzogen hatten. Präoperativ beklagten 51 Patientinnen eine primäre bzw. sekundäre Sterilität, 62 Patientinnen hatten wegen des Uterus myomatosus Blutungsstörungen. Bei acht Patientinnen wurde im Rahmen einer Sectio caesarea eine Myomenukleation durchgeführt. Allen 121 Patientinnen wurde ein zur Beantwortung der Fragestellung eigens entwickelter Fragebogen zugesandt. Mittels einer retrospektiven Krankenblattrecherche wurden 14 Patientinnen ermittelt, die sich zwischen 1993 und 1998 am Zentrum für Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Frankfurt am Main einer hysteroskopischen Septumdissektion unterzogen hatten. Präoperativ beklagten alle 14 Patientinnen unerfüllten Kinderwunsch. Zur Beantwortung der Fragestellung wurde den Patientinnen ein eigens entwickelter Fragebogen zugesandt. Ergebnisse 40 von 51 Patientinnen mit Uterus myomatosus und dem Leitsymptom „Sterilität“ beantworteten den Fragebogen (Rücklaufquote: 78,4%). Die Auswertung ergab, daß nach der Myomenukleation bei 36 dieser 40 Patientinnen weiterhin Kinderwunsch bestand und bei 17 Patientinnen (=47,2%) auch in Erfüllung ging. Dabei wurden zehn von 22 laparotomierten Patientinnen (=45,5%), sechs von elf laparoskopierten (=54,5%) und eine von drei hysteroskopierten Patientinnen schwanger. Zum Befragungszeitpunkt hatten elf von 17 Patientinnen bereits erfolgreich entbunden; bei zwei Frauen dauerte die Schwangerschaft noch an. Drei Patientinnen erlitten einen Abort, zwei nach laparoskopischem Eingriff und eine nach Laparotomie. Bei einer Patientin kam es nach hysteroskopischem Vorgehen zu einer Abdominalgravidität. 33 von 62 Patientinnen mit Uterus myomatosus und dem Leitsymptom „Blutungsstörungen“ beantworteten den Fragebogen (Rücklaufquote: 53,2%). Bei 13 dieser 33 Patientinnen wurde eine Myomenukleation per Laparotomie, bei zehn Patientinnen eine LSK und bei weiteren zehn Patientinnen eine HSK durchgeführt. Sieben von 13 Patientinnen (=53,8%) gaben nach Laparotomie und neun von zehn Patientinnen (=90%) nach LSK eine Normalisierung ihrer Regelblutung an. Bei sieben von zehn Patientinnen bestand nach hysteroskopischer Myomenukleation eine Eumenorrhoe (=70%). Bei acht Patientinnen erfolgte die Myomenukleation im Rahmen einer Sectio caesarea, um einen sicheren Verschluß der Uterotomie durchführen zu können. Alle Patientinnen beantworteten den Fragebogen. Die Auswertung ergab, daß sechs der acht Patientinnen aufgrund des Uterus myomatosus Komplikationenwährend der Schwangerschaft hatten. Die Patientinnen berichteten über Blutungen in der Früh- und Spätschwangerschaft, vorzeitige Wehen und vorzeitigen Blasensprung. Es wurden fünf Knaben und drei Mädchen entbunden. Die postpartale Entwicklung aller Kinder war bis zum Befragungszeitpunkt altersentsprechend verlaufen. Neun von 14 Patientinnen mit Uterus septus/subseptus beantworteten den Fragebogen. Die Auswertung ergab, daß sechs von neun Patientinnen (=66,6%) nach hysteroskopischer Septumdissektion schwanger geworden waren. Davon endete eine Schwangerschaft in der 8.Schwangerschaftswoche (SSW) mit einem Abort. Schlussfolgerung Aus den erhobenen Daten ergibt sich, daß die Myomenukleation bei myominduzierter Sterilität die Fertilität der betroffenen Frauen erhöht und eine Schwangerschaftsrate von ca. 50% ermöglicht. Nach unserer Beobachtung erscheint die Fertilität der betroffenen Patientinnen höher nach LSK als nach Laparotomie bzw. HSK. Auch Blutungsanomalien bei Uterus myomatosus werden durch die operative Myomenukleation positiv beeinflusst. Die gewonnenen Daten deuten darauf hin, daß ein laparoskopisches wie auch ein hysteroskopisches Vorgehen einer Myomenukleation per Laparotomie überlegen ist. Die hysteroskopische Septumdissektion bei Uterus septus/subseptus ist ein Operationsverfahren, welches die Fertilität der betroffenen günstig beeinflusst und eine Schwangerschaftsrate von ca. 67% ermöglicht. Die gewonnenen Daten entsprechen einem Evidenzlevel Grad 5.
