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In vorliegender Arbeit wurde eine Methode beschrieben, mit der an einem Patientenkollektiv nach dem Vorhandensein von Genvarianten im PC-Gen gesucht wurde. Das PC ist eine Serin-Protease, ihr Hauptbildungsort ist die Leber. Ein Defekt im Gen des PC erhöht das Risiko für die Manifestation thrombotischer Ereignisse. Die in einer Datenbank von 1995 zusammengefassten Mutationen sprechen für die Heterogenität des PC-Gens. Für die Untersuchung wurde aus Leukozyten gewonnene, genomische DNA verwendet. Anschließend erfolgte die Amplifizierung mittels PCR-Techniken und direkter Sequenzierung in einem Sequenzierautomaten. Die Amplifizierung des Gens erfasst Bereiche der Promotor-Region (Exon 1) sowie die kodierenden Exone 2-9 mit den flankierenden Intron-Grenzen. Insgesamt erhält man 8 PCR-Amplifikate, wobei die Exons 4 und 5 zusammen in einem Ansatz amplifiziert und sequenziert wurden. Die Amplifizierung der Exons wurde mit bereits beschriebenen Primerpaaren als auch mit eigenen Primerpaaren durchgeführt. Die PCR-Bedingungen wurden auf die im Labor zur Verfügung stehende Apparaturen etabliert. Die Sequenzierung konnte auf zwei Sequenzierautomaten der Firma PE Applied Biosystems etabliert werden (ABI 373A und ABI PRISM 310). Die Ergebnisse der Sequenzanalyse wurden mit der PC-Sequenz von Foster et al. sowie der Mutations-Datenbank von 1995 ausgewertet. Sowohl in dem zehnköpfigen Kontrollkollektiv, als auch in dem Patientenkollektiv, konnten Sequenzpolymorphismen in den Introns und Exons nachgewiesen werden. In der Kontrollgruppe konnten keine Mutationen nachgewiesen werden. Die Auswertung der Patientengruppe erbrachte bei 11 der 33 untersuchten Patienten sechs unterschiedliche Mutationen. Alle Mutationen waren vom Typ einer Missense-Mutation. Fünf der sechs Mutationen lagen im Exon 9, welches auch das größte der insgesamt 9 Exons des PC-Gens darstellt. Eine Mutation konnte im Exon 4 nachgewiesen werden. Die Mutationen A2987G (Asp46Asn) sowie T8743C (Met343Thr) konnten in ihrer heterozygoten Form, erstmalig als mit einem Typ I Mangel assoziierte neue Mutationen, beschrieben werden. Die mit einem Typ II- Mangel assoziierte Mutation D8554G (Asp280Gly) konnte ebenfalls erstmalig beschrieben werden. Alle detektierten Mutationen waren vom Typ einer Missense-Mutation. Fünf der sechs Mutationen wurden in der heterozygoten Form detektiert. Die Typ I-Mutation T8689G (Val325Ala) konnte als einzige in der homozygoten Form dargestellt werden. Die Sequenzierung des humanen PC-Gens ist eine aufwändige Methode und zum Screening von Patientenproben nicht geeignet. Ihr Einsatz ist als Ergänzung zu den gängigen Labormethoden zu sehen, die jedoch mit Störfaktoren und falschen Werten bei oraler Kumarintherapie, behaftet sind. Für Patienten mit im Normbereich oder knapp unterhalb des Normbereiches liegenden PC-Aktivitäten, können so durch Zuhilfenahme molekularbiologischer Untersuchungen, Hinweise für eine genetische Ursache eines PC-Mangels gefunden werden. Im Falle einer familiären Belastung kann unter Einbeziehung möglichst vieler Familienmitglieder ein hereditärer Verlauf nachgewiesen werden. Wird bei einem Patienten oder seinen Familienangehörigen ein Verdacht auf eine Mutation im PC-Gen bestätigt, sollten die Betroffenen in einer Risikosituation wie z.B. einem elektiven Eingriff, einer Thromboseprohylaxe zugeführt werden. Welche Bedeutung die neuen Mutationen letztlich für die Funktion des Proteins haben, wurde nicht untersucht. Analysen zur Genexpression oder Computeranimierte 3D-Strukturanalysen unter Einbeziehung der Mutationen könnten weitere Informationen über die Heterogenität und die Funktion des PC liefern.
Zielsetzung: Ziel des Projekts ist es, ein longitudinales Modell-Curriculum "Kommunikative und soziale Kompetenzen" für die medizinische Ausbildung zur Diskussion zu stellen. Vorgehen und Ergebnisse: Auf einem 2-tägigen Workshop wurde interfakultär und interdisziplinär auf der Grundlage des "Basler Consensus Statements: Kommunikative und soziale Kompetenzen im Medizinstudium" ein Curriculum entwickelt, das deutschsprachigen Fakultäten bei der Planung und Implementierung als Vorlage dienen kann. Das Modell lässt sich als Gesamt-Curriculum oder in Teilmodulen implementieren. Es kann auch bei der Umstellung auf Bachelor- und Masterstudiengänge genutzt werden. Das longitudinale Modell-Curriculum weist neben 131 definierten Ausbildungszielen geeignete didaktische Konzepte und Prüfungsformate auf und gibt Vorschläge, zu welchem Zeitpunkt die verschiedenen Fächer die entsprechenden Lernziele vermitteln können. Fazit: Mit diesem longitudinalen "Modell-Curriculum Kommunikative und Soziale Kompetenzen" liegt für den deutschen Sprachraum erstmalig ein curriculares Instrument vor, das breite Anwendung an einer Vielzahl deutscher, österreichischer und schweizerischer Fakultäten finden und eine Umsetzung des Bologna-Prozesses auch fakultätsübergreifend vereinfachen kann. Schlüsselwörter: Modell-Curriculum, kommunikative/soziale Kompetenzen, Basler Consensus Statement, medizinische Ausbildung, Didaktik, Prüfung, Bologna-Prozess
Einführung: Den Hauptgrund für das mittel- und langfristige Versagen von Kunststoff-Prothesenshunts stellt die zunehmende Stenosierung im Bereich der venösen Anastomose dar. Das Problem besteht in der Anpassung der Vene an die unphysiologische Dauerbelastung durch die Arterialisierung mit der Folge einer erhöhten transmuralen Spannung, einem erhöhten endothelialen "shear stress" und daraus resultierender Intimahyperplasie. Zielsetzung: Vergleich der kumulativen Offenheitsraten von carbonisierten ePTFE (expended polytetrafluoroethylene) Gefäßprothesen MIT versus OHNE Cuff-Anastomose als Hämodialyseshunt bei terminal niereninsuffizienten Dialysepatienten. Die Modelle unterscheiden sich lediglich durch den, ursprünglich von Scholz H handgefertigten, Patch an der Venaflo™-Prothese am Übergang vom Shunt zur venösen Anastomose. (Hersteller: Fa. BARD PERIPHERAL VASCULAR). Die Cuff-Anastomose soll die Hämodynamik im Bereich des venösen Abflusses günstig beeinflussen, so dass es zu einer Reduktion der Stenoserate kommt. Material und Methodik: Die DIVA-Studie war prospektiv, randomisiert und multizentrisch nicht doppelblind angelegt; hierfür wurden 418 Patienten (m:139, w:228) im Alter von 64,5 + 13,26 Jahre, über einen 24 monatigen Zeitraum hinsichtlich der Primären und Sekundären Offenheitsrate beobachtet. Die Studie wurde regelrecht durchgeführt, d.h. nur studiengerechte Prothesen wurden verwandt, die Ein- und Ausschlusskriterien wurden strikt eingehalten, die „lost to follow-up-Rate“ war nicht höher als zuvor erwartet (25% pro Jahr). Die von den Prüfzentren übermittelten Daten wurden durch den Monitor auf deren Plausibilität geprüft. Nach ITT (intention-to-treat) – Analyse verblieben von 359 Patienten (Standard:173, Venaflo™: 186) validen Ergebnisse, verteilt auf 19 Studienzentren. Die Rekrutierung erfolgte randomisiert. Um ein möglichst homogenes Kollektiv zu erhalten, müssen verschiedene Ein- und Ausschlusskriterien, wie eine terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz, der Durchmesser der drainierenden Vene und zuführenden Arterie, eine dauerhafte Hyper- bzw. Hypotonie, Antikoagulantientherapie und weitere, beachtet werden. Zwischen den Behandlungsgruppen besteht kein wesentlicher Unterschied in Hinsicht auf die demographischen Daten, die vorausgegangenen Nierenerkrankung oder die nachfolgenden Dialysebehandlungen. Als Endpunkte unterscheidet man Primäre und Sekundäre Offenheitsraten, die sich im jeweiligen Wiederherstellungseingriff wie Thrombektomie, Korrektur der venösen Anastomose oder gar vollständiger Shuntneuanlage unterscheiden. Zulässige Formen der Shuntanlage sind der Unterarm-Loopshunt, Oberarm(OA)-Loopshunt, OA-Straight und OA-Curvedshunt. Es stehen 6- und 7mm-Modelle zur Verfügung. Ergebnisse: Ungeachtet der Shuntform, des Implantationsorts und des Durchmessers, zeigt die Venaflo™-Gefäßprothese stets bessere Offenheitsraten. Primäre Offenheit (ITT) nach zwei Jahren - Venaflo™: 54,1% , Standard: 48,9% (p=0,348), Sekundäre Offenheit - Venaflo™: 70,7%, Standard: 63,1% (p=0,112). Zudem haben der Durchmesser von 7mm, sowie die Straightshunts einen positiven Effekt gezeigt. Die intra- und perioperative Komplikationsrate ist nahezu gleichverteilt. So gab es beispielsweise 4 Sofortverschlüsse in der Standard-Gruppe und 5 in der Venaflo™-Gruppe. Beträchtlich hingegen ist der Unterschied bei Studienende. Die Venaflo™-Gruppe hat deutlich mehr reguläre Studienabschlüsse (Standard:58, Venaflo™:75), weniger Shuntneuanlagen (Standard:16, Venaflo™: 14) und weniger Prothesenverlängerungen (Standard: 27, Venaflo: 13) zu verzeichnen. Schlussfolgerung: Die Venaflo™-Cuff-Prothese belegt im klinischen Einsatz den positiven Einfluss der bulbusförmig konfigurierten venösen Anastomose. Die durchschnittliche Funktionsdauer kann durch den Einsatz einer ePTFE-Prothese MIT Patch deutlich verlängert werden. Für den betroffenen Patienten bedeutet dies ein Zugewinn an Lebensqualität durch eine Verlängerung des interventionsfreien Zeitraums um mehrere Monate.
Hintergrund und Fragestellung: Die Studie untersucht den Einfluss von Propofol im Vergleich zu Midazolam als Sedativum bei der Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) im Hinblick auf die psychomotorischen Funktionen von Patienten mit Leberzirrhose und einer minimalen hepatischen Enzephalopathie (HE). Patienten und Methoden: Patienten mit einer Leberzirrhose ohne Zeichen einer klinisch manifesten HE wurden einer ÖGD in therapeutischer Absicht (Ösophagusvarizenligatur) unterzogen. Insgesamt 60 Patienten wurden randomisiert, entweder um Propofol (n = 40) oder Midazolam (n = 20) als Sedativum für die Endoskopie zu erhalten. Die beiden Gruppen waren hinsichtlich ihres Alters, Geschlechts und des Child-Stadiums der Leberzirrhose vergleichbar. Alle Patienten absolvierten zweifach eine psychometrische Testung, den sog. PSE-Syndrom-Test (der u.a. einen Zahlenverbindungstests (ZVT) beinhaltet), einmal vor und 2 Stunden nach Beendigung der Endoskopie. Die Art (diagnostisch/therapeutisch) und Dauer der Endoskopie waren ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar. Die zur Durchführung der Testbatterie benötigten Zeiten als auch der ermittelte PSE-Score wurden dokumentiert. Die Basisdaten vor Endoskopie wurden mit den nach der Endoskopie erzielten Ergebnissen verglichen. Die Aufwachzeit und -qualität nach der Sedierung wurden mit dem sog. Post-Anesthesia Recovery Score (PARS) ermittelt und dokumentiert. Zum Vergleich wurden die psychometrischen Tests auch bei einer „Kontroll-Gruppe“ von 20 lebergesunden Patienten erhoben, welche ebenfalls im Abstand von 2 Stunden evaluiert wurden, ohne sich jedoch einer Endoskopie oder Sedierung zu unterziehen. Ergebnisse: Sowohl die Unterschiede der Zeiten der Durchfürhung des ZVT-A vor und nach Sedierung (mediane delta-Zeit Propofol-Gruppe, -9,5 sec [95 % KI, -15,7 bis -4,6 sec] und Midazolam-Gruppe, 11 sec [95 % KI, -1,2 bis 16,1 sec], p = 0,0021), und auch der mediane delta-PSE-Score (Propofol-Gruppe, 1 [95% KI, 0,5 bis 1,5] und Midazolam-Gruppe, -1 [95 % KI, -1,5 bis 0,2], p = 0,0009) waren in der Propofol-Gruppe signifikant besser. Darüber hinaus war die Aufwachzeit und -qualität bei der Propofol-Gruppe im Vergleich zur Midazolam-Gruppe signifikant günstiger (7,8 ± 2,9 min, vs. 18,4 ± 6,7 min; PARS 6,1 ± 1,1 vs. 8,2 ± 1,3; beide p < 0,001). Folgerungen: Der Gebrauch von Propofol im Rahmen der endoskopischen Sedierung ist mit gewissen Gefahren, wie z.B. kardio-respiratorischen Nebenwirkungen, assoziiert und macht ein intensives Monitoring erforderlich. Allerdings verursacht Propofol keine akute Verschlechterung der psychomotorischen Funktionen bei Patienten mit Leberzirrhose und minimaler hepatischer Enzephalopathie. Darüber hinaus ist die Aufwachzeit verkürzt und die Qualität des Aufwachens bzw. der Erholung nach der Sedierung signifikant verbessert. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte Propofol daher bevorzugt gegenüber Midazolam zur Sedierung verwendet werden.
Volkmar Sigusch entfaltet in diesem Buch eine kurzweilige und vielschichtige Entstehungs- und Entwicklungsgeschichte der Sexualwissenschaft zwischen der Mitte des 19. und dem Ende des 20. Jahrhunderts. Auf siebenhundert Seiten durchschreitet er eine ebenso umfangreiche wie lehrreiche "Ahnengalerie" der scientia sexualis – als Wissenschaftsgeschichte jedoch vermag diese Untersuchung nur bedingt zu überzeugen.
Schluckstörungen sind häufig Folge von Kopf-Hals-Tumorerkrankungen, deren Prävalenz bis zu 88% aufgeführt wird. Je früher eine Dysphagie diagnostiziert wird, desto geringer ist das Risiko für Sekundärkomplikationen, was die Anzahl "teurer" Fälle senkt und den Patienten die Möglichkeit auf eine zügige Restitution von Lebensqualität bietet! Diese Fakten unterstreichen die Notwendigkeit eines klinischen Behandlungspfades, nach dem die Diagnose auf der Grundlage eines standardisierten und überprüfbaren Workflows erstellt wird. Da die zügige, optimale Behandlung von Dysphagien einen multidisziplinären Zugang erfordert, wurde im Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt/Main ein interdisziplinärer Arbeitskreis für Schluckstörungen (IAS) gegründet, der sich aus Phoniatrie, Klinik für HNO und MKG sowie Radiologie zusammensetzt. Im Rahmen eines zweimal wöchentlich durchgeführten Onkoboards, werden zusammen mit der Strahlentherapie und Onkologie, Risikopatienten herauskristallisiert und onkologische Therapieoptionen u.a. im Hinblick auf funktionelles Outcome diskutiert. Bereits präoperativ werden entsprechende Patienten phoniatrisch aufgeklärt und ihre Schluckfunktion via endoskopischer Evaluation nach Langmore-Standard (FEES) untersucht. Ein systematisches Follow-up erfolgt via FEES wenige Tage und 4–6 Wochen postoperativ sowie nach adjuvanter Therapie. Pro Woche wurden so im vergangenen Jahr ca. 3–5 Patienten wöchentlich neu erfasst und über 80 Patienten im Verlauf untersucht und einer adäquaten Therapie zugeführt.
Das Neugeborenen-Hörscreening in Hessen stützt sich neben den medizinischen Einrichtungen, in denen das Screening selbst durchgeführt wird, vor allem auf das Hessische Kinderversorgungszentrum am Universitätsklinikum Frankfurt/Main, Standort Gießen. Von dort aus werden alle Screeningergebnisse zentral verwaltet und Eltern auf noch fällige Follow-up-Untersuchungen aufmerksam gemacht. Anhand von 5 Fallbeispielen werden Sonderfälle und die Schwierigkeiten des flächendeckenden Neugeborenen-Hörscreenings in Hessen dargelegt und gezeigt, dass eine zentrale Datensicherung und ein Tracking zur Organisation des Neugeborenen-Hörscreenings unerlässlich ist und wie die optimale Zusammenarbeit zwischen den Geburtskliniken und den Follow-up-Einrichtungen eine mögliche Problemlösung bieten kann.
Geistig behinderte Personen haben ein erhöhtes Risiko für eine Hörbehinderung. Häufig nicht erkannt und therapiert führt das zu einer reduzierten Lebensqualität. Aus diesem Grunde wurde Healthy Hearing in das Healthy Athletes Programm der Special Olympics mit aufgenommen. Seit der Einführung des Healthy Athletes Programms in die deutschen Special Olympics im Jahre 2004 betreut die Phoniatrie/Pädaudiologie des Universitätsklinikums Frankfurt M. das Projekt "Healthy Hearing". Während der deutschen Special Olympics Sommerspiele 2004, 2006 und 2008 erhielten 1944 Athleten ein Hörscreening nach den internationalen Richtlinien. Das Ergebnis: viele Athleten sind medizinisch unterversorgt. Aus diesem Grunde wurde eine hessische Healthy Athletes Gruppe gebildet, die zur Verifizierung der Prävalenz von geistig behinderten Schülern in einem Pilotprojekt 198 geistig behinderte Schüler (76 Mädchen, 122 Jungen; Altersmedian 12 Jahre, Spanne 6–20 Jahre) einer Frankfurter Schuleinrichtung mit dem Hörscreening des Healthy Athletes Programms untersuchte. Dieses Hörscreening beinhaltet die Otoskopie, die Messung otoakustischer Emissionen und im Falle eines Fails die Tympanometrie bzw. Tonschwellenaudiometrie bei 0,5 kHz, 1 kHz, 2 kHz und 4 kHz. 152 der Schüler konnten so komplett erfasst werden. Davon zeigten 119 ein Pass, 33 ein Fail. 98 erhielten die Empfehlung zu weiteren Kontrollen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der Einführung eines regelmäßigen Hörscreenings in Schuleinrichtungen für geistig Behinderte.
ASSR hat sich in der Diagnostik von Hörstörungen und der Hörgeräteanpassung von Kleinkindern etabliert. Wir möchten einen Vergleich in der Auswertung von ASSRs und frequenzspezifischen ABRs im Rahmen der Hörgeräteanpassung von Kleinkindern vorstellen. Wir untersuchten jeweils die ASSRs und die ABRs mit der GSI Audera und der GN Otometrics Chartr. Untersucht wurden insgesamt bisher 130 Kinder. Zunächst wurden die Mittelwerte der einzelnen vier Frequenzen (0,5; 1; 2; 4 kHz) sowie die jeweiligen Korrelationen zum Click-Stimulus der ABR, welche weiterhin als Goldstandard gilt, korreliert. Die Messungen wurden geräteintern durchgeführt. Die Messungen der ASSRs zeigen besonders im Bereich der leichten und mittelschweren Hörstörungen deutliche, nicht abschätzbare, Abweichungen, so dass wir die ASSR als alleinige Basis für die Hörgeräteanpassung bei Kleinkindern nicht empfehlen können.
Only a few Methyl-[11C]-l-methionine (MET) positron emission tomography (PET) studies have focused on children and young adults with brain neoplasm. Due to radiation exposure, long scan acquisition time, and the need for sedation in young children MET-PET studies should be restricted to this group of patients when a decision for further therapy is not possible from routine diagnostic procedures alone, e.g., structural imaging. We investigated the diagnostic accuracy of MET-PET for the differentiation between tumorous and non-tumorous lesions in this group of patients. Forty eight MET-PET scans from 39 patients aged from 2 to 21 years (mean 15 ± 5.0 years) were analyzed. The MET tumor-uptake relative to a corresponding control region was calculated. A receiver operating characteristic (ROC) was performed to determine the MET-uptake value that best distinguishes tumorous from non-tumorous brain lesions. A differentiation between tumorous (n = 39) and non-tumorous brain lesions (n = 9) was possible at a threshold of 1.48 of relative MET-uptake with a sensitivity of 83% and a specificity of 92%, respectively. A differentiation between high grade malignant lesions (mean MET-uptake = 2.00 ± 0.46) and low grade tumors (mean MET-uptake = 1.84 ± 0.31) was not possible. There was a significant difference in MET-uptake between the histologically homogeneous subgroups of astrocytoma WHO grade II and anaplastic astrocytoma WHO grade III (P = 0.02). MET-PET might be a useful tool to differentiate tumorous from non-tumorous lesions in children and young adults when a decision for further therapy is difficult or impossible from routine structural imaging procedures alone. Keywords Brain tumor - Children - PET - Methionine - Molecular imaging
Die Temporallappenepilepsie ist eine der häufigsten vorkommenden Epilepsieformen. Sie geht meist mit Schädigungen der Strukturen im Bereich des medialen Temporallappens einher, welche eine sehr wichtige Rolle bei der Verarbeitung der Emotionen und bei Gedächtnisprozessen spielen. In dieser Arbeit sollten die Auswirkungen einer Temporallappenepilepsie auf emotionale Gedächtnisprozesse untersucht werden. Dafür wurden in der Zeit von März 2006 bis März 2007 insgesamt 31 Patienten der Spezialambulanz für Epilepsie an der Klinik für Neurologie der Johann-Wolfgang-Goethe Universität Frankfurt am Main, die an einer eindeutig nachgewiesenen Temporallappenepilepsie leiden, getestet. Später wurden 5 Patienten wegen psychiatrischer Erkrankungen aus der Studie ausgeschlossen. Zum Vergleich wurden im gleichen Zeitraum 21 neurologisch und psychiatrisch unauffällige Probanden, die im Alter und im Ausbildungsstand den Patienten ungefähr gleich waren, getestet. Alle Probanden mussten 10 Wortlisten lernen, die jeweils ein emotional negatives Wort und ein perzeptiv auffälliges Wort beinhalteten. Nach einer kurzen Ablenkungsphase nach jeder Liste sollten sie diese Worte in einer anderen Wortliste wiedererkennen. Außerdem sollten sie am Ende der Testung alle Worte, die ihnen noch in Erinnerung waren, aufzählen. Bei den Patienten wurde zusätzlich noch eine neuropsychologische Testung vorgenommen, um krankheitsbedingte Leistungsdefizite zu erkennen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Patienten in den allgemeinen Leistungen kognitive Defizite gegenüber den gesunden Probanden aufweisen, und dass der Lernmechanismus für emotionale Worte bei den gesunden Probanden anders ist als bei den Patienten. So kommt es bei den gesunden Probanden zu einem besseren Wiedererkennen der emotionalen Worte und einer retrograden Amnesie für das vorherige Wort. Bei den Patienten hingegen finden sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit mit der die verschiedenen Worte wiedererkannt werden, obwohl die emotional negativen Worte mit der gleichen Intensität empfunden werden. Teilt man die Patienten in Untergruppen auf, sozeigen sich Zusammenhänge der Erinnerungshäufigkeiten mit verschiedenen Faktoren, wie den Ergebnissen für das Verbalgedächtnis im neuropsychologischen Test, dem Vorliegen einer Hippokampussklerose, der Anzahl der Ausbildungsjahre und der Art der Anfälle. Diese Zusammenhänge lassen darauf schließen, dass eine größere Ausdehnung der Schädigung auch den bei der Kontrollgruppe beschriebenen Effekt des emotionalen Lernens stärker reduziert. Außerdem zeigen sich besonders bei Patienten mit höherem Ausbildungsstand Verlagerungen der Lernstrategien auf andere Arten der Auffälligkeit, in diesem Fall auf perzeptiv auffallende Worte.
Fragestellung: Die Identifizierung von biomolekularen Markern der Osteoarthritis ist das wesentlichste aktuelle Ziel der internationalen Osteoarthritisforschung. Tiermodelle sind geeignet zur genaueren Charakterisierung der Osteoarthritis, speziell auch um den Nutzen biomolekularer Marker zu testen. Sowohl im Modell der kompletten medialen Meniskektomie wie auch der vorderen Kreuzbanddurchtrennung untersuchten wir das Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP). Zwar ist die Funktion dieses Moleküls weiterhin unzureichend bekannt, aber es ist aufgrund einer höheren Menge im Knorpel ein potentieller Marker für Serumuntersuchungen, die ein wichtiger Fortschritt in Diagnostik und Therapie der Osteoarthritis sind. Methodik: Als Modell dienten die einseitige komplette mediale Meniskektomie des Kaninchens mittels Arthrotomie bzw. die vordere Kreuzbanddurchtrennung. Jeweils zu den Zeitpunkten 2, 4, 8 und 12 Wochen nach der Operation wurden im jeweiligen Tiermodell je 8 Kaninchen untersucht. Der makroskopische Befund der operierten und nichtoperierten Seite wurde mittels modifizierter Outerbridge-Skala und mittels des Lokalisationsschemas der International Cartilage Repair Society (ICRS) erhoben. Mikroskopisch wurde jeweils der Gelenkknorpel in der Hämatoxylin-Eosin- und der Safranin O-Färbung untersucht. In der Synovialflüssigkeit der Kniegelenke der operierten und kontralateralen Seite wurde COMP mittels Enzymimmunoassay bestimmt. Zudem wurden Serumanalysen mittels Enzymimmunoassay vorgenommen. Die statistische Analyse erfolgte mittels Wilcoxon-Test (SPSS, Chicago, Ill). Die Tierversuche waren von der Ethikommission der Universität und vom Regierungspräsidium genehmigt. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die operierten Kniegelenke hatten zu allen Zeitpunkten nach kompletter medialer Meniskektomie und nach vorderer Kreuzbanddurchtrennung erhöhte Scorewerte im Vergleich mit der nichtoperierten Seite. Auch histologisch waren erhöhte Scores in beiden Tiermodellen nachweisbar. Bei Vergleich der operierten mit der kontralateralen, nichtoperierten Seite wurde nach der kompletten medialen Meniskektomie 2 Wochen nach der Operation COMP im operierten Kniegelenk signifikant erhöht gemessen. Im vordere Kreuzbanddurchtrennungsmodell war COMP zu allen Zeitpunkten erhöht. Allerdings war COMP im Serum in keinem der beiden Modelle im Verlauf signifikant erhöht. Mit den Untersuchungen wurde gezeigt, dass Cartilage Cartilage Oligomeric Matrix Protein beim Kaninchen sowohl in der Synovialflüssigkeit wie im Serum nachweisbar ist. Diese beiden Tiermodelle sind gut geeignet, Aspekte des Krankheitsprozesses zu imitieren. Die Bestimmung von COMP zur Verlaufsbeurteilung während des osteoarthritischen Prozesses erscheint in mindestens einem der beiden Kaninchenmodelle geeignet. Die speziell auch beim Einsatz am Menschen vorzuziehende Form der Bestimmung im Serum gab allerdings keine Werte, die für die Verlaufsbeurteilung hilfreich sind. Die Ergebnisse haben eine klare Relevanz für die Erforschung beim Menschen.
Meeting Abstract : Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie ; 73. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie ; 95. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie ; 50. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie ; 21. - 24.10.2009, Berlin Fragestellung: Evaluierung der intraoperativen Bildgebung mit einem motorgesteuerten 3D-Bildwandlersystem hinsichtlich des klinischen Zusatznutzens sowie der Praktikabilität bei der Versorgung intraartikulärer Frakturen im Bereich des OSG und USG. Methodik: In einer prospektiven klinischen Studie wurde bei 36 Patienten mit intraartikulärer Fraktur im Bereich von OSG und USG die intraoperative Bildgebung mit einem 3D-Bildwandler der neuesten Generation (Siemens® Arcadis Orbic 3D) im Rahmen der indizierten operativen Versorgung durchgeführt. Die Frakturen wurden unfallchirurgisch durch erfahrene Operateure mit Hilfe konventioneller 2D-Bildgebung reponiert und osteosynthetisch versorgt. Anschließend erfolgte vor Wundverschluss die Generierung des hochauflösenden multiplanaren 3D-Bilddatensatzes aus 100 Einzeldurchleuchtungen, welche im Rahmen einer einminütigen Rotation um das Untersuchungsgebiet akquiriert wurden. Die Bildanalyse hinsichtlich Reposition und Implantatlage erfolgte durch den Operateur. Sofern aufgrund der gewonnenen Informationen die Revisionsindikation bestand, erfolgte diese unmittelbar im Anschluss. Neben der Korrekturrate wurde die subjektive Wertigkeit der 3D-Bildgebung durch den Operateur ferner anhand des benötigten Zeitbedarfs, der Beurteilung des klinischen Nutzens (VAS 1–10) und der Benutzerfreundlichkeit (VAS 1–10) beurteilt. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Insgesamt wurde die 3D-Bildgebung bei der operativen Versorgung von 36 Frakturen eingesetzt (Pilon tibiale: n=10, bi-/trimalleoläre OSG-Luxationsfrakturen: n=8, Talus: n=4, Calcaneus: n=14). In 9 von 36 Fällen (25%) wurde auf Basis der Bildgebungsinformationen durch den Operateur die Indikation zur Revision der Reposition oder Implantatlage gestellt. Weitere osteosynthesebedingte Revisionen waren im postoperativen Verlauf nicht indiziert. Mit einer Ausnahme zeigte sich das Bildwandlersystem stets stabil und ohne technische Probleme. Die zusätzliche OP-Zeit lag im Mittel bei 9 Minuten (6,5–15 Minuten). Die erforderliche Untersuchungszeit sank tendenziell mit zunehmender Anwendung, eine entsprechend steile Lernkurve war ableitbar. Die 3D-Bilgebung wurde bei allen Eingriffen als sehr hilfreich betrachtet, der Mittelwert auf der VAS bezüglich des klinischen Zusatznutzens lag bei 8,3 (6–10), bezüglich der Benutzerfreundlichkeit bei 8,7 (7–10). Die 3D-Bildgebung stellt ein sicheres und zuverlässiges Verfahren zur intraoperativen Evaluierung der osteosynthetischen Versorgung im Bereich des OSG und USG dar und kann ein etwaig indiziertes strahlenintensiveres CT postoperativ ersetzen. Die sichere Identifikation von Fehlstellungen und Implantatfehllagen ermöglicht noch im OP die sofortige Revision. Die Anwendung ist einfach zu erlernen und verlängert die OP-Dauer lediglich in überschaubarem Umfang. Den hohen Investitionskosten steht somit bei regelmäßiger Anwendung ein bedeutsames Kosteneinsparpotenzial gegenüber.
Hintergrund: Die häufigsten infektiösen Ursachen für Durchfallerkrankungen sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter sind viraler Genese. Dabei werden Rota-, Noro-, Adeno- und Astroviren in absteigender Reihenfolge benannt. Die Diagnose der oft nosokomialen Infektionen erfolgt durch Virusnachweis in Stuhlproben. Material und Methodik: In dieser retrospektiven epidemiologischen Auswertung wurden anhand der Stuhlproben von Gastroenteritispatienten im Zeitraum 2000 – 2008 die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Viren sowie saisonale Aspekte untersucht. Bestimmt wurden des Weiteren die Geschlechts- und die Altersverteilung der Patienten. Der überwiegende Anteil der eingesandten Proben entstammte der Universitätsklinik Frankfurt/Main; hinzu kamen Proben von einigen in näherer Umgebung liegenden Gesundheitsämtern, Krankenhäuser und Laborarztpraxen. Ergebnisse: Die laborchemische Effizienz beträgt ca. 10 – 20 %. In Deutschland ist die winterliche Rotavirusinfektion bei Kleinkindern die häufigste Ursache des Brechdurchfalls. An zweiter Stelle stehen im Wechsel Adeno- und Norovirusinfektionen, während Astrovirusinfektionen in den letzten Jahren selten geworden sind. Schlussfolgerung: In Übereinstimmung mit neuen Studien aus anderen Regionen wird belegt, dass Noroviren des Typ 2 heute einen wesentlichen Anteil bei der infektiösen Gastroenteritis stellen und – im Unterschied zu Rotaviren – vor allem ältere Menschen betroffen sind.
