Medizin
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Vorhofflimmern ist die in der Klinik und Praxis am häufigsten diagnostizierte Herzrhythmusstörung. In allen Fällen bestehen zwei grundsätzliche Therapieoptionen: Zum einen Kardioversionsbehandlung gefolgt von Rezidivprophylaxe mit Antiarrhythmika bzw. alleinige Frequenzkontrolle unter adäquater Antikoagulation bei Inkaufnahme der Rhythmusstörung. In der vorliegenden Arbeit sind 32 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern untersucht worden, die entwedermit Cordichin, Sotalol oder Amiodaron behandelt worden sind. Der Schwerpunkt der Untersuchung wurde auf die Veränderung der Hämodynamik nach erfolgreicher Kardioversion in den Sinusrhythmus gelegt. Hier zeigte sich, dass unabhängig von dem zur Rhythmusstabilisierung verwendeten Medikament die erfolgreiche Wiederherstellung von Sinusrhythmus mit einer Verbesserung der Hämodynamik und der Auswurffraktion des Herzens einherging. Somit bestätigen die vorliegenden Untersuchungsbefunde die umfangreiche Literatur zu diesem Thema.
Fragestellung Vergleichende Untersuchung zweier Arthrosemodelle: komplette mediale Meniskektomie und vordere Kreuzbanddurchtrennung des Kaninchens zu frühen Zeitpunkten. Methoden 4 verschiedene Gruppen von männlichen erwachsenen NZW Kaninchen wurden untersucht: einseitige komplette mediale Meniskektomie (ME;n=32), einseitige vordere Kreuzbanddurchtrennung (ACLT;n=32),als Kontrollgruppen die einseitige Gelenkeröffnung (sham-OP;n=32) und unoperierte Kontrollen (n=40).Standardisiert erfolgte die mediale Arthrotomie.Die Kaninchen wurden in der vom Regierungspräsidium genehmigten Studie nach 2, 4, 8 und 12 Wochen getötet. Der makroskopische Befund des rechten und linken Kniegelenks wurde mittels eines 9 - Felderschemas (International Cartilage Repair Society, 1998) für Femur, Tibia und Patella beurteilt. Weitere Parameter wie Gelenkerguss (Punktion),Osteophytenbildung, Meniskusregenerat bzw. –verletzungen wurden im Zeitverlauf dokumentiert.Die Befunde wurden mit Wilcoxon und Mann-Whitney-U-Test bewertet. 4 μm Schnitte der rechten und linken Tibien wurden mit H&E und Safranin O gefärbt,das histologische Grading erfolgte mit einem modifizierten Mankin Score, die statistische Beurteilung mit Wilcoxon und Mann-Whitney-U-Test. Immunhistochemisch wurden Proteoglykan- und Kollagentypen sowie kleine Knorpelstrukturproteine im Knorpel und Osteophyten untersucht. Ergebnisse Die 136 Tiere hatten einen unauffälligen postoperativen Verlauf. Makroskopisch zeigten die medialen Tibien und medialen Femuren bereits 2 Wochen nach ME eine statistisch signifikante Arthrose (intraindividuelle kontralaterale Kontrolle und im Vergleich zu den nichtoperierten Kontrollen).2 Wochen nach ACLT war nur der mediale Femur signifikant verändert. Die Läsionsgrösse und die Anzahl betroffener Areale nahmen mit der Zeit zu. 12 Wochen nach ACLT bestanden medial wie lateral auf Tibia und Femur statistisch signifikante Läsionen, nach ME waren die Läsionen im medialen Kompartment. Beispielhaft für weitere Ergebnisse:ein signifikantes Meniskusregenerat wurde in 15 / 32 Fällen ohne zeitabhängige Grössenzunahme zu den „späten“ Zeitpunkten nachgewiesen. Mikroskopisch waren die arthrotischen Veränderungen ebenfalls bereits nach 2 Wochen nachweisbar,ein signifikantes Fortschreiten der Arthrose wurde mikroskopisch nicht nachgewiesen.Die Läsionen waren(geplantermassen) oft frühe Läsionen. Schlussfolgerungen Bisher war nicht dokumentiert,dass frühzeitig nach bereits 2 Wochen eine makroskopisch deutliche Gelenkknorpelveränderung im Kaninchenmodell sowohl der kompletten medialen ME als auch der ACLT einsetzt. Die Untersuchung erlaubte ein genaues Mapping der arthrotischen Areale im zeitlichen Verlauf.Viele Aspekte des postoperativen Verlaufs (z.B. Gelenkerguss, Meniskusregenerat, zusätzliche Meniskusrisse) konnten detailliert dokumentiert werden. Die immunhistochemischen Untersuchungen geben Hinweise für den gezielten Einsatz von Knorpelmarkern.Die erhobenen Parameter erlauben den differenzierten Einsatz beider Modelle.