Ziel der Arbeit war die Verifizierung der MR-Thermometrie mit verschiedenen MR Sequenzen für die laserinduzierte Thermotherapie mittels fluoroptischer Temperaturmessung bei 0,2 und 1,5 Tesla, bei Temperaturen bis 80 Grad Celsius. Bei ex-vivo Schweineleber und Agarose-Phantomen wurde unter MR-Bildgebung eine laserinduzierte Thermotherapie (LITT) durchgeführt. Die Messungen erfolgten pro Tomograph mit zwei verschiedenen Empfangsspulen. Die Temperaturdarstellung basierte auf der Änderung der Protonenresonanzfrequenz (PRF) und der longitudinalen Relaxationszeit (T1). Die PRF wurde mit vier verschiedenen MR-Sequenzen gemessen: zwei Gradientenecho-Sequenzen (FLASH), einer TurboFLASH- und einer Multiecho-TRUFI-Sequenz. Bei der T1-Methode wurden ebenfalls vier verschiedene MR-Sequenzen eingesetzt: eine konventionelle Gradientenecho-Sequenz (FLASH), eine TrueFISP-Sequenz (TRUFI), eine Saturation Recovery Turbo-FLASH-Sequenz (SRTF) und eine Inversion Recovery Turbo-FLASH-Sequenz (IRTF). Die Temperatur wurde mit einem faseroptischen Thermometer kontrolliert und mit der MRT-Temperatur korreliert. Es wurde eine gute lineare Korrelation zwischen der am MRT geschätzten und der faseroptisch gemessenen Temperatur erreicht. Bei 1,5 Tesla unter Einsatz einer Kopfspule erwies sich bei Messungen an der Schweineleberprobe PRF-FLASH von Siemens mit einer mittleren Temperaturabweichung von 5,09°C als optimal. Mit einem Bodyarray ergab hier IRTF die präzisesten Temperaturbestimmungen mit einer mittleren Abweichung von 8,02°C. Die Genauigkeiten und die Linearitäten von SRTF und PRF-TFL unterschieden sich davon nur geringfügig, sie können also als gleichwertig betrachtet werden. Bei 0,2 Tesla mit einer Kopfspule ergab die Messung mit SRTF mit 6,4°C die geringste mittlere Temperaturabweichung, mit einer Multipurpose-Coil erwiesen sich TRUFI und FLASH als optimal mit einer mittleren Temperaturabweichung von 15,62°C. bzw. 14,48°C. Mit den erreichten Temperaturgenauigkeiten kann der Thermoeffekt der LITT in Echtzeitnähe kontrolliert werden. Bei 1,5 T sind PRF-FLASH oder TFL aufgrund der Exaktheit und der Gewebeunabhängigkeit vorzuziehen. PRF-TRUFI mit einer Akquisitionszeit von 1,09 s ist die schnellste implementierte Sequenz. Bei 0,2 T sind die T1-Sequenzen genauer.