Bei dieser Studie wurde die antivirale Effektivität, sowie die Verträglichkeit von einem selektiven NS3/4A Protease-Inhibitor als Monotherapie und in Kombination mit Peginterferon alfa-2a über einen Behandlungszeitraum von 14 Tagen evaluiert. Bezüglich der Hepatitis unvorbehandelte Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion wurden in unterschiedliche Therapiearme randomisiert: (i) Placebo und Peginterferon alfa-2a (n=4), (ii) Telaprevir Monotherapie (n=8) oder (iii) Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (n=8). Telaprevir wurde in oraler Tablettenform mit jeweils 750 mg alle 8 Stunden verabreicht und Peginterferon alfa-2a wurde einmal wöchentlich 180 μg subkutan injiziert. Bei der Studie zeigte sich ein medianer Abfall der HCV RNA von Beginn der Therapie bis zu letztem Behandlungstag 15 von -1.09 log10 (Bereich: -2.08 log10 und -0.46 log10) in der Placebo und Peginterferon alfa-2a-Gruppe; -3.99-log10 (Bereich: -5.28 und -1.26) in der Telaprevir-Gruppe, und -5.49-log10 (Bereich: -6.54 und -4.30) in der Kombinations- Gruppe mit Telaprevir plus Peginterferon alfa-2a. Bei 4 Patienten, die mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, war die HCV RNA an Tag 15 nicht mehr nachweisbar und bei einem Patienten, der initial mit Telaprevir behandelt wurde. Insgesamt kam es unter der Therapie zu keinem viralen Durchbruch unter der Kombination mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a während der 14-tägigen Behandlung innerhalb der Studie. Die meisten Nebenwirkungen waren von milder Intensität und es kam zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen oder vorzeitigen Therapieabbrüchen. Die Studie zeigte eine potente antivirale Wirksamkeit von Telaprevir als Monotherapie und bei der Kombination mit Peginterferon alfa-2a kam es zu einer gesteigerten antiviralen Aktivität. Bereits aufgrund dieser Ergebnisse initiierte, größere Studien werden nun evaluieren, ob Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin die dauerhaften antiviralen Ansprechraten verbessern kann.
Streptococcus agalactiae is a well-known pathogen for neonates and immunocompromized adults. Beyond the neonatal period, S. agalactiae is rarely found in the respiratory tract. During 2002–2008 we noticed S. agalactiae in respiratory secretions of 30/185 (16%) of cystic fibrosis (CF) patients. The median age of these patients was 3–6 years older than the median age CF patients not harboring S. agalactiae. To analyze, if the S. agalactiae isolates from CF patients were clonal, further characterization of the strains was achieved by capsular serotyping, surface protein determination and multilocus sequence typing (MLST). We found a variety of sequence types (ST) among the isolates, which did not substantially differ from the MLST patterns of colonizing strains from Germany. However serotype III, which is often seen in colonizing strains and invasive infections was rare among CF patients. The emergence of S. agalactiae in the respiratory tract of CF patients may represent the adaptation to a novel host environment, supported by the altered surfactant composition in older CF patients.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von Feldenkrais-Bewegungsübungen auf ein Klientel, dass aus freien Stücken an Feldenkraiskursen eines niedergelassenen Feldenkraislehrers teilnimmt, wobei insbesondere gesundheitliche und psychosomatische Aspekte betrachtet werden. Feldenkrais formulierte die theoretischen Grundlagen der Methodik auf einem breiten wissenschaftlichen Fundament verschiedener Fachrichtungen, wie Medizin, Neurobiologie, Psychologie, Physik, Systemtheorie und Anthropologie und lieferte damit eine Erklärung, wie die von ihm entwickelte Bewegungsmethodik Ein uss auf die Entwicklung und die Lernfähigkeit eines jeden Individuums nehmen kann. Der Mensch wird dabei, im Gegensatz zur dualistischen Sichtweise, die in der klassischen Schulmedizin vorherrscht, als ein Ganzes gesehen, in dem die Bereiche Körper und Seele nicht zu trennen sind. Die moderne Neurobiologie bestätigt mit der Anwendung neuer Messmethoden, wie dem funktionellen Magnetresonanztomogramm bedeutende Aussagen der Theorie von Feldenkrais. Systemtheorie und Konstruktivismus sind dabei grundlegend für den feldenkrais'schen Denkansatz und für die heutige Psychosomatik, wie sie unter anderem von von Uexküll beschrieben wird. Der Mensch wird hier als autopoietisches System betrachtet, welches sich selbst ständig reguliert. Somit kann er sich wechselnden Umweltein flüssen anpassen und ist zur Selbstheilung fähig, worin Feldenkraislehrer, respektive Psychotherapeuten ihn unterstützen können. Zunehmend suchen Menschen zur Förderung der persönlichen Weiterentwicklung, wie gleichzeitig zur Bewältigung gesundheitlicher und insbesondere psychosomatischer Probleme Feldenkraiskurse auf. Vor diesem Hintergrund wurden in der Praxis eines niedergelassenen Feldenkraislehrers die Kursteilnehmer vor- und direkt nach der Teilnahme an zehn Feldenkraisstunden, sowie im Langzeitverlauf zu den Auswirkungen befragt. Die 82 erwachsenen Probanden der Studie waren zu 2/3 weiblich, bei einem Durchschnittsalter von 46 Jahren. Die Stichprobe glich in ihrem psychosomatischen Beschwerdestatus der durchschnittlichen Allgemeinbevölkerung, wohingegen ein überdurchschnittlich hohes Schulbildungs- und Berufsausbildungsniveau vorlag. Die Motivation der Kursteilnehmer lag gleichermaßen im Wunsch, die Fähigkeit der Körperwahrnehmung und die Beweglichkeit zu steigern, wie verschiedene Beschwerden und Erkrankungen zu verbessern. Anhand zweier standardisierter psychometrischer Fragebögen, dem Giessener Beschwerdebogen und der Symptom-Checkliste SCL-90-R konnte eine signifikante Verbesserung psychosomatischer und somit gesundheitlicher Beschwerden direkt nach dem Kurs, wie auch im Langzeitverlauf ein halbes Jahr nach Kursende beschrieben werden. Dazu zählen im Einzelnen Gliederschmerzen, Herzbeschwerden, Somatisierungstendenz, Zwanghaftigkeit, Depressivität, Aggressivität und die grundsätzliche psychische Belastung. Mithilfe des neu entwickelten Selbsteinschätzungsfragebogens des Verfassers ergaben sich weitere Hinweise auf die positiven Langzeitauswirkungen nicht nur im seelischen Bereich, sondern in weiteren zentralen Bereichen menschlichen Handelns, namentlich dem Wahrnehmungsbereich, dem kognitiven Bereich und der Beweglichkeit. Die Verbesserungen betrafen mehrere Lebensbereiche, den privaten, wie auch den beruflichen Bereich. Die Sicherheit der Feldenkraismethode gegenüber dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wurde ebenfalls dokumentiert. Anhand kontrollierter randomisierter Folgestudien sollten die Ergebnisse abgesichert werden. Der kreative Wissensaustausch von Neurobiologen mit moderner Messtechnik und wissenschaftlich arbeitenden Feldenkraislehrern, die zur Entwicklung spezieller Messmethodik einen Beitrag leisten können, kann zu neuen Erkenntnissen auf den Gebieten des Lernverhaltens, der Reifung und der Gesundheit des Menschen führen.
Die Hämophilie A stellt die häufigste angeborene Koagulopathie dar. Ursache der Hämophilie A ist die fehlende oder verminderte Aktivität des Faktor VIII (FVIII)-Proteins, das eine zentrale Rolle im plasmatischen Gerinnungssystem spielt. Antikörper (Inhibitoren) vermittelte Reaktionen, die die Funktion des Gerinnungsfaktors VIII inhibieren können, stellen eine ernstzunehmende Komplikation bei der Substitutionstherapie von Hämophilie A Patienten dar. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, die komplexen immunologischen Mechanismen einer Inhibitorbildung auf Ebene der T-Helferzellen im hämophilen Mausmodell genauer zu untersuchen. Insbesondere sollte untersucht werden, ob sich immunogene T-Zellepitope des humanen FVIII-Proteins identifizieren lassen, die für die Ausbildung einer T-Helferzellantwort und damit letztlich für eine Antikörperbildung gegen FVIII verantwortlich sein könnten. Hierzu wurden FVIII-KO-Mäuse intraperitoneal und intravenös mit FVIII-Protein immunisiert und die T-Zellantwort isolierter Milz-T-Helferzellen gegen FVIII-Gesamtprotein sowie ein Panel aus 240 synthetisch hergestellten 15mer Peptiden immunogener Regionen (a1: AS 320-405, A2: AS 460-595, a3: AS 1630-1715, A3: AS 1790-1845, C1-C2: AS 1977-2332) des FVIII-Proteins untersucht. Es zeigte sich, dass FVIII-KO-Mäuse unter den genannten Bedingungen vorrangig eine TH1-Antwort (IFN-gamma) ausprägen. Die Frequenz FVIII-spezifischer T-Helferzellen liegt hierbei im Mittel bei 44 FVIII spezifischen CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen. Eine weitere Steigerung der zur Restimulation eingesetzten FVIII-Dosis auf 10 mikro g/ml führte interessanterweise zu einer Abschwächung der T-Zellantwort (11 CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Die Untersuchung der Spezifität der T-Zellantwort durch Restimulation mit FVIII-Peptidpools der einzelnen Regionen des FVIII Proteins ergab zunächst eine vergleichbar starke T-Zellantwort gegen alle eingesetzten FVIII-Peptidpools (24 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 T-Helferzellen). Eine weiterführende Auflösung der Peptidpools mit anschließender Untersuchung der T-Zellspezifität gegen die einzelnen 240 FVIII-Peptide ergab, dass die T-Helferzellen immunisierter FVIII-KO-Mäuse gegen alle Peptide gleichermaßen reagierten (Frequenz von im Mittel 47 FVIII-spezifische CD4+-Zellen/105 CD4+-T-Zellen), nicht aber gegen ein mitgeführtes irrelevantes Kontrollantigen Ova323-339. Hämophile Mäuse, die mit humanem FVIII-Protein immunisiert wurden, scheinen demnach eine T-Zellantwort auszubilden, wie sie der von gesunden Probanden entspricht, bei denen ebenfalls T-Zellen gegen eine Vielzahl verschiedener FVIII Peptide nachgewiesen werden konnten (Reding et al., 2004). Diese klinisch irrelevanten T-Zellklone werden im Rahmen der Ausbildung einer spezifisch gegen FVIII gerichteten T-Zellantwort bei Hämophilie A-Patienten möglicherweise herunterreguliert, so dass T-Zellklone gegen individuelle klinisch relevante Epitope prädominieren (Reding et al., 2004).
Einleitung: Die der Entwicklung des Normaldruckhydrozephalus (NPH) zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind trotz intensiver Forschung weitgehend ungeklärt. Ein bildgebend prominenter Befund beim NPH ist die z.T. massive Erweiterung der inneren liquorführenden Räume (sog. Ventrikel). Diagnostisch hinweisend auf das Vorliegen eines NPHs ist neben einer charakteristischen, jedoch nicht pathognomonischen klinischen Befundkonstellation das rasche klinische Ansprechen auf einen lumbalen Liquorablassversuch, bei dem insbesondere eine Besserung der Gehfähigkeit verzeichnet werden kann. Die dieser raschen Besserung zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen sind jedoch unbekannt, allgemein wird davon ausgegangen, dass durch eine Abnahme des Liquorvolumens eine Druckentlastung auf bedeutsame zerebrale, insbesondere periventrikuläre Strukturen erfolgt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des diagnostischen Liquorablassversuches auf Volumenänderungen der inneren liquorführenden Räume und Änderungen klinischer Parameter untersucht. Material + Methoden: Bei 15 NPH-Patienten wurden nach einem definierten Studienprotokoll standardisierte klinische Tests und magnetresonanztomografische Untersuchungen vor und nach einem Liquorablassversuch durchgeführt. Die klinische Testbatterie sollte insbesondere die Kardinalsymptome des NPH (kognitive Störungen, Gangstörungen, Harninkontinenz) erfassen. Computergestützt wurden die Volumina der Seitenventrikel vor und nach Liquorablassversuch bestimmt. Zur Validierung der volumetrischen Methode wurden zusätzlich 11 gesunde, ältere (> 50 Jahre) Probanden nach dem gleichen bildgebenden Protokoll magnetresonanztomografisch untersucht. Ergebnisse: Nach dem Liquorablassversuch konnte eine insgesamt geringe, aber signifikante Abnahme der Volumina der Seitenventrikel nachgewiesen werden. Diese beträgt höchstens wenige Prozent des initialen Ventrikelvolumens bei NPH-Patienten und damit weniger als 10% des abgelassenen Volumens. Klinisch konnte eine gewisse Besserung kognitiver Funktionen und eine Verbesserung der z.T. ausgeprägten Gangstörungen festgestellt werden. Ein Zusammenhang zwischen den volumetrischen Veränderungen der Seitenventrikel und den klinischen Tests konnte nicht gefunden werden. Schlussfolgerung: Durch den Liquorablassversuch kommt es zu einer geringen Volumenreduktion der inneren liquorführenden Räume, allerdings ergibt sich kein Zusammenhang zu klinischen Parametern. Insofern kann die gängige Hypothese, dass die nach Liquorablassversuch zu verzeichnende klinische Besserung auf einer Volumenreduktion der inneren liquorführenden Räume beruht, nicht bestätigt werden. Im Rahmen der Arbeit werden alternative Erklärungsmodelle erläutert und kritisch hinterfragt.
Die positive Wirkung einer psychoonkologischen Versorgung onkologischer Patienten, die über ein kritisches Maß hinaus belastet sind, ist heute unbestritten. Krebspatienten sind sowohl mit der Krebsdiagnose selbst, als auch mit der medizinischen Behandlung hohen Belastungen ausgesetzt. Unbehandelte psychosoziale Belastungen wirken sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten aus, erschweren die Krankheitsverarbeitung, beeinflussen medizinische Behandlungsergebnisse und können chronifizieren. Die psychoonkologische Behandlung in der akutstationären Versorgung weist jedoch große Lücken auf. Ausgangspunkt dieser Untersuchung war deshalb der Blick auf zwei Desiderate der Psychoonkologie: Zum einen besteht der Wunsch nach empirischen Untersuchungen zum psychoonkologischen Behandlungsbedarf an Akutkrankenhäusern. Zum anderen mangelt es am Einsatz valider, praktikabler und krebsspezifischer Messinstrumente. Diese Studie untersuchte deshalb den psychoonkologischen Behandlungsbedarf von Krebspatienten in der akutstationären Versorgung mit krebsspezifischen diagnostischen Instrumenten. Insgesamt 478 stationäre Krebspatienten wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten an den Frankfurter Diakoniekliniken (Markus-Krankenhaus) in Frankfurt am Main mit Hilfe der neuen Kurzform der „Psychoonkologischen Basisdokumentation“ (Po-Bado-KF) sowie der spezifischen Version für Brustkrebspatienten (PO-Bado-BK) im Rahmen eines psychoonkologischen Anamnesegespräches (Fremdeinschätzung) untersucht. Da Fremd- und Selbsteinschätzung der Patienten häufig nicht übereinstimmen, wurde darüber hinaus die revidierte Fassung des Fragebogens zur Belastung von Krebspatienten (FBK-R23) als Selbsteinschätzungsinstrument eingesetzt. Des Weiteren wurde der mögliche Einfluss soziodemografischer und krankheitsbezogener Variablen auf den psychoonkologischen Behandlungsbedarf überprüft. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass ein Routine-Screening der psychosozialen Belastung von Krebspatienten – vorausgesetzt, es wird ein entsprechendes Behandlungsangebot bereit gehalten – sehr sinnvoll ist: Über die Hälfte (56%) der 478 Patienten in der vorliegenden Studie waren psychoonkologisch behandlungsbedürftig. In der Selbsteinschätzung durch den FBK-R23 lagen 31% der Patienten über einem kritischen Wert. Fremd- und Selbsteinschätzung stimmten in dieser Untersuchung signifikant überein. Für die psychoonkologische Behandlungsindikation waren ein fortgeschrittener Krankheitsstatus, der körperliche Funktionsstatus, psychische Probleme vor Ausbruch der Erkrankung, die Einnahme von psychotropen Substanzen (Antidepressiva, Anxiolytica, Schlafmittel) sowie krankheitsunabhängige Belastungen wie Probleme im familiären, sozialen oder finanziellen Bereich entscheidend. Die PO-Bado-KF hat sich in dieser Untersuchung als ein praktikables und ökonomisches Fremdeinschätzungsinstrument bewährt und kann, nach entsprechender Schulung, unproblematisch in die medizinische Anamnese integriert werden. Ist dies aus verschiedenen Gründen nicht möglich, können die in dieser Studie extrahierten Parameter, die signifikant mit dem Behandlungsbedarf in Zusammenhang standen, als Indikatoren für Interventionen herangezogen werden. Auch die Selbsteinschätzung der Patienten lieferte in dieser Studie valide Daten des psychoonkologischen Betreuungsbedarfs. Das Erfassen der Daten, die Auswertung des Fragebogens und die Weiterleitung an die Psychoonkologie scheint jedoch weniger praktikabel und ökonomisch als die Erfassung mit der PO-Bado-KF. Wie in jeder Untersuchung bleiben auch nach Abschluss dieser Studie Fragen offen. Insbesondere wird genauer zu erforschen sein, inwieweit die psychosoziale Belastung der Patienten mit dem Zeitpunkt des psychoonkologischen Interviews zusammenhängt. Die Hypothese liegt nahe, dass Patienten, die auf eine Operation oder auf die Mitteilung der histologischen Befunde warten, höher belastet sind als Patienten, die diese spezifische Belastung zum Zeitpunkt des Interviews nicht haben. In der vorliegenden Untersuchung wurde dieser Frage nicht nachgegangen. Ferner bleibt zu untersuchen, ob sich Patienten, die sich selbst als nicht belastet wahrnehmen, vom Interviewer hingegen als belastet eingestuft werden, voneinander unterscheiden und ob Patienten mit einer psychoonkologischen Behandlungsindikation eine entsprechende Behandlung möchten bzw. diese in Anspruch nehmen. Auch die Überprüfung von Interventionseffekten durch die psychoonkologische Anamnese mittels PO-Bado-KF könnte wertvolle Hinweise liefern, ob dieses neu vorgelegte Screeninginstrument über ein größeres Potenzial verfügt, als bisher angenommen.
Ataxia represents a pathological coordination failure that often involves functional disturbances in cerebellar circuits. Purkinje cells (PCs) characterize the only output neurons of the cerebellar cortex and critically participate in regulating motor coordination. Although different genetic mutations are known that cause ataxia, little is known about the underlying cellular mechanisms. Here we show that a mutated axJ gene locus, encoding the ubiquitin-specific protease 14 (Usp14), negatively influences synaptic receptor turnover. AxJ mouse mutants, characterized by cerebellar ataxia, display both increased GABAA receptor (GABAAR) levels at PC surface membranes accompanied by enlarged IPSCs. Accordingly, we identify physical interaction of Usp14 and the GABAAR alpha 1 subunit. Although other currently unknown changes might be involved, our data show that ubiquitin-dependent GABAAR turnover at cerebellar synapses contributes to axJ-mediated behavioural impairment.
Die Therapie von Skelettmetastasen sollte sich, in Anbetracht einer limitierten Überlebenszeit der betroffenen Patienten, an einem palliativen Konzept orientieren. Diesem Ansatz entspricht die intramedulläre Stabilisierung von Osteolysen und pathologischen Frakturen ohne Metastasenresektion an langen Röhrenknochen. Im Zeitraum von 01.10.1991 bis 31.03.04 wurden in der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie des Klinikums Darmstadt bei 68 Patienten in 79 stationären Verläufen und bei insgesamt 88 Operationen 27 stabilitätsgefährdete Osteolysen und 60 pathologische Frakturen aufgrund von Knochenmetastasen eines malignen Tumors oder aufgrund eines Multiplen Myeloms operativ versorgt. Die 41 Frauen und 27 Männer hatten ein Durchschnittsalter von 63,7 Jahren. Der häufigste Primärtumor war das Mammakarzinom, gefolgt vom Multiplen Myelom, Prostata- und Bronchialkarzinom. Die 48 Läsionen des Femurs wurden 19-mal mit einem proximalen Femurnagel, 11-mal mit einem Classic-Nail, 13-mal mit einem Femurmarknagel und 3-mal mit einem distalen Femurnagel versorgt. Zusätzlich wurde eine Versorgung mit Duocup-Prothese und mit 95°-Winkelplatte dokumentiert. Am Humerus wurden die 35 Läsionen 30-mal mit einem Russel-Taylor-Nagel, 4-mal mit Bündelnagelung, 1-mal mit einer LCDCPlatte und in einem Fall mit einem pneumatischen Humerusnagel versorgt. An der Tibia kam bei 3 Läsionen 3-mal ein Tibiamarknagel zur Anwendung. Am Radius wurde eine Verbundosteosynthese durchgeführt. Die durchschnittliche Operationszeit der intramedullären Stabilisierungen lag bei 74 Minuten. Intraoperativ kam es in vier Fällen zum Auftreten von Fissuren oder Frakturen, die alle ohne weitere Konsequenz für die postoperative Nachbehandlung blieben. Intraoperative pulmonale Komplikationen durch die intramedullären Implantate traten nicht auf. Postoperativ kam es zu einer passageren Radialisparese nach intramedullärer Osteosynthese und einer passageren Radialisparese nach Osteosynthese mit LCDC-Platte am Humerus, zwei größeren Nachblutungen, zwei Wundinfekten, sowie zu einer revisionsbedürftigen Lockerung der Verriegelungsbolzen eines Russel-Taylor-Nagels. 77,8 % der Patienten mit einer operativen Versorgung im Bereich der unteren Extremität waren bis zur Entlassung unter Vollbelastung gehfähig mobil. Nach durchschnittlich 15,9 Tagen konnten 42 % der Patienten direkt in die häusliche Umgebung entlassen werden. 77,9 % der Patienten erhielten eine prä- oder postoperative Bestrahlung der betroffenen Region. Die mittlere Überlebenszeit nach palliativer Operation lag bei 6,1 Monaten. Bereits 2 Monate postoperativ waren 50 % der Patienten verstorben. Die von uns durchgeführte intramedulläre Stabilisierung ohne Metastasenresektion bei stabilitätsgefährdeten Osteolysen und pathologischen Frakturen ist ein Therapiekonzept, das dem geforderten palliativen Ansatz der Patienten mit Skelettmetastasen sehr gut gerecht wird. Dadurch wird den Patienten in ihrer oft kurzen verbleibenden Restlebenszeit durch relativ einfache, wenig invasive Eingriffe mit kurzen Operationszeiten und geringen Komplikationsraten, eine rasche primär belastungsstabile und schmerzfreie postoperative frühfunktionelle Nachbehandlung ermöglicht, die ihnen ein Höchstmaß an Mobilität und Lebensqualität erhält. Ziel muss es sein, frakturgefährdete Metastasen rechtzeitig zu identifizieren und vor einer pathologischen Fraktur zu stabilisieren, dadurch können perioperative Mortalität und Morbidität weiter gesenkt werden. Eingeschlossen in das palliative Therapiekonzept ist eine supportive konservative Therapie mit lokaler Strahlentherapie und der Gabe von Bisphosphonaten. Dadurch wird das Fortschreiten der osteolytischen Destruktionen limitiert und eine zusätzliche Analgesie kann durchgeführt werden.
Diagnostisches Vorgehen beim Kniegelenkstrauma im Kindes- und Jugendalter : gestern und heute
(2009)
Fragestellung: Knieverletzungen im Kindesalter sind der klinischen Untersuchung schwer zugänglich und werden heutzutage oft durch die Magnetresonanztomographie ergänzt, um relevante Kniebinnenschäden frühzeitig zu erkennen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wertigkeit der MRT nach Kniegelenkstrauma in Abhängigkeit von der klinischen Verdachtsdiagnose zu evaluieren und die magnetresonanztomographischen sowie arthroskopischen Befunde zu vergleichen. Methodik: 195 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren mit Kniegelenksverletzungen wurden in die Studie eingeschlossen. Davon wurden 87 Patienten in den Jahren 1990-1999 ohne Magnetresonanztomographie, aufgrund des klinischen Befundes, arthroskopiert (Gruppe 1). In den Jahren 2000-2006 (Gruppe 2) wurden 83 Patienten zunächst durch die MRT diagnostisch abgeklärt und dann nachfolgend arthroskopiert; 25 Patienten (Gruppe 2a) wurden in diesem Zeitraum direkt arthroskopiert. Ergebnisse: Die klinische Verdachtsdiagnose wurde in Gruppe 1 bei 79% (Patellaluxation 89%, ligamentäre Verletzungen 79% Meniskusverletzungen 46%) der Patienten durch die Arthroskopie bestätigt. Bei 32% konnte anhand der klinischen Untersuchung keine Zuordnung zu einer der Diagnosegruppen erfolgen. In Gruppe 2 stimmten die klinische und die arthroskopische Diagnose bei 60% der Patienten überein (Patellaluxation 79%, ligamentäre Verletzungen 71%, Meniskusverletzungen 40%). Bei 48% konnte nach der klinischen Untersuchung keine konkrete Verdachtsdiagnose formuliert werden. Der Magnetresonanztomographiebefund wurde, in Gruppe 2, bei 100% der Patellaluxationen, bei 83% der ligamentäre Verletzungen und bei 56% der Meniskusverletzungen richtig erkannt. Letztlich konnte durch den Einsatz der Magnetresonanztomographie der Anteil der rein diagnostischen Arthroskopien von 22% (Gruppe 1) auf 13% (Gruppe 2) reduziert werden. Schlussfolgerung: Bei klinisch unklarem Befund kann die Anzahl rein diagnostischer Arthroskopien im Kindesalter durch Einsatz der Magnetresonanztomographie deutlich gesenkt werden. Auch bei Meniskus- oder Bandverletzung ist die MRT ein wertvolles Hilfsmittel zur Überprüfung der Diagnose, da häufig klinisch keine sichere Beurteilung möglich ist. Bei der klinischen Verdachtsdiagnose einer Patellaluxation ist die MRT zur Diagnosesicherung selten erforderlich, kann jedoch zur Beurteilung von Begleitverletzungen wertvolle Zusatzinformationen liefern.
In der vorliegenden Untersuchung wurden die im Zeitraum von 1984 bis 2006 an der Universitätsklinik Frankfurt am Main aufgrund von nicht-kolorektalen Lebermetastasen durchgeführten Leberteilresektionen untersucht. Ziele dieser Arbeit sind die Darstellung des Patientenkollektivs einschließlich der operativen Faktoren der Lebermetastasenresektion, die Ermittlung von Langzeitergebnissen nach der Resektion und die Feststellung von Prognosefaktoren im Hinblick auf das postoperative Überleben dieser Patienten. Das untersuchte Patientenkollektiv (n = 69) umfasste 31 Männer und 38 Frauen mit einem medianen Alter von 52 Jahren zum Zeitpunkt der Leberresektion. Am häufigsten waren folgende Primärtumore vertreten: Magenkarzinom, Mammakarzinom, Malignes Melanom, Neuroendokriner Tumor und Nierenzellkarzinom. Der größte Anteil der Primärtumore wurde als mäßig differenziert (G2) eingestuft. 55,1 % der Patienten zeigten eine solitäre Lebermetastasierung. Der mediane Tumordurchmesser betrug 5 cm. Bei 14,5 % der Patienten wurden bilobäre und bei 85,5 % unilobäre Lebermetastasen festgestellt. 20,3 % der Patienten präsentierten sich mit einer synchronen und 73,9 % mit einer metachronen Metastasierung (unbekannt: 5,8 %). Zur Resektion der Metastasen wurden atypische Segmentektomien (n = 25), typische Segmentektomien (n = 22) und (erweiterte) Hemihepatektomien (n = 22) durchgeführt. Bei einer medianen Operationsdauer von 195 min erfolgte bei 69,6 % der Patienten ein zusätzlicher Eingriff. Der mediane Sicherheitsabstand zum Resektionsrand lag bei 10 mm. Die Liegedauer auf der Intensivstation betrug im Median einen Tag. Bei 39 Patienten traten postoperative Komplikationen auf. Ein Fortschreiten der Tumorerkrankung war bei 30 Patienten dokumentiert. Das mediane tumorspezifische Überleben nach Resektion nicht-kolorektaler Lebermetastasen lag bei 4,3 Jahren. Die dazugehörigen 1-, 5- und 10-JahresÜberlebensraten betrugen 80,1 %, 47,9 % und 35,5 %. Die mediane tumorspezifische Überlebenszeit nach Resektion nicht-kolorektaler, nicht-neuroendokriner Metastasen stellte sich mit 2,0 Jahren und folgenden 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten dar: 76,8 %, 43,1 % und 27,9 %. Nach der Leberresektion aufgrund von Metastasen eines Magenkarzinoms ergaben sich tumorspezifische 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten von 80,8 %, 23,1 % und 11,5 % (mediane ÜLZ: 18 Monate). Die 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach der Resektion von Filiae eines Mammakarzinoms betrugen 74,6 %, 51,1 % und erneut 51,1 %. Die mediane Überlebenszeit nach Operation von Metastasen eines Malignen Melanoms lag bei 22 Monaten: 1-JÜR: 66,7 %, 5-JÜR: 33,3 %, 10-JÜR: 0,0 %. Nach der Resektion von Filiae eines Neuroendokrinen Tumors betrug die 1- 5- und 10-Jahres-Überlebensrate 100,0 %, 80,0 % und erneut 80,0 %. Bei Patienten mit primärem Nierenzellkarzinom ergab sich nach der Resektion eine mediane Überlebenszeit von 44 Monaten und die dazugehörige 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 75,0 %. Die folgenden Faktoren zeigten sich in den Resultaten der univariaten Analyse als signifikante Prädiktoren für das tumorspezifische Überleben der Patienten: Primärtumorgruppe8, Grading des Primärtumors, zusätzliche Eingriffe neben der Leberresektion und Sicherheitsabstand zum Resektionsrand. In der multivariaten, tumorspezifischen Analyse wurden zwei Determinanten als unabhängige Prognosefaktoren für das Überleben nach der Leberresektion identifiziert: Der kleinste Sicherheitsabstand der Leberfiliae zum Resektionsrand und die Durchführung eines zusätzlichen Eingriffs neben der Leberresektion. Bei Durchführung eines solchen Eingriffs war das Risiko für die Patienten, an der Tumorerkrankung zu versterben, 3,5mal so groß im Vergleich zu Patienten, bei denen kein zusätzlicher Eingriff erfolgt ist. Bei Annahme eines Sicherheitsabstandes von mindestens 10 mm als Referenz, errechnete sich im Vergleich dazu für Patienten, bei denen kein Sicherheitsabstand eingehalten werden konnte, ein 6,3mal so großes Risiko an der Tumorerkrankung zu versterben. Bei Einhaltung eines kleinen Abstandes zum Resektionsrand (0,1 mm - 9,9 mm) war das entsprechende Risiko für die Patienten 4,9mal so groß. Die Resektion nicht-kolorektaler Lebermetastasen erscheint in ausgewählten Fällen sinnvoll. Um die Prognose der operierten Patienten zu verbessern, sollte entsprechend den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ein Sicherheitsabstand von mindestens einem Zentimeter angestrebt werden.