Fragestellung Die Schädigung des Kollagennetzwerks ist ein frühes Ereignis der Arthrose (OA). Wir untersuchten ein Kollagen Typ II -Neoepitop (CTX) in der Synovialflüssigkeit (SF) nach kompletter medialer Meniskektomie (ME). Methoden 32 NZW-Kaninchen hatten eine ME des rechten Kniegelenks. Kontrolle: 11 shamoperierte, 8 unoperierte Kaninchen. Die ME-Kaninchen wurden nach 2 (n = 8), 4 (n = 8) , 8 (n = 8) und 12 (n = 8) Wochen getötet, SF-lavagen beider Kniegelenke durchgeführt. Der ELISA misst ein Kollagen Typ II - Neoepitop, das nach Spaltung der C-telopeptide cross-linking Domaine entsteht. Makroskopisch: Grading beider Kniegelenke mit einem 9 Felder-Schema: Einzelflächen und Gesamtsummen von Tibia, Femur (jeweils medial und lateral) und Patella Histologisch: Grading mit H&E und Safranin O Schnitten (u.a. Proteoglykangehalt, Matrixstruktur, Zellularität, Tidemark und Osteophyten) Statistik: Wilcoxon - und Mann - Whitney U Test. Ergebnisse Makroskopisch: signifikante Veränderungen von medialer Tibia und Femur ab 2 Wochen nach ME, im Vergleich mit Gegenseite und mit nichtoperierten Kaninchen. Histologisch: beginnende OA zu allen Zeitpunkten. ME Knie: CTX Werte in der SF deutlich erhöht, zum kontralateralen Knie für 2, 4, 8 und 12 Wochen signifikant. Nichtoperierte Tiere: keine Unterschiede linkes vs. rechtes Knie, im Vergleich zur ME zu allen Zeitpunkten signifikant niedriger. Schlussfolgerungen Knorpelmarker sind Parameter der OA. Die Metalloproteinasen 1, 8 und 13 erzeugen ein Kollagen Typ II - Neoepitop, das zum Monitoring der arthrotischen Veränderungen geeignet erscheint.