Viele Patienten, die zum Radiologen geschickt werden, um eine Röntgenaufnahme ihrer Lunge machen zu lassen, fragen besorgt: Aber die Röntgenstrahlen sind doch schädlich, muss das denn wirklich sein? Solche Einwände kommen selbst von langjährigen Rauchern und Menschen, die ansonsten bereit sind, gesundheitliche Gefährdungen auf sich zu nehmen. Bald könnte es jedoch eine Alternative zur Röntgenuntersuchung der Lunge geben. In der Abteilung Pneumologie des Universitätsklinikums Frankfurt wird derzeit ein Verfahren zur bildhaften Darstellung der Lunge erprobt, das sich an den Luftschwingungen in der Lunge orientiert und ganz auf Röntgenstrahlen verzichtet.
Psychische Störungen überschreiten alle Grenzen – es gibt sie in allen Kulturen, zu allen Zeiten, in allen soziodemografischen Schichten und in jedem Lebensalter. Sie sind häufige Themen sowohl in Talkshows, Fernsehserien und Illustrierten als auch in Literatur, Theater und bildender Kunst. Jeden können sie treffen, und beinahe jeder kennt zumindest eine Person, die an einer klinisch bedeutsamen psychischen Störung leidet. Zu deren Behandlung und Erforschung sowie zur Ausbildung von Psychologischen Psychotherapeuten wurde 1999 am Fachbereich Psychologie und Sportwissenschaften der Universität Frankfurt die Verhaltenstherapie-Ambulanz eingerichtet. Primäres Ziel der universitären Ambulanz ist dabei, die Forschung und Lehre des Fachs »Klinische Psychologie und Psychotherapie « mit der praktischen therapeutischen Arbeit an Klienten zusammenzuführen, um damit die Verbindung aus Forschung, Lehre, Ausbildung und Praxis herzustellen.
Der ubiquitäre Redoxregulator Thioredoxin-1 (Trx-1) hat wichtige Funktionen für den zellulären Redoxstatus, Zellwachstum und Apoptose. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind beteiligt an der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen wie der Atherosklerose und werden zunehmend in ihrer Rolle als intra- und extrazelluläre Signalmoleküle charakterisiert. Ein Ungleichgewicht zwischen der Entstehung von ROS und ihrem Abbau durch antioxidative Systeme führt zu oxidativem Stress, zur Oxidation von Proteinen und letztlich zum Zelltod. Daher wurde in dieser Doktorarbeit untersucht, wie reaktive Sauerstoffspezies Trx-1 in Endothelzellen regulieren, welchen Einfluss dies für die Endothelzellapoptose hat und welche Bedeutung Antioxidantien, Stickstoffmonoxid (NO) und Schubspannung haben. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass H2O2 konzentrationsabhängig die Expression von Trx-1 beeinflusst. Geringe Konzentrationen H2O2 wie 10 und 50 µM induzierten Trx-1-mRNA nach 3 Stunden. Auf Proteinebene fand sich dann nach 6 Stunden eine transiente Hochregulation von Trx-1. Diese geringen Konzentrationen von H2O2 wirkten antiapoptotisch. Dieser antiapoptotische Effekt war von der Trx-1 Proteinexpression abhängig. Im Gegensatz dazu kam es bei hohen Konzentrationen H2O2 zu einer Degradierung von Trx-1. Durch das Antioxidans NAC und NO konnte der Abbau von Trx-1 unter höheren H2O2-Konzentrationen verhindert werden. Untersuchungen zum Mechanismus des Degradierungsprozesses ergaben, dass Trx-1 durch die Aspartatprotease Cathepsin D abgebaut wird. Der protektive Effekt von NO auf die Trx-1 Expression konnte auch im Gewebe eNOS-defizienter Mäuse gezeigt werden, da bereits eNOS-defiziente Mäuse in den Nieren weniger Trx-1 Protein aufwiesen im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen. Bei der Entstehung endothelialer Läsionen und der Stabilität atheromatöser Plaques spielt die Endothelzellapoptose vermutlich eine wichtige Rolle. Trx-1 schützt Endothelzellen vor Apoptose, wird jedoch unter oxidativem Stress abgebaut. Faktoren, die Trx-1 unter oxidativem Stress stabilisieren wie NAC und NO, kommt daher eine besondere Bedeutung für die Endothelzellhomöostase zu.