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde der Zusammenhang zwischen Knochenstoffwechsel und Frakturrate von Nierentransplantierten Patienten untersucht. Aus einem Patientenkollektiv von 1600 Patienten des Kuratoriums für Dialyse und Nierentransplantation Frankfurt am Main wurden 122 Patienten ausgewählt, die nach Dialyse und anschließender Nierentransplantation sich einer Knochendichtemessung unterzogen haben. Stattgefundene pathologisch zu wertende Frakturen wurden in Zusammenhang mit epidemiologischen Faktoren, Medikamenteneinnahme und Blutparametern gesetzt. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS 13, wobei ein p< 0,05 als statistisch signifikant gewertet wurde. Die Daten wurden auf bis zu fünfzehn Jahre nach Transplantation untersucht, als Untersuchungszeitpunkt möglicher Zusammenhänge verschiedener Parameter untereinander wurde der Zeitpunkt zwei Jahre post Tx gewählt, da hier die Datenlage am besten war. Betrachtet man das untersuchte Patientengut, so sind trotz teilweise langer Dialysezeit, Immunsuppression und eingeschränkter Lebensweise die meisten Blutparameter weniger pathologisch als erwartet bzw. im Rahmen der eingeschränkten Nierenleistung erklärlich. Beachtenswert ist das Parathormon: die signifikant positive Korrelation mit der Alkal. Phosphatase ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass gerade in den ersten 24 Monaten nach Transplantation der Einfluß auf den Knochenstoffwechsel massiv zu sein scheint. Im Laufe der Zeit findet allerdings eine Entkoppelung statt, sodass ein weiterhin hoher Parathormonwert nicht mehr gleichbedeutend für einen starken Knochenkatabolismus ist. Die Knochendichte ist im Verhältnis zu gesunden Dreißigjährigen vermindert, aber im Vergleich zu Gleichaltrigen nur diskret reduziert. Eine Knochendichtemessung kann hinweisend auf eine Osteoporose sein, läßt aber nicht eine schlechte, frakturgefährdete Knochenqualität bei mäßiger bis guter Dichte erkennen. Zwischen Knochendichte und Frakturen fanden wir keine signifikante Korrelation, und somit gewinnt wieder die Klinik der Patienten an Gewicht: Knochenschmerzen, stattgefundene pathologische Frakturen ohne adäquates Trauma, Minderung der Körpergröße weit über die 97. Perzentile hinaus etc. scheinen weitaus bedeutungsvoller und folglich eine Indikation für eine medikamentöse knochenprotektive Therapie zu sein. Doch wie funktioniert eine solche Therapie? Calcium und Vitamin D3 verbessern bei geringen Nebenwirkungen, Medikamenten-Interaktionen und Kosten zwar nachweislich die Dichtewerte, allerdings nicht evident die Frakturrate. Die hier verabreichten Dosen könnten allerdings deutlich zu niedrig sein, neuere Studien zeigen jedenfalls Optimierungsmöglichkeiten im Sinne einer positiven Beziehung zwischen Dosis und sinkender Frakturrate auf. Anders sieht es mit den Bisphosphonaten aus, bei denen zukünftig nochmals das Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis in prospektiven Studien eruiert werden sollte. Es gilt als bewiesen, betrachtet man die BMD als quantitativen Erfolgsparameter, dass diese effizient bezüglich der Behandlung einer Steroid-induzierten Osteoporose sind, allerdings stehen die Nachfolger anderer Wirkungsgruppen schon parat, gekoppelt an ein anderes Nebenwirkungsspektrum. Eine rein protektive Dosis an Risikopatienten zum Zwecke einer niedrigen BMD, die allerdings nicht zwangsläufig ein damit verbundenes Frakturrisiko beinhaltet, ist fraglich. Die Glukokortikoide wirken interindividuell stark unterschiedlich, können allerdings bereits in sehr geringen Mengen knochenschädigend sein (tägliches Prednisolonäquivalent von 2,5mg). Hier scheint also die Dauer der Gabe im Verhältnis zur Gesamtdosis deutlich einflussreicher zu sein. Tatsache ist, dass wir keine Korrelation der Glukokortikoidgabe mit der BMD, der Frakturrate oder des PTH nachweisen konnten. Dennoch könnte ein Verzicht dieser und somit der Bisphosphonate bei entsprechender Alternative eine Gewinn-Situation für den Patienten darstellen. Die zur Einsparung verwendeten Immunsuppressiva gelten als ein weiterer Unsicherheitsfaktor, da kaum verwertbare Studien am Menschen bezüglich deren Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel existieren. Aus Gründen des häufigen Therapieregime-Wechsels ließen sich keine Daten erheben. Beachtlich ist die signifikante Korrelation des Serum-Eiweiß/Albumin-Spiegels bezüglich der Frakturen. Ein niedriger Wert hängt offensichtlich mit einer erhöhten Frakturzahl zusammen, was ernährungsphysiologische sowie endokrinologische Einflüsse stärker unterstreichen könnte. . Eine bessere Ernährung und die Vermeidung von Eiweißverlusten könnten langfristig hilfreich sein, ebenso wie die konsequente Therapie des Hyperparathyreoidismus v.a. in den ersten Monaten nach Transplantation mit (höheren) Vitamin-D- sowie gegebenenfalls Cinacalcet-Applikationen. Der Zeitpunkt einer medikamentösen knochenprotektiven Therapie scheint wichtiger als die Gesamtdauer zu sein, wobei Arzt und Patient stets die Multikausalität des bis heute noch nicht vollständig verstandenen Krankheitsbildes bedenken sollten.
Twin and family studies in autistic disorders (AD) have elucidated a high heritability of AD. In this literature review, we will present an overview on molecular genetic studies in AD and highlight the most recent findings of an increased rate of copy number variations in AD. An extensive literature search in the PubMed database was performed to obtain English published articles on genetic findings in autism. Results of linkage, (genome wide) association and cytogenetic studies are presented, and putative aetiopathological pathways are discussed. Implications of the different genetic findings for genetic counselling and genetic testing at present will be described. The article ends with a prospectus on future directions. Keywords: Autistic disorder , Linkage , Whole genome association , Copy number variation , Mutation
Mycophenolat-Mofetil (MMF) hemmt die Aktivität von Mikrogliazellen und verringert den exzitotoxischen neuronalen Schaden in organotypischen hippocampalen Schnittkulturen (OHSC). Der Tractus perforans ist die wichtigste neuronale afferente Verbindung zwischen entorhinalem Kortex (EC) und Gyrus dentatus (GD) im Hippocampus. Er besteht aus Axonen, deren Ursprungsneurone im EC liegen und die im GD terminieren. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von MMF auf den Erhalt dieser Projektion zu untersuchen. Methodisch wurde zu diesem Zweck die Fluoreszenzmarkierung des Tractus perforans in der organotypischen hippokampalen Schnittkultur (OHSC) etabliert. Die von uns angestrebte retrograde Färbemethode sollte entorhinale Neurone unter der Voraussetzung markieren, dass deren Axone (Tractus perforans) intakt waren. Ein guter neuronaler Erhalt sollte sich in einem entsprechend erhaltenen Tractus perforans und retrograd markierten entorhinalen Neuronen wiederspiegeln. OHSC aus 8 Tage alten Wistar Ratten wurden für 9 div (days in vitro) mit oder ohne MMF (100 mikro g/ml) kultiviert. Zunächst wurde methodisch die retrograde Markierung des Tractus perforans mit dem lipophilen Farbstoff DiI (1,1’-Dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindo-carbocyaninperchlorat) in der OHSC etabliert und mit dem hydrophilen Dextranamin Mini Ruby versucht. Die retrograde Markierung entorhinaler Neurone und die durchgängige Darstellung des Tractus perforans in der OHSC mit Mini Ruby gelang in unseren Versuchen nicht, während die Markierung mit DiI erfolgreich war. Nach der Fixierung wurde die retrograde Markierung des Tractus perforans durch das Platzieren eines DiI-Kristalles im GD eingeleitet. Die auf diese Weise mit DiI markierten entorhinalen Neurone wurden mit neuronenspezifischen Antikörpern gegen NeuN gegengefärbt und somit zweifelsfrei als Neurone identifiziert. An diesem Modell wurde der Einfluß von MMF auf die Zahl DiI/NeuN doppelmarkierter entorhinaler Neurone quantitativ ausgewertet. Die quantitative Analyse erfolgte an Bildern, die mit einem konfokalen Laser Scanning Mikroskop gewonnen wurden. Die quantitative Auswertung retrograd mit DiI markierter OHSC zeigte, dass die Anzahl der DiI-NeuN doppelmarkierten entorhinalen Neurone in den MMF behandelten OHSC 19fach höher war als in den unbehandelten OHSC (p<0,05). Unsere Ergebnisse zeigen, dass MMF den Erhalt ganzer neuronaler Fasertrakte und Projektionen in der OHSC verbessert. Vor dem Hintergrund vorhandener Arbeiten, die auf neuroprotektive Effekte der MMF deuten, scheint MMF ein aussichtsreicher Kandidat für die Reduzierung des Sekundärschadens im Rahmen von Verletzungen des zentralen Nervensystems zu sein.
Ein neues kombiniertes pulse-wave Doppler- und M-Mode Ultraschallgerät zur semiinvasiven Messung des arteriellen Blutflusses (ABF) in der thorakalen Aorta descendens bei koronaren Revaskularisationseingriffen ohne Einsatz des kardiopulmonalen Bypass (off-pump coronary artery bypass grafting (OPCAB)) wurde untersucht und mit der Thermodilutionsmethode zur Bestimmung des cardiac output (CO) verglichen. Bei 45 Patienten, die sich einem OPCAB-Eingriff unterzogen, wurden ABF und CO gleichzeitig mittels des kombinierten Ultraschall-Dopplergerätes und der Thermodilutionsmethode bestimmt zu den folgenden fünf Messzeitpunkten: nach Anästhesieeinleitung (1), nach Sternotomie (2), nach Eröffnung des Perikards (3), nach Luxation des Herzens mittels eines speziellen Sperrersystems (4), nach Entfernen des Thoraxsperrers (5). Die Teilnehmer der Studie wurden in zwei Subgruppen unterteilt, entsprechend dem Typ des Thoraxsperrers, der eingesetzt wurde. Infolge einer Änderung des Operationsverfahrens wurden 15 Teilnehmer mittels des Octopus-Sperrers, 30 mittels des CTS-Sperrers revaskularisiert. Wir führten insgesamt 225 Messungen durch. Die Korrelationskoeffizienten und die linearen Regressionsgleichungen wurden berechnet. Alle Messungen und die Messwerte der Subgruppen getrennt wurden im Bland-Altman-Diagramm dargestellt. Der Korrelationskoeffizient für alleMesswerte war r = 0,66 (CO = 0,6508xABF+2,386) bzw. r = 0,66 (CO= 0,7499xABF+2,386) für dieOctopus-Sperrer Subgruppe und r = 0,65 (CO = 0,5583xABF+2,5281) für die CTS-Sperrer Subgruppe. Der Bias (Mittelwert der Differenzen) aller Messwerte betrug 0,8l/min (0,88l/min in der Octopus-Sperrer Subgruppe und 0,75l/min in der CTS-Sperrer Subgruppe) und die „limits of agreement“ (Mittelwert der Differenzen +-2SD)+-2,38l/min (2,07l/min in der Octopus-Sperrer Subgruppe und 2,52l/ min in der CTS-Sperrer Subgruppe). Demzufolge misst das Ultraschall-Dopplergerät den ABF während eines OPCAB-Eingriffes nicht mit ausreichender Genauigkeit. Weitere Untersuchungen in anderen klinischen Situationen sollten durchgeführt werden.
Der hereditäre Fibrinogen-Mangel ist ein seltener Hämostasedefekt, der in einer quantitativen (Hypofibrinogenämie und Afibrinogenämie) oder qualitativen Form (Dysfibrinogenämie) bzw. einer Kombination aus beiden Formen (Hypodysfibrinogenämie) vorliegt. Seltene Ausprägungen wie die Fibrinogen- Amyloidose und die hepatische Speicherkrankheit Endoplasmic Reticulum Storage Disease (ERSD) tragen zum heterogenen klinischen Bild der Erkrankungen bei, das neben einem asymptomatischen Verlauf Blutungen und Thrombosen umfassen kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Spektrum genetischer Veränderungen, deren Auswirkungen auf die klinische Manifestation und gerinnungsphysiologische Ausprägung bei 101 Probanden mit angeborenem Fibrinogen-Mangel sowie bei 41 erstgradig verwandten Familienangehörigen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit stellt das bisher größte zusammenhängend untersuchte und genetisch charakterisierte Patientenkollektiv mit Fibrinogen-Mangel dar. Von den insgesamt 96 nachgewiesenen Sequenz-Varianten wurden 30 erstmals beschrieben. Hierdurch ergibt sich ein Zuwachs von 15 % an der Gesamtzahl der verschiedenen bisher in der Literatur beschriebenen genetischen Defekten. Bei acht nachgewiesenen Mutationen war bisher erst eine Familie mit dieser Sequenz-Variante beschrieben. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen, dass diese Mutationen kausal für den Phänotyp des Fibrinogen-Mangels sind. Die klinische Präsentation der Patienten umfasste, häufiger als in der Literatur bisher beschrieben, zu 50 % leichte bis moderate Blutungen in Form von Menorrhagien oder verlängerten Nachblutungen nach Verletzungen. Schwere Blutungen traten bei Patienten mit Afibrinogenämie oder selten bei heterozygoten Mutationsträgern in Assoziation mit Operationen, Schwangerschaften und Traumata auf. Probanden mit ERSD erlitten gegensätzlich zu den bisherigen Beschreibungen aus der Literatur sowohl Blutungen als auch Thrombosen. Die Vorhersage des klinischen Phänotyps nach traditioneller Einteilung des Fibrinogen-Mangels anhand laborchemischer Beschreibungen war nicht zuverlässig. Zudem lagen die hierfür erforderlichen Laborparameter häufig nicht vor. Die Mutationsdiagnostik konnte zu einer verbesserten Einschätzung des klinischen Phänotyps beitragen. Spezifische Mutationen wiesen eine Korrelation zu bestimmten klinischen Manifestationen auf. Hierbei zeigte sich eine ausgeprägte Assoziation der Varianten BbArg14Cys und gAsn319-Asp320del mit thromboembolischen Ereignissen. Für weitere Mutationen (AaArg19Gly, BbArg44Cys, gTyr262Cys, gAla327Thr und gLys380Asn) ist ebenfalls eine Assoziation mit Thromboseneigung anzunehmen, konnte jedoch aufgrund kleiner Fallzahlen nicht zweifelsfrei beurteilt werden. Die am häufigsten auftretenden Mutationen an Position AaArg16 waren mit einer moderaten Blutungs- (17 % bis 53 %) und einer nur geringen Thromboserate (3 % bis 13 %) assoziiert, die jedoch für die AaArg16Cys-Variante höher lag im Vergleich zur AaArg16His-Variante. Die Mutationen gGly333Ser und gArg375Trp zeigten eine Korrelation zur hepatischen Speicherkrankheit ERSD und gingen mit einer beeinträchtigten Leberfunktion einher. Die Verdachtsdiagnose des Fibrinogen-Mangels wurde bei einem Großteil der Indexpatienten (42 %) aufgrund pathologischer Gerinnungswerte gestellt. Vor allem „Null“-Mutationen gingen jedoch oftmals mit im Referenzbereich liegenden Fibrinogen-Werten einher, so dass sich neben der mehrmaligen Fibrinogen-Bestimmung die zusätzliche Testung weiterer Laborparameter, wie die Thromboplastinzeit (TPZ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombinzeit (TZ) als hilfreich erwiesen haben. Die Bestimmung des abgeleiteten Fibrinogens (Fib. QD) zeigte sich als nicht geeignet zur Detektion des kongenitalen Fibrinogen-Mangels, da die am häufigsten vorliegenden Mutationen an AaArg16 zu keiner Erniedrigung führten. Die Messung des funktionellen Fibrinogen nach Clauss (Fib. n. Cl.), der Fibrinogen- Konzentration (Fib. Ag) und die daraus resultierende Fibrinogen-Ratio (RaAg) bzw. die Bestimmung von RZ und TZ waren die Grundlage eines in der vorliegenden Arbeit entwickelten Stufenmodells für einer schnelle und kostengünstige Mutations-Detektion. Bei Anwendung der vorgeschlagenen Stufendiagnostik im Vergleich zur herkömmlichen Komplettsequenzierung ist eine Reduktion von Arbeitsaufwand und Kosten um bis zu 64 % zu erwarten.
Einleitung: Aufgrund von steigendem internationalen Reiseverkehr werden tropentypische Erkrankungen wie Malaria auch nach Deutschland importiert. Dadurch gewinnen Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung der Malaria zunehmend an Bedeutung. Wir untersuchten, wie eine medikamentöse Malariaprophylaxe bei Reisen in Malariahochrisikogebiete (WHO Zone- C) von den Reisenden tatsächlich vertragen wurde, um Informationen über die Häufigkeiten und Gründe für prophylaxeassoziierte Nebenwirkungen zu erhalten und somit eine Verbesserung der Beratungen zu ermöglichen. Methoden: Mefloquin (Lariam®), Doxycyclin (Doxycyclin®), Chloroquin+Proguanil (Resochin®+Paludrine®) oder Atovaquon/Proguanil (Malarone®) wurden bei Reisenden im Alter von 18-80 Jahren (Durchschnittsalter 40 Jahre) zur Prophylaxe eingesetzt. Die Reisenden wurden im Zeitraum Mai 2001 bis September 2004 in der Impfambulanz des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt am Main beraten und retrospektiv mittels eines Fragenbogens zur individuellen Verträglichkeit befragt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 850 Fragebögen ausgegeben, 483 konnten ausgewertet werden. Unter den Teilnehmern waren 248 (51,35%) weibliche und 215 (44,51%) männliche Teilnehmer. Lariam® erhielten 228 (47,20%) Teilnehmer, Malarone® 194 Personen (40,17%) Resochin®+Paludrine® verwendeten 32 (6,63%) Reisende, Doxycyclin® 29 Personen (6,00%). Die Anwender von Resochin®+Paludrine® hatten den geringsten Anteil an Nebenwirkungen (21,88 %), die Anwender von Doxycyclin® den höchsten Anteil (48,28%). Bei den Anwendern von Malarone® oder Lariam®, gaben 23,20% bzw. 37,28% Teilnehmer Nebenwirkungen an. Die höchste Compliance zeigten die Reisenden, die Malarone® (87,63%) einnahmen, die niedrigste Compliance die Anwender von Resochin®+Paludrine® (56,25%). Die Compliance unter Lariam® und Doxycylin® betrug 78,07% bzw 68,96%. Der Nebenwirkungsanteil war unter den weiblichen Reisenden (71,11%) gegenüber den männlichen Reisenden (26,67%) nur in der Gruppe, die Malarone® einnahm, erhöht. Die Mehrzahl aller Teilnehmer (n=320) nahm die Prophylaxe zu den Mahlzeiten ein. In allen Prophylaxegruppen war der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme (n=128) geringer mit Ausnahme der Untergruppe der männlichen Probanden, die Malarone® einnahmen. Hier lag der Anteil an Nebenwirkungen bei mahlzeitenabhängiger Einnahme bei 14,29%, bei mahlzeitenunabhängiger Einnahme bei 25%. Die Mehrheit der Teilnehmer nahm während der Einnahme der Prophylaxe Alkohol zu sich (n=361), dabei gaben die Anwender von Lariam® (36,97%) und Doxycyclin® (38,10%) seltener Nebenwirkungen an. Bei den alkoholabstinenten Teilnehmern (n=90) lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 40,82% und bei Doxycyclin® bei 66,67%. Bei Resochin®+Paludrine® fand sich kein Unterschied, bei Malarone® waren die Nebenwirkungen bei den alkoholabstinenten Teilnehmern geringer. Bei den weiblichen Teilnehmerinnen zeigte sich, dass die Teilnehmerinnen der Lariam® (36,59%) der Doxycyclin® (50,0%) und der Resochin®+Paludrine® (16,67%) Gruppe, die während der Einnahmezeit der Prophylaxe Alkohol zu sich genommen hatten, seltener Nebenwirkungen hatten. Bei Malarone® konnte kein bedeutender Abfall der Nebenwirkungshäufigkeit beobachtet werden (32,50% gegenüber 31,25%). Bei den alkoholabstinenten Teilnehmerinnen lag der Nebenwirkungsanteil bei Lariam® bei 45,83%, bei Resochin®+Paludrine® bei 50% und bei Doxycyclin® bei 75%. In der Doxycyclin®-Gruppe war der Anteil an Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöht (77,75%), die das Auftreten von Nebenwirkungen vorab befürchtet hatten. Dies konnte in den anderen Prophylaxegruppen nicht beobachtet werden. In der Lariam®-Gruppe traten gastrointestinale Symptome, neurologisch-psychiatrische Nebenwirkungen (34,62%) sowie Beschwerden des Herz-Kreislaufsystemes (8,65%) auf. Die Anwender von Malarone® gaben gastrointestinale (35,71%) und neurologisch-psychiatrische Beschwerden (18,37%) sowie Kreislaufstörungen, ohne kardiale Symptome, an. Bei den Reisenden, die Resochin® +Paludrine® oder Doxycyclin® verwendeten, traten überwiegend gastrointestinale Beschwerden (28,57% bzw. 48%) auf. Neurologisch-psychiatrischen Symptome oder Beschwerden des Herzkreislaufsystemes wurden nicht genannt. Unter den Teilnehmern, die über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet hatten, war der Anteil an weiblichen und männlichen Reisenden gleich. Insgesamt 16 Teilnehmer (3,29%), aus allen Prophylaxegruppen, erkrankten an Malaria. Reiseziel war stets das tropische Afrika. Bei den Anwendern von Lariam® traten sechs Erkrankungen (2,63%) auf, dabei wurden von vier Teilnehmern hatten die Prophylaxe korrekt duchgeführt. In den Gruppen mit Malarone®- oder Doxycyclin®-Prophylaxe berichtete jeweils ein Teilnehmer (0,51% bzw. 3,45%) bei korrekter Prophylaxe über eine Malariaerkrankung. Bei den Reisenden, die Resochin+Paludrine® verwendet hatten, traten in zwei Fällen (6,25%) Malariaerkrankungen auf. Ein Reisender hatte die Prophylaxe korrekt durchgeführt. Diskussion: Bei Reisen in Malariahochrisikogebiete, mit einer Aufenthaltsdauer von mindestens fünf Tagen, sind eine Expositions- und Chemoprophylaxe empfehlenswert. 31,47% unserer Probanden gaben Nebenwirkungen an, 2,07% der Teilnehmer erkrankten an Malaria. Die Auswahl der Chemoprophylaxe muss unter Berücksichtigung der individuellen Kontraindikationen sowie der jeweils vorherrschenden Resistenzsituationen in den Malariaendemiegebieten erfolgen. Wichtig ist dabei eine umfassende Information der Reisenden um die Akzeptanz zu steigern und die Eigenverantwortung zu stärken.
Die Behandlungsoptionen für Tumorerkrankungen haben sich in den letzten Jahren stetig weiter entwickelt und verbessert und dadurch teilweise zu einer längeren Überlebenszeit der Betroffenen geführt. Dennoch bleiben viele Erkrankte weiterhin ungeheilt. Diese Patienten benötigen eine palliative Behandlung, die vor allem ihre Lebensqualität in der verbleibenden Lebenszeit verbessert und ihnen - soweit realisierbar - ein Sterben zu Hause ermöglicht. In der hier vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv 360 Akten von Patienten, die in der chirurgisch-onkologischen Ambulanz der Universitätsklinik behandelt wurden und die im Zeitraum von 1992-1998 verstarben, auf ihren Sterbeort und auf Faktoren, die einen Einfluss auf ein Versterben im häuslichen Umfeld möglich gemacht hatten, untersucht. Die überwiegende Anzahl der Patienten litt an Dickdarmtumoren (55%) und hepatozellulären Karzinomen (24,2%). 62,2% der Patienten waren Männer und 37,8% Frauen. Das Alter der Patienten lag im Mittel bei 61,7 Jahren. Die Betreuungszeit in der chirurgisch-onkologischen Ambulanz betrug im Mittel 12,5 Monate. Bei 82,5% der Patienten lagen Metastasen vor, 80% erhielten eine Chemotherapie an der Universitätsklinik Frankfurt. Der überwiegende Anteil der Patienten verstarb zu Hause (47,5%). 41,9% der Patienten verstarben in einer Klinik (weniger als für diese Zeit im Bundesmittel mit 47,1%), 4,4% in einem Hospiz oder Pflegeheim und bei 6,1% konnte der Sterbeort nicht aufgeklärt werden. An Faktoren, die einen Einfluss auf die Möglichkeit zu Hause zu versterben hatten, fanden sich: die familiäre Einbindung, die Schwere der Symptomlast und die Einbeziehung von Angehörigen. Es konnten deutliche Hinweise festgestellt werden, dass Überlastungssituationen von Angehörigen eine ambulante Betreuung deutlich erschwerten und z. B. zu überstürzten Klinikeinweisungen führen konnten. Patienten, die zu Hause verstarben, mussten nach Ende der Chemotherapie seltener stationäre Behandlungen in Anspruch nehmen (12,9%), bei den in einer Klinik Verstorbenen waren es 51,7%. Bei den zu Hause Verstorbenen standen Operationsindikationen und abdominelle Symptome im Vordergrund. Bei den in einer Klinik Verstorbenen fanden sich mehr Faktoren, die in einem Progress der Erkrankung begründet waren und in ambulant schwerer zu beherrschenden Symptomen wie Atemnot, Infektionen, Fieber und Bewusstseinsveränderungen. Nur in dieser Gruppe fanden sich Einweisungen im präfinalen Zustand, am ehesten bei unzureichender Versorgungslage. Pflegebedürftigkeit im Sinne einer bewilligten Pflegestufe fand sich bei 13,6% der zu Hause Verstorbenen und nur bei 2,5% der in einer Klinik Verstorbenen. Der Zeitraum zwischen Eintreten von Pflegebedürftigkeit und dem Versterben betrug in der Subgruppe zu Hause im Mittel 1,6 Monate, in der Subgruppe Klinik nur 0,5 Monate, so dass in der letzteren Gruppe kaum Handlungsspielräume für die Organisation einer angemessenen Betreuung bestanden. Bei 39,8% der zu Hause Verstorbenen wurden Angehörigengespräche geführt, teilweise auch tägliche Telefonate, bei den in einer Klinik Verstorbenen war dies nur zu 27,8% der Fall. Nur 5 Patienten aus dem Gesamtkollektiv, die zur Subgruppe „zu Hause“ gehören, wirkten lebensfroh und aktiv. Bei den meisten Patienten fanden sich Hinweise auf psychische Belastungen, am häufigsten in Form von depressiven Verstimmungen, gefolgt von Ängsten. Auch die Angehörigen wirkten sehr belastet, teilweise überfordert. Bei vielen Angehörigen zeigte sich im Zusammenhang mit Telefonaten im Rahmen der Recherche für diese Arbeit ein deutlicher Gesprächsbedarf noch Jahre nach dem Verlust und es fanden sich Anzeichen auf fortbestehende Trauer. Eine hohe Verfügbarkeit von Ärzten in Kontakten zu Patienten, Angehörigen und weiteren an der Behandlung beteiligten Gruppen kann wesentlich dazu beitragen, dass Patienten zu Hause versterben können. Herausforderungen für die weitere palliativmedizinische Entwicklung liegen insbesondere in den Bereichen Verbesserung der Lebensqualität, Symptomkontrolle, Einbeziehung der Angehörigen und kommunikative Kompetenzen. Es gilt psychische Belastungen bei den Patienten und ihren Angehörigen zu erkennen und frühzeitig z. B. psychotherapeutisch zu behandeln. Der Bedarf, Angehörige über den Tod des Betroffenen hinaus zu begleiten, ist bei weitem noch nicht gedeckt. Handlungsnotwendigkeit besteht auch darin, Formalia z. B. für die Anerkennung einer Pflegestufe an den sehr variablen Krankheitsverlauf von Krebskranken anzupassen, um frühzeitig Handlungsspielräume für alle Beteiligten zu schaffen. Die demographische Entwicklung mit einem Überwiegen an älteren, erfahrungsgemäß multimorbiden Menschen, bedeutet eine große gesellschaftliche und palliativmedizinische Herausforderung, um flächendeckend tragfähige soziale Netzwerke und palliativmedizinische Versorgungsmöglichkeiten zur Verfügung zu haben.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren spielen eine kritische Rolle in der Blutstammzellhomöostase und bei hämatopoietischem Stress. Ein Teil dieser GPCR-Signale wird durch den Chemokinrezeptor CXCR4 vermittelt; welche weiteren GPCRs beteiligt sind, ist hingegen unklar. Auf reifen hämatopoietischen Zellen wurden Expression und Funktion von Mitgliedern einer GPCR-Familie, den Cannabinoid-Rezeptoren, nachgewiesen. Zur initialen Prüfung der Hypothese, dass die Rezeptorfamilie auch für die Funktion unreifer hämatopoietischer Zellen eine Rolle spielen könnte, untersuchten wir in murinen primitiven hämatopoietischen Zellen die Expression von Cannabinoid-Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene. Zusätzlich wurde die Genexpression von Cannabinoid-Rezeptoren in weiteren murinen Geweben analysiert. Das vorbeschriebene organspezifische Expressionsmuster der Cannabinoid-Rezeptoren wurde weitgehend bestätigt. Für angereicherte Fraktionen primitiver hämatopoietischer Zellen wurde Expression von CB2 und CNRIP1 mRNA sowie die relativ homogene Expression von CB2 Protein nachgewiesen. Die Bedeutung dieses Rezeptors für homöostatische und Stress-Hämatopoiese wird derzeit in weiterführenden Experimenten untersucht.
Knochenmarkszellen sowie zirkulierende endotheliale Progenitorzellen (EPC) beteiligen sich an der Neovaskularisation ischämischen Gewebes im Tiermodell und wurden nach Myokardinfarkt in ersten klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Stromal cell derived factor-1 (SDF) ist der physiologische Ligand des CXCR4-Rezeptors, der auf hämatopoietischen Stammzellen sowie auf EPC exprimiert ist. Der CXCR4-Rezeptor ist entscheidend für das Homing von hämatopoietischen Stammzellen und für die unktionelle Aktivität von EPC. Eine Aktivierung des CXCR4-Rezeptors führt zur Phosphorylierung und Aktivierung der Janus Kinase 2 (JAK2), Phosphatidylinositol 3 (PI3)-Kinase sowie der Aktivierung fokaler Adhäsionsproteine, entscheidende Schritte für die SDF induzierte Migration von CXCR4+ Zellen. EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung sind funktionell eingeschränkt, jedoch sind die genauen Mechanismen dieser Einschränkung bislang nicht bekannt. Ziel dieser Arbeit war es die funktionelle Aktivität von mononukleären Zellen aus dem Knochenmark (BM-MNC) von heterozygoten CXCR4+/- Mäusen mit denen von homozygoten CXCR4+/+ Mäusen zu vergleichen. Im Weiteren sollte die Phosphorylierung von JAK2 in BM-MNC dieser Mäuse sowie in EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung und gesunden Probanden untersucht werden. Die CXCR4-Expression auf der Oberfläche von BM-MNC von heterozygoten CXCR4+/- Mäusen ist signifikant niedriger als die CXCR4-Expression auf BM-MNC von homozygoten CXCR4+/+ Mäusen. BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen zeigten eine eingeschränkte funktionelle Kapazität die Perfusion im Hinterlaufischämiemodell der athymischen Nacktmaus nach Transplantation zu verbessern verglichen zu BM-MNC von CXCR4+/+ Mäusen. CXCR4+/- Mäuse zeigten eine signifikant erniedrigte Erholung nach Anlage einer Hinterlaufischämie verglichen zu CXCR4+/+ Mäusen. Die reduzierte Erholung der CXCR4+/- Mäuse konnte durch Transplantation von BM-MNC aus CXCR4+/+ Mäusen verbessert werden. Die JAK2-Phosphorylierung in BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen war signifikant niedriger als bei CXCR4+/+ Mäusen. EPC von Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) hatten eine niedrigere basale JAK2-Phosphorylierung verglichen zu EPC von gesunden Probanden und die JAK2- Phosphorylierung in EPC von Patienten mit KHK ließ sich weniger stark durch SDF stimulieren als in EPC von gesunden Probanden. Die vorliegende Arbeit unterstützt die Rolle des CXCR4-Rezeptors für die funktionelle Aktivität von Progenitorzellen in vivo. Sowohl die funktionell eingeschränkten BM-MNC von CXCR4+/- Mäusen als auch EPC von Patienten mit KHK zeigen eine verringerte JAK2 Phosphorylierung verglichen zu CXCR4+/+ Zellen bzw. EPC von gesunden Probanden. Eine Aktivierung des SDF-CXCR4-Signaltransduktionsweges könnte therapeutisch eingesetzt werden um die funktionelle Aktivität der Zellen vor der klinischen Stammzelltransplantation zu verbessern.