Um zu prüfen, ob das individuelle Risiko einer Flugreisethrombose anhand der Entstehung eines der ersten klinischen Symptome, der Ödembildung im Bereich der unteren Extremität abgeschätzt werden kann, nahmen 70 Probanden an einer simulierten 12-stündigen Flugreise teil. Der Versuch fand in einer Unterdruckkammer statt, in der die Probanden unter entsprechenden atmosphärischen und klimatischen Verhältnissen auf einer originalen Flugzeugbestuhlung saßen. Die Luftfeuchtigkeit in der Kammer war technisch limitiert und mit durchschnittlich 52% erheblich über dem angestrebten Sollwert von unter 20%. Die 70 Probanden waren in drei Riskogruppen aufgeteilt. 20 Probanden (28,6%) hatten eine gesicherte APC-Resistenz und hatten eine länger als 12 Monate zurückliegende Thrombose erlitten. 25 Teilnehmer (35,7%) gehörten zu der Gruppe, bei denen eine APC-Resistenz bekannt war, aber keine Thrombose in der Vorgeschichte. Die Kontrollgruppe bestand aus 25 Probanden (35,7%), die weder eine APC-Resistenz noch eine Thrombose in der Anamnese vorwiesen. Es bestand eine gleiche Geschlechts- und der Altersverteilung. Unmittelbar vor und nach dem Versuch wurde eine standardisierte optoelektronische Messung der Unterschenkelvolumina durchgeführt. Es konnte hier eine signifikante Zunahme des gemessenen Volumens ermittelt werden. Dieses Volumen des venösen Ödems betrug durchschnittlich 118ml (3,6%). Zwischen dem Ausmaß des Ödems und den Variablen Alter, Geschlecht, BMI und Trinkmenge bestand kein signifikanter Zusammenhang. Ebenfalls konnte zwischen den drei Risikogruppen „APC mit Thrombose“, „APC ohne Thrombose“ und der „Kontrollgruppe“ kein signifikanter Unterschied in Bezug auf das Unterschenkelödem nachgewiesen werden. Des weiteren konnte entgegen der Erwartungen ein Abfall des Hämatokrits festgestellt werden. Dieses Ergebnis ist jedoch auf Grund der relativ hohen Trinkmenge von 1300ml und der zu hohen Luftfeuchtigkeit während des Versuches von eingeschränkter Bedeutung. Bei keinem der Probanden konnte vor und nach dem Versuch bei der duplexsonographischen Untersuchung der unteren Extremität ein Strömungshindernis beobachtet werden. Im Rahmen dieser Studie kam es bei einem männlichen Probanden mit bekannter APC-Resistenz und einer Thromboseanamnese in beiden Unterschenkeln zu einem Zwischenfall. Ein 62 Jahre alter Teilnehmer entwickelte nach Abschluss der simulierten Flugreise eine Unterschenkelvenenthrombose. An dem später thrombosierten Bein wurde eine um zwei Standardabweichungen größere Ödembildung dokumentiert, was jedoch ebenso bei 7 anderen Probanden aller Risikogruppen beobachtet werden konnte. Schlussfolgerung: Es konnte zwischen den von uns zusammengestellten Risikogruppen und dem Ausmaß des Unterschenkelödems kein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden. Bei dem Probanden, der eine Thrombose entwickelte, konnte retrospektiv eine um zwei Standardabweichungen größere Volumenzunahme des betroffenen Unterschenkels beobachtet werden. Ein ausgeprägtes Unterschenkelödem sollte als ein absolutes Warnzeichen verstanden werden, ist aber nicht als zuverlässiges Frühzeichen zu werten.
Wir beschäftigten uns in dieser Dissertation mit der Frage wie sich die verschiedenen Frakturarten im zeitlichen Verlauf und unter verschiedenen Therapiephilosophien (konservativ, operativ) entwickeln und wie sich Dies auf das subjektive Befinden der Patienten auswirkt. Zur Einteilung der Frakturen verwendeten wir die Klassifikation nach Magerl et al.[49]. Im internationalen Vergleich konnte unsere Studie durchaus erfreuliche Ergebnisse erzielen, die konservative Therapiegruppe wies im Mittel bei der Nachuntersuchung zwar einen deutlich schlechteren Wert beim KW und GDW auf als die Gruppe von Seybold [72], hatte jedoch auch einen schlechtern Ausgangswert bei Therapiebeginn. Die Patienten gaben bei der Nachuntersuchung im Mittel leichten Schmerz an, dies entspricht den Ergebnissen anderer Veröffentlichungen [20,72,83] zum konservativen Therapieschema. Die Gruppe der operativ therapierten Patienten zeigt im Mittel gute Repositionsergebnisse und im zeitlichen Ablauf geringe