Background: The evaluation of local mental health care remains difficult. For this reason systematic development of appropriate services is barely possible.
Methods: We examined involuntary hospitalization in the city of Frankfurt/Main with regard to diagnoses, socio-demographic data, complementary psychosocial outpatient care, and circumstances of hospitalization. There are four psychiatric clinics, each serving a catchment area of more than 165.000 inhabitants. These clinics are responsible for all psychiatric in-patient treatments regardless of the admission modus. During a one year period, 677 patients were involuntarily hospitalized. Statistical analyses were performed subsequent to pooling the data.
Results: During a period of one year, 103 out of 100.000 inhabitants of Frankfurt/Main were admitted involuntarily. The rate of involuntary admissions related to all admissions was 10.98 percent. Any complementary psychosocial care was missing in more than 70 percent of patients admitted involuntarily. Only about 10 percent of patients were examined by a physician before reaching the hospital and in disappointing 1.3 percent the municipal mental health service had been consulted prior to involuntarily admission.
Conclusion: Our results show that a systematic improvement of precautionary complementary psychosocial care for risk patients is needed as well as the obligation of psychiatric emergency consultation before involuntary hospitalization.
Molecular mechanism of intracellular signal transduction by the angiotensin-converting enzyme
(2007)
The angiotensin converting enzyme (ACE) is an important component of the renin-angiotensin system (RAS) and is crucially involved in the homeostasis of fluid and electrolyte balance and thus in the regulation of blood pressure. The zinc metallopeptidase is involved in the generation of angiotensin II, a potent vasoconstrictor and in the degradation of bradykinin, a potent vasodilator. It is worth noting that ACE more readily hydrolyzes bradykinin than it does angiotensin I thus culminating in the net physiological effect of the production of a vasoconstrictor and the decrease in the availability of a vasodilator. ACE inhibitors have become one of the most successful therapeutic approaches as a first line of therapy in hypertension, and are also widely used in treating heart failure, myocardial infarction, stroke, coronary artery disease and impaired left ventricular function. However, one unexpected clinically relevant finding related to ACE inhibitors is their ability to delay the onset of type II diabetes that was revealed by various large clinical trials. However, the mechanisms underlying these beneficial effects of ACE inhibitor therapy are currently unclear and cannot be explained by the prevention of angiotensin II formation or the attenuated degradation of bradykinin. Thus the potential beneficial effects attributed to ACE inhibitors may occur independent of reductions in blood pressure paving way for new and/or unknown mechanism. Our group has recently redefined ACE as a signal transduction molecule which upon binding to ACE inhibitor turns on a signalling cascade leading to phosphorylation of Ser1270 by CK2, activation of JNK and changes in gene expression in endothelial cells. However the mechanism by which ACE inhibitor initiates the signalling cascade was not clear. It was hypothesized that ACE, which is anchored to the membrane with a single transmembrane domain should dimerize prior to initiating further downstream signalling events in endothelial cells. Therefore, we sought to explore whether or not ACE forms dimers in endothelial cells and whether ACE dimerization is essential for the initiation of ACE signalling in endothelial cells. Using native gel electrophoresis, we found that ACE forms dimers in endothelial cells and that there is an increase in the dimer formation upon treatment of endothelial cells with ACE inhibitors. ACE homodimerization was also demonstrated using the split-ubiquitin system and chemical cross-linking experiments. ACE dimers are also formed in endothelial cells overexpressing the non-phosphorylatable ACE, wherein ACE signalling was abolished indicating that dimerization process is not influenced by the phosphorylation of the serine residue residing in the cytoplasmic tail. Monosaccharides like glucose, galactose and mannitol did not have any influence on ACE-inhibitor induced dimerization. Making use of different monoclonal antibodies directed to the epitopes of N-domain which harbours carbohydrate recognizing domain, also did not affect dimerization. However, inactivation of the C-domain active site by introducing mutation of the key histidine residues in HEMGH consensus sequences, which complexes the zinc ions, abolished