Protein S-100B als Serummarker der zerebralen Schädigung bei pädiatrischen Schädel-Hirn-Verletzungen
(2009)
Protein S-100 ist ein Calcium-bindendes Protein, das die Aktivität seiner Zielproteine moduliert. Der Aufgabenbereich umfasst die Regulation von Zellwachstum und Zellstrukturbildung. Entdeckt wurde es im Jahre 1965 von B.W. Moore, der es erstmals aus Rinderhirn isolierte. Seinen Namen erhielt es aufgrund seiner Löslichkeit in 100% gesättigtem Ammoniumsulfat bei neutralem ph-Wert. Protein S-100 besteht aus mehreren Untereinheiten, von denen S-100B nur im Hirngewebe vorkommt, hauptsächlich im Zytosol von Gliazellen. Bei astroglialer Zerstörung und konsekutiver Störung der Blut-Hirn-Schranke können erhöhte Konzentrationen von Protein S-100B im Serum gemessen werden. Durch seine spezifische Herkunft besitzt Protein S-100B einen potentiellen Wert als biochemischer Marker einer strukturellen Hirnschädigung. Ziel dieser Studie ist die Überprüfung des posttraumatischen Protein S-100B Serumspiegels bezüglich seiner Korrelation mit dem Schweregrad kindlicher Schädel-Hirn-Verletzungen und deren Prognose. In Form einer prospektiven Studie wurden insgesamt 45 Kinder (23 Jungen und 22 Mädchen) zwischen 4 Monaten und 17 Jahren (Mittelwert 7,64 Jahre) mit Hirnverletzungen unterschiedlicher Schweregrade untersucht, bei denen innerhalb der ersten 20 posttraumatischen Stunden mittels eines immunoluminometrischen Assays die Protein S-100B Serumkonzentration bestimmt wurde. Der Normalbereich für Protein S-100B liegt bei < 0,15 µg/l. Werte zwischen 0,15 und 0,5 µg/l gelten als leichtgradig erhöht, Werte über 0,5 µg/l als deutlich erhöht. Die S-100B-Werte wurden mit den klinischen Daten und dem posttraumatischen Outcome (Nachbeobachtungszeit mindestens 6 Monate) korreliert. Die statistischen Signifikanzberechnungen erfolgten mittels des Fisher-Exact-Tests.Die gemessenen S-100B Werte lagen zwischen 0,05 und 3,05 µg/l (Mittelwert 0,46 µg/l). Die mittlere Latenzzeit der posttraumatischen Protein S-100B Bestimmung betrug 5 Stunden. 38 % der Kinder zeigten leichtgradige Erhöhungen (>= 0,2-0,5 µg/l), 29 % deutliche Erhöhungen (> 0,5 µg/l). Niedrige Punktwerte in der initialen Glasgow-Coma-Scale (GCS) bedeuteten im Mittel höhere Werte für Protein S-100B. Ein initialer GCS-Wert von unter 8 ging in allen Fällen mit S-100B Werten über 0,5 µg/l einher (p=0,005). In Fällen ohne Verlust des Bewusstseins, bzw. maximal einer leichten Eintrübung des Bewusstseins (Lange-Cosack I-II) lagen die S-100B Werte im Mittel niedriger als bei Vorliegen eines Bewusstseinsverlustes (III-IV). Ein Bewusstseinsverlust ging immer mit einem S-100B Wert von mindestens 0,2 µg/l einher (p=0,04), meist lag der Wert über 0,5 µg/l (p=0,015). 25 Kinder erhielten eine Computer- und /oder Magnetresonanztomographie. Hier zeigten sich erhöhte S-100B Werte vor allem bei schweren Kontusionen und Subduralblutungen. Den höchsten Wert (3,05 µg/l) wies ein Kind mit ausgedehnten diffusen axonalen Verletzungen auf. Bei 38 der 45 Patienten konnte nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 27,5 Monaten das neurologische Outcome (Glasgow Outcome Scale, GOS) erhoben werden. 8 Kinder (21 %) wiesen neurologische Residuen auf, vor allem Koordinationsstörungen und Verlangsamungen im Sinne eines Psychosyndroms, 1 Kind verstarb im Akutverlauf an einem malignen Hirnödem. Die Kinder mit posttraumatischen Residuen / Behinderungen wiesen im Mittel tendenziell höhere Werte für Protein S-100B auf. Die unterschiedlichen Beschwerdebilder und Residualzustände nach leichten und schweren Schädel-Hirn-Verletzungen lassen sich anhand der etablierten klinischen, neurophysiologischen und neuroradiologischen Prognosemarker bislang nur bedingt vorhersagen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen gute Korrelation des Serum S-100B Wertes mit der Schwere und Dauer der initialen Bewusstseinsstörung sowie dem Ausmaß der hirnparenchymatösen Läsionen. Die Aussagekraft bezüglich des posttraumatischen Outcomes ist aufgrund der Fallzahl und der zu einem großen Teil einbezogenen leichten Schädel-Hirn-Verletzungen begrenzt. Die Untersuchungsergebnisse unterstützen die bei Erwachsenen erhobenen Daten und zeigen, dass Protein S-100B auch im Kindesalter einen viel versprechenden Parameter zur Objektivierung einer akuten Hirnschädigung darstellt und bereits zu einem frühen posttraumatischen Zeitpunkt einen Beitrag zur Beurteilung des Schweregrades und der Prognose von Schädel-Hirn-Verletzungen leisten kann. Der posttraumatische Protein S-100B Serumwert bringt hier als biochemischer Marker eine zusätzliche Information und kann so bei der Einschätzung und Initiierung von diagnostischen, therapeutischen, rehabilitativen und Follow-up-Maßnahmen hilfreich sein.
Benzodiazepine stehen in den Medikamentenmissbrauchslisten an erster Stelle und sind deswegen auch von Interesse in der Kriminalistik. Grundlage der vorliegenden Arbeit war die Analyse sämtlicher Benzodiazepin-Fälle, die in den Jahren 1998 bis 2003 im Institut für Forensische Toxikologie, Zentrum der Rechtsmedizin der Johann Wolfgang Goethe Universität in Frankfurt am Main untersucht wurden. Zur Auswertung kamen insgesamt 2695 Fälle, wobei das Hauptaugenmerk auf die 410 Personen gelegt wurde, bei denen Flunitrazepam nachgewiesen werden konnte. Anhand der gesammelten Daten war es möglich, Flunitrazepam unter verschiedenen Gesichtspunkten zu betrachten: 1. Welche Bedeutung hat Flunitrazepam in der Gruppe der Benzodiazepine und kann man im Laufe der Jahre Änderungen im Konsummuster feststellen? 2. Wie ist die Geschlechtsverteilung? 3. Gibt es im Untersuchungszeitraum monokausale Flunitrazepam – Todesfälle? 4. Lassen sich anhand des Vergleichs zwischen Flunitrazepam und Diazepam Unterschiede im Beigebrauch feststellen? 5. Lassen sich anhand des Vergleichs zwischen Flunitrazepam und Benzodiazepinen-Gesamt Unterschiede in der Deliktart feststellen? 6. Gibt es einen Zusammenhang zwischen Konzentration und Deliktart? 7. Welche Bedeutung hat Flunitrazepam in der Drogenszene? Die Auswertung der Daten erbrachte folgende Resultate: 1. Der Pharmakonzern Hofmann La-Roche führte an seinem Produkt Rohypnol® einige Veränderungen durch, um den zunehmenden Missbrauch zu verhindern. 1994 wurde die Darreichungsform von 2 mg auf 1 mg reduziert und 1998 wurde der Farbstoff Indigocarmin hinzugefügt. Von Interesse bei der Analyse der Daten war, ob sich diese Änderungen auf den Konsum von Flunitrazepam auswirkten. Aus diesem Grund wurde zusätzlich noch eine Auswertung über die Benzodiazepinverteilung der Jahre 1993 bis 1997, in denen insgesamt 1630 Benzodiazepin-Fälle registriert wurden, durchgeführt. Bei der Analyse der Benzodiazepinverteilung konnte in den Jahren 1993 bis 1997 und 1998 bis 2003 ein ständiger Zuwachs der Gesamtbenzodiazepin-Fälle festgestellt werden. Dieser Zuwachs ist auf den Anstieg der Untersuchungszahlen im Institut zurückzuführen. Jedoch ließen sich bei den Flunitrazepam-Fällen, gerade in den Jahren 1994 und 1998, Abweichungen im Konsumverlauf feststellen, welche auf die Veränderungen des Pharmakonzerns zurückzuführen sein könnten. Bei den Fragebögen, die mit 15 Schwerstabhängigen aus der Frankfurter Drogenszene durchgeführt wurden, kam es zu folgenden Ergebnissen: nach 1994 wurde der Konsum erhöht, nach 1998 gab es bei den meisten entweder gar keine Veränderung oder die Tabletten wurden anfangs vermehrt oral konsumiert. 2. Aufgrund der Kriminalitätsrate mit überwiegend männlicher Beteiligung lag der Frauenanteil der erfassten Personen bei nur etwa 1/5 (Benzodiazepine-Gesamt: 21,8%, Flunitrazepam: 15,9%). 3. Während des Untersuchungszeitraums konnten keine „reinen“ Flunitrazepam –Todesfälle festgestellt werden. 4. Im Vergleich der Cobefunde waren die Substanzen THC, Morphin, Codein und Methadon in der Diazepam-Gruppe häufiger anzutreffen als in der Flunitrazepam-Gruppe. Lediglich Kokain wurde in der Flunitrazepam-Gruppe vermehrt konsumiert. 5. Als führende Deliktart konnten in der Flunitrazepam-Gruppe die Eigentumsdelikte ermittelt werden. In der Benzodiazepin-Gruppe kam es am häufigsten zu Verkehrsdelikten. 6. Die höchsten Flunitrazepam - Konzentrationen im Blut wurden ebenfalls bei den Eigentumsdelikten gefunden. 7. Aufgrund seiner stärkeren euphorisierenden und hypnotischen Wirksamkeit steht Flunitrazepam in der Frankfurter Drogenszene an erster Stelle unter den Benzodiazepinen. Das Erleben eines Rauschzustandes als Euphorie, als ein unendliches und allumfassendes Glücksgefühl, ist ein - vorrangig bei uns Menschen - bestehendes Phänomen. Den Drang dieses Gefühl zu erleben und beizubehalten gab es seit jeher und wird es auch immer geben werden. Übermäßiges Verlangen und das Nachgeben dieses Impulses führen zu Abhängigkeit und Sucht. Die aus diesem Zustand resultierenden sozialen Auswirkungen äußern sich in Dissozialität und Kriminalität. „Ein süchtig gewordener hat nur eine fixe Idee: das Gift! Seine Sucht treibt ihn zur Unehrlichkeit und zu Verbrechen“ (Georg Siegmund, 1962). Sucht und Abhängigkeit sind Tatsachen die sich nicht verleugnen lassen. Um den Missbrauch eines Medikamentes verhindern zu können, genügt es nicht, nur seine Form zu verändern, es bedarf vielmehr einer umfangreicheren Aufklärung und einer generell bewussteren Umgangsweise mit potentiell suchterzeugenden Substanzen.
Asthma bronchiale bezeichnet eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, wobei die milden Verlaufsformen die höchsten Prävalenzen haben. Außer den antiinflammatorisch wirksamen Substanzgruppen (Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten) stellt eine Nahrungsergänzung mit n3-PUFA eine interessante Behandlungsalternative dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von n3-PUFA speziell auf die allergische Entzündung von milden Asthmatikern (n=23) zu untersuchen. Als primärer Wirkparameter wurde das eNO, ein spezifischer und sensibler Marker der allergischen Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker untersucht. Die Patienten bekamen fünf Wochen lang entweder n3-PUFA (450 mg EPA und 180 mg DHA pro Tag) oder Plazebo als Nahrungsergänzung. Nach einer dreiwöchigen Aufsättigungsphase wurden die Patienten zwei Wochen lang mit einer niedrigen Dosis Hausstaubmilbenallergen provoziert, an jedem Termin wurde die Konzentration des eNO gemessen. Es war deutlich zu erkennen, das in der n3-PUFA-Gruppe die Entzündung weniger stark ausgeprägt war (Visite 6 Mittelwert Plazebo 153,7±21,1 ppb, n3-PUFA 91,8±16,7 ppb; p= 0,03 und Visite 7 Mittelwert Plazebo 117,4±18,8 ppb, n3-PUFA 68,1±11,4 ppb p=0,03). In der zweiten Provokationswoche kam es in beiden Gruppen zu einem weiteren Anstieg des eNO, in der n3-PUFAGruppe waren dir Werte jedoch durchweg niedriger. In der Studie konnte gezeigt werden, dass auch niedrig dosierte n3-PUFA einen positiven Effekt auf die allergische Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker hat. Die eNO Werte waren in der n3-PUFA-Gruppe Studie durchgehend niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die Einnahme von n3-PUFA könnte bei milden Asthmatikern durchaus einen Therapie-Unterstützenden Effekt aufweisen, so dass unter Therapie mit den gängigen Asthma-Medikamenten, diese durchaus in einem gewissen Maße eingespart werden könnten.
Asthma bronchiale ist eine obstruktive Lungenerkrankung, die mit einer Hyperreagibilität der Atemwege verbunden ist, ausgelöst durch eine Vielzahl von Stimuli. Es stellt die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter dar, ist jedoch bei Säuglingen und Kleinkindern nur schwer zu diagnostizieren. In diesem Alter stellen sehr häufig rezidivierende, teilweise durch (Virus-) Infekte ausgelöste obstruktive Bronchitiden die ersten Symptome eines Asthma bronchiale dar. In der vorliegenden Arbeit wurde an einem Patientenkollektiv von 172 Säuglingen und Kleinkindern (m:w = 115:57; Alter in Monaten = 13,1+/-11) mittels Bodyplethysmographie und Metacholin-Provokation untersucht, wie häufig einer rezidivierend obstruktiven Symptomatik eine bronchiale Hyperreagibilität (BHR) zugrunde liegt, und ob Kinder mit Risikofaktoren für ein Asthma bronchiale Unterschiede in der Lungenfunktion oder in der Reaktion auf eine Metacholin-Provokation zeigen im Vergleich zu Kindern ohne vorbestehende Risikofaktoren. Als Risikofaktoren galten Atopie, Allergie (erhöhte eosinophile Leukozyten, erhöhte IgE-Werte, positiver RAST) sowie eine Passivrauch-Exposition durch Tabakrauch der Eltern, die anhand eines Fragebogens ermittelt wurden. Insgesamt reagierten 26 der 108 Kinder mit RAST (24,1%) leicht- bis hochgradig, aber nur 14 der 108 Kinder (13,0%) mittel- bis hochgradig hyperreagibel, wobei ein Anstieg des Atemwegswiderstandes von mindestens 80% des Ausgangswertes, ein Abfall der Sauerstoffsättigung unter 95% sO2 oder eine klinische Symptomatik in Form von Husten und / oder Giemen, bzw. die Erfüllung mehrerer Kriterien als positive Reaktion gewertet wurde, gemäß den PD20-Leitlinien abhängig von der verabreichten Metacholin-Dosis. Hierbei zeigten Kinder mit atopischer Dermatitis tendenziell häufiger eine mittel- bis hochgradige BHR als das Vergleichskollektiv (mittel- bis hochgradige BHR: Kinder ohne Risikofaktoren= 14,1%; Kinder mit Atopie= 20,8%). Weitere Zusammenhänge zwischen Risikofaktoren für ein Asthma bronchiale und eine BHR konnten nicht festgestellt werden. Auch fand sich zwischen Tabakrauch-Exposition (exponierte Kinder: n=36; nicht exponierte Kinder: n=102) und der BHR keine Beziehung. Unsere Untersuchungen belegen, dass eine mittel- bis hochgradige Hyperreagibilität im Sinne eines Asthmasyndroms nur bei einem geringen Anteil (13,0%) der Kinder mit obstruktiven Bronchitiden nachweisbar ist. Entsprechend kritisch sollte der Einsatz von inhalativen Steroiden bei Kindern mit obstruktiven Zeichen gestellt werden.
Das Ziel dieser Studie war die Etablierung von Grenzwerten für die bronchiale Methacholinprovokation durch Vergleich des Aerosol Provokation Systems (APS-SC) mit einem ATS Standard (five-breath dosimeter method, SDM). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die APS-SC Methode unter Verwendung eines Kurzprotokolls und des Systems der Firma Cardinal Health eine sichere, schnelle und verlässliche Methode der bronchialen MCP darstellt. Im Schnitt erspart dieses Verfahren acht Minuten gegenüber der klassischen SDM gemäß dem von der ATS empfohlenen „short five breath dosimeter protocol“. Zudem entfallen in der Vorbereitung das Herstellen und die Lagerung mehrerer unterschiedlich konzentrierter Methacholinlösungen; während der Untersuchung existiert daher auch kein Verwechslungsrisiko. Der Test selbst ist für Untersucher und Patient weniger belastend. Die Verwendung einer Konzentration von 16,00 mg/ml für die Methacholin-Testlösung stellt einen guten Mittelweg zwischen akzeptablen Inhalationszeiten innerhalb der Stufen und einer nicht zu aggressiven Konzentration dar, mit der vom Anfang eines Tests bis zu seinem Ende gearbeitet werden kann. Zwischen den Kategorien der BHR für die SDM- und die APS-SC Methode besteht ein enger Zusammenhang. Als Grenzwert für die Annahme einer BHR – definiert als diejenige Methacholindosis bzw. -konzentration, die zu einem Abfall der FEV1 um 20 % vom Ausgangswert führt – stimmt der bestehende und von der ATS publizierte Grenzwert von 8,00 mg/ml am besten mit einer Dosis von 1,00 mg Methacholin in der APS-SC Methode überein.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde zunächst eine sensitive Nachweismethode für HPV aus Biopsien etabliert. Auch der Nachweis aus Abstrichen ist möglich, hierbei muss aber darauf geachtet werden, dass genügend Zellmaterial gewonnen wird. Hierzu eignen sich Bürstenabstriche, von Abstrichen mit Wattetupfern sollte Abstand genommen werden, da die Zellausbeute zu gering ist (siehe 4.1). Des Weiteren wurde das Vorkommen von HPV bei Tonsillitis, Tonsillen-CA und klinisch unauffälligen Tonsillen in unserem Patientengut verglichen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist eine statistische Aussage nicht möglich, es zeigt sich aber, dass in jeder der Gruppen HPV nachgewiesen werden kann. Vergleicht man die beurteilbaren Ergebnisse der Gelelektrophorese, so zeigen sich 33% der Tumorproben HPV-positiv, bei den klinisch unauffälligen Tonsillen sind 60% positiv, bei den Tonsillitiden sogar fast 70%. Diese Ergebnisse zeigen, dass HPV nicht erst in Tumoren nachweisbar ist, sondern bereits in klinisch unauffälligen Geweben. Auch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Infektion mit HPV wohl schon im Kindesalter erfolgt.
Fragestellung: In einem ausgedehnten Knochendefekt kann das Einwachsen von knochenbildenden Zellen limitiert sein, da ohne Gefässe die Ernährung der regenerativen Zellen im Knochenkonstrukt insuffizient ist. Endotheliale Progenitorzellen (EPC) sind wichtig bei der Neovaskularisierung. Die frühe Vaskularisierung von grossen Knochendefekten kann für das Überleben und die Funktion von mesenchymalen Stammzellen (MSC) und knochenbildenden Zellen entscheidend sein. Kann die Implantation von EPC und MSC auf osteokonduktiven beta-Tricalciumphosphat (beta-TCP) in einem "critical-size" Knochendefekt des Femur von athymischen Ratten die frühe Vaskularisierung und die Knochenheilung in vivo verbessern?
Methodik: Humane EPC wurden aus Buffy-Coat und humane MSC aus Knochenmarkaspirat durch Dichtezentrifugation isoliert. 2.5 x 105 kultivierte und differenzierte EPC und MSC wurden in vitro auf beta-TCP geladen. In 145 athymischen, männlichen Ratten wurde das Femur osteotomiert, ein 5 mm Knochendefekt erzeugt und mit Fixateur externe stabilisiert. Die Knochendefekte wurden mit beta-TCP (Gruppe 1), beta-TCP und MSC (Gruppe 2), beta-TCP und EPC (Gruppe 3), beta-TCP und EPC und MSC (Gruppe 4) oder autologem Knochen (Gruppe 5) gefüllt. Nach 1 Woche (n=40), 4 Wochen (n=40), 8 Wochen (n=40) und 12 Wochen (n=25) wurden die Ratten getötet. Bei Pinlockerung wurde die Ratte ausgeschlossen. Die (immun)histologische Analyse (Färbung mit HE, VEGF-R2, vWF) der Vaskularisierung und Knochenneubildung erfolgte mit Image-Analysis-System. Nach 8 und 12 Wochen erfolgte ein µCT und ein 4-Punkte-Biegungstest. Für die statistische Analyse wurde der Kruskal-Wallis-Test verwendet.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Nach 1 Woche zeigte sich bei der Implantation von EPC/MSC und EPC allein signifikant mehr primitive vaskuläre Plexus (p=0.01;p=0.048) als in Vergleichsgruppen. Im Vergleich zur TCP Gruppe war in allen anderen Versuchsgruppen signifikant mehr Knochenneubildung zu sehen (p<0.01). Ausserdem war in der EPC/MSC-Gruppe signifikant mehr Knochenbildung zu erkennen als in der MSC-Gruppe (p=0.03). Nach 12 Wochen zeigten alle Gruppen eine knöcherne Durchbauung des Defektes, jedoch zeigten bereits 8 Wochen nach Implantation von MSC/EPC 83% der Defekte eine stabile, knöcherne Durchbauung. Bei der Implantation von MSC kam es in 18% der Knochendefekte zum knöchernen Durchbau. Alle anderen experimentellen Gruppen zeigten nach 8 Wochen keine knöcherne Durchbauung. Diese Resultate konnten im µCT, biomechanischen Test und in der Histologie quantifiziert werden. EPC scheinen die frühe Vaskularisierung innerhalb eines Knochenkonstrukt in vivo zu stimulieren und das Einwachsverhalten von MSC zu verbessern, was zu einer beschleunigten Knochenheilung im Knochendefektmodell der Ratte führt.
Mitochondrial dysfunction is well documented in presymptomatic brain tissue with Parkinson's disease (PD). Identification of the autosomal recessive variant PARK6 caused by loss-of-function mutations in the mitochondrial kinase PINK1 provides an opportunity to dissect pathogenesis. Although PARK6 shows clinical differences to PD, the induction of alpha-synuclein "Lewy" pathology by PINK1-deficiency proves that mitochondrial pathomechanisms are relevant for old-age PD. Mitochondrial dysfunction is induced by PINK1 deficiency even in peripheral tissues unaffected by disease, consistent with the ubiquitous expression of PINK1. It remains unclear whether this dysfunction is due to PINK1-mediated phosphorylation of proteins inside or outside mitochondria. Although PINK1 deficiency affects the mitochondrial fission/fusion balance, cell stress is required in mammals to alter mitochondrial dynamics and provoke apoptosis. Clearance of damaged mitochondria depends on pathways including PINK1 and Parkin and is critical for postmitotic neurons with high energy demand and cumulative stress, providing a mechanistic concept for the tissue specificity of disease.
Wer sich an das gremiensichere Deutsch wissenschaftlicher Antrags- und Aufsatzprosa gewöhnt hat (oder gewöhnen musste), wundert sich. Der emeritierte Professor der Sexualwissenschaft Volkmar Sigusch stellt die Geschichte der Sexualwissenschaft in einer Weise dar, die von den einen sicherlich vorschnell als diskursives Relikt der 68er abgetan, von den anderen als wohltuende Erinnerung an die Möglichkeit kritischer Wissenschaft angenommen werden wird. Ob "mannfrau" darüber verärgert oder erleichtert ist, sei dem/der Einzelnen überlassen. In jedem Fall gehen persönliches Engagement und überragendes Fachwissen, subjektive Einsichtnahme und Materialsättigung, Verständnis für die Akteure der Sexualwissenschaften und kritische Distanzierung, Eloge und Demystifikation in diesem Werk eine anregende Verbindung ein. Siguschs subjektive Objektivität kann als Beispiel und Kennzeichen kritischer Sexualwissenschaft gelten (S. 510). Sie macht aus der Lektüre des umfangreichen Buchs eine aufrüttelnde Erfahrung. Denn sie zwingt dazu, den gegenwärtigen (und nicht allein wissenschaftlichen) Umgang mit der körperlichen Liebe aus den Versprechungen, Verdrängungen und Verfehlungen der mit ihrer Erforschung betrauten Wissenschaft neu verstehen zu lernen. Insofern ist die Geschichte der Sexualwissenschaft ein sozial- und sittengeschichtliches Unternehmen ersten Ranges und von höchster Aktualität. ...
The purpose of this study consists of the identification of implantologic and prosthetic methods and techniques used in substance loss rehabilitation, associated with identifying the specific biomaterials in perfect accordance with each case particularities, without leaving aside the bone-tissue deficiency etiology. A representative number of clinical cases were selected, cases which are relevant for the chosen theme. The possibility of reconstructing the natural parameters of the edentulous alveolar ridge areas is various, starting with augmentation materials of the autogenous and heterograft type biomaterials(Bio-Oss, Grafton, Cerasorb si MBCP) including the mixing of these two types of biomaterials, and going to epitheses, which are the best choise for complex substance loss.
kurz und kn@pp news : Nr. 16
(2009)
* Kooperation von "jeder-Fehler-zaehlt.de" mit der Techniker Krankenkasse
* "PRIorisierung von MUltimedikation bei Multimorbidität" – PRIMUM-Pilotstudie erfolgreich gestartet
* Neuer Arbeitsbereich: Qualitätsförderung und Konzeptentwicklung
* Neu im Institut ist Sabine Pommeresch
* Frankfurter Fortbildungsreihe Evidenzbasierte Medizin
* 2. Frankfurter Tag der Allgemeinmedizin: Jetzt online
kurz und kn@pp news : Nr. 15
(2009)
In Deutschland sind humane Hantavirusinfektionen bereits seit den 1980er Jahren bekannt. Hantaviren werden von persistent infizierten Nagetieren auf den Menschen übertragen und verursachen das Hämorrhagische Fieber mit Renalem Syndrom (HFRS). Das Puumala Virus (PUUV) ist für die Mehrzahl der Hantavirusinfektionen in Deutschland verantwortlich und verursacht eine mildere Form des HFRS, die als Nephropathia Epidemica (NE) bezeichnet wird. Bekannte Endemiegebiete sind die Schwäbische Alb (Baden-Württemberg) und Unterfranken (Bayern). Während in den Jahren 2001-2004 und 2006 die Zahl der registrierten Fälle in Deutschland bei 70-240 lag, gab es in den Jahren 2005 und 2007 einen dramatischen Anstieg der Hantavirusinfektionen auf 448 (2005) und 1688 (2007) Fälle. Die am meisten betroffenen Regionen lagen in den Gebieten Bayerischer Wald, Schwäbische Alb, Spessart, dem Münsterland sowie im Süden und Westen Deutschlands. Um die verursachende Mäusespezies zu identifizieren, wurden im Rahmen unserer Studie 108 Kleinsäuger in Unterfranken und der Eifel gefangen. Durch serologische und genetische Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass das PUUV in den untersuchten Nagetierpopulationen das dominante Virus darstellt. Ein weiteres Ziel dieser Studie war es, die RNA-Sequenzen der Hantaviren zu identifizieren und zu charakterisieren, die für die zunehmende Zahl der Infektionen mit "Nephropathia epidemica" in Unterfranken und der Eifel verantwortlich waren. Es zeigt sich, dass PUUV-S-Segment-Sequenzen von Nagetieren aus einer Region nur geringe Divergenzen untereinander zeigen (bis zu 6%). Im Gegensatz dazu weisen die untersuchten Sequenzen eine hohe Divergenz von 17-18% zu Sequenzen aus Belgien oder Schweden auf. Interessanterweise unterscheiden sich die identifizierten Sequenzen aus Unterfranken (Laufach) auch deutlich von anderen deutschen Sequenzen wie zum Beispiel Sequenzen aus Bayern (Divergenz von 9%). Die identifizierten Sequenzen clustern somit deutlich als eigene PUUV-Sublinie, die wahrscheinlich für den massiven Anstieg der Hantavirusinfektionen im Jahr 2007 verantwortlich war.
Zahlreiche prognostische und prädiktive Multigensignaturen sind bisher für Mammakarzinom-Patientinnen generiert worden. Die Einschätzung der individuellen Prognose ist für eine optimale Therapieentscheidung wesentlich. Die Auswahl einer spezifischen Therapie ist grundsätzlich durch die empirische Datenlage bestimmt, obwohl bereits zahlreiche prädiktive Gensignaturen existent sind. In diesem Zusammenhang wäre es hilfreich, wenn spezifische Signaturen sowohl zur Abschätzung der Prognose als auch zur Prädiktion des Therapieansprechens gleichzeitig genutzt werden könnten. Um die prognostische und prädiktive Wertigkeit bereits publizierter Gensignaturen an einem unabhängigen, einheitlich behandelten Kollektiv zu untersuchen, wurden von 111 tiefgefrorenen Tumorproben, die an der Uniklinik Frankfurt im Rahmen des Mammakarzinom-Primäreingriffes gewonnen wurden, n=48 Proben in die Analyse eingebracht, da alle eine adjuvante anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, und eine ausreichende RNA-Menge vorlag, um eine Genexpressionsanalyse durchführen zu können. Für die Genexpressionsanalyse wurde der Affymetrix HgU133 Genchip (22.500 probe sets) verwendet. Von diesen Patientinnen wurde der postoperative Krankheitsverlauf (Ereignisstatus) sowie das Profil an histopathologischen Standardparametern ermittelt. Der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 37 Monate (Range 5 - 87 Monate). Bei 23 % der Patientinnen wurde nach Therapie ein Rezidiv festgestellt. Dieses Kollektiv unterschied sich hinsichtlich des Outcome und des Profils an histopathologischen Markern nicht signifikant vom Gesamtkollektiv. Zur Kontrolle der Messergebnisse wurden die Genexpressionswerte für ER-, PR- und Her-2-Status mit den entsprechenden immunhistochemisch bestimmten Status verglichen. Der Genexpressionsstatus des Proliferationsmarkers Ki67 wurde mit dem immunhistochemischen ER-Status und pathohistologischen Grading korreliert. Dabei zeigten die Genexpressionswerte bezüglich ER, PR und Her-2 im Vergleich zur immunhistochemisch bestimmten Proteinexpression eine hohe Konkordanz. Die Bestimmung des Proliferationszustands mittels Genexpression von Ki67 wies eine signifikante Korrelation mit dem ER-Status (p = 0,040, Mann-Whitney-U-Test) und dem pathohistologischem Grading auf (p = 0,005, Kruskal-Wallis-Test). Die Tumorproben wurden entsprechend ihrer Expressionsmuster nach 4 prognostischen und 2 prädiktiven bereits publizierten Gensignaturen eingeteilt und mit Standardparametern wie histologischer Subtyp, Tumorgröße, Nodalstatus, histopathologisches Grading, sowie dem Östrogenrezeptorstatus und Her-2-Status verglichen. Die einzelnen histopathologischen Marker und die Expressionsmuster der prognostischen und prädiktiven Gensignaturen wurden mit dem postoperativen Krankheitsverlauf der Patientinnen korreliert. Der Ereignisstatus der Patientinnen korrelierte mit dem T-Stadium (p = 0,04), dem Alter bei OP (p = 0,05) und dem Lymphknotenstatus (p = 0,016). Keine der 6 verschiedenen Signaturen war in der Lage, den Ereignisstatus der Patienten ausreichend vorherzusagen. Die hauptsächlich diskriminierenden Eigenschaften der Signaturen basieren auf dem ER-Status und zu einem gewissen Maße auf dem pathohistologischen Grading. Beim Vergleich der Expressionsmuster der Gensignaturen untereinander zeigte sich eine Korrelation der prognostischen Amsterdam- sowie Rotterdam-Signaturen, als auch der prädiktiven Signaturen von Rody et al und Hess et al mit der Genomic Grade-Signatur, welche den Proliferationsstatus von Mammakarzinomgewebe charakterisiert. In dieser Arbeit konnte schließlich an einem kleinen, einheitlich behandelten Patientenkollektiv gezeigt werden, dass prognostische und prädiktive Gensignaturen nicht in der Lage sind, den Krankheitsverlauf ausreichend vorherzusagen. Die wesentlichen Einflussgrößen für alle Signaturen sind der ER-Status und die Proliferation. Die Wertigkeit der jeweiligen Signaturen ist offenbar ausschließlich auf die spezifische therapeutische Situation beschränkt, für die sie identifiziert wurden.
Jährlich erkranken etwa 425 000 Menschen in Deutschland an Krebs. Die Tendenz ist steigend: Experten gehen davon aus, dass die Zahl der Neuerkrankungen bis zum Jahr 2030 um 50 Prozent zunehmen wird. Doch zu dieser schlechten Nachricht gibt es auch eine gute: Körperliche Aktivität und Sport können das allgemeine Risiko, an bestimmten Krebsformen zu erkranken, vermindern. Dazu zählen vor allem Darmkrebs sowie der nach den Wechseljahren auftretende Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebs. Aber auch wer schon erkrankt ist, kann sein Wohlbefinden und Selbstvertrauen durch spezielle Bewegungsprogramme, wie sie an der Goethe-Universität entwickelt werden, steigern. Selbst die Leiden von Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen lassen sich auf diese Weise lindern. Denn Bewegung beeinflusst nicht nur die unmittelbar tumorbedingten Symptome, sondern auch therapiebedingte Nebenwirkungen, insbesondere die der Chemotherapie.