Korrekturverluste. Die Schmerzangaben sind mit im Mittel mäßigem Schmerz eine ganze Stufe schlechter als bei der konservativen Therapiegruppe. In der Literatur werden uneinheitliche Erfahrungen geschildert, Chan [20] und Seybold [72] berichten über weniger Schmerz in ihren den konservativ behandelten Gruppen. Gertzbein [34] berichtet in seiner Multicenterstudie über eine nicht signifikant höhere Schmerzangabe in der konservativer Gruppe. Nicoll [60] stellte schon 1949 die Hypothese auf, dass ein gutes funktionelles Ergebnis nicht unbedingt von einem guten anatomischen Ergebnis abhängt. Finn und Stauffer [31] und Mick et al. [56] befanden das konservative Vorgehen bei neurologisch unauffälligen Patienten für sinnvoll, während ein operatives Vorgehen bei Fällen mit ligamentärer oder knöcherner Verletzung der hinteren Säule indiziert wäre. In der Literatur wurde bisher nicht über positive Korrelation zwischen Kyphosegrad und Schmerz berichtet [57,65,83], in unserer Studie errechneten wir in einer kleinen Patientengruppe mit dorso-ventraler Fusion und Kyphosewinkel größer 9° und kleiner 20° (n=5) eine signifikante Korrelation zwischen Kyphose den Schmerzangaben der Patienten. Die Betrachtung aller Patienten mit einem Kyphosewinkel größer 9° (n=6) schließt einen Patient mehr ein, diese Gruppe hatte einen deutlich schlechtern Korrelationskoeffizienten. In den sonstigen Patientengruppen ergab sich keine weiteren positiven Korrelationen, sowohl nicht auf konservativer als auch nicht auf operativer Seite. Ein zufällig entstandener Wert liegt hier nah. Die Untersuchung der Auswirkungen der Wirbelfrakturen auf die Zwischenwirbelräume im verletzten, im kranialen und im kaudalen Bewegungssegment erbrachte eine Annäherung der Grund- und Deckplatten im wesentlichen nur im verletzten Segment bei konservativ therapierten Patienten. Bei vielen Frakturen ist hier von einer Mitverletzung der Bandscheibe auszugehen. Die an einen Fixateur angrenzenden Zwischenwirbelräume zeigten keine signifikanten Reaktionen. Bei der Auswertung der Studie fiel uns auf, dass die Patienten mit Mehrfachfrakturen in ihren Gruppen regelmäßig deutlich bessere Ergebnisse sowohl bei den radiologischen Untersuchungen als auch bei den Subjektivtests im zeitlichen Ablauf erzielten. So erlitten die Patienten mit Mehrfachfrakturen im Schnitt deutlich „leichtere“ Frakturen, hatten eine bessere Heilungstendenz und erzielten insbesondere im subjektiven Bereich bessere Ergebnisse als Patienten mit Einfachfrakturen, was unter der Vorstellung der Verteilung der einwirkenden Kraft auf mehrere Wirbel durchaus plausibel erscheint.
Dendritic cells (DC) are known to present exogenous protein Ag effectively to T cells. In this study we sought to identify the proteases that DC employ during antigen processing. The murine epidermal-derived DC line Xs52, when pulsed with PPD, optimally activated the PPD-reactive Th1 clone LNC.2F1 as well as the Th2 clone LNC.4k1, and this activation was completely blocked by chloroquine pretreatment. These results validate the capacity of XS52 DC to digest PPD into immunogenic peptides inducing antigen specific T cell immune responses. XS52 DC, as well as splenic DC and DCs derived from bone marrow degraded standard substrates for cathepsins B, C, D/E, H, J, and L, tryptase, and chymases, indicating that DC express a variety of protease activities. Treatment of XS52 DC with pepstatin A, an inhibitor of aspartic acid proteases, completely abrogated their capacity to present native PPD, but not trypsin-digested PPD fragments to Th1 and Th2 cell clones. Pepstatin A also inhibited cathepsin D/E activity selectively among the XS52 DC-associated protease activities. On the other hand, inhibitors of serine proteases (dichloroisocoumarin, DCI) or of cystein proteases (E-64) did not impair XS52 DC presentation of PPD, nor did they inhibit cathepsin D/E activity. Finally, all tested DC populations (XS52 DC, splenic DC, and bone marrow-derived DC) constitutively expressed cathepsin D mRNA. These results suggest that DC primarily employ cathepsin D (and perhaps E) to digest PPD into antigenic peptides.