enzyme dimerization both in the basal state and in response to ramiprilat. Mutation of the C-domain also resulted in the loss of ACE inhibitor-induced ACE signalling, that is we failed to observe ramiprilat-induced increase in the phosphorylation of the Ser1270 and the subsequent JNK activation. ACE-inhibitor induced dimerization precedes the phosphorylation of Ser1270 and activation of JNK. Thus the ACE-inhibitor induced dimerization via the C-domain of ACE represents the initial step in the ACE signalling pathway which involves the activation of JNK/c-Jun pathway and leading to the changes in the gene expression in endothelial cells. Our group previously identified ACE itself as well as cyclooxygenase-2 (COX-2) as two “ACE signalling-regulated” genes. To screen for additional genes regulated in a similar manner we used DNA microarray technology, to assess ramiprilat-induced changes in the endothelial cell gene expression. 21 genes were identified to be differentially regulated of which, 7 were upregulated and 14 were downregulated by ramiprilat. However, when screened at the protein level, we found no significant differences between the untreated control cells and those treated with ramiprilat. As several other cells and tissues possess a fully functional RAS we screened plasma samples from healthy volunteers as well as from patients with coronary artery disease for the proteins identified in the microarray. We observed that the cellular retinal binding protein-1 (CRBP-1) was detectable at low levels in plasma from patients and that ramipril markedly increased serum levels of this protein. Endothelial cells overexpressing CRBP-1 demonstrated increased RXRE and PPRE activity when stimulated with 9-cis retinoic acid and rosiglitazone respectively suggesting that CRBP-1 might affect gene expression via heterodimerization of PPAR elements with RXR elements by virtue of its function as a transport protein of retinoic acid. Studies aimed at determining the consequences of elevated CRBP-1 expression on endothelial cell homeostasis are ongoing. Although the RAS has been described in many other tissues apart from endothelial cells, ACE signalling has not yet been addressed in tissues such as monocytes/macrophages, which have an increased ACE expression in an atherosclerotic setting. We observed that upon stimulation of cultured ACE expressing monocytes with ramiprilat, JNK is activated suggesting the occurrence of ACE signalling in human monocytes. It is worth noting that ACE inhibitors delay the onset of type II diabetes in spite of moderate decrease in blood pressure. To further elucidate the mechanism underlying this effect, we found that ACE inhibitors increase the PPARgamma levels in the nuclear extracts of ACE expressing monocytes which were also reproduced in human endothelial cells overexpressing human somatic ACE. However, ramiprilat did not have any direct effect on the activity of a luciferase-coupled promoter containing several copies of the PPRE in human endothelial cells. These results contrasted with the actions of the PPARgamma agonist suggesting that ramiprilat enhances PPARgamma levels through an indirect mechanism. We next hypothesized that ramiprilat might increase the levels of 15-deoxy-D12,14-prostaglandin J2 (15dPGJ2) which is a natural ligand for PPARgamma via COX enzymes in monocytes. We observed that ramiprilat was able to decrease the diminution of COX-2 levels upto 48 hours of treatment but the levels of 15dPGJ2 were too low to be detected by ELISA. However ramiprilat enhanced the plasma levels of adiponectin, a downstream target of PPARgamma, which is a anti-atherogenic and anti-inflammatory adipokine, in patients with coronary artery disease. Though adiponectin is a PPARgamma-regulated gene, the observed increase in adiponectin might be attributed to the increase in RXR rather than via PPARgamma. Taken together, the results of this investigation have revealed that ACE inhibitors initiate ACE signalling by eliciting the dimerization of the enzyme, more specifically via its C-domain active centers. The ACE signalling cascade when activated leads to the enhanced expression of ACE, COX-2 and CRBP-1 which in turn favours the heterodimerization of PPARgamma with RXR and thus results in the increased expression of “PPARgamma regulated” genes such as adiponectin. The latter results provide a molecular basis for the observation that ACE inhibitors can delay the onset of type 2 diabetes in as much as it was possible to link ramipril with CRBP-1, RXR activity and the expression of adiponectin, an adipokine associated with improved insulin sensitivity. Further work is however required to elucidate the consequences of ACE inhibitors in monocytes and adipocytes as well as in intact animals.