Macrophages show a remarkable functional plasticity, which enables them to change their phenotype in response to environmental signals. They are key players during infection by initiating inflammation through the release of proinflammatory mediators. Furthermore, macrophages contribute to the resolution of inflammation by phagocytosis of apoptotic granulocytes. Phagocytosis of apoptotic cells (AC) induces an anti-inflammatory phenotype in macrophages and protects them against apoptosis. However, mechanistic details provoking these phenotype alterations are incompletely understood. Therefore, the aim of my Ph.D. thesis was to investigate the molecular basis of anti-inflammatory macrophage polarization. In the first part of my studies, I investigated the expression of heme oxygenase (HO)-1 in macrophages following treatment with supernatants from AC. HO-1 catalyzes the first and rate-limiting step of heme degradation and potentially bears anti-inflammatory as well as anti-apoptotic potential. I was able to show biphasic upregulation of HO-1 by AC supernatants. The first phase of HO-1 induction at 6 h required activation of p38 MAPK and was accomplished by the bioactive lipid sphingosine-1-phosphate (S1P) engaging S1P receptor 1 (S1P1). However, the second wave of HO-1 induction at 24 h was attributed to autocrine signaling of vascular endothelial growth factor (VEGF) A, whose expression was facilitated by S1P. The release of VEGFA from macrophages was STAT1-dependent, whereas VEGFA itself acted on the macrophage HO-1 promoter via STAT1/STAT3 heterodimer binding. Knockdown of HO-1 revealed its relevance in promoting enhanced expression of the anti-apoptotic proteins B cell leukemia/lymphoma-2 (Bcl-2) and B cell leukaemia/lymphoma-x long (Bcl-XL), as well as the anti-inflammatory adenosine receptor A2A. MHC II and indoleamine 2,3-dioxygenase expression were also affected by ACsupernanatants, but were not HO-1 dependent. Unexpectedly, S1P1 was also upregulated following treatment with AC supernatants. Thus, I considered whether S1P1 induction could specifically be mediated by alternative macrophage activating factors. The expression of S1P1 was enhanced in the presence of the alternative activation stimuli IL-4 as well as IL-10, whereas it was unchanged following incubations with LPS, interferon-g or S1P. My next aim was to investigate the expression of the different S1P receptor isoforms in macrophages following treatment with supernatants form AC. While the expressions of S1P1 as well as S1P3 were induced by exposure to supernatants from AC, S1P2 expression was unaffected. As S1P1/3 and S1P2 are conflictively involved in the regulation of cell migration, I asked for a correlation between increased S1P receptor expression and enhanced migration rate. Indeed, macrophages showed enhanced motility following treatment with supernatants form AC, which was inhibited in S1P1 knockout macrophages. In summary, my findings indicate that HO-1, which is induced by AC-derived S1P, is critically involved in macrophage polarization towards an alternatively activated macrophage phenotype. S1P1 seems to represent a central checkpoint during macrophage activation. On the one hand, S1P1 is induced by supernatants form AC and promotes migration of macrophages. On the other hand, it mediates the induction of HO-1, which is accompanied by antiinflammatory as well as anti-apoptotic signaling. Furthermore, my studies provide evidence that upregulation of HO-1 and S1P1 in macrophages may contribute to the resolution of inflammation by establishing an anti-inflammatory macrophage phenotype and provoking macrophage migration along the vascular S1P gradient out of an inflammatory environment into the lymph.
Hintergrund: In den letzten Jahren wurde die Relevanz des oxidativen Stress als maßgebliche Ursache der männlichen Infertilität zunehmend erkannt. Dabei wird der Nachweis reaktiver Sauerstoffspezies im Ejakulat oft als Marker für eine oxidative Schädigung herangezogen. Diese Nachweismethode hat den großen Nachteil, dass kontaminierende Leukozyten das Meßergebnis entscheidend beeinflussen. Ziel: Es sollte festgestellt werden, ob der spezifische Nachweis von Malondialdehyd (MDA), einem Lipidperoxidationsprodukt, in der Fraktion motiler Spermatozoen bzw. im Seminalplasma als Marker für oxidativen Stress gelingt, welches Substrat besser geeignet ist und, ob der MDA-Nachweis von einer Leukozytenkontamination beeinflusst wird. Material und Methode: Untersucht wurden Ejakulate von 77 Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch. Bei allen wurde ein Routinespermiogramm nach WHO (1999) durchgeführt. Als Kontrolle dienten die Ejakulate von 6 Probanden mit unauffälligen Spermiogrammen. Es erfolgte eine Separation der beweglichen Spermien mittels „Swim-up“ vom Samen. Die Proben wurden in Aliquots à 5 Millionen Spermien bei -80°C bis zur Messung aufbewahrt. Das restliche Ejakulat wurde von den weiteren Bestandteilen mittels Zentrifugation getrennt, das Seminalplasma schockgefroren und ebenfalls bei -80°C aufbewahrt. Der MDA-Nachweis erfolgte durch eine HPLC-Methode (Fa. Beckman Instruments CA 92634-3100 USA / System Gold 125) mit Fluoreszenzdetektion (Shimadzu / DATA Recorder DR3/ Spectrofluorophotometer RF-540), basierend auf einem isokratischen Verfahren mittels Trennung in einer „reversed Phase“ Säule. Die hierdurch entstandene Fragmentierung der Proben ermöglichte eine Messung des MDA, das zuvor mit einer Derivatisierungslösung eine fluoreszierende Verbindung eingegangen war. Eingesetzt wurden jeweils 5 Millionen Zellen. Ergebnis: MDA ließ sich in allen Proben nachweisen (Min. 0,26 – Max. 14,27 nmol MDA/10 Mill. Spermatozoen, im Seminalplasma 0,96 – 6,9 μmol/l). Die mindestens dafür erforderliche Zellzahl lag bei 2 Millionen Zellen. Die mittlere MDA-Konzentration betrug in der Kontrollgruppe 2,71± 1,25 nmol MDA/10 Mill. Spermatozoen (MW ± SD), bei den Patienten bei 2,94 ± 2,12 (n.s.). Die intrazelluläre MDA-Konzentration korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r=0,1 p=0,004). Mit steigender Spermienkonzentration nahmen die MDA-Konzentrationen somit ab. Die MDA-Konzentrationen im Seminalplasma korrelierte nicht mit der Spermienzahl (r= 0,06 p=0,13). Ein deutlicher Zusammenhang bestand zwischen der Progressivmotilität und der intrazellulärem MDA-konzentration insofern, als bei Motilitätszunahme die MDA-Werte abnahmen (r=0,08 p=0,01). Demgegenüber waren die MDA-Konzentrationen umso höher, je mehr immotile Spermatozoen vorhanden waren (Motilitätskategorie d: r=0,093 p=0,005). Das MDA im Seminalplasma korrelierte nicht mit der Spermienmotilität. Es bestand kein Zusammenhang zwischen der intrazellulären MDA-Konzentration und dem Leukozytennachweis. Eine Subgruppenanalyse Patienten zeigte, dass einzelne Patienten (n= 8/77 [~ 10%] mit unauffälligen Spermiogrammen deutlich erhöhte MDA-Konzentrationen aufwiesen. Diese Gruppe würde bei einer Routineuntersuchung unerkannt bleiben. Schlussfolgerung: MDA ist reproduzierbar in der motilen Spermatozoenfraktion nachweisbar. Der Nachweis wurde durch kontaminierende Leukozyten nicht beeinflusst. Die MDA-Bestimmung im Seminalplasma war für den Nachweis des oxidativen Stress ungeeignet. Die MDA-Messung stellt einen Marker zur Erfassung einer oxidativen Belastung des Ejakulats dar, der mittels des Routine-Spermiogramms nicht erfasst wird. Bei ca. 10 % der Patienten könnte eine derartige Schädigung vorliegen und eine antioxidative Behandlung versucht werden.
Die schwere Sepsis ist trotz verbesserter Therapiemethoden der modernen Intensivmedizin mit einer erheblichen Mortalität behaftet und septische Erkrankungen verursachen in Deutschland Schätzungen zufolge ca. 60.000 Todesfälle pro Jahr. Im Falle der gram-negativen Sepsis wird durch die Freisetzung von bakteriellen Zellwandbestandteilen wie LPS über die Bindung an Toll-like Rezeptoren, insbesondere TLR-4, eine systemische Immunreaktion ausgelöst. Diese kann dann über verschiedene Mechanismen zu systemischer Hypotension, Organversagen und schließlich zum Tod im Zuge der schweren Sepsis führen. Es hat sich allerdings herausgestellt, dass LPS auch in der Lage ist protektive Effekte auszulösen. So schützt die Gabe einer niedrigen Dosis LPS den Organismus vor verschiedenen Schädigungen, die in einem späteren Zeitintervall folgen. Beschrieben sind protektive Effekte in Modellen von Ischämie/Reperfusion, direktzellschädigenden Agenzien und auch gegenüber hochdosierter LPS-Gabe. In letztgenanntem Fall wird der gezeigte Effekt als LPS-Toleranz bezeichnet. In der vorliegenden Arbeit sollte nun untersucht werden, ob niedrige Dosen von LPS einen protektiven Effekt bei einem folgenden LPS-Schock vermitteln können, wobei insbesondere Effekte auf die Leber, mit ihrer herausragenden Rolle in der Elimination von LPS aus dem Organismus, im Fokus der Experimente standen. Des Weiteren sollte eine mögliche Rolle der Häm-Oxygenase 1 (HO-1) im Zuge dieser Protektion untersucht werden, da verschiedene Arbeiten der letzten Jahre gezeigt haben, dass HO-1 in der Lage ist eine Protektion gegen verschiedene Arten der Zellschädigung zu vermitteln. Für die Untersuchungen wurde ein Tiermodell an der Ratte gewählt. Als wesentliche Ergebnisse sind festzuhalten, dass die Gabe von 1 mg / kg KG LPS (intraperitoneal) 24h vor Auslösen eines LPS-Schocks mit 6 mg / kg KG (intravenös) zu einer signifikanten Verbesserung der Kreislaufparameter und zu einer Verringerung der Leberzellschäden führt, gemessen am mittleren arteriellen Blutdruck bzw. an GOT und GPT im Serum der Tiere. Außerdem zeigt sich, dass die Gabe von niedrig dosiertem LPS zu einem Anstieg der HO-1 Konzentration der Leber im 24h Zeitverlauf führt und dass in den Lebern der Tiere, die eine Protektion durch LPS-Vorbehandlung erfahren haben, die HO-1 Menge signifikant gegenüber den nicht vorbehandelten Tieren erhöht ist. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die HO-1 eine wichtige Rolle in der Leberprotektion im Rahmen der LPS-Toleranz durch Vorbehandlung mit niedrig dosiertem LPS spielt. Das in dieser Arbeit verwendete Modell des LPS-Schocks stimmt dabei in vielen Bereichen mit den pathophysiologischen Veränderungen während einer gramnegativen Sepsis überein. Die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit den Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen zeigen also, dass durch eine gezielte Modulation der Immunantwort, z.B. über eine Induktion der HO-1 Produktion, eine Protektion des Organismus gegen einen im Intervall folgenden septischen Schock möglich sein könnte. Eine zeitlich abgestimmte und gezielte Modulation der inflammatorischen Prozesse bei Hochrisikopatienten, z.B. vor geplanten großen operativen Eingriffen oder Organtransplantationen, könnte daher in Zukunft helfen das Überleben dieser Patienten zu verbessern.
Die Nieren von COX-2-/--Mäusen zeigen um den Tag P21 u.a. einen verminderten Quotienten aus Nierengewicht zu Körpergewicht, zu kleine Glomeruli, einen schmalen Kortex und zystische Veränderungen, sowie hyperplastische Glomeruli in rindenfernen Bereichen. Die Befunde an den Nieren von COX-1-/- und COX-2-/- Mäusen lassen vermuten, dass es sich um COX-2 abhängige Effekte handelt, die erst im postnatalen Abschnitt der Nephrogenese in Erscheinung treten. Da COX-1-/--Mäuse keine Pathologien der Nieren aufweisen und es zwischen Wildtyp-Mäusen und COX-2-/--Mäusen an den ersten Tagen bis etwa Tag P10 keine Unterschiede des Phänotypes der Nieren gibt. Nach Gabe von Indomethacin während des letzten Trimenons der Schwangerschaft wurde auch bei Menschen über eine gestörte Nierenfunktion mit Oligohydramnion sowie histologischen Veränderungen berichtet. Bisher war allerdings unklar, inwiefern die unterschiedlich klinisch eingesetzten Coxibe sich in ihrer Wirkung auf die Nierenentwicklung unterscheiden und ob sie die Nephrogenese in gleichem Maße stören können. In der vorliegenden Arbeit wurde der postnatale Abschnitt der Nephrogenese von Mäusen unter Gabe der experimentellen COX-2 Inhibitoren SC-236 und SC-791, der selektiven COX-2-Inhibitoren Celecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Rofecoxib und Valdecoxib, der klassischen NSAIDs Diclofenac und Naproxen, der experimentelle COX-1 Inhibitor SC-560 und das Celecoxib-Derivat DMC untersucht. Zunächst wurden die Tiere von Tag P1 bis Tag P21 mit den oben genannten Substanzen nach einem festen Schema behandelt, anschließend wurden die Nieren präpariert und histologisch aufgearbeitet. Als Parameter der Untersuchung der Nierenentwicklung wurde die Reduktion der Nierenquotienten, der mittleren Durchmesser der Glomeruli und der kortikalen Dicke, sowie der Anteil an Glomeruli im Rindenbereich und einer Verschiebung der Verteilung der Glomeruli, hin zu kleineren Durchmessern herangezogen. Verglichen mit der Referenzgruppe, die keine Veränderungen der Nephrogenese gezeigt hatte, zeigte sich ein Effekt auf die Morphologie der Nieren in unterschiedlichem Ausmaß, bei allen selektiven COX-2-Inhibitoren, sowie den klassischen NSAIDs. Weder SC-560, noch DMC zeigten bei dieser Studie einen Effekt auf die Nephrogenese. Des weiteren wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht ob und an welchen postnatalen Tagen die COX-2-Expression erhöht ist. Dazu wurden an den Tagen P2, P4, P6 und P8, sowie an Tag P21 unbehandelte C57/BL6-Mäuse getötet und deren Nieren entnommen. Sowohl auf mRNA, als auch auf Proteinebene konnte an Tag P4 in den TaqMan-Analysen, bzw. an Tag P6 in den Western Blot-Analysen eine signifikant erhöhte Expression der COX-2, verglichen mit Tag P21 festgestellt werden. Daraus ergab sich nun die Frage, ob die Inhibition der COX-2 an diesen Tagen ausreicht, eine Veränderung im Sinne der oben genannten Veränderungen an der Niere zu zeigen. Dazu wurde eine Gruppe von Tieren nur von Tag P1 bis Tag P6 mit dem experimentellen COX-2-Inhibitor SC-236 behandelt und an Tag P21 mit Tieren verglichen, die entweder von Tag P1 bis Tag P21 SC-236 erhielten oder das Lösungsmittel DMSO. Die Nieren zeigten ebenfalls signifikante Unterschiede zu den Nieren aus der Referenzgruppe. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass es sich um einen Gruppeneffekt der NSAIDs auf die COX-2 abhängige Nephrogenese handelt. Des weiteren zeigte sich, dass die COX-2-Expression in den Nieren an den ersten Lebenstagen der Maus erhöht ist und die COX-2 Inhibition an diesen Tagen eine irreversible Störung der Nephrogenese nach sich zieht. Die Konsequenz aus diesen Ergebnissen sollte sein, dass NSAIDs nicht mehr in der Spätschwangerschaft, z.B. zur Tokolyse oder zur Behandlung des Polyhydramnions eingesetzt werden. Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Tatsache, dass auch bei AT1-/-- und ACE-/--Mäusen über eine veränderte Morphologie der Nieren berichtet wurde. Des weiteren sind beide Systeme, COX-2 und RAAS, an der Regulation der Nierenphysiologie beteiligt und verknüpft. In der vorliegenden Arbeit wurde nun die Wirkung des ACE-Inhibitors Enalapril und des AT1-Antagonisten Telmisartan auf Parallelen zur COX-2 abhängigen Nephrogenese untersucht. Lediglich die Nierenquotienten waren bei beiden Substanzen vermindert. Es zeigten sich bei der Behandlung mit Enalapril verminderte Volumina der Glomeruli, eine verminderte kortikale Dicke und ein erhöhter Anteil von Glomeruli im Rindenbereich.
Anliegen: Der hausärztlich-ambulanten Versorgung von depressiven Patienten kommt eine zentrale Bedeutung zu. Ein wichtiges Symptom von Depressionen ist Suizidalität. Suizidgedanken bleiben im Hausarztkontakt jedoch oftmals unerkannt. Eine verbesserte Kenntnis von Prädiktoren für Suizidgedanken speziell bei depressiven Patienten in der Primärversorgung kann dazu beitragen, die Erkennung von Suizidgedanken durch den Hausarzt zu verbessern und dadurch eine rechtzeitige Intervention zu ermöglichen. Mit Prädiktoren für Suizidgedanken explizit bei depressiven Patienten in der Primärversorgung haben sich bislang nur wenige Studien befasst, mit teilweise heterogenen Ergebnissen. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, an einer großen Stichprobe von Patienten mit Major Depression aus der Hausarztversorgung Prädiktoren für Suizidgedanken zu untersuchen. ...
Loss of vascular barrier function causes leak of fluid and proteins into tissues, extensive leak leads to shock and death. Barriers are largely formed by endothelial cell-cell contacts built up by VE-cadherin and are under the control of RhoGTPases. Here we show that a natural plasmin digest product of fibrin, peptide Bß15-42 (also called FX06), significantly reduces vascular leak and mortality in animal models for Dengue shock syndrome. The ability of Bß15-42 to preserve endothelial barriers is confirmed in rats i.v.-injected with LPS. In endothelial cells, Bß15-42 prevents thrombin-induced stress fiber formation, myosin light chain phosphorylation and RhoA activation. The molecular key for the protective effect of Bß15-42 is the src kinase Fyn, which associates with VE-cadherin-containing junctions. Following exposure to Bß15-42 Fyn dissociates from VE-cadherin and associates with p190RhoGAP, a known antagonists of RhoA activation. The role of Fyn in transducing effects of Bß15-42 is confirmed in Fyn -/- mice, where the peptide is unable to reduce LPS-induced lung edema, whereas in wild type littermates the peptide significantly reduces leak. Our results demonstrate a novel function for Bß15-42. Formerly mainly considered as a degradation product occurring after fibrin inactivation, it has now to be considered as a signaling molecule. It stabilizes endothelial barriers and thus could be an attractive adjuvant in the treatment of shock.
The nervous system probably cannot display macroscopic quantum (i.e. classically impossible) behaviours such as quantum entanglement, superposition or tunnelling (Koch and Hepp, Nature 440:611, 2006). However, in contrast to this quantum "mysticism" there is an alternative way in which quantum events might influence the brain activity. The nervous system is a nonlinear system with many feedback loops at every level of its structural hierarchy. A conventional wisdom is that in macroscopic objects the quantum fluctuations are self-averaging and thus not important. Nevertheless this intuition might be misleading in the case of nonlinear complex systems. Because of a high sensitivity to initial conditions, in chaotic systems the microscopic fluctuations may be amplified upward and thereby affect the system’s output. In this way stochastic quantum dynamics might sometimes alter the outcome of neuronal computations, not by generating classically impossible solutions, but by influencing the selection of many possible solutions (Satinover, Quantum Brain, Wiley & Sons, 2001). I am going to discuss recent theoretical proposals and experimental findings in quantum mechanics, complexity theory and computational neuroscience suggesting that biological evolution is able to take advantage of quantum-computational speed-up. I predict that the future research on quantum complex systems will provide us with novel interesting insights that might be relevant also for neurobiology and neurophilosophy.
T-Lymphozyten spielen eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Rheumatoiden Arthritis. Sie fördern einerseits die perpetuierende Entzündung innerhalb der Membran und besitzen andererseits die Fähigkeit auf die Inflammationen regulativ bzw. suppressiv zu wirken. In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob entzündungsfördernde T-Zellprodukte und regulatorische T-Zellpopulationen innerhalb der Synovialmembran nachweisbar sind, und wie unstimulierte periphere TZellen auf Synovialmembranzellen "in vitro" reagieren. Innerhalb der Synovialmembran konnte eine Population von CD4(+)CD25(+) regulatorischen T-Zellen (Tregs) durchflusszytometrisch nachgewiesen werden. Immunhistochemische Analysen des Gewebes konnten eine Akkumulation dieser Zellen innerhalb von Sekundärfollikeln des Synovialmembrans nachweisen. Die ELISPOT-Analyse ausgewählter Zytokine resultierte in der Detektion immunsuppressiver (IL-10) und immunstimulatorischer Zytokine in Synovialmembranzellkultur. Hier konnte erstmalig eine autologe IFN-gamma Produktion auf Proteinebene nachgewiesen werden. Klinische Betrachtungen der IFN-gamma Produktion zeigten eine starke Assoziation mit dem Rheumafaktor. Zusätzlich findet sich eine tendenzielle Abnahme der immunstimulatorischen Kapazität mit der Dauer der Erkrankung. Eine Betrachtung der intrasynovialen IL-10 Produktion unter Berücksichtigung des klinischen Entzündungsparameter CRP, zeigt einen starken Zusammenhang zwischen den beiden Parametern. ELISPOT Analysen einer Co-Kultur zwischen autologen CD4(+) und CD8(+) PBMCs und Synovialmembranzellen ergaben eine Abnahme der autologen IFN-gamma Produktion ohne Zunahme der Interleukin- 10 Produktion. Eine Aktivierung der Zellkultur lässt diesen Effekt verschwinden. Durch Aufreinigung der PBMCs konnte der stärkste suppressive Effekt innerhalb der CD4(+)CD25(+) T-Zellfraktion nachgewiesen werden, welcher marginal durch Aktivierung der Zellkultur unterbrochen werden konnte. Regulatorische Effekte konnten auch innerhalb der CD8(+) T-Zellfraktion dokumentiert werden, welche sich aber durch spezifische anti-CD3 Ab und anti-CD28 Ab Aktivierung verliert. Die Beeinflussung der suppressiven Eigenschaften von T-Zellen bzw. ihrer spezialisierten T-Zellpopulationen könnte in Zukunft zu einer besseren Therapie der Rheumatoiden Arthritis führen.
In einer retrospektiven Analyse wurden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die in der Abteilung Hämatologie in der Universitätsklinik in Frankfurt am Main zwischen 1996 bis 1999 behandelt wurden und im Rahmen dieser Behandlung fieberhafte Infektionen entwickelt hatten, ausgewertet. Es wurden insgesamt 402 Episoden von 135 Patienten (76 Frauen und 59 Männer) mit AML auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Infektionsverlauf untersucht. Hierbei wurde neben den Patientencharakteristika die Inzidenz der verschiedenen Infektionsklassifikationen, das Erregerspektrum (gram-positiv, gram-negativ, Pilzinfektion), die Therapie und das Therapieergebnis analysiert. Als Erfolgskriterien wurden die Entfieberung, sowie die Rückbildung von Infektionslokalisationen definiert. Die Therapieerfolge wurden eingeteilt in komplettes, partielles und fehlendes Ansprechen. In der vorliegenden Analyse wurden für den Infektionsverlauf wichtige Faktoren wie der Remissionsstand der Grunderkrankung, antibiotische Prophylaxe, G-CSF und die Neutropeniedauer untersucht, wobei sich hierbei keine signifikanten Unterschiede ergaben. Bei den Infektionsklassifikationen fiel auf, dass Männer signifikant mehr Pneumonien hatten und dass bei Frauen häufiger primäre Bakteriämien nachweisbar waren. Gram-positive Erreger traten insgesamt signifikant mehr bei Männern, gram-negative Erreger signifikant mehr bei Frauen auf. Nachgewiesene invasive Pilzinfektionen waren bei beiden Geschlechtern in ähnlichen Anteilen zu finden. Wegen der höheren Rate an Pneumonien bei männlichen Patienten (32,6 % versus. 18,1 %) haben diese mehr Amphotericin B und 5-Flucytosin erhalten, da bei Pneumonien ein hohes Risiko für Fadenpilzinfektionen besteht und dieses entsprechend in der empirischen Therapie berücksichtigt wurde. Eine endgültige Entfieberung trat bei insgesamt 95,5 % aller Episoden auf, wobei es keinen Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten gab. Der Anteil bei den weiblichen Patienten, die einen Rückgang der Infektlokalisation hatten, war signifikant höher verglichen mit den männlichen (90,9 % versus 52,5 %, p < 0,0001). Auch ein kompletter Rückgang der Infektlokalisation war in höherem Anteil bei Frauen als bei Männern zu verzeichnen (41 % vs 20,3 %). Insgesamt 12,7 % aller Infektepisoden führte zu einer Verlegung auf die Intensivstation, ein geschlechtsspezifischer Unterschied wurde nicht gefunden. In der Gesamtbeurteilung des Verlaufs der Infektionsepisoden war das komplette Ansprechen (82,3% vs 67,4%; p < 0,001) sowie die Ansprechrate insgesamt (komplett und partiell; 93% vs 79%; p < 0,0005) bei den weiblichen Patienten signifikant höher.
Die Allgemeinanästhesie ermöglicht die zahnärztliche Sanierung bei Patienten, deren Behandlung unter konventionellen Bedingungen nicht erfolgen kann. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Daten zu 430 im Zeitraum von 1997 bis 2006 im Zahnärztlichen Universitätsinstitut Carolinum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main bei 382 Patienten durchgeführten ambulanten zahnärztlichen Vollnarkosen (Gruppe 3G) erfasst und ausgewertet. Ziele der Arbeit waren die Untersuchung der Eingriffe in Bezug auf Organisation, Patientencharakteristika, Therapiekonzepte und therapeutische Maßnahmen sowie die Evaluation des Bedarfs nach Veränderungen. Die Sanierungen erfolgten bei Patienten aller Altersgruppen und unterschiedlicher Morbiditätsgrade. In 84,4 % der Fälle waren die Patienten älter als 6 Jahre. Der Altersdurchschnitt beim untersuchten Kollektiv betrug 25 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte schwere Allgemeinerkrankungen, geistige Behinderungen und motorische Störungen. Hauptindikation für die Behandlung in Vollnarkose war die unzureichende Kooperationsfähigkeit der Patienten für die Behandlung in Lokalanästhesie und ein hoher Sanierungsbedarf. An 10,5 % der Termine erfolgte die Therapie bei kooperationsunwilligen Kleinkindern. Gruppe 3G umfasste die chirurgischen (Gruppe 3C), konservierenden (Gruppe 3K) und kombiniert konservierenden und chirurgischen Sanierungen (Gruppe 3K + C). Es erfolgte eine gesonderte Auswertung der Behandlungen in der jeweiligen Subgruppe und die Gesamtauswertung in der Gruppe 3G. Das untersuchte Patientenkollektiv hatte einen niedrigen Sanierungsgrad und einenhohen Sanierungsbedarf. Infolgedessen wurde in allen Gruppen eine umfangreiche Therapie durchgeführt. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen waren die Restauration mittels plastischer Füllungsmaterialien und die Zahnextraktion. An einzelnen Terminen erfolgten prothetische und parodontologische Behandlungen. In der Gruppe 3G wurden pro Intervention durchschnittlich 5,6 Zahnflächen mittels 2,9 Füllungen restauriert und 6,5 Zähne extrahiert. Bei der Kohorte der Kinder im Alter von bis zu 6 Jahren waren 3,8 Füllungen an 7,5 Zahnflächen und 7,6 Extraktionen pro Patient festzustellen. Aus der jährlichen Verteilung der Füllungswerkstoffe werden ein Rückgang in der Anwendung des Amalgams und der Trend zur Verwendung adhäsiver Materialien deutlich. Die prä- und intraoperative Befunderhebung hat sich bei dem untersuchten Patientengut als sehr schwierig herausgestellt. Aufgrund fehlender Mitarbeit der Patienten konnte die röntgenologische Untersuchung in 35,6 % der Fälle nicht durchgeführt werden. Durch Einrichtung einer intraoperativen Röntgenmöglichkeit könnte eine genauere Diagnostik und Therapieplanung erzielt werden. Abschließend werden Therapiekonzepte für die Behandlung in Vollnarkose, die Compliance der Patienten für präventive Maßnahmen, die Inzidenz der Mehrfachbehandlungen in Allgemeinanästhesie und die Einführung eines strukturierten Recalls diskutiert.
In der heutigen Zeit ist der Konsum von Drogen wie THC und Amphetaminen insbe-sondere unter Jugendlichen weit verbreitet. Vor allem durch die aufputschende Wirkung der Amphetamine und deren Ruf als Partydroge kommt es gehäuft an Wochenenden zu vermehrten Autofahrten unter Drogeneinfluss. Die vorliegende Arbeit untersucht die Auswirkungen von THC- und Amphetaminkon-sum auf verschiedene Sehleistungen. Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von Kraft-fahrzeugführern, die unter Drogeneinfluss standen, mit einem nicht beeinflussten Kol-lektiv verglichen. Es zeigten sich signifikante Unterschiede im Bereich der Testzeit sowie des Stereose-hens, wobei die Gruppe der Drogenkonsumenten und hier vorrangig die Amphetamin-konsumenten deutlich schlechter abschnitten. Die Beeinträchtigungen im Bereich der Testzeit dürften auf eine deutlich eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit unter Amphetamin- und THC- Konsum zurück zu führen sein, vermutlich hervorgerufen durch Wirkungen im Bereich des Hypothalamus und Hippo-campus, welche im Bereich der Aufmerksamkeit sowie des Lernverhaltens eine wich-tige Rolle spielen. Verbindungen dieser beiden Hirnareale zur Sehbahn könnten eine Erklärung für die Einschränkungen im Bereich des Stereosehens vor allem der Amphetamingruppe sein, da diese Substanzgruppe sowohl Hippocampus, Hypothalamus als auch die Mandel-kerne beeinflusst, THC hingegen nur den Hippocampus. Insgesamt muss anhand der vorliegenden Ergebnisse von einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit unter THC und Amphetaminen unabhängig von der konsumierten Dro-genmenge ausgegangen werden. Hieraus lässt sich ableiten, dass die Einführung eines Grenzwertes aufgrund der sehr individuellen Beeinträchtigungen auf die kognitiven und optischen Fähigkeiten einer einzelnen Person als äußerst problematisch zu bewerten ist und somit die Fahrsicherheit und Fahreignung nur bei einem völligen Verzicht auf jeg-lichen Cannabis- oder Amphetaminkonsum gewährleistet ist.
Prädiktion der Prognose von Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie anhand der Spiroergometrie
(2009)
Hintergrund: Es ist ein wichtiges klinisches Ziel, Hochrisikopatienten unter den Patienten mit Herzinsuffizienz herauszufinden, da sie eine besonders intensive Therapie und engmaschige Kontrollen benötigen. Das Ziel dieser Arbeit war, bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarktes Zuordnungen der klinischen Herzinsuffizienzmarker und Belastungsparameter hinsichtlich ihrer prognostischen Kraft zu definieren. Die Patienten erhielten alle eine optimale medikamentöse Behandlung mit sowohl Betablockern als auch ACE-Inhibitoren. Methoden: Bei 103 Patienten mit abgelaufenem Herzinfarkt wurde eine Spiroergometrie durchgeführt. Die von der Spiroergometrie abgeleiteten Parameter beinhalteten den peak O2, VO2 an der anaeroben Schwelle, den peak O2-Puls, die minimalen CO2 - und O2 -Äquivalente, VE/VCO2 und s1, ein submaximaler Parameter, der die initiale Steigung der VO2/VCO2-Kurve repräsentiert. s1 wurde bis dahin noch nie bei Patienten mit Herzinsuffizienz beschrieben. Ergebnisse: Das mediane Follow-up betrug 668 Tage. Bei 14 Patienten trat der kombinierte Endpunkt des kardiovaskulären Todes oder der Einweisung in das Krankenhaus auf Grund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz auf. Patienten mit und ohne Ereignis unterschieden sich hinsichtlich ihres Alters, der NYHA-Klasse, der LVEF und der NT-proBNP Serumspiegel signifikant. Die Patienten mit Ereignis hatten signifikant niedrigere peak VO2- und niedrigere s1-Werte. Der NT-proBNP-Serumspiegel, die NYHA-Klasse und die LVEF korrelierten signifikant mit peak VO2 , aber nicht mit s1. Nur NT-proBNP, peak VO2 und s1 waren jedoch statistisch unabhängige Prädiktoren von nachteiligen Ereignissen. Bei der multivariaten Analyse war s1 eine starke und unabhängige prognostische Variable mit insgesamt guter Sensitivität und Spezifität, vergleichbar mit dem NT-proBNP-Serumspiegel. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu peak VO2, der eine entscheidende Rolle als spiroergometrischer Parameter auch bei Patienten unter Betablockertherapie spielt, ist der submaximale Parameter s1 ein wertvoller Prädiktor bei Patienten mit Herzinsuffizienz ischämischer Genese. Da s1 unabhängig von der maximal erreichten Belastungskapazität ist, könnte es für die Evaluation von Herzinsuffizienzpatienten, die entweder nicht an ihre maximale Belastungsschwelle gehen können oder wollen, von Nutzen sein.