Die vorliegende Dissertationsschrift beschreibt die Assoziation des arteriellen Blutdrucks und seiner einzelnen Parameter zur Intima Media-Verdickung des extracraniellen hirnversorgenden Karotissystems als Ausdruck für Frühstadien der Atherosklerose. Die Untersuchung wurde an einer Population von 6005 unselektierten Normalpersonen durchgeführt. Bei allen untersuchten Personen wurde ein standardisiertes Ultraschalluntersuchungsprotokoll durchgeführt und in einem ebenfalls standardisierten Untersuchungsgang die aktuellen Blutdruckparameter erhoben. Darüber hinaus erfolgte die Erfassung der weiteren relevanten vaskulären Risikofaktoren Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Übergewicht und Bewegungsmangel in jeweils standardisierten Untersuchungsprotokollen. Das extracranielle Karotissystem wurde im Bereich der A. carotis communis, der A. carotis-Bifurkation und der A. carotis interna mittels hochauflösender Duplexsonographie anhand eines standardisierten Untersuchungsganges beidseits untersucht und sekundär die Intima Media-Dicke mit Hilfe eines semiautomatischen Softwareprogramms exakt vermessen. Von den weiteren Analysen wurden alle Probanden mit signifikanten Plaque des extracraniellen Karotissystems ausgeschlossen, so dass zur Untersuchung der Assoziation des arteriellen Blutdrucks zu Frühformen der Intima Media-Verdickung schliesslich 5590 Personen zur Verfügung standen. Bei allen 5590 Personen wurden als aktuelle Blutdruckparameter in einer standardisierten Dreifach-Messung der Mittlere systolische und diastolische Blutdruck sowie die systolische Blutdruckvariabilität untersucht. Darüber hinaus erfolgte die Analyse des Faktors „Bekannter arterieller Hypertonus“ hinsichtlich seiner Bedeutung für die Intima Media-Verdickung. Alle untersuchten Parameter des arteriellen Blutdrucks wurden in einer Einzelfaktoranalyse sowie unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren einer multivariaten Analyse unterzogen. Schließlich wurde der Einfluss einer vorbestehenden antihypertensiven Medikation auf die einzelnen Blutdruckparameter und ihrer Assoziation zur Intima Media-Dicke untersucht. Der bedeutendste Einzelfaktor des arteriellen Blutdrucks hinsichtlich der Entstehung einer Intima Media-Verdickung des extracraniellen Karotissystems ist der Mittlere systolische Blutdruck. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung aller weiterer vaskulärer Risikofaktoren besteht eine statistisch hochsignifikante Beziehung zur Intima Media-Dicke. Ebenfalls von statistisch hochsignifikanter Bedeutung ist der anamnestisch erhobene Faktor einer „Vorbekannten arteriellen Hypertonie“. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren ist eine bedeutende Assoziation zur Intima Media-Dicke nachgewiesen worden. Weniger groß ist dagegen die Bedeutung der Faktoren „Mittlerer diastolischer Blutdruck“ und „Systolische Blutdruckvariabilität“. Hier wurden in der Einzelfaktoranalyse für beide Parameter eine statistisch hochsignifikante Assoziation zur Intima Media-Dicke erhoben, die jedoch in der multivariaten Untersuchung unter Berücksichtigung der weiteren Risikofaktoren nicht in statistisch relevanter Form reproduziert werden konnte. Alle untersuchten Einzelparameter des arteriellen Blutdrucks wiesen auch unter antihypertensiver Medikation eine hochsignifikante Beziehung zur IMT des extracraniellen Karotissystems auf, so dass der Einzelfaktor „Antihypertensive Medikation“ keine präventive Wirkung hinsichtlich der IMT hat. Entscheidend ist hier nach den vorliegenden Daten die tatsächliche Reduktion der Blutdruckwerte in den normotensiven Bereich, wobei dem Systolischen Blutdruck die größte Bedeutung zukommt.