Background The arterial in line application of the leukocyte inhibition module (LIM) in the cardiopulmonary bypass (CPB) limits overshooting leukocyte activity during cardiac surgery. We now studied in a porcine model whether LIM may have beneficial effects on cardiac function after CPB. Methods German landrace pigs underwent CPB (60 min myocardial ischemia; 30 min reperfusion)without (group I; n=6) or with LIM (group II; n=6). The cardiac indices (CI) and cardiac function were analyzed pre and post CPB with a Swan-Ganz catheter and the cardiac function analyzer. Neutrophil labeling with technetium, scintigraphy, and histological analyses were done to track activated neutrophils within the organs. Results LIM prevented CPB-associated increase of neutrophil counts in peripheral blood. In group I, the CI significantly declined post CPB (post: 3.26 +/- 0.31; pre: 4.05 +/- 0.45 l/min/m2; p<0.01). In group II, the CI was only slightly reduced (post: 3.86 +/- 0.49; pre 4.21 +/- 1.32 l/min/m2; p=0.23). Post CPB, the intergroup difference showed significantly higher CI values in the LIM group (p<0.05) which was in conjunction with higher pre-load independent endsystolic pressure volume relationship (ESPVR) values (group I: 1.57 +/- 0.18; group II: 1.93 +/- 0.16; p<0.001). Moreover, the systemic vascular resistance and pulmonary vascular resistance were lower in the LIM group. LIM appeared to accelerate the sequestration of hyperactivated neutrophils in the spleen and to reduce neutrophil infiltration of heart and lung. Conclusions Our data provide strong evidence that LIM improves perioperative hemodynamics and cardiac function after CPB by limiting neutrophil activity and inducing accelerated sequestration of neutrophils in the spleen.
Der zunehmende Emigrantenzustrom bedeutet auch eine Zunahme an fremden Drogen in unseren Breitengraden. Kath, eine Droge, welche mehrheitlich im vorderen Orient verzehrt wird, hat so den Weg zu uns gefunden. Kathkonsumenten mit auffälligem Fahrverhalten werden durch die Polizei gestoppt und es gibt Anfragen der Gerichte an die forensischtoxikologischen Sachverständigen zu dieser Droge, da Kath unter den im § 315, 316 StGB genannten Begriff der „anderen berauschenden Mitteln“ fällt und somit Klärungsbedarf bestand in wie weit Kath als Droge die Fahrtüchtigkeit beeinflusst oder einschränkt. Gerade zum Thema Fahren unter Katheinfluss gab es keine Literatur, so dass eine Pilotstudie konzipiert wurde, um mit Methoden aus dem Bereich des MPU-Verfahrens diese Problematik zu untersuchen. Zur Untersuchung des Einflusses von Kath auf den Menschen wurde eine Pilotstudie mit vier Probanden durchgeführt, diese mussten eine Stunde lang authentisches Kath kauen, danach über einen Tag verteilt verschiedene Tests absolvieren, sich Blut und Vitalparameter untersuchen lassen. Der Untersuchungsablauf erfolgte nach einem festgelegten Schema. Zu den Testsystemen zählte das Wiener Determinationsgerät, der d2-Durchstreichtest, sowie die Befindlichkeitsskala. Es wurde ein routineanalytisches Verfahren etabliert, womit die Alkaloide des Kath mittels Festphasenextraktion und nach Derivatisierung gaschromatographisch-massenspektrometrisch im Blut analysiert wurden, die Quantifizierung erfolgte nach Kalibration mit Referenzsubstanzen. Das Verfahren wurde validiert und es zeigte sich, dass keine Störungen durch Matrixbestandteile auftraten, so dass die Alkaloide eindeutig