Diese nach den Richtlinien der Good Clinical Practice durchgeführte, multizentrische, randomisierte Phase III Studie wurde am 1. September 2003 initiiert. Die hohe Teilnahme, sowohl bei der Anzahl der Studienpatienten als auch bei den teilnehmenden Zentren, zeigen das rege Interesse, das an dieser Untersuchung besteht. Die Studie „Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab“ baut auf den Ergebnissen einer in-vitro Studie und einer Phase II Studie der gleichen Arbeitsgruppe auf, die synergistische Effekte der beiden Substanzen bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit des Regimes zeigen konnten [7,8]. In die vorliegende Auswertung gingen in den Therapiearm mit Bendamustin plus Rituximab 104 Patienten und in den mit CHOP plus Rituximab 103 Patienten ein. Bei einem ausgeglichenen Risikoprofil der beiden Patientenkollektive stellen sich Therapieerfolge und Komplikationen als gut miteinander vergleichbar dar. Mit einer ORR von 96% bei B-R gegenüber 94% bei CHOP-R unterschied sich das Gesamtansprechen in den beiden Therapiearmen nur geringfügig. Auffällig war je doch eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen im Bendamustin-Arm (55% vs. 38%; p=0,0180). Die Beobachtung, dass mit der Kombination von Bendamustin und Rituximab, bei vergleichbarem Gesamtansprechen, ein höherer Anteil an kompletten Remissionen erreicht wurde, lässt sich bei ausreichenden Fallzahlen auch innerhalb der einzelnen Entitäten nachvollziehen. Bei den 22 Patienten mit Mantelzell Lymphom im Bendamustin-Arm wurde ein Gesamtansprechen von 91% erreicht, eine komplette Remission erreichten 50% der Patienten. Auch bei dieser prognostisch ungünstigeren Untergruppe ließen sich mit dem Bendamustin-Rituximab Regime also ausgezeichnete Ergebnisse erzielen. Die in zahlreichen Untersuchungen beschriebene gute Verträglichkeit der Substanz Bendamustin konnten wir mit unserer Studie für die Kombination mit Rituximab bestätigen. Die Anzahl der an die Studienzentrale gemeldeten Severe Adverse Events unterschied sich mit 32 bei CHOP-R versus 13 bei B-R signifikant (p=0.0013). Außer einem Patienten mit anaphylaktischem Schock nach Rituximab-Erstgabe traten keine lebensbedrohlichen Komplikationen im Studienkollektiv mit Bendamustin auf. In einigen wenigen Fällen wurde die Dosis reduziert, nur in einem Fall musste die Therapie ganz abgebrochen werden. Bei diesem Patienten bestand nach dem 1. Zyklus der Verdacht auf eine medikamentös-toxische Alveolitis. Der Patient erholte sich im Verlauf und wurde mit CHOP-R weiterbehandelt. Die Haupttoxizität im B-R-Arm bestand in der Leukozytopenie mit 12 % Ereignissen mit WHO Grad 3 und 4 (41% bei CHOP-R). Annähernd parallel dazu verhielten sich die Werte für die Granulozyten. Der Unterschied der beiden Therapiearme in der Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie ist von statistischer Signifikanz (p<0,0001). Diese deutliche Überlegenheit von Bendamustin im Bereich der Hämatotoxizität wirkte sich auf die Anzahl und Schwere der infektiösen Komplikationen aus, die im Therapiearm mit CHOP-R deutlich höher lag als im Prüfarm. Die „typischen“ Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie gastrointestinale Beschwerden, Stomatitis, Abgeschlagenheit ect. wurden unter B-R ebenfalls, jedoch in geringerem Ausmaß beobachtet. Gelegentlich kam es zu milder bis mäßiger Alopezie. Häufiger als im Kontrollarm kamen unter Bendamustin allergische Reaktionen vor, die auch für andere Kombinationen und die Monotherapie bereits beschrieben wurden [41,53]. Die Zusammenschau der Daten unserer Studie zur Therapietoxizität zeigt klar, dass Bendamustin in Kombination mit Rituximab die besser verträgliche und sicherere Therapieoption darstellt. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle im Prüfarm, schwerwiegende Komplikationen und Hospitalisationen waren seltener und bei signifikant weniger hochgradigen Leukozytopenien kam es seltener zu Infektionen. Für die Untersuchungsbereiche Remissionsausmaß und Therapietoxizität lässt sich damit in unserer Studie nicht nur eine Gleichwertigkeit des Bendamustin-Rituximab Regimes gegenüber dem Polychemotherapieregime CHOP-R feststellen, sondern partiell eine Überlegenheit, die für den Anteil an kompletten Remissionen, die Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie und die Anzahl der gemeldeten SAE Signifikanzniveau erreicht. Auch der Vergleich mit Ergebnissen anderer Chemotherapieregimes, die Rituximab enthalten, lässt die bei uns mit dieser Kombination erzielten Resultate durchaus in einem vorteilhaften Licht erscheinen [4,5,29,44,48,50]. Das Fehlen des Anthrazyklins, das in den meisten Polychemotherapie-Regimen enthalten ist, scheint keine Nachteile mit sich zu bringen. Es fällt damit eine nebenwirkungsreiche Medikamentengruppe weg, die unter anderem in hohem Maß für die kardiotoxischen Komplikationen verantwortlich ist. Ob durch die Ergänzung eines Anthrazyklins noch bessere Ansprechraten oder eine längere Remissionsdauer erzielt werden könnte ist fraglich. Andere klinische Studien lassen Zweifel daran aufkommen und auch der antagonistische Effekt der zwischen Bendamustin und Doxocyclin bzw. Mitoxantron in in-vitro Studien beobachtet wurde legt eine solche Kombination nicht nahe [38,52]. Die wesentliche Frage, die sich angesichts der ausgesprochen guten Therapieergebnisse im B-R-Arm stellt, ist die nach der Qualität der Remission, also der Remissiondauer und den eventuellen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben. Das mediane ereignisfreie bzw. progressionsfreie Überleben ist in beiden Armen bisher nicht erreicht. In der unserer Untersuchung zugrunde liegenden Pilotstudie verzeichneten Rummel et al. eine mediane PFS von 24 Monaten [8]. Zu erwarten ist, dass diese in unserer Phase III Studie, mit einem nicht vorbehandelten Patientenkollektiv, deutlich überschritten wird. Aktuell leben im Bendamustin-Arm noch 82% der Patienten in Remission, während es im CHOP-Arm nur noch 71% sind. Das Overall Survival lag bei 95% mit B-R und bei 93% mit CHOP-R. Die zum Auswertungszeitpunkt verfügbaren Daten deuten also auch hier auf eine Gleichwertigkeit, für die remissionsfreie Überlebenszeit möglicherweise sogar auf eine Überlegenheit des B-R-Regimes hin. Da die mediane Nachbeobachtungszeit mit 29 Monaten kurz und der Anteil der Patienten mit Erkrankungsprogredienz relativ zu klein ist, kann man von mehr als einer Tendenz jedoch bisher noch nicht sprechen. Eine Auswertung zu einem späteren Zeitpunkt mit längeren Follow-up Zeiten und der kompletten – mehr als doppelt so hohen – Patientenzahl, wird zeigen, ob sich die ersten optimistisch stimmenden Ergebnisse bestätigen. Die Resultate dieser weiteren Auswertungen werden mit Spannung erwartet. Eine Gleichwertigkeit in Bezug auf das Gesamtüberleben wäre ein Ergebnis von hoher klinischer Relevanz, da der Einsatz von CHOP-R als Standardtherapie in diesem Fall in Frage gestellt werden müsste.
Die Wirbelkörperfraktur stellt eine der Hauptkomplikationen bei Osteoporose dar, welche die Kosten der Erkrankung um ein Vielfaches steigen lassen. Hinzukommen neurologische Defizite, sowie akute und chronische Schmerzen bei Belastung und in Ruhe, welche die Mobilität des Patienten deutlich einschränken und eine fortführende, bewegungsfördernde Behandlung erschweren. Die Perkutane Vertebroplastie stellt hier eine kostengünstige Behandlungsform dar, betroffene Wirbelkörper in minimal invasiver Technik zu versorgen. Über einen para- oder transpedikulären Zugang wird der frakturierte Wirbelkörper wird mit PMMA-Zement aufgefüllt, sodass ein intravertebraler Zementbolus den Wirbelkörper gleichmäßig stützt. Der Zugang zum intravertebralen Raum wird entweder ein- oder beidseitig mittels zweier Hohlnadeln gewählt, welche von dorsal transpedikulär eingebracht werden. Die Position der Vertebroplastiekanülen wurde während der gesamten Intervention mittels Computertomografie und Fluoroskopie kontrolliert. Die angestrebte Endposition der Kanülen wurde entsprechend den aktuellen Untersuchungen angestrebt. Ausgewertet wurden das Auftreten von Zementleckagen, sowie die intravertebrale Verteilung des applizierten Zementes. Im Zeitraum vom 01.01.2004 bis zum 01.08.2008 wurden dazu 92 Patienten an insgesamt 117 Wirbelkörpern behandelt. In insgesamt 44 Fällen traten Zementleckagen auf, welche klinisch asymptomatisch blieben und keine weitere Intervention erforderten. In den Kontrolluntersuchungen wurden davon 35 Leckagen als diskret, 8 Leckagen als mittelgradig und eine Leckage als deutlich klassifiziert. Die allgemeine Zementleckagerate betrug 37,6 %. Es zeigte sich jedoch, dass bei erfolgreicher Platzierung der Vertebroplastiekanülen entsprechend der angestrebten Lage, die Leckagerate um bis zu 5 % zunimmt. Unabhängig von Hinterkantenbeteiligung, Ausgangshöhe des frakturierten Wirbelkörpers oder Positionierung der Vertebroplastiekanülen zeigte sich eine Häufung der Typ-S-Zementleckagen über die Segmentvenen. An zweiter Stelle trat die Typ-C-Zement-leckage in Erscheinung. Eine Typ-B-Zementleckage konnte nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen werden. Die angestrebte gleichmäßige intravertebrale Verteilung des Zementbolus wiederum zeigte eine Abhängigkeit von der Platzierung der Vertebroplastiekanülen. Bei korrekter Positionierung der Vertebroplastiekanülen konnte in 87,1 % der Fälle eine seitengleiche Verteilung des Zementbolus erreicht werden. Im Gegensatz dazu konnte in nur 70,8 % der Fälle bei abweichender Kanülenlage eine entsprechende seitengleiche Zementapplikation nachgewiesen werden. Die Perkutane Vertebroplastie ist ein sicheres Verfahren, um die osteoporotisch bedingte, sowie die pathologische Wirbelkörperfraktur minimal invasiv zu versorgen. Bei Platzierung der Vertebroplastiekanülen am Kreuzungspunkt zwischen ventralem und medialem, sowie lateralem und medialem Wirbelkörperdrittel wird eine seitengleiche Verteilung des intravertebralen Zementbolus erreicht. Die Abstützfunktion des Zementbolus im frakturierten Wirbelkörper kann auf diese Weise verbessert werden. Im Gegensatz dazu hat sich die Leckagerate bei korrekter Kanülenpositionierung um 5 % erhöht. Bezug nehmend auf die Abstützfunktion sollte nun überprüft werden, ob das Auftreten von Anschlußfrakturen durch die konsequente genaue Platzierung der Vertebroplastiekanülen unter computertomografischer Kontrolle gemindert werden kann.
Mechanismus der Inhibition APOBEC3-vermittelter Restriktion durch das Bet Protein der Foamyviren
(2009)
Der Selektionsdruck seitens der Pathogene führte im Laufe der Evolution zur Entwicklung verschiedener Abwehrmechanismen. Neben der angeborenen und adaptiven Immunabwehr rückte in den letzten Jahren ein neuer Immunitätszweig in den Fokus der Wissenschaft, die sogenannte intrinsische Immunität. Dieser Begriff geht einher mit der Entdeckung zellulärer, antiviral wirkender Deaminasen aus der Familie der APOBEC3 Proteine (A3A, -B, -C, -DE, -F, -G und -H). Diese Proteine übten einen starken Selektionsdruck aus, so dass nur die Viren überleben konnten, die einen Weg gefunden haben diesen zellulären Replikationsblock zu umgehen. Die komplexen Retroviren, wie Lenti- und Foamyviren, haben dazu Proteine entwickelt, welche in der Lage sind die A3 vermittelte, zelluläre Abwehr auszuhebeln. Während das Vif Protein des HI-Virus, das den proteasomalen Abbau des Zielproteins induziert, intensiv erforscht wurde, ist die Wirkungsweise des foamyviralen Bet noch unbekannt und Gegenstand dieser Arbeit. Die Aufklärung der Wirkungsweise des Bet Proteins erforderte zunächst die Etablierung eines experimentellen Systems, das die Messung antiviraler Aktivität verschiedener A3 Proteine, sowie deren Neutralisation durch Bet erlaubt. Bet zeigt sich aktiv gegen die meisten Deaminasen der Primaten, nicht aber gegen die Deaminasen der Katze und der Maus. Da die Aktivität sowohl im homologen (PFV), als auch heterologen (SIV) System bestimmt wurde, wird eine Beteiligung anderer viraler Komponenten ausgeschlossen. Aus dem breiten Spektrum sensitiver A3 Proteine wurden das humane A3B, -C und –G für weitere Untersuchungen verwendet. Durch Titrationsexperimente mit huA3C und –G zeigte sich, dass Bet dosisabhängig agiert und unterschiedliche A3 Proteine unterschiedlich empfänglich sind. Die mittels Immunopräzipitation untersuchte Bindung zwischen Bet und den empfänglichen A3 Proteinen korreliert mit deren Neutralisierung. Die Bindungsstudie mit in vitro hergestelltem huA3C deutet auf eine direkte, RNase unabhängige Interaktion hin. Die Bet-bedingte Inhibition der Dimerisierung von huA3C und -G konnte mittels Immunopräzipitation und chemischer Quervernetzung gezeigt, sowie die Bet-Bindestelle mithilfe eines Rekombinationsansatzes innerhalb der Dimerisierungsfläche von huA3C lokalisiert werden. Fraktionierungen der Proteine nach Löslichkeit bzw. Dichte, sowie Immunofluoreszenzstudien und FRAP (fluorescence recovery after photobleaching) zeigten Bet-abhängige Änderungen der Lokalisierung, Komplexbildung und zytoplasmatischen Beweglichkeit von huA3B, -C und –G. Als Resultat dieser veränderten Eigenschaften Bet-sensitiver A3 Proteine wird ihre Inkorporation in Virionen verhindert, was zum Verlust der antiviralen Aktivität führt. Damit beschreiben die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuen Weg, den Viren beschreiten um die A3 vermittelte Immunität auszuschalten.
Während des Alterungsprozesses kommt es u.a. im Gehirn zu einem signifikanten Verlust
postmitotischer Zellen, was zu Hirnleistungsstörungen im Alter führen kann.
Der Grund für diesen Zellverlust durch Apoptose könnte sein, dass es im Alter zu erhöhtem
oxidativen Streß und zu einer Veränderung in der Konzentration der an der Apoptose beteiligten
Proteine und Faktoren kommt. Diese Studie befaßt sich mit der neuronalen Apoptose und den daran
beteiligten Proteinen und Regulatoren. Ziel war es, herauszufinden, ob es im Alter zu einer
gesteigerten Apoptoserate im Hippokampus und zu einer Veränderung der Konzentration von
Proteinen kommt, die das Auftreten bzw. die Hemmung der Apoptose begünstigen könnte.
Untersucht wurden die Hippokampi von Pavianen als mögliches Primaten-Modell für altersbedingte
Pathologien, die das menschliche Gehirn betreffen können.
Um apoptotische Zellen im Hippokampus der Paviane nachzuweisen, wurde mit der TUNEL-Methode
gearbeitet und mittels Immunhistochemie untersucht, welchen Effekt das Alter auf die Verteilung der
Immunreaktivität von Cytochrom C, AIF, Bax, Bcl-2, Caspase-3 sowie von XIAP, einem Inhibitor der
Apoptose, hat. Auch die Immunreaktivität der Enzyme PARP und ICAD wurde dargestellt. Die
Ergebnisse zeigen, dass in den Hippokampi der gealterten Paviane das anti-apoptotische Protein Bcl-2
in unveränderter Reaktivität vorlag und das pro-apoptotische Protein Bax hochreguliert war. Es gab
eine Umverteilung und möglicherweise Freisetzung von Cytochrom C, jedoch aber keine Aktivierung
von Caspase-3. Diese Ergebnisse zeigen eine gewebepezifische Änderung des Bcl-2/Bax-
Verhältnisses in den Hippokampi der alten Primaten, die zur Beeinflussung der Cytochrom CFreisetzung
beitragen, ohne jedoch zur Apoptose der Zelle zu führen. Apoptotische Zellen konnten
mittels TUNEL-Färbung nicht nachgewiesen werden. Das könnte damit zusammenhängen, dass
XIAP, ein inhibitorisches Regulatorprotein der Apoptose, bei den gealterten Pavianen hochreguliert
war, ebenso wie das DNA-Reparaturenzym PARP. Auch das Enzym ICAD, welches in aktivierter
Form während der Apoptose wesentlich zum Chromatinabbau beiträgt zeigte im Alter eine erhöhte
Aktivität. Da in einer Studie über Tau-Pathologie im Hippokampus von Pavianen für das Auftreten
dieser Pathologie ein Zusammenhang mit dem Alter nachgewiesen werden konnte, und man weiß,
dass Zellen in der Nähe der β-Amyloidablagerung bei M.Alzheimer durch Apoptose absterben, wurde
mit Hilfe der Immunfloureszenz die Reaktivität des Enzyms Neprelysin untersucht, welches für den
β-Amyloidablagerung zuständig ist. Dieses war in seiner Reaktivität in den Hippokampi
der älteren Paviane im Gegensatz zu der in den Hippokampi der jüngeren Primaten erniedrigt, was auf
eine altersbedingte Disposition zu diesen Plaques hinweist.
Um die kontinuierlich auf uns einströmende Menge an Reizen zu verarbeiten, ist es wichtig, die Informationen genau zu selektieren. Ein hilfreicher Mechanismus ist hierbei die Aufmerksamkeit gezielt nur auf eine Informationsquelle zu richten und zu verarbeiten.
So ist es möglich, selbst in komplexen Situationen, wie zum Beispiel einer Feier mit vielen verschiedenen Gesprächen, ganz gezielt ein einzelnes herauszufiltern.
Der Effekt von Aufmerksamkeit auf auditory steady-state Responses (aSSR) wurde in der Vergangenheit schon in verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Messverfahren und Stimuli untersucht. Dabei wurden teils widersprüchliche Ergebnisse gefunden, die entweder gar keine oder auf sehr kleine Frequenzbereiche beschränkte Aufmerksamkeitseffekte fanden.
Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von Aufmerksamkeit auf die aSSR innerhalb eines größeren Frequenzspektrums (11 Hz, 23 Hz, 41 Hz, 73 Hz und 97 Hz) zu analysieren. Für diesen Zweck wurden den Probanden nach Instruktion der zu beachtenden Seite jeweils zwei benachbarte Modulationsfrequenzen während vier aufeinander folgenden Blöcken dichotisch präsentiert. Die Probanden wurden angewiesen, Trägerfrequenzänderungen auf der zu beachtenden Seite durch Betätigen einer Maustaste anzugeben. Die Registrierung der aSSR-Antworten geschah mittels Elektroenzephalogramm (EEG). Auch die durch die Stimulation hervorgerufene P300 wurde dargestellt.
Bezüglich des Effekts von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zeigte sich nach Analyse der gewonnenen Daten im Frequenzbereich von 23 Hz eine Auswirkung. Diese stellte sich in Form einer Amplitudensteigerung auf der jeweils durch den Probanden beachteten Präsentationsseite dar. Bei einer Modulationsfrequenz von 41 Hz kam es bei Präsentation auf der rechten Seite zu höheren Amplituden als bei Präsentation auf der linken Seite. Bei 73 Hz und 97 Hz konnte keinerlei Auswirkung weder der Aufmerksamkeit noch der Präsentationsseite registriert werden. Auffällig war bei den präsentierten Tönen im 20 Hz und 70 Hz Bereich auch eine im Vergleich zu den anderen Frequenzbereichen (11 Hz, 41 Hz und 97 Hz) verlängerte Reaktionszeit der Probanden. In Kombination mit der Modulation der aSSR-Amplitude durch Aufmerksamkeit bei 23 Hz könnte dies ein Hinweis auf einen förderlichen Einfluss der Aufgabenschwierigkeit auf die Detektierbarkeit von Aufmerksamkeitseffekten sein.
Im Gegensatz hierzu zeigte die dargestellte P300 in allen präsentierten Blöcken einen deutlichen Effekt der Aufmerksamkeit. Dieser äußerte sich ebenfalls in einer Steigerung der Amplitude.
Es scheint also zumindest ein moderater Einfluss von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zu existieren. Gleichzeitig wirkt dieser allerdings stark abhängig von gewähltem Stimulus und Messmethode. Der Effekt von Aufmerksamkeit auf die P300 konnte dagegen gut repliziert werden und scheint daher bei dichotischer Stimulation ein deutlicher Marker für Aufmerksamkeit zu sein.
Als Nadelstichverletzungen (NSV) bezeichnet man jede Stich-, Schnitt- und Kratzverletzung der Haut durch Kanülen, Skalpelle oder andere medizinische Instrumente, die mit Patientenmaterial verunreinigt sind. Davon unabhängig ist, ob die Wunde geblutet hat oder nicht. Die beinhaltet auch den direkten Kontakt mit der Schleimhaut von Mund, Nase oder Augen. Die größte Gefahr geht hierbei von einer Infektion mit Hepatitis B, C sowie dem humanem-Immundefizients- Virus (HIV) aus. In der vorliegenden Arbeit wurden Häufigkeit und Ursachen von NSV bei Beschäftigten von fünf verschiedenen medizinischen Fachkliniken der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, mithilfe eines anonymisierten Fragebogens ermittelt. Dabei handelte es sich um die Zentren für Anästhesie, Dermatologie, Chirurgie, Gynäkologie und Pädiatrie. Alle Befragten hatten in den 12 Monaten vor dieser Erhebung Kontakt mit Patienten- oder Untersuchungsmaterial. Die Ergebnisse wurden zwischen den jeweiligen Fachkliniken und den einzelnen Berufsgruppen, wie Ärzten, Pflege- und Reinigungspersonal, verglichen. Es sollte geklärt werden, womit und wobei sich NSV am häufigsten ereigneten. Weiterhin wurde untersucht, wie Health Care Worker (HCW) eine erlittene NSV einschätzen, welche Schutzmaßnahmen sie gegen Verletzungen ergriffen haben und ob eine erlittene NSV Einfluss auf ihr künftiges Verhalten hatte. Anhand dieser Daten wurde klassifiziert, ob und gegebenenfalls wie viel NSV vermeidbar gewesen wären. Anschließend wurde diskutiert, wie das Risiko von NSV verringert werden kann. An der Erhebung nahmen 720 von 919 in den Zentren beschäftigten Personen teil (Rücklaufrate 78,3%). 71,6% der Ärzte, 76,4% des Pflegepersonals, 75% der Laborangestellten sowie 100% von denen, die als “Sonstige“ klassifiziert wurden als auch vom Reinigungspersonal, sandten den Fragebogen zurück. Von den 226 HCW (31,4%), die in den letzten 12 Monaten mindestens eine NSV erlitten hatten, waren Ärzte mit 55,1% signifikant häufiger betroffen als das Pflegepersonal mit 22%. Von allen 561 stattgefundenen NSV im letzten Jahr ist es in der Chirurgie am 10 häufigsten zu einer NSV gekommen (59,9%), am seltensten in der Dermatologie (6,4%). Dabei waren die Ärzte der Chirurgie, Pädiatrie, Dermatologie und Gynäkologie signifikant häufiger betroffen als das Pflegepersonal, in der Anästhesie waren jedoch nicht mehr signifikant mehr Betroffene. In der Anästhesie gaben 75% aller Mitarbeiter an, mehr als 20 Eingriffe mit Verletzungsrisiko pro Woche vorzunehmen, in der Chirurgie nur 53,8%. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Häufigkeit verletzungsträchtiger Eingriffe nicht mit der Zahl der Verletzungen korreliert. Abgesehen von der Angabe „Sonstiges“, die mehrere Ereignisse repräsentiert, ereigneten sich NSV am häufigsten beim Nähen (23%) und bei Blutabnahmen (13%), also an den Instrumenten, die in den meisten Fachkliniken auch am häufigsten verwendet wird. Nur 5% aller NSV wurden von den HCW als schwer bezeichnet. Ein ungenügendes Sicherheitsbewusstsein bei den Mitarbeitern zeigte sich zum einen dadurch, dass insgesamt bei fast einem Drittel (27,9%) der NSV auf das Tragen von Handschuhen verzichtet wurde. Dabei unterschieden sich die Kliniken untereinander signifikant, wobei in der Chirurgie und Anästhesie mit 85,7% bzw. 81,3% im Gegensatz zu der Pädiatrie mit 35,8%, am häufigsten Handschuhe getragen wurden. Auch waren sich zwar insgesamt 78,2% der HCW sicher über einen suffizienten Hepatitis-B-Impfschutz, wobei die Ärzte signifikant besser in Kenntnis darüber waren als das Pflegepersonal, jedoch wussten über ein Viertel (25,8) der Angestellten in der Pädiatrie nicht darüber Bescheid. Beim Arbeiten mit scharfen Gegenständen am Krankenbett nahmen nur 29,4% der Befragten einen Abwurfbehälter mit und über die Hälfte (50,4%) gaben an, keine NSV dem D-Arzt gemeldet zu haben. Das Pflegepersonal hatte signifikant häufiger gemeldet als die Ärzte. Ihr Verhalten nach einer NSV nicht geändert zu haben, gaben 53,1% der Betroffenen an. Insgesamt hätten 36,7% aller NSV durch Instrumente mit Sicherheitsvorkehrungen sicher vermieden werden können, in der Pädiatrie und der Gynäkologie sogar mehr als 80%.
Risikoabschätzung für das Auftreten Thrombolyse-assoziierter intrazerebraler Blutungen mittels MRT
(2009)
Symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICH) stellen die wichtigste Komplikation der Thrombolyse akuter ischämischer Schlaganfälle dar. Sie sind mit einer erhöhten Mortalität und sehr schlechten Langzeitergebnissen verbunden. Die Identifikation von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko stellt daher ein wesentliches Ziel aktueller Forschungsbemühungen dar.
In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung ausgewählter MR-Parameter (Leukoaraiosis, Mikroblutungen, Ausmaß der DWI-Läsion) als mögliche Prädiktoren für Thrombolyse-assoziierte sICH untersucht.
In die retrospektive, multizentrische Studie wurden prospektiv erhobene Daten von 475 Patienten aus sechs deutschen und zwei internationalen anerkannten Schlaganfallzentren eingeschlossen, die im Zeitfenster von <6 Stunden mit einem akuten ischämischen Schlaganfallereignis im Bereich der vorderen Zirkulation mit einer i.v. (n=367; 77%), i.a. (n=74; 16%) oder i.v./i.a. (n=34; 7%) Thrombolyse behandelt worden.
Alle Patienten wurden mit einem Schlaganfall-MR-Protokoll untersucht, welches neben Diffusions- und FLAIR-Sequenzen auch T2*-gewichtete Sequenzen enthielt.
Für die Analyse wurden die Patienten jeweils in eine Gruppe ohne und eine Gruppe mit schwerer LA (Fazekas 0-1 vs. 2-3) und je eine Gruppe mit kleinem (<1/3 des A. cerebri media-Stromgebietes (MCA)) und großem (>1/3 MCA) DWI-Läsionsausmaß dichotomisiert. T2*-Wichtungen wurden auf das Vorliegen und die Anzahl von zerebralen Mikroblutungen (CMB) untersucht und Patienten in eine Gruppe mit ≥1 CMB und ohne CMB dichotomisiert.
Eine sICH wurde als eine in der Verlaufsbildgebung (cCT oder MRT) dokumentierte (≥10 ml) Blutung definiert, die innerhalb von 36 Stunden nach Thrombolysebeginn mit einer klinischen Verschlechterung des Patienten (≥1 Punkt auf der NIHSS-Skale) einherging.
Insgesamt entwickelten 28 (5,9%) Patienten eine sICH. SICH waren signifikant häufiger in der Gruppe mit LA (Fazekas 2-3) (n=12/114; 10,5%) als in der Gruppe ohne LA (Fazekas 0-1) (n=13/335; 3,5%) zu finden. In einer logistischen Regressionsanalyse (Alter, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) bei Aufnahme, Art der Thrombolyse) blieb LA ein unabhängiger Risikofaktor (Odds ratio 2,7 (95% KI, 1,29-6,59), p=0,015).
Die Anzahl der sICH konnte auch in der Gruppe mit großen (>1/3 MCA) (n=6/32; 18,8%) signifikant häufiger als in der Gruppe mit kleinen DWI-Läsionen (<1/3 MCA) (n=12/319; 3,8%) erhoben werden, was umgerechnet einem 5,9 fachen Risiko (Odds ratio 5,9 (95% KI, 2,048-17,017, p=0,003) einer sICH für Patienten mit großen DWI-Läsionen im Vergleich zu Patienten mit kleinen DWI-Läsionen entspricht. Das Ausmaß der DWI-Läsion bleibt in einer multivariaten Regressionsanalyse (s.o.) ein unabhängiger Risikofaktor für sICH.
Die Ergebnisse einer großen Subgruppenanalyse der i.v.-behandelten Patienten (n=367/376, 77%) waren hinsichtlich der Bedeutung für LA und Ausmaß der DWI-Läsion vergleichbar mit den Ergebnisse der Gesamtmenge.
Die Anzahl der sICH unterschied sich nicht signifikant zwischen der Gruppe mit ≥1 CMB (n=7/79, 9%) und der Gruppe ohne CMB (n=20/367, 5%, p=0,295).
Zusammenfassend konnte die vorliegende Arbeit die MR-Parameter Leukoaraiose und das Ausmaß der initialen DWI-Läsion als unabhängige Risikofaktoren hinsichtlich der Enwicklung Thrombolyse-assoziierter sICH nachweisen. Hiermit kann einerseits die Sicherheit der Thrombolyse im 3h-Zeitfenster erhöht und der Behandlungzeitraum hoffentlich zukünftig erweitert werden. Der potentielle Behandlungsgewinn einer Thrombolyse sollte bei Einschluss in Betracht kommender Schlaganfallpatienten sorgfältig gegen das mit zunehmender LA und DWI-Läsionlast ansteigende Blutungsrisiko abgewogen werden. Eine unabhängige Assoziation zwischen sICH und CMB konnte nicht gezeigt werden, so dass das Blutungsrisiko bei Patienten mit CMB’s den Behandlungsvorteil wahrscheinlich nicht übersteigt.
Background: The increasing economic pressure characterizes the current situation in health care and the need to justify medical decisions and organizational processes due to limited financial resources is omnipresent. Physicians tend to interpret this development as a decimation of their own medical influence. This becomes even more obvious after a change in hospital ownership i.e. from a public to a private profit oriented organization. In this case each work procedure is revised.
To date, most research studies have focused mainly on differences between hospitals of different ownership regarding financial outcomes and quality of care, leaving important organizational issues unexplored. Little attention has been devoted to the effects of hospital ownership on physicians' working routines.
The aim of this observational real time study is to deliver exact data about physicians' work at hospitals of different ownership.
Methods: The consequences of different management types on the organizational structures of the physicians' work situation and on job satisfaction in the ward situation are monitored by objective real time studies and multi-level psycho diagnostic measurements.
Discussion: This study is unique in its focus. To date no results have been found for computer-based real time studies on work activity in the clinical field in order to objectively evaluate a physician's work-related stress. After a complete documentation of the physicians' work processes the daily work flow can be estimated and systematically optimized. This can stimulate an overall improvement of health care services in Germany.