Funktionelle Langzeitergebnisse nach Hüftgelenksprothesenexplantation (Girdlestone-Situation)
(2004)
Studienziel: Ziel der Arbeit war die Identifikation prognostischer Faktoren, die die zu erwartende Funktion einer Girdlestone-Arthroplastik vorhersagen. Methode: Retrospektiv wurde das Kollektiv einer Klinik von 87 Patienten, 90 Hüften analysiert, die zwischen 1983 und 2000 mit Anlage einer Girdlestone-Hüfte behandelt worden waren. Ergebnisse: Hüftscores ergaben durchschnittlich 38.7 Punkte (Harris Hip Score) und 3.5 Punkte (Score nach Merle d’Aubigné und Postel). Die Standzeit der Girdlestone-Hüfte, im Durchschnitt 90.6 Monate, und das funktionelle Ergebnis korrelierten nicht (r = 0.0920; p = 0.6289). D.h. die Funktion einer Girdlestone-Arthroplastik wurde mit zunehmender Zeit nicht schlechter. Die Anzahl der implantierten Hüftprothesen vor Girdlestone-Anlage korrelierte nicht mit dem funktionellen Ergebnis der Girdlestone-Hüfte bei Nachuntersuchung (r = - 0.1400; p = 0.4524). Die Standzeit der letzten explantierten Hüftprothese, im Mittel 44.6 Monate, und die Funktion der Girdlestone-Hüfte korrelierten nicht (r = - 0.0705; p = 0.7065). Lebensalter bei Erstimplantation der Hüftprothese, Lebensalter zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung oder Lebensalter bei Anlage der Girdlestone-Hüfte korrelierten nicht mit dem Harris Hip Score (r = - 0.0367; p = 0.8418 sowie r = 0.1527; p = 0.4121 sowie r = - 0.0151; p = 0.9356). Die Notwendigkeit einer Revision der Girdlestone-Hüfte und das Vorhandensein eines Diabetes korrelierten (p = 0.0104). Die Korrelation zwischen verbliebenem Knochenzement und radiologischen Zeichen eines persistierenden Infektes war signifikant (p = 0.0572). Schlussfolgerung: Das Lebensalter des Patienten, der Zeitraum seit Girdlestone-Anlage, die Zahl vorangegangener HTEP-Wechsel waren keine geeigneten prognostischen Merkmale, die Funktion einer Girdlestone-Hüfte vorherzusagen.
Die Purinanaloga Cladribin und Fludarabin sowie die Pyrimidinanaloga Cytarabin und Gemcitabin sind wichtige Bestandteile in der Behandlung Iymphoproliferativer und hämatologischer Erkrankungen. Die zwei Hauptmechanismen der zytostatisch wirksamen Medikamente sind zum einen die Induktion der Apoptose und zum anderen die Hemmung der ZeIlproliferation. Beide Wege führen am Ende zum Untergang der Zelle und damit zur Tumorregression. In verschiedenen klinischen Studien wurde die klinische Wirksamkeit der Nukleosidanaloga demonstriert. Das Ziel der Kombinationen etablierter Substanzen mit neuen Medikamenten ist der Erhalt additiver und synergistischer Effekte, resultierend in einer Erhöhung der klinischen Effektivität. 2-CdA, ein Purinanalogon, zeigte bisher Aktivitäten als Einzelsubstanz in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome. Chow et al untersuchten die Induktion der Apoptose durch die Einzelgabe von 2-CdA und durch 2-CdA in Kombination mit anderen antineoplastischen Medikamenten. Die Messungen der Apoptoserate (Durchflußzytometrie) induziert durch die alleinige Gabe von Cladribin, ergab eine von der Dosis abhängigen Kurvenverlaur 3x Mit Steigerung der Dosis erhöhte sich die Apoptoserate in den normalen wie in den neoplastischen Zellen. Hier wurde nun untersucht, ob sich durch die Steigerung der extrazellulären 2-CdA Konzentration, dessen intrazellulären Metabolismus erhöhen lässt und damit die Menge des aktiven Metaboliten 2-CdA TP. Als Methode eignete sich hierfür die HPLC. Die Ergebnisse zeigten, daß mit zunehmender extrazellulärer Konzentration die intrazelluläre