detektiert werden konnten. Weiterhin wurde eine Stabilitätsstudie durchgeführt, um die Lagerungsbedingungen zu optimieren, insbesondere für das instabile Cathinon. Um authentische Fälle besser interpretieren zu können, erfolgte die pharmakokinetische Auswertung der Alkaloide aus dem Blut der Probanden. Es zeigte sich, dass bei der Konsumform des Kauens mehr als 90% der Alkaloide aus dem Blattmaterial aufgenommen wurden. Bei den Plasmakonzentrationen wurden Norephedrin und Cathin über 54 Stunden im Blutserum nachgewiesen, Cathinon weniger als 12 Stunden. Maximale Plasmakonzentrationen wurden (tmax) im Durchschnitt nach 2,3h (Cathinon) erreicht, 2,6h (Cathin) und 2,8h (Norephedrin). Die pharmakokinetische Auswertung zeigte, dass die Verteilung und Elimination am besten durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit Zweisegmentabsorbation charakterisiert war, wobei im ersten Segment am meisten absorbiert wurde (über 77%), höchstwahrscheinlich über die mucösen Membranen der Mundschleimhaut. Die psychophysischen Leistungstests zeigten im Falle des WD und des d2-Tests eine marginale Zunahme der richtig bearbeiteten Zeichen, wahrscheinlich durch einen Lerneffekt bedingt. Der Befindlichkeitstest zeigte nach über 3 Stunden eine Befindlichkeitsverschlechterung an. Bei den Blutdruck- und Pulsmessungen kam es zu keinen deutlichen Abweichungen. Insgesamt wurden keine eindeutigen psychophysischen Veränderungen festgestellt, was auf die aus ethischen Gründen bei der Pilotstudie verwendete geringe Drogenmenge und die fehlende Kontrollgruppe zurückzuführen sein dürfte. In Ergänzung zur Probandenstudie wurden Befunde an Kathkonsumenten in 39 forensischen Fällen ausgewertet und hinsichtlich der angeblichen Aufnahmemenge der Droge, der Alkaloidkonzentrationen im Blutserum und den Polizei- und Dienstarztaussagen interpretiert. Eine Korrelation zwischen Alkaloidkonzentrationen im Blut und den psychophysischen Defiziten wurde nicht gefunden. Die Auswertung zeigte, dass bei 54% der Betroffenen Reaktionen, die an amphetamininduzierte Zustände erinnern, wie Tremor, Nervosität, vegetative Symptome (Pupillenveränderungen, trockener Mund), Apathie, Beeinträchtigungen beim Stehen und Laufen auftraten. Andererseits wurden bei, laut eigener Angaben, chronischem Kathabusus (35%) häufig keine oder nur geringe Ausfallserscheinungen festgestellt. Aufgrund der hier erhobenen Befunde muss man schlussfolgern, dass sich durch Kath drogeninduzierte Zustände hervorrufen lassen, die allerdings in der Probandenstudie aufgrund des Studiendesigns nicht produziert werden konnten. Die bei authentischen Konsumenten beobachteten erheblichen Ausfälle in der Leistungsfähigkeit belegen eindeutig, dass Kath als „berauschendes Mittel“ klassifiziert werden muss. Bei den Kath-Konsumenten handelte es sich ausnahmslos um Personen mit Emigrationshintergrund, welche Kath gewohnheitsgemäß chronisch anwenden und bei denen die Einsicht fehlt, auf diese Droge zu verzichten. Für die Widerherstellung der Fahreignung ist daher bei nachgewiesenem Kathabusus in Verbindung mit Verkehrsdelikten eine strenge Abstinenz gemäß den Leitlinien zur Fahreignungsbegutachtung zu fordern. Die Erkenntnisse dieser Arbeit wurden unter anderem für ein Gutachten für den Bundesgerichtshof zur Bestimmung der „nicht geringen Menge“ für Cathinon herangezogen und im Urteil vom 28.Oktober 2004 (BGH, Urteil vom 28.10.04-4 StR 59/04- LG Münster) gewürdigt.