There are special challenges in implementing parenteral nutrition (PN) in paediatric patients, which arises from the wide range of patients, ranging from extremely premature infants up to teenagers weighing up to and over 100 kg, and their varying substrate requirements. Age and maturity-related changes of the metabolism and fluid and nutrient requirements must be taken into consideration along with the clinical situation during which PN is applied. The indication, the procedure as well as the intake of fluid and substrates are very different to that known in PN-practice in adult patients, e.g. the fluid, nutrient and energy needs of premature infants and newborns per kg body weight are markedly higher than of older paediatric and adult patients. Premature infants <35 weeks of pregnancy and most sick term infants usually require full or partial PN. In neonates the actual amount of PN administered must be calculated (not estimated). Enteral nutrition should be gradually introduced and should replace PN as quickly as possible in order to minimise any side-effects from exposure to PN. Inadequate substrate intake in early infancy can cause long-term detrimental effects in terms of metabolic programming of the risk of illness in later life. If energy and nutrient demands in children and adolescents cannot be met through enteral nutrition, partial or total PN should be considered within 7 days or less depending on the nutritional state and clinical conditions.
* Cooperation between "jeder-fehlerzaehlt.de" and the Techniker statutory insurance company
* "PRIoritising multiple medication in multi-morbid patients" – PRIMUM-Pilot study gets off to successful start
* New work area: Quality promotion and concept development
* Frankfurt Training Program in Evidence-Based Medicine
* Another change in our institute is the new arrival of Sabine Pommeresch
* 2nd General Practice Day in Frankfurt
kurz und kn@pp news : Nr. 17
(2009)
Seit jüngster Vergangenheit erleben dentale Implantate aus Keramik eine Renaissance, da durch die mit Yttrium verstärkte Zirkoniumdioxid-Keramik erstmals stark verbesserte Materialeigenschaften für einen keramischen Werkstoff erreicht wurden. In dieser Studie wurde das vollkeramische Implantatsystem „Z-Look“ der Firma ZSystems ® (Oensingen, Schweiz) hinsichtlich verschiedener klinischer Parameter untersucht. Dazu zählten Basisparameter wie der Approximalraumplaqueindex (API), der Sulkusblutungsindex (SBI) und die Ermittlung der Parameter Sondierungstiefe, Attachmentlevel und Creeping/Rezession an Implantaten und Zähnen. Außerdem erfolgte zur Beschreibung der periimplantären Morphologie der Papillen die Erhebung eines Papillenindex. Um dislozierende Wirkungen des periimplantären Weichgewebes auf das Implantat auszuschließen, wurde die Breite der keratinisierten Gingiva ebenfalls dokumentiert. Unter Verwendung des Periotest-Verfahrens konnte die Festigkeit der Implantate in ihrer knöchernen Umgebung bestimmt werden. Darüber hinaus wurden bei jedem Patienten mikrobiologische Proben mit einer sterilen Papierspitze aus dem Sulkus der Implantate und der natürlichen Zähne entnommen und ausgewertet. Nach Auswertung der bakteriellen Proben konnte die Bakterienmenge für 20 verschiedene Arten als relative Zahl (SNR-Wert) angegeben und zwischen Implantaten und Zähnen verglichen werden. Jeder Patient wurde gebeten, einen speziell für diese Studie konzipierten Fragebogen auszufüllen. Dieser beinhaltete Fragen zur Ästhetik der prothetischen Versorgung und der Handhabung und Ästhetik der für die Ruhigstellung der Implantate während der Einheilphase notwendigen Schutzschiene. Außerdem wurden Fragen zum chirurgischen Eingriff und der Patientenzufriedenheit gestellt. Insgesamt wurden 106 Implantate bei insgesamt 38 allgemeinanamnestisch unauffälligen Patienten untersucht. Der jüngste Patient war 33 Jahre, der älteste Patient 74 Jahre alt. Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre und 3 Monate. Von den 38 untersuchten Patienten waren 18 männlich und 20 weiblich. Ziel dieser Studie war es, anhand der beschriebenen Parameter die Eigenschaften eines vollkeramischen Implantat-Systems zu beschreiben. Von einem vollkeramischen Implantat-System versprach man sich durch die bisherigen Kenntnisse der Literatur bereits im Vorfeld eine sehr geringe Plaqueanlagerung, was ein besonders gutes Weichgewebsmanagement und geringe periimplantäre Entzündungszeichen versprach. Es sollte gezeigt werden, dass Zirkoniumdioxid-Implantate eine ähnliche Festigkeit im Knochen aufweisen können, wie Implantat aus Titan dieses vermögen. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf den Vergleich von aus dem Sulkus der Implantate und der natürlichen Zähne gewonnen Bakterienproben und die Patientenzufriedenheit gelegt. Es galt unter anderem zu klären, ob die während der Einheilphase der Implantate zu tragende Schutzschiene die Patienten hinsichtlich der Ästhetik oder der Handhabung stört. Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass der Plaquebefall an den Keramik-Implantaten statistisch signifikant geringer war, als an den natürlichen Zähnen. Das Bluten auf Sondieren trat jedoch im Vergleich mit dem natürlichen Zahn vermehrt am Implantat auf. Allerdings war in diesem Fall keine statistische Signifikanz nachweisbar. Die Implantate dieser Studie wiesen überwiegend geringe, nicht pathologische Sondierungstiefen im Bereich von 2 und 3 mm auf, was auf eine stabile periimplantäre Situation hindeutete. Ein Creeping der Gingiva an den Implantaten konnte nur selten beobachtet werden. Die Implantate wiesen durchschnittlich neun Monate nach prothetischer Versorgung in lediglich 13,2 % der Fälle eine optimale Papillenmorphologie (Index-Wert 3) auf. Allerdings sei darauf hingewiesen, dass vor der Abdrucknahme für die prothetische Versorgung regelmäßig eine Freilegung des Implantats mittels Gingivektomie erfolgen musste. Das Implantatmaterial ist also nicht allein für die ästhetische Morphologie der Gingiva verantwortlich, vielmehr spielen hier andere Faktoren, wie beispielsweise der Abstand zum benachbarten Implantat oder Zahn, sowie der Abstand des Kontaktpunktes der prothetischen Versorgung zum Kieferknochen eine wichtige Rolle. Bei 87 % der Implantate betrug die Breite der keratinisierten Gingiva 2 mm oder mehr, was für eine stabile periimplantäre Situation der Implantate sorgte. Die keramischen Implantate aus Zirkoniumdioxid wiesen unter Verwendung des Periotest-Verfahrens ähnliche Festigkeitswerte auf, wie herkömmliche Implantate aus Titan. Die Verwendung einer Schutzschiene für den Zeitraum der Einheilphase wurde vom überwiegenden Teil der Patienten hinsichtlich Ästhetik und Handhabung problemlos akzeptiert. Der Großteil der Probanden trug die Schutzschiene wie empfohlen. Trotz der vermeintlichen Nachteile, wie die transgingivale Einheilung und dem damit verbundenem Tragen der Schutzschiene, waren die Patienten insgesamt mit dem Behandlungskonzept zufrieden und würden diese sogar weiterempfehlen. Obwohl die Implantate einen deutlich geringeren Plaqueindex als die natürlichen Zähne aufwiesen, war die bakterielle Belastung an den untersuchten Implantaten hinsichtlich der Bakterienmenge (SNR-Wert) im Durchschnitt höher als an den natürlichen Zähnen. Ein vollkeramisches Implantat-System vermag es also nicht, trotz einer geringeren Plaqueakkumulation, eine dem natürlichen Zahn vergleichbare Bakterienlast aufzuweisen. Man kann basierend auf den Ergebnissen dieser Studie aber auch sagen, dass die untersuchten Zähne und Implantate keine grundlegend verschiedene Mikroflora aufwiesen. Das Ziel von ergänzenden oder sich anschließenden Studien könnte es sein, die Mikrobiologie von Titan-Implantaten mit der mikrobiologischen Flora der natürlichen Zähne zu vergleichen. So ließe sich feststellen, ob sich dentale Implantate aus Titan hinsichtlich der mikrobiologischen Flora ähnlich verhalten, wie das hier untersuchte vollkeramische System. Besonders interessant wäre diese Untersuchung im Split-Mouth-Verfahren. Außerdem sollten anschließende Untersuchungen klären, ob zweiteilige Systeme aus Zirkoniumdioxid bereits ähnliche Erfolgsquoten aufweisen, wie das hier untersuchte einteilige System.
Konuskronen verankerter Zahnersatz hat sich seit mehreren Jahrzehnten als hervorragende Therapieform zur Versorgung des reduzierten Restgebisses bewährt und verbindet zahlreiche Vorteile des festsitzenden mit denjenigen des herausnehmbaren Zahnersatzes. Vor dem Hintergrund einer steigenden Relevanz ästhetischer Versorgungen sowie einer größer werdenden Ablehnung der Patienten hinsichtlich der Verwendung metallischer Werkstoffe, gewann das Ziel, auch kombiniert festsitzend-herausnehmbaren Zahnersatz metallfrei zu fertigen, zunehmend an Bedeutung. Ziel der vorliegenden prospektiven klinischen Studie war die Evaluation des klinischen Langzeitverhaltens von keramischen Primärkronen aus IPS Empress 2® kombiniert mit Sekundärkronen und Prothesengerüsten aus faserverstärktem Kunststoff (Vectris®) sowie die Untersuchung der Patientenzufriedenheit. Als Kontrollgruppe dienten keramische Primärkronen mit Sekundärkronen aus Galvanogold und metallischen Gerüsten. Dazu wurden 29 Patienten mit insgesamt 37 Konusprothesen auf 165 keramischen Primärkronen versorgt, 27 (73%) Prothesen entfielen auf die Kontrollgruppe und 10 (27%) Prothesen auf die Testgruppe. Eingebunden in ein Recall-System, wurden die Patienten in halbjährigen Abständen über einen Zeitraum von 5 Jahren nachuntersucht. Zur Evaluation der Patientenzufriedenheit erhielten die Studienteilnehmer jeweils vor Therapiebeginn, nach Fertigstellung der Konusprothesen und im einjährigen Abstand einen Fragebogen. Die Zeit unter Risiko betrug durchschnittlich 59 ± 22 Monate (min. 16, max. 96 Monate), Befragungen hinsichtlich der Patientenzufriedenheit wurden über 46 ± 18 Monate durchgeführt (min. 15, max. 66 Monate). Beide Gruppen zeigten eine vergleichbar hohe Reparaturanfälligkeit. 88,9% der Restaurationen in der Kontrollgruppe, sowie 90% der Restaurationen in der Testgruppe mussten mindestens einmal instand gesetzt werden (Mann-Whitney-U-Test, p = 0,121). Auch das Schadensrisiko der vollkeramischen Primärkronen zeigte keine statistischen Unterschiede (Testgruppe: 10,81%; Kontrollgruppe: 10,16%; exakter Fisher-Test, p > 0,05). Die Häufigkeit einer Neuanfertigung der Konusprothese war bei der Test-Gruppe (40%) höher als bei der Kontroll-Gruppe (14,8%), ein statistisch signifikanter Unterschied war zwischen beiden Gruppen nicht nachzuweisen (exakter Fisher-Test, p = 0,16). Die Erfolgsrate zeigte in Abhängigkeit der Zeit unter Risiko jedoch ab 2,5 Jahren schlechtere Werte bei metallfreien Prothesen als bei der Kontrollgruppe, nach etwa 5 Jahren nahm dieser Unterschied deutlich zu (Kontrollgruppe: 86%, Testgruppe: 24%) und unterschied sich statistisch signifikant (Log-Rank-Test, p=0,041). Bei drei der 128 Galvano-Matrizen kam es zu einer Beschädigung an den Sekundärstrukturen, bei 9 von 37 Matrizen aus glasfaserverstärktem Kunststoff trat ein Schaden auf. Dieser Unterschied war statistisch hochsignifikant und belegt, dass Vectris®-Mesostrukturen eher zum Versagen neigen als Galvano-Sekundärkronen (exakter Fisher-Test, p = 0,00008). Im Gegensatz zu den durchaus unterschiedlichen klinischen Ergebnissen und den unbefriedigend hohen Reparaturzahlen war die Patientenzufriedenheit mit den jeweiligen Studienprothesen für beide Gruppen vergleichbar gut. Zu keinem Zeitpunkt zeigte sich eine relevante Personenzahl in einer der Gruppen mit dem erhaltenen Zahnersatz unzufrieden. So war in der Testgruppe initial lediglich eine Person unzufrieden, änderte diese Einstellung jedoch im Rahmen der weiteren Kontrollen. Eine weitere Person war anfangs zufrieden, dann vorübergehend unzufrieden, um im Weiteren erneut ihre Zufriedenheit zu äußern. Für die Metallgruppe ergab sich lediglich in der letzten Nachkontrolle eine Person, die unzufrieden mit dem Zahnersatz war. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen waren somit zu keinem Zeitpunkt nachzuweisen (exakter Fisher-Test, alle p > 0,05). Die vorliegende Untersuchung bestätigt, dass sich die Verwendung keramischer Primärkronen in Doppelkronenrestaurationen prinzipiell bewährt und die Anforderungen an die gestellten Parameter wie Haftkraftstabilität, Biokompatibilität und Ästhetik erfüllt. Jedoch weist die Lithiumdisilikat-Glaskeramik IPS Empress 2® eine unzureichende Stabilität auf, für diesen Indikationsbereich sind daher ausschließlich hochfeste Zirkoniumdioxid-Keramiken zu empfehlen. Mit diesem Material ist ein wesentlich geringeres Reparaturrisiko zu erwarten. Als Matrizenwerkstoff zeigten galvanogeformte Sekundärkappen sehr gute klinische Ergebnisse. Die hohe Passungspräzision, welches durch die intraorale Fügung erreicht wird, gewährleistet eine ideale Lagerung des Zahnersatzes und reduziert kinetikbedingte Schäden auf ein Minimum. Das Ziel der Untersuchung, die dauerhafte klinische Bewährung metallfreier Konusprothesen aus dem Glasfaserverbundmaterial Vectris® nachzuweisen, konnte nicht erreicht werden. Die Ergebnisse dieser prospektiven klinischen Studie belegen eine Überlegenheit der metallischen Konusprothese. Somit bedarf die Realisation einer klinisch verlässlichen metallfreien Konusprothese noch erheblichen Forschungs- und Entwicklungsbedarf. Insbesondere die Substitution von galvanogeformten Feingoldmatrizen stellt eine große Herausforderung dar.
Ziel dieser Arbeit ist es, Art, Häufigkeit und Dauer der Komplikationen nach sekundärer Kieferspaltosteoplastik mit Beckenkammtransplantation bei Patienten mit Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten aufzuzeigen. Dazu wurden in dieser retrospektiven Studie die Daten von 236 Patienten, die im Zeitraum zwischen Juli 1986 und August 1997 im Klinikum „Rechts der Isar“ der Technischen Universität München eine Spanentnahme am vorderen Beckenkamm zur autologen Transplantation im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich erhielten, ausgewertet. Die Datenerhebung erfolgte durch Analyse der OP-Berichte, Krankenblätter, persönliche Befragung und körperliche Untersuchung aller 236 Patienten. Der Focus dieser Arbeit liegt bei der Darstellung der Ergebnisse der 182 LKG-Patienten, welche mit den anderen Indikationsgruppen verglichen wurden. Das durchschnittliche OP-Alter der LKGPatienten betrug 13,8 Jahre, die Daten wurden im Mittel 5,3 Jahre nach der Entnahme-OP erfasst. Chirurgische Frühkomplikationen konnten bei 15 LKG-Patienten (8,2 %) beobachtet werden, die bei zwei Patienten (1,1 %) einer chirurgischen Nachbehandlung (Hämatomausräumung) bedurften. Die Komplikationsrate war bei den Patienten mit der Diagnose LKG (8,2 %) geringer als bei den übrigen Indikationsgruppen zur Knochenentnahme. Diese reichte von 11 % bei Tumorpatienten bis 26 % bei Patienten mit Dysgnathie. Eine Gehbehinderung war mit 91,7 % die häufigste nichtchirurgische Komplikation. Die Gehbehinderung war bei 13,7 % der LKG-Patienten so stark, dass sie auf Gehhilfen angewiesen waren. 78 % waren ebenfalls gehbehindert, benötigten jedoch keine Gehhilfe. Starke postoperative Schmerzen in der Entnahmeregion nannten 48,4 %. Über postoperative Sensibilitätsstörungen klagten 28,6 % der LKG-Patienten. Zum Untersuchungszeitpunkt, im Durchschnitt 5,3 Jahre nach dem operativen Eingriff, wurden immerhin noch bei 6,0 % der LKG-Patienten persistierende Schmerzen als Spätfolge gefunden. Sensibilitätsstörungen persistierten bei 9,9 % aller Spalt-Patienten. Bei der subjektiven Bewertung fanden sich desweiteren bei 7,8 % nichtschmerzhafte bleibende Beschwerden wie Wetterfühligkeit. Mit der Ästhetik der Narbe im Entnahmebereich waren 86,3 % zufrieden, unzufrieden nur 7,1 %. Bei entsprechender Indikation würden sich 91,8% der LKG-Patienten wieder für die gleiche Therapieform (Beckenkammtransplantation) entscheiden, immerhin 14 Patienten (7,9 %) würden diesen Eingriff unter keinen Umständen wiederholen bzw. nur Fremdmaterial als Augmentat verwenden, als sich erneut einer Entnahme-OP zu unterziehen. Beim isolierten Vergleich der Schmerzhaftigkeit werteten 60,4% die Becken-Operation und 18,1 % die Operation im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich als schmerzhafter. Beim Vergleich der Gesamtbefindlichkeit des postoperativen Zustandes hingegen wurden der Mund-Kiefer-Gesichtsbereich von 56,0 % und der Beckenbereich nur von 19,8 % als der insgesamt unangenehmere Befund bezeichnet. Für 29,7 % war die Entnahme-Operation schlimmer als erwartet, für 25,3 % deckte sich die Erfahrung durch die Operation mit ihrer Erwartungshaltung und 13,7 % erwarteten stärkere Beschwerden, als sie letztendlich auftraten. 31,3 % hatten keine Erwartungshaltung oder machten keine Angabe. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass mit der autologen Beckenkammtransplantation für Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten eine Therapieform zur Verfügung steht, die ästhetisch und funktionell sehr gute Ergebnisse ermöglicht. Dennoch sind mit der Entnahmeoperation Komplikationen und Langzeitschäden verbunden, über die der Patient aufgeklärt werden muss und die insgesamt das Operationsergebnis schmälern. Um zukünftig die Entnahme von Beckenkammspongiosa zu umgehen, sollten zukünftig vermehrt Knochenersatzstoffe zur Defektauffüllung zum Einsatz kommen. Dies ist Inhalt momentan laufender, intensiver Forschung.
In der Neurochirurgie sind temporäre externe Ableitungen von Liquor cerebrospinalis häufige Eingriffe zur Behandlung von Liquorabflußstörungen. Besonders bei externen Ableitungen besteht eine unmittelbare Kommunikation zwischen Liquorraum und Hautoberfläche. Infektionen durch den Katheterweg sind häufige Komplikationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Wirksamkeit silberhaltiger EVD Katheter in vivo zu objektivieren. Dazu wurde die Infektionshäufigkeit konventioneller unbeschichteter EVD Katheter mit dem seit 2004 eingeführten antimikrobiellen silberhaltigen EVD Katheter verglichen. Mit einer statistischen Erfassung der Infektionsparameter aller Patienten die im Studienzeitraum eine externe Ventrikel-Drainage erhielten, wurde überprüft ob eine signifikante bzw. klinisch relevante Senkung der Infektionshäufigkeit vorlag. Hierzu wurden 231 Patienten in der Klinik für Neurochirurgie der Johann Wolfgang Goethe-Universitätsklinik retrospektiv untersucht. Von 231 Patienten wurden nach Anwendung der Ausschlußkriterien 164 in die statistische Analyse aufgenommen. In der Studiengruppe mit silberhaltigen EVD Kathetern befanden sich 74 Patienten, 90 in der Kontrollgruppe. In beiden Patientenkollektiven bestanden keine statistisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Charakteristika. Besonders die Verteilung von Antibiotika und Glukokortikoiden war annähernd gleich in beiden Gruppen. In unserer Studie ist der Einsatz silberhaltiger EVD Katheter zur Behandlung chronischer oder akuter Liquorabflußstörungen hinsichtlich des primären Endpunktes positive Liquorkulturen, Katheterkolonisierungen oder erhöhten Zellzahlen im Liquor, mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Häufigkeit von positiven Infektionsparametern gegenüber herkömmlichen EVD Kathetern assoziiert (18,9 verglichen mit 33,7%; p=0,04 Chi-Quadrat-Test). Da externe Ventrikeldrainagen die Eintrittspforte für fakultativ pathogene Keime sein können, ist die Anwendung silberhaltiger EVD Katheter im Sinne einer lokalen Infektionsbarriere sinnvoll. Das Risiko katheterassoziierter Infektionen bei neurochirurgischen Patienten kann so gesenkt werden.
Ein zentrales Ergebnis dieser Studie war, dass viele Patienten ein hohes Maß an Lebens-qualität zeigten. Verglichen mit anderen hämatologisch-onkologischen Kollektiven lag die Lebensqualität der Patienten dieser Studie deutlich näher bei den Werten der gesunden Normalbevölkerung. Als signifikant negative Einflussfaktoren auf die verschiedenen Dimensionen der Lebensqualität zeigte sich die allogene Stammzelltransplantation und ein Alter > 55 Jahren. Stammzelltransplantierte und ältere Patienten waren nicht nur häufiger durch Begleiterkrankungen belastet, sondern auch signifikant stärker in ihrer körperlichen und Rollen-Funktion eingeschränkt. In beiden Gruppen fanden sich zudem eine signifikant stärkere Fatigue-Ausprägung und größere finanzielle Schwierigkeiten. Während die globale Lebensqualität älterer Patienten signifikant schlechter war, hatte die Stammzelltransplantation interessanterweise keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität. Die Lebensqualität von SZT-Patienten korreliert also anscheinend nicht zwingend mit einem schlechteren Gesundheitszustand. Der individuelle Umgang mit der Erkrankung (Coping), sowie neue Sinn- und Wertevorstellungen scheinen somit unabhängig vom Gesundheitszustand eine zentrale Rolle in der Bewertung der eigenen Lebensqualität zu spielen. Dies zeigte sich auch im gesamten Kollektiv, z.B. bei in Freitextkommentaren der Patienten. Die Erfahrung der potenziell tödlichen Erkrankung schien für viele Patienten den Blick auf die Gegenwart verändert zu haben (intensiveres Leben, kleine Ziele, stärkere Wahrnehmung von Glück, Erkennen von wichtig und unwichtig). Sehr viele Patienten waren der Meinung, dass das Verhältnis zu Freunden und Familie durch die Erkrankung an Bedeutung gewonnen habe. Als negativ wurde überwiegend die verminderte körperliche und vor allem geistige Leistungsfähigkeit genannt. Einige körperliche Einschränkungen wurden mit Spätfolgen der Leukämieerkrankung bzw. –therapie in Verbindung gebracht (z. B. Gelenknekrosen, Haarausfall). Andere Erkrankungen, wie z.B. Hypertonus, Diabetes und kardiopulmonale Erkrankungen konnten dagegen nicht im Zusammenhang mit der Erkrankung gebracht werden und waren - verglichen mit der Normalbevölkerung - auch nicht häufiger. Bei rund der Hälfte aller Patienten mit Kinderwunsch konnte dieser auch erfüllt werden. Allerdings galt dies nur für Patienten nach Chemotherapie. Patienten nach allogener Stammzelltransplantation waren nahezu alle infertil. Insgesamt zeigten die meisten Patienten trotz oft Schwerbehinderung ein hohes Maß an beruflicher Reintegration. Ein dauerhaft hoher Grad an Behinderung (> 50%) ging jedoch deutlich häufiger mit Arbeitslosigkeit oder (Früh-)Berentungen einher. Ein wichtiges Ziel für die Zukunft ist die systematische, prospektive Erfassung von Lebensqualität und medizinischen Spätfolgen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie im Rahmen der GMALL-Studien. Neben der Lebensqualität soll auch ein systematisches Nachsorgeprogramm - analog den bereits existierenden Programmen für Kinder (z. B. LESS ) entwickelt werden. Dabei sollte besonders die Gruppe der älteren Patienten > 55 Jahren, und die allogen stammzelltransplantierten Patienten berücksichtigt werden. Für prospektive Untersuchungen ist zudem eine gezielte Untersuchung der Fatigue-Symptomatik geplant. Für prospektive Studien ist es essenziell, die erhobenen Daten - insbesondere während der Therapie - zeitnah auszuwerten. So kann ein Verlauf erfasst werden und es besteht die Möglichkeit, bereits während Therapie Hilfsangebote - z. B. psychosoziale Unterstützung - anzubieten. Ebenso können die Daten zur Lebensqualität genutzt werden, um in Therapieentscheidungen - z. B. vor Transplantation - miteinbezogen zu werden. Patienten kann zudem ein realistischer Ausblick auf das Leben nach der Therapie gegeben werden.
Following the discovery of context-dependent synchronization of oscillatory neuronal responses in the visual system, the role of neural synchrony in cortical networks has been expanded to provide a general mechanism for the coordination of distributed neural activity patterns. In the current paper, we present an update of the status of this hypothesis through summarizing recent results from our laboratory that suggest important new insights regarding the mechanisms, function and relevance of this phenomenon. In the first part, we present recent results derived from animal experiments and mathematical simulations that provide novel explanations and mechanisms for zero and nero-zero phase lag synchronization. In the second part, we shall discuss the role of neural synchrony for expectancy during perceptual organization and its role in conscious experience. This will be followed by evidence that indicates that in addition to supporting conscious cognition, neural synchrony is abnormal in major brain disorders, such as schizophrenia and autism spectrum disorders. We conclude this paper with suggestions for further research as well as with critical issues that need to be addressed in future studies.
Diese Arbeit untersuchte die Epidemiologie und den Einfluss verschiedener Faktoren (Grunderkrankung, empirische Therapie, Schweregrad der Sepsis und Erreger mit Resistenz) auf das Überleben von Patienten mit Septikämien. Die häufigsten Grunderkrankungen dieses Kollektivs waren Leukämien (33%), solide Neoplasien (14%) sowie kardiale Vorerkrankungen (14%). Knapp die Hälfte der Patienten erwarb die Septikämie im Krankenhaus (47%). ...
Zielsetzung: Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die mit den strukturellen und funktionellen Veränderungen in Gehirn zusammen hängt. Die Mehrheit der kernspintomographischen Studien konnte hippocampale Veränderungen bei den schizophrenen Patienten finden, obgleich diese Veränderungen nicht immer bei der Early-Onset Schizophrenie repliziert werden konnten. Frühere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Volumenreduktion der Hippocampi entweder während der Adoleszenz oder während des Übergangs zu einer akuten Phase auftritt. Außerdem bleibt das funktionelle Korrelat hippocampaler Struktur unklar. Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, zu überprüfen, ob strukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachzuweisen sind und ob ein Zusammenhang zwischen dem Volumen der Hippocampi und den neurokognitiven Funktionen und der Psychopathologie besteht. Methode: Mittels Magnetresonanztomographie wurden die Volumina des rechten und des linken Hippocampus, der grauen und weißen Substanz sowie der zerebrospinalen Flüssigkeit bei 26 Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie und 26 gematchten gesunden Probanden untersucht. Es wurden 1mm dicke MRT Schnitte angefertigt. Die neurokognitive Funktionstüchtigkeit wurde in beiden Gruppen mit Wisconsin Card Sorting Test (WSCT), Trail Making Test-A (TMT-A), Trail Making Test-B (TMT-B) und Mehrfach Wortschatz Intelligenztest–B (MWT-B) verglichen. Die Beurteilung der psychopathologischen Symptomatik erfolgte mit dem Structured Clinical Interview: Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS). Zudem wurde mittels Korrelationsanalysen berechnet, inwieweit eine Übereinstimmung zwischen neurokognitivem Funktionsniveau, der Psychopathologie und Volumengröße von Hippocampi gegeben ist. Ergebnisse: Jugendliche mit einer Early-Onset Schizophrenie wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden signifikant kleinere Hippocampi rechts auf und zeigten eine tendenzielle Verkleinerung der Hippocampi links. Das Volumen der grauen Substanz war bei Patienten ebenfalls signifikant reduziert und das CSF Volumen signifikant erhöht. Das Volumen der weißen Substanz zeigte in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Bei Patienten zeigte sich eine signifikant bedeutsame höhere Perseverationsrate (WSCT) im Vergleich zu gesunden Probanden. Es fand sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den negativen Symptomen und dem Volumen des rechten Hippocampus. Die Volumengröße der Hippocampi korrelierte jedoch nicht mit dem neuropsychologischen Funktionsniveau, dem Alter bei der Untersuchung, dem Alter bei Erkrankungsbeginn und Erkrankungsdauer. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass hirnstrukturelle Veränderungen bereits bei den Patienten mit einer Early-Onset Schizophrenie nachweisbar sind. Sie unterstützen somit die Hypothese der gestörten Hirnentwicklung.
Objectives: Sepsis remains a disease with a high mortality in neonates. Microcirculatory impairment plays a pivotal role in the development of multiorgan failure in septic newborns. The hemodynamic effects of recombinant activated protein C (rhAPC) were tested in an animal model of neonatal septic shock focusing on intestinal microcirculation.
Materials and methods: Endotoxic shock was triggered by intravenous application of Escherichia coli lipopolysaccarides in newborn piglets. Thereafter, five animals received a continuous infusion of 24 µg/kg/h rhAPC, and five received vehicle for control. Over the course of three hours, intestinal microcirculation was assessed by intravital microscopy every 30 min. Macrocirculation and blood counts were monitored simultaneously.
Results: After a short hypotensive period in all animals, the arterial blood pressure returned to baseline in the rhAPC-treated piglets, whereas the hypotension became increasingly severe in the controls. By 90 min, mean blood pressure in the controls was significantly lower than in the treatment group. Similar observations were made regaring microcirculation. After an early impairment in all study animals, functional capillary density and intestinal microcirculatory red blood cell velocity and red blood cell flow recovered in the rhAPC group, but deteriorated further in the control piglets.
Conclusion: Recombinant activated protein C protects macro- and microcirculation from endotoxic shock.
Die monosynaptische Projektion vom primärmotorischen Kortex zu den a-Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks wird als kortikomotoneuronales System bezeichnet. Unter allen Säugern ist es beim Menschen am besten entwickelt. Es gibt starke Belege dafür, dass das kortikomotoneuronale System von entscheidender Bedeutung für die Befähigung zur Durchführung von geschickten separaten Fingerbewegungen ist. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Ausmaß dieses kortikalen Inputs an spinalen Motoneuronen für die drei kleinen Handmuskeln M. interosseus dorsalis I (IOD 1), M. abductor digiti minimi (ADM) und M. abductor pollicis brevis (APB) entsprechend ihrer verschiedenen funktionellen Bedeutung unterschiedlich ist. In Experiment I wurde die Exzitation der drei kleinen Handmuskeln bei gesunden Probanden durch die neue Penta-Stimulations-Technik (PST) gemessen. Die PST ist eine Ausweitung der Triple-Stimulations-Technik (TST). Die TST wurde entwickelt, um denjenigen Anteil von a-Motoneuronen quantifizieren zu können, der durch transkranielle magnetische Stimulation (TMS) des primärmotorischen Kortex zur Entladung gebracht wird. Die Technik löst das Problem der Desynchronisation von motorisch evozierten Potentialen (MEP) durch zwei Kollisionen im Verlauf des peripheren Nervs. Dadurch koppelt sie die zentrale an die periphere Erregungsleitung. Zusätzlich zu den drei Reizungen in der TST werden in der PST zwei weitere Stimulationen appliziert: Der „nicht interessierende Nerv“ (d.h. N. medianus für die Zielmuskeln IOD 1 und ADM; N. ulnaris für den APB) wird zweimalig am Handgelenk stimuliert. Daraus resultiert eine vollständige Kollision der im „nicht interessierenden Nerv“ deszendierenden durch TMS und die elektrische Plexusreizung aus gelösten Erregungen. Das erlaubt die Elimination der Volumenleitung von benachbarten Muskeln, die von diesem Nerv innerviert werden. Dies ist insbesondere dann von großer Bedeutung, wenn Thenarmuskeln untersucht werden, weil dort von N. medianus und N. ulnaris versorgte Muskeln eng benachbart lokalisiert sind. Das wesentliche Ergebnis des PST Experiments war eine signifikant gößere PST Antwort für den IOD 1 im Vergleich zum ADM und APB. In Experiment II wurden single motor unit Ableitungen durchgeführt. Diese Technik ermöglicht es, die Amplitude der an spinalen Motoneuronen durch TMS und elektrische Stimulation der Muskelspindelafferenzen (Ia Fasern) evozierten mittleren zusammengesetzten exzitatorischen postsynaptischen Potentiale (cEPSP) abzuschätzen. Die single motor unit Ableitungen ergaben eine höhere durchschnittliche Amplitude des TMS induzierten cEPSP für den IOD 1 im Vergleich zum APB und ADM. Schließlich wurde die maximale Frequenz von verschiedenen willkürlichen aktiven Fingerbewegungen in Experiment III gemessen. Die durchschnittliche maximale Frequenz war höher für die Zeigefingerabduktion (überwiegend vermittelt durch IOD 1), als für Daumenabduktion (APB) und Kleinfingerabduktion (ADM). Die individuellen Unterschiede in der maximalen Frequenz der drei Bewegungen korrelierten mit den individuellen Unterschieden in den PST-Untersuchungen. Die erhobenen Ergebnisse zeigen, dass die Stärke des ortikomotoneuronalen Systems für die drei untersuchten kleinen Handmuskeln unterschiedlich ist und weisen darauf hin, dass sich daraus direkte funktionelle Konsequenzen für die Fähigkeit zur Durchführung von separaten Fingerbewegungen ergeben.