Phosphorylierung des Cladribins in seine aktiven Metabolite signifikant anstieg. Es ist daher anzunehmen, daß höhere Dosen in vivo in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome in einer größeren klinischen Effektivität resultieren könnte. Die klinische Effektivität könnte auch durch die Kombination mit anderen neoplastischen Substanzen erhöht werden. Untersucht wurde daher die Kombination von 2-CdA mit dem neuen Pyrimidinanalogon Gemcitabin (dFdC), welches bisher vielversprechende Aktivitäten gegenüber myeloischen und lymphatischen leukämischen Zellen gezeigt hat. Es wirkt dabei als Modulator auf den Metabolismus anderer Nukleoside, wenn diese durch die Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden. Analysiert wurden unterschiedliche Inkubationsbedingungen (simultane und sequentielle Inkubation) an zwei myeloischen (Hel, HL 60) und an zwei lymphatischen (JURKAT, HUT 78) Zellinien. Der Einfluss von dFdC auf den intrazellulären Metabolismus des 2-CdA wurde mit Hilfe der HPLC untersucht. Es wurde beobachtet, daß eine simultane Applikation beider Substanzen zu einer antagonistischen Wirkung führte, während eine konsekutive Gabe einen synergistischen Effekt bewirkte, unabhängig von der Inkubationsdauer und dem Ursprung der Zellen (myeloisch oder lymphatisch). Die gewonnenen Daten legen nahe, daß eine gleichzeitige Kombinationstherapie von Cladribin und Gemcitabin nicht zu einer Verbesserung der klinischen Effektivität führt. In vielen Standardregimes werden Purin- und Pyrimidinanaloga zur Verbesserung der klinischen Effektivität miteinander kombiniert. Untersucht wurde bisher nur der Metabolismus der Standardtherapieschemata. Das Ziel dieser Arbeit bestand nun darin die Effektivität auf die Induktion der Apoptose, auf die Zellproliferation, auf den Zusammenbruch der Mitochondrienmembranpotentials und auf die Expression apoptoserelevanter Proteine zu analysieren. Die Hemmung der Zellproliferation und die Induktion der Apoptose sind die Hauptmechanismen der Zytotoxizität der antineoplastisch wirksamen Agenzien.65 Daher wurde hier analysiert, ob Ara-C in Kombination mit Purinanaloga einen synergistischen oder antagonistischen Effekt auf die Zellproliferation und auf die Induktion der Apoptose in AML Zellinien (HL 60 und HEL) ausübt. Daneben wurden die Effekte der Kombination von Ara-C mit Bendamustin, einem neuen bifunktionellen Agenz mit alkylierender Aktivität und mit den Eigenschaften der Purinanaloga, geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß Ara-C kombiniert mit Fludarabin oder Bendamustin sowohl zu antagonistischen Effekten auf die Hemmung der Zellproliferation, auf die Induktion der Apoptose als auch auf die Ruptur der Mitochondrienmembran führen, unabhängig von einer simultanen oder konsekutiven Applikation (Purinanaloga vor Ara-C), im Gegensatz zur Kombination von Cytarabin mit Cladribin. Während der Induktion der IC 50 Levels der Apoptose, konnte weder bei den antagonistischen noch bei den synergistischen Zytostatikakombinationen ein spezifisches Expressionsmuster der Apoptose assoziierten Proteine, wie der pro- oder antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitgliedern, der Exekutionscaspasen, der IAPs, des proapoptotischen PAR-4, PARP oder p53, beobachtet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, daß die Effektivität der Medikamentenkombinationen Ara-C plus Purinanaloga abhängig ist von dem gewählten Purinanalogon, wohingegen die Inkubationsbedingungen (gleichzeitig oder sequentiell) oder die Dosiseskalation keine Rolle spielen.