Osteoporotische Frakturen sind mit erheblichen medizinischen, psychosozialen und ökonomischen Folgen belastet. Für die Betroffenen resultieren in einem hohen Maße Einbußen an Lebensqualität, Folgemorbidität, Pflegebedürftigkeit und erhöhte Mortalität. Osteoporotische Frakturen entstehen durch ein inadäquates Trauma und können jeden Knochen betreffen, am häufigsten sind das Hüftgelenk, die Wirbelkörper und der distale Radius betroffen. Es ist von großer Bedeutung Patienten mit einem hohen Osteoporoserisiko frühzeitig zu identifizieren, über Präventionsmaßnahmen aufzuklären und bereits Erkrankte rechtzeitig zu diagnostizieren und zu therapieren, da eine bereits stattgehabte Fraktur das größte Risiko für eine Folgefraktur ist. Trotz der Verfügbarkeit einer Anzahl von effektiven diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten ist die Osteoporose weiterhin unterdiagnostiziert und unterbehandelt, vor allem in der Hochrisikogruppe von Patienten mit einer früheren Fraktur. Zahlreiche Untersuchungen aus Europa, den USA, Australien und Neuseeland zeigten dass im Mittel nur 17% der Patienten die aufgrund einer osteoporotischen Fraktur stationär aufgenommen wurden eine spezifische antiosteoporotische Therapie erhielten. Die bisher in Deutschland durchgeführten Studien bezüglich der Versorgungssituation von Patienten mit osteoporotischer Fraktur beruhen zumeist auf Krankenkassendaten. Es werden daher nur diagnostizierte Erkrankungen erfasst. Hierbei ergibt sich das Problem dass eine mögliche Dunkelziffer von nicht als osteoporotisch erkannten Frakturen nicht in die Berechnung einbezogen werden. Ziel dieser Studie war es daher, die Dunkelziffer an nicht bezüglich Osteoporose diagnostizierten Patienten zu erfassen, aber auch die Einleitung von Diagnostik und Therapie nach osteoporotischen Frakturen im Allgemeinen und unter dem Einfluß von Risikofaktoren zu analysieren. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie an orthopädischen und unfallchirurgischen Abteilungen im Rhein-Main-Gebiet wurde eine Analyse der Jahre 2003 und 2004 durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von >50 Jahren mit einer ICD-verschlüsselten Fraktur als Aufnahmediagnose. Die in der Krankenakte enthaltenden Daten wurden nach zuvor erlittenen Frakturen, nach für den Knochen-Stoffwechsel und für die Knochen-Stabilität relevanten Grunderkrankungen, einer vorbekannten Osteoporose, durchgeführter Diagnostik zur Sicherung oder Widerlegung der Diagnose einer Osteoporose , der Diagnosestellung einer Osteoporose und ggf. erfolgter Therapieeinleitung und -empfehlung nach einem vorliegenden Erhebungsbogen systematisch ausgewertet. Insgesamt wurden 2142 Patienten älter als 50 Jahre mit einer Fraktur ausgewertet. 1544 (72,1%) waren weiblich und 598 (27,9%) männlich. Davon wurde bei 1460 (68,2%) der Patienten die Fraktur als osteoporotisch eingestuft, 1215 (83,2%) waren weiblich und 245 (16,8%) männlich. 80,3% der Patienten mit osteoporotischer Fraktur waren älter als 70 Jahre. Die häufigste Traumaursache war der Sturz aus dem Stand. Die Hüftfraktur (55,2%) war die häufigste Frakturlokalisation, gefolgt von der Wirbelkörperfraktur (14%). 79,4% erhielten eine operative Therapie. Eine frühere Fraktur gaben 14% (n=205) in der Anamnese an, dies waren vor allem Patienten mit einer neuen Wirbelkörperfraktur. Von diesen Patienten mit einer Fraktur in der Vorgeschichte war bei 20% (n=41) eine Osteoporose bereits bei Aufnahme bekannt, aber nur 9,8% (n=20) erhielten zu diesem Zeitpunkt eine antiosteoporotische Therapie. Insgesamt nur bei 29,9% der Patienten wurde eine Osteoporose als Ursache der Fraktur diagnostiziert. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied lag nicht vor, allerdings erfolgte die Diagnosestellung bei Patienten älter als 85 Jahre deutlich seltener. Bei 67,2% der osteoporotischen Wirbelkörperfrakturen wurde die Osteoporose erkannt, jedoch nur bei 16,3% der osteoporotischen Hüftfrakturen. Zum Zeitpunkt der Entlassung wurden 6,6% der Patienten mit einem antiosteoporotischen Medikament therapiert und bei 5,1% wurde diesbezüglich eine Empfehlung im Entlassungsbrief ausgesprochen. In den meisten Fällen war die Therapie eine Kombination aus Bisphosphonaten, Vitamin D und Calcium. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass bei 70% der Patienten die Diagnosestellung einer Osteoporose versäumt und dass 88,3% der Patienten ohne eine spezifische antiosteoporotische Therapie oder einer Therapieempfehlung aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Somit zeigt sich eine deutliche Versorgungslücke zwischen evidenzbasierter Medizin und alltäglicher Praxis. Frakturen bei älteren Menschen führen selten zur einer Diagnostik oder Therapie bezüglich Osteoporose. Ein möglicher Weg zur Therapieoptimierung könnten strukturierte Weiterbildungsprogrammen für den behandelnden Arzt sein, im Sinne von Fachartikeln, Internetlernprogrammen und Seminaren. Zusätzlich sollten klinische Leitpfade zur Erkennung und Behandlung von Patienten mit Frakturen etabliert werden. Von Seiten des Patienten können Informationsbroschüren und Aufklärungsprogramme helfen, die Compliance zu verbessern. Die umfangreichen Möglichkeiten für verbesserte diagnostische und therapeutische Interventionen sollten genutzt werden um Frakturraten, Krankheit, Sterblichkeit und Gesundheitskosten zu senken.
Im Jahr 2006 kam es in Deutschland lt. der Polizeilichen Kriminalstatistik zu 4584 illegalen Schusswaffeneinsätzen. Daher ist die Entwicklung verbesserter technischer Untersuchungsverfahren die zu einer Aufklärung dieser Straftaten beitragen könnten vordringlich. Mikrosensorsysteme wie der DL 1000 bieten die Möglichkeit die Abbrandgase/Schmauchgase verschiedener Munitionstypen zu analysieren und mit Hilfe eines neuronalen Netzes zu unterscheiden. Zunächst wurden 2000 Treibsätze von 10 verschiedenen Munitionstypen verbrannt und die Profile in dem neuronalen Netz gespeichert. In einem zweiten Schritt wurden mit jedem Munitionstyp je 2 relative Nahschüsse auf Schweinefüße abgegeben und das olfaktorische Profil des Waffenlaufs und der Einschusswunden analysiert. Bei Analyse der Abbrandgase unbekannter Treibsätze konnte der entsprechende Muntionstyp in ca. 84 % der Fälle identifiziert werden. Während auch die olfaktorische Analyse des Gases im Waffenlauf wenige Minuten nach der Schussabgabe noch zu sehr hohen Wiedererkennungsraten führte, sanken diese an der Einschusswunde deutlich ab. Die Ergebnisse zeigen, dass die Abbrandgase von verschiedenen Munitionstypen mit dem verwendeten Analysesystem mit hoher Sicherheit identifiziert werden können. Der Überlagerung der Abbrandgase durch Körper- oder Fäulnisgasgerüche wird vor allem durch eine Erweiterung der Datenbasis des neuronalen Netzes zu begegnen sein.
Background Evidence-based guidelines potentially improve healthcare. However, their de-novo-development requires substantial resources - especially for complex conditions, and adaptation may be biased by contextually influenced recommendations in source guidelines. In this paper we describe a new approach to guideline development - the systematic guideline review method (SGR), and its application in the development of an evidence-based guideline for family physicians on chronic heart failure (CHF). Methods A systematic search for guidelines was carried out. Evidence-based guidelines on CHF management in adults in ambulatory care published in English or German between the years 2000 and 2004 were included. Guidelines on acute or right heart failure were excluded. Eligibility was assessed by two reviewers, methodological quality of selected guidelines was appraised using the AGREE-instrument, and a framework of relevant clinical questions for diagnostics and treatment was derived. Data were extracted into evidence tables, systematically compared by means of a consistency analysis and synthesized in a preliminary draft. Most relevant primary sources were re-assessed to verify the cited evidence. Evidence and recommendations were summarized in a draft guideline. Results Of 16 included guidelines five were of good quality. A total of 35 recommendations were systematically compared: 25/35 were consistent, 9/35 inconsistent, and 1/35 unratable (derived from a single guideline). Of the 25 consistencies, 14 based on consensus, seven on evidence and four differed in grading. Major inconsistencies were found in 3/9 of the inconsistent recommendations. We re-evaluated the evidence for 17 recommendations (evidence-based, differing evidence levels and minor inconsistencies) the majority was congruent. Incongruencies were found, where the stated evidence could not be verified in the cited primary sources, or where the evaluation in the source guidelines focused on treatment benefits and underestimated the risks. The draft guideline was completed in 8.5 man-months. The main limitation to this study was the lack of a second reviewer. Conclusions The systematic guideline review including framework development, consistency analysis and validation is an effective, valid, and resource saving-approach to the development of evidence-based guidelines.
It has been shown that stem and progenitor cells are therapeutically effective after i.v application. Yet, many aspects regarding intracellular signaling pathways which are involved in the homing and local action of these cells still have to be elucidated. In this work, it was aimed to investigate the role of the small GTPase Rap1 in adhesion activation in Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (HSC/HPC) and in Mesenchymal Stem Cells (MSC). The potential role of Rap1 was assessed in, mice which were homozygote negative for the expression of the Rap1a gene. Peripheral blood lymphocyte counts as well as numbers of HPCs in the blood were decreased in Rap1a-/- mice compared to wild-type controls. Additionally the adhesion capability of HPCs from Rap1a-/- to the endothelial ligand, Vascular Cell Adhesion Molecule – 1 under shear stress was decreased. The hematopoietic repopulation potential of Rap1a-/- HPC was however not decreased in a competitive bone marrow transplantation model, indicating that deficiency of Rap1a in HSC/HPC does not negatively affect their ability to interact with the bone marrow microenvironment. In contrast, the isolation of MSC was not possible from Rap1a-/- bone marrow, indicating an altered situation in the bone marrow niche through changed stromal cell behaviour. Instead, Rap1a+/- MSC could be isolated and showed an adhesion deficit under shear stress. In contrast, no differences were noted in their differentiation potential. In a mouse homing model, the overall ability of the Rap1a+/- MSC to home to different tissues was found preserved. Finally, in a murine subcutaneous carcinoma model, cells with an HPC phenotype were observed to be present in the tumor microenvironment, and it was shown that they home directly to tumors. Since HPC isolated from bone marrow were able to differentiate into cells with a pro-angiogenic phenotype in vitro, HPC may be of relevance for neovascularization, as tumor-infiltrating progenitor cells. The results of the study should contribute to the understanding of the regulation of progenitor cell homing behaviour in situations simulating cell therapy approaches in preclinical situations.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Erkenntnisse über die Beeinflussung der Überlebensraten von Patienten mit Nierenzellkarzinom durch verschiedene Faktoren wie Tumorstadium und Tumorgröße, Differenzierungsgrad, Metastasierung und histologischer Subtyp zu gewinnen. Insbesondere soll die Frage geklärt werden, inwiefern die Prognose der Patienten von der Art der Diagnosestellung, also inzidentell oder symptomatisch, abhängt. Zu diesem Zweck wurden die Daten aller Patienten, die zwischen dem 01.01.1997 und dem 31.12.2005 in der urologischen Universitätsklinik in Frankfurt am Main mit der Verdachtsdiagnose eines Nierenzellkarzinoms radikal nephrektomiert bzw. teilreseziert worden sind, retrospektiv erhoben und analysiert. Die Patienten wurden entweder der asymptomatischen Gruppe zugeteilt, bei denen der Nierentumor zufällig diagnostiziert werden konnte oder der Gruppe bei der die Diagnose erst aufgrund einer auf den Nierentumor oder seine Metastasen hinweisenden Symptomatik gefunden werden konnte. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50 Monate (1 bis 112 Monate). Insgesamt konnte die Diagnose Nierenzellkarzinom bei 246 (68,72 %) Patienten zufällig gestellt, nur 112 (31,28 %) präsentierten sich mit darauf hinweisender Symptomatik. Inzidentelle Tumoren waren signifikant kleiner als Symptomatische (4,8cm versus 6,8cm) und wiesen signifikant häufiger ein niedriges Tumorstadium (p<0,001) und eine günstigere Differenzierung auf (p<0,001). Zusätzlich kam es seltener zu Fernmetastasen sowie zum Befall regionaler Lymphknoten. Hinsichtlich der Verteilung von Alter und Geschlecht ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Therapeutisch ergaben sich in bezug auf die durchführbare Operationsart signifikante Unterschiede. Während bei immerhin 36,18% aller Patienten mit inzidentellen Tumoren eine Teilresektion durchgeführt werden konnte, war solch ein nierenerhaltendes Vorgehen nur bei 6,25% aller Patienten mit symptomatischen Tumoren möglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeit erwies sich als signifikant besser für Patienten mit inzidentell diagnostizierten Tumoren (p<0,001), genauso wie für Tumoren mit besserem Differenzierungsgrad (p<0,001), günstigerem Staging (p<0,001) sowie geringerer Größe (p<0,001). In multivariater Analyse bestätigten sich nur Diagnoseart, Differenzierungsgrad und das Vorhandensein bzw. Nichtvorhandensein von Metastasen als unabhängige prognostische Variablen. Patienten, bei denen der Tumor zufällig anhand einer Routineuntersuchung in völlig asymptomatischem Stadium gefunden werden kann, haben demnach eine signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit. Aus diesem Grund sowie aus der Tatsache heraus, dass bisherige Ergebnisse systemischer Therapien die Langzeitüberlebensrate der Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen meist nicht verbessern können, bleibt die Frage der Notwendigkeit einer Screeninguntersuchung weiter bestehen. Jede Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose sollte genutzt werden. Hier bietet sich insbesondere die Sonographie als kostengünstigstes und nicht invasives Verfahren an. Inwieweit die Empfehlung einer generellen und flächendeckenden Screeningmaßnahme sinnvoll ist, wird allerdings weiterhin anhand ihrer Kosteneffizienz beurteilt und kann deshalb beim Nierenzellkarzinom aufgrund der doch vergleichsweise geringen Prävalenz nicht ausgesprochen werden. Doch erscheint die Forderung sinnvoll, die Nieren im Rahmen abdominaler Sonographien aus nichturologischen Gründen immer mit zu untersuchen. Die kurze Zeit, die dies für den geübten Untersucher in Anspruch nimmt, ist tolerierbar; vor allem im Hinblick auf den Benefit, den diese Untersuchung für den Patienten haben kann. Ebenso sinnvoll und realistisch erscheint, dass jeder Urologe zumindest bei seinen Patienten in regelmäßigen Abständen die Nieren schallt oder es Ihnen zumindest als entgeltliche IGeL Leistung anbietet. Die Entdeckung eines Nierentumors in einem frühen asymptomatischen Stadium erscheint sowohl hinsichtlich der Therapie als auch ihrer Prognose am günstigsten zu sein.
Durch die Lebensbedingungen moderner Gesellschaften ist das hohe Alter eine Lebensphase, welche die meisten Menschen erreichen werden. Mit der Zunahme des Anteil salter Menschen an der Bevölkerung ist untrennbar auch die Zunahme der typischen Erkrankungen des Alters und im Besonderen die Zunahme von Demenzerkrankungen verbunden. Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Form der senilen Demenzen. Typische Symptome der AD sind Gedächtnisstörungen, Störungen der Orientierung sowie gestörte Werkzeugfunktionen (insbesondere aphasische, agnostische und apraktische Störungen). Die AD ist neuropathologisch charakterisiert durch extrazelluläre Amyloidplaques, intrazelluläre Neurofibrillen sowie Synapsen- und Nervenzellverlust. Da der Verlust von Lernen und Gedächtnis ein Leitsymptom der AD ist, ist die Untersuchung der zellulären Grundlagen von Lern- und Gedächtnisprozessen, besonders in der Hippokampusformation, von grundlegender Bedeutung. Als zelluläre Grundlage dieser kognitiven Prozesse werden funktionelle und strukturelle Veränderungen im Bereich der Synapsen angesehen (synaptische Plastizität). Ein Grossteil der exzitatorischen Synapsen wird durch dendritische Dornen gebildet, hoch spezialisierten Membrankompartimenten neuronaler Dendriten, die in Form und Größe variabel sind und durch neuronale Aktivität, hormonale Stimuli und Umwelteinflüsse beeinflusst werden. Sowohl bei der AD als auch im Verlauf des physiologischen Alterungsprozesses wurden Veränderungen in der Zahl und der Morphologie dendritischer Dornen beschrieben. Ein Strukturmolekül dendritischer Dornen und ein essentieller Bestandteil des Dornapparats, einer Organelle, die sich in einer Untergruppe funktionell wichtiger Dornen nachweisen lässt, ist das Molekül Synaptopodin. Synaptopodin-defiziente Mäuse bilden keinen Dornapparat und zeigen Störungen in zellulären Gedächtnisprozessen des Hippokampus sowie im hippokampusabhängigen räumlichen Lernen. Da Synaptopodin und der Dornapparat für die synaptische Plastizität sowie für Lern- und Gedächtnisprozesse von Bedeutung sind und beide Vorgänge durch physiologisches Altern und AD beeinflusst werden, formulierten wir die Arbeitshypothese, dass Störungen der Expression von Synaptopodin an altersbedingten Veränderungen der synaptischen Plastizität oder Lern- und Gedächtnisstörungen bei der AD beteiligt sein könnten. Ein erster Hinweis, der diese Hypothese stützen könnte, wäre der Nachweis einer Änderung der Synaptopodinexpression in geeigneten Mausmodellen. Hierzu untersuchten wir zuerst immunhistochemisch gefärbte Hippokampusschnitte von C57/Bl6-Mäusen unterschiedlicher Altersstufen und von APP23 transgenen Mäusen, einem etablierten transgenen Tiermodell der AD, und verglichen sie mit geeigneten Kontrollen. Hierbei konnte kein Unterschied in der Synaptopodinverteilung auf Proteinebene nachgewiesen werden. In einem zweiten Schritt bestimmten wir mittels quantitativer RT-PCR die Expression von Synaptopodin mRNA in durch Lasermikrodissektion isolierten Hippokampusregionen Granularzellschicht und CA1-Region) von C57Bl/6-Mäusen unterschiedlicher Altersstufen (0 Tage - 24 Monate) und im transgenen Tiermodell (APP23 transgene Maus). Auch in diesen Untersuchungen zeigte sich, dass der Alterungsprozess und eine fortschreitende Amyloid-Pathologie die Genexpression von Synaptopodin mRNA nicht signifikant beeinflusst. Damit konnte die Arbeitshypothese, dass steigendes Alter bzw. eine zunehmende Amyloidablagerung zu einer Reduktion der Synaptopodin mRNA-Expression führen, widerlegt werden.
Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist eine nicht-invasive Methode zur Quantifizierung metabolischer Änderungen des Gehirnstoffwechsels. Einige dieser Metaboliten wie N-Acetyl-Aspartat (tNAA), Myo-Insoitol (mI), Kreatin (tCr) und Cholin (Cho) können auch als Marker für neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Morbus Alzheimer) dienen. Bislang haben nur wenige Studien MR-spektroskopische Veränderungen bei Patienten mit der Diagnose einer „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (Mild Cognitive Impairment = MCI) untersucht. Entsprechend sollten in dieser Untersuchung MR-spektroskopische Veränderungen bei MCI-Patienten erfasst und in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf in einer Längsschnittstudie analysiert werden. Fünfzehn MCI-Probanden und zwölf gesunde ältere Kontrollpersonen wurden jeweils zweimal innerhalb eines Zeitraumes von ca. 40 Monaten klinisch, neuropsychologisch sowie MR-spektroskopisch untersucht. Die MR-Spektroskopie wurde als Einzelvolumenspektroskopie (SVS) mit kurzer Echozeit (TE = 30 ms) durchgeführt. Als VOI wurde ein Bereich im Parietallappen ausgewählt, der den Gyrus cinguli mit einschloss. Der Anteil an CSF wurde aus der Dekonvolution der T2-Dephasierung des Wassersignals ermittelt. Die Auswertung der Spektren erfolgte mit dem Programm LCModel, das eine Analyse des Spektrums mittels einer Linearkombination von Modellspektren durchführt. Die ermittelten Werte für die Signalintensitäten wurden in absolute Metabolitenkonzentrationen (mmol/l) unter Berücksichtigung entsprechender Korrekturen umgerechnet. Der Mittelwert des MMSE-Scores der MCI-Patienten lag zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung bei 26,4 (Bereich 20 - 30) und fiel im Verlauf auf 23,3 (Bereich 14 - 28) ab. Sechs der MCI-Patienten entwickelten im zeitlichen Intervall ein dementielles Syndrom (MCIKonverter). Alle Kontrollpersonen hatten einen MMSE-Score von mehr als 29 in beiden Untersuchungen. Bei den MRS-Untersuchungen wurde bei Erstuntersuchung ein signifikanter Unterschied für den CSF-Anteil des Messvolumens im Vergleich der Patientengruppe und der Probanden festgestellt. Für die MR-spektroskopisch erhobenen Metabolitenkonzentrationen ergaben sich bei der Erstuntersuchung keine signifikanten Unterschiede. Bei der zweiten Untersuchung zeigte sich dagegen eine signifikante Erniedrigung der Konzentrationen von tCr und tNAA der Gruppe der MCIKonverter im Vergleich zu den entsprechenden Konzentrationen der anderen Gruppen. In der MCI-Gruppe war eine Abnahme der tNAA-Konzentgration signifikant mit einer Abnahme der kognitiven Leistung korreliert. Dieser Effekt war im Wesentlichen auf metabolische Änderungen in der Gruppe der MCIKonverter zurückzuführen. Für die Metaboliten Cho und mI konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Diese Pilotstudie zeigt, dass MR-spektroskopisch gemessene Metaboliten (insbesondere tNAA) bei der MCI als Surrogatmarker eines (in Richtung Demenz) fortschreitenden neurodegenerativen Krankheitsprozesses eingesetzt werden können. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind mit anderen Publikationen (Ackl et al., 2005; Adalsteinsson et al, 2000; Chao et al, 2005; Kantarci et al., 2000) in Einklang zu bringen. Da auch die tCr-Konzentration im Verlauf Schwankungen unterliegt, wird klar, dass eine Quantifizierung in absoluten Konzentrationen einem relativen Vergleich von tNAA zu tCr vorzuziehen ist.
Background: During the last two decades the German hospital sector has been engaged in a constant process of transformation. One obvious sign of this is the growing amount of hospital privatization. To date, most research studies have focused on the effects of privatization regarding financial outcomes and quality of care, leaving important organizational issues unexplored. Yet little attention has been devoted to the effects of privatization on physicians' working routines. The aim of this observational real-time study is to deliver exact data about physicians' work at hospitals of different ownership. By analysing working hours, further impacts of hospital privatization can be assessed and areas of improvement identified.
Methods: Observations were made by shadowing 100 physicians working in private, for-profit or non-profit as well as public hospital departments individually during whole weekday shifts in urban German settings. A total of 300 days of observations were conducted. All working activities were recorded, accurate to the second, by using a mobile personal computer.
Results: Results have shown significant differences in physicians' working activities, depending on hospital ownership, concerning working hours and time spent on direct and indirect patient care.
Conclusion: This is the first real-time analysis on differences in work activities depending on hospital ownership. The study provides an objective insight into physicians' daily work routines at hospitals of different ownership, with additional information on effects of hospital privatization.
Background: Publications related to scoliosis have increased enormously. A differentiation between publications of major and minor importance has become difficult even for experts. Scientometric data on developments and tendencies in scoliosis research has not been available to date. The aim of the current study was to evaluate the scientific efforts of scoliosis research both quantitatively and qualitatively.
Methods: Large-scale data analysis, density-equalizing algorithms and scientometric methods were used to evaluate both the quantity and quality of research achievements of scientists studying scoliosis. Density-equalizing algorithms were applied to data retrieved from ISI-Web.
Results: From 1904 to 2007, 8,186 items pertaining to scoliosis were published and included in the database. The studies were published in 76 countries: the USA, the U.K. and Canada being the most productive centers. The Washington University (St. Louis, Missouri) was identified as the most prolific institution during that period, and orthopedics represented by far the most productive medical discipline. "BRADFORD, DS" is the most productive author (146 items), and "DANSEREAU, J" is the author with the highest scientific impact (h-index of 27).
Conclusion: Our results suggest that currently established measures of research output (i.e. impact factor, h-index) should be evaluated critically because phenomena, such as self-citation and co-authorship, distort the results and limit the value of the conclusions that may be drawn from these measures. Qualitative statements are just tractable by the comparison of the parameters with respect to multiple linkages. In order to obtain more objective evaluation tools, new measurements need to be developed.
The role of endocarditis, myocarditis and pericarditis in qualitative and quantitative data analysis
(2009)
The current study is the first scientometric analysis of research activity and output in the field of inflammatory disorders of the heart (endo-, myo- and pericarditis). Scientometric methods are used to compare scientific performance on national and on international scale to identify single areas of research interest. Interest and research productivity in inflammatory diseases of the heart have increased since 1990. The majority of publications about inflammatory heart disorders were published in Western Europe and North America. The United States of America had a leading position in terms of research productivity and quality; half of the most productive authors in this study came from American institutions. The analysis of international cooperation revealed research activity in countries that are less established in the field of inflammatory heart disorder research, such as Brazil, Saudi Arabia and Tunisia. These results indicate that future research of heart inflammation may no longer be influenced predominantly by a small number of countries. Furthermore, this study revealed weaknesses in currently established scientometric parameters (i.e., h-index, impact factor) that limit their suitability as measures of research quality. In this respect, self-citations should be generally excluded from calculations of h-index and impact factor.
Identifizierung und Charakterisierung neuartiger 5-Lipoxygenase-Inhibitoren – in silico und in vitro
(2009)
Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung und Charakterisierung neuer potenter 5-LO-Inhibitoren unter Verwendung sowohl computergestützter als auch experimenteller Methoden. Ausgangspunkt war ein ligandenbasiertes virtuelles Screening unter Verwendung der ladungsbasierten Deskriptoren Charge3D und TripleCharge3D. Hierbei konnten zwei neue direkte 5-LO-Inhibitoren identifiziert werden. Jede dieser beiden Substanzen diente als Startpunkt weiterer virtueller Screenings mit dem Ziel, die Potenz der Substanzen zu verbessern bzw. eine SAR der Substanzklasse zu erhalten. Dabei zeigte sich für die Klasse der Thiazolinone, dass eine hohe Toleranz gegenüber unterschiedlichen Substituenten am Grundgerüst bezüglich der Auswirkung auf die Aktivität vorliegt: insbesondere werden relativ große Substituenten toleriert. Des Weiteren scheint der 2-Phenylsubstituent für die 5-LO-inhibitorische Aktivität essentiell zu sein, da Derivate, die einen Heterozyklus an dieser Position aufweisen, inaktiv sind. Eines der aktivsten Derivate dieser Klasse, C06 (Substanz 12), konnte weiter molekular-pharmakologisch charakterisiert werden. Die Substanz zeigt keine offensichtlichen zytotoxischen Effekte, ist unabhängig vom Stimulus der 5-LO-Aktivierung und zeigt nanomolare inhibitorische Aktivität sowohl in intakten PMNL (IC50-Wert 0,65 ;M) als auch in PMNL-Homogenaten (IC50-Wert 0,66 ;M) sowie in zellfreiem PMNL-S100 (IC50-Wert 0,26 ;M) und am gereinigten Enzym (IC50-Wert 0,3 ;M). C06 ist selektiv für die 5-LO, da andere arachidonsäurebindende Proteine (PPARs, cPLA2 und 12- und 15-LO) nicht beeinflusst werden. Auch Nager-5-LO (aus der Ratte und der Maus) wird inhibiert mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich. Allerdings zeigte sich die Substanz inaktiv in einem menschlichen Vollblutassay in Gegenwart von Serum. C06 scheint nicht an die für die Interaktion der 5-LO mit der Membran verantwortliche C2-ähnliche Domäne der 5-LO zu binden. Ebenso hat der Membranbestandteil Phosphatidylcholin keinen bzw. nur geringen Einfluss auf das inhibitorische Potential von C06. Aktivitätstests mit steigender Substratkonzentration deuten auf einen allosterischen Bindemodus von C06 hin. Diese experimentellen Daten flossen in die Identifizierung des putativen Bindemodus an der 5-LO ein. Hierzu wurde zunächst ein Homologie-Modell der 5-LO unter Verwendung der kürzlich neu veröffentlichten Daten der Röntgenkristallstruktur der Kaninchen-15-LO (PDB-Code: 2p0m [Choi et al., 2008]) erstellt. Durch eine Bindetaschenvorhersage mit dem Programm PocketPicker und einer pseudorezptorbasierten Auswahl der potentiellen Bindetasche mit anschliessendem Liganden-Docking konnten zwei Bindebereiche postuliert werden, beide an einer Oberflächenbindetasche der 5-LO ausserhalb des aktiven Zentrums. Dies ist im Einklang mit der SAR der Substanzklasse, die zeigt, dass relativ große Substituenten toleriert werden. Erste Mutationsstudien deuten darauf hin, dass die Bindung von C06 in einer Bindetasche um die Aminosäure Y558 erfolgt. In der zweiten postulierten Bindetasche konnten zwei Aminosäuren identifiziert werden, die für die Aktivität der 5-LO essentiell sind: Mutationen von F169 und F177 zu Alanin führten zu einer abgeschwächten Produktivität der 5-LO (12% bzw. 32% der Aktivität der wt-5-LO) sowie zu einem veränderten Produktspektrum. Bei der zweiten Klasse der 5-LO-Inhibitoren, die in der ersten virtuellen Screeningrunde mit den Deskriptoren Charge3D und TripleCharge3D identifiziert werden konnten, handelt es sich um Pyridin-Imidazole. In einem dreistufigen virtuellen Screening konnte die Potenz dieser Substanzklasse von 10 ;M (Substanz 10) in PMNL-S100 auf 0,3 ;M (Substanz 80) verbessert werden. Bei einer der aktivsten Substanzen aus der zweiten Screeningrunde, B02 (Substanz 68), die weiter charakterisiert wurde, handelt es sich um einen direkten 5-LO-Inhibitor mit nanomolarer inhibitorischer Aktivität, der an die C2-ähnliche Domäne bindet. Es wurde ein Bindemodus durch Bindetaschenvorhersage, pseudorezeptorbasierte Bindetaschenlokalisierung und Liganden-Docking postuliert. Ein Problem dieser Substanzklasse ist jedoch ihre Zytotoxizität. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde durch ein Protein-Protein-Docking eine mögliche Konformation eines Dimers der 5-LO modelliert. Die postulierten Modelle zeigen bevorzugt eine Konformation, bei der beide Untereinheiten des Dimers eine „head-to-tail“-Orientierung einnehmen. Diese Dimer-Modelle können als Startpunkt genutzt werden, um Modulatoren der Protein-Protein-Interaktion als neuartige Inhibitoren der 5-LO zu entwerfen.