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Covalent inhibition has become more accepted in the past two decades, as illustrated by the clinical approval of several irreversible inhibitors designed to covalently modify their target. Elucidation of the structure-activity relationship and potency of such inhibitors requires a detailed kinetic evaluation. Here, we elucidate the relationship between the experimental read-out and the underlying inhibitor binding kinetics. Interactive kinetic simulation scripts are employed to highlight the effects of in vitro enzyme activity assay conditions and inhibitor binding mode, thereby showcasing which assumptions and corrections are crucial. Four stepwise protocols to assess the biochemical potency of (ir)reversible covalent enzyme inhibitors targeting a nucleophilic active site residue are included, with accompanying data analysis tailored to the covalent binding mode. Together, this will serve as a guide to make an educated decision regarding the most suitable method to assess covalent inhibition potency. © 2022 The Authors. Current Protocols published by Wiley Periodicals LLC.
The bromodomain and PHD-finger containing transcription factor (BPTF) is part of the nucleosome remodeling factor (NURF) complex and has been implicated in multiple cancer types. Here, we report the discovery of a potent and selective chemical probe targeting the bromodomain of BPTF with an attractive pharmacokinetic profile enabling cellular and in vivo experiments in mice. Microarray-based transcriptomics in presence of the probe in two lung cancer cell lines revealed only minor effects on the transcriptome. Profiling against a panel of cancer cell lines revealed that the antiproliferative effect does not correlate with BPTF dependency score in depletion screens. Both observations and the multi-domain architecture of BPTF suggest that depleting the protein by proteolysis targeting chimeras (PROTACs) could be a promising strategy to target cancer cell proliferation. We envision that the presented chemical probe and the related negative control will enable the research community to further explore scientific hypotheses with respect to BPTF bromodomain inhibition.
Introduction: The rational development of new therapeutics requires a thorough understanding of how aberrant signalling affects cellular homeostasis and causes human disease. Chemical probes are tool compounds with well-defined mechanism-of-action enabling modulation of, for example, domain-specific protein properties in a temporal manner, thereby complementing other target validation methods such as genetic gain- and loss-of-function approaches.
Areas covered: In this review, the authors summarize recent advances in chemical probe development for emerging target classes such as solute carriers and ubiquitin-related targets and highlight open resources to inform and facilitate chemical probe discovery as well as tool compound selection for target validation and phenotypic screening.
Expert opinion: Chemical probes are powerful tools for drug discovery that have led to fundamental insights into biological processes and have paved the way for the development of first-in-class drugs. Open resources can inform on various aspects of chemical probe development and provide access to data and recommendations on use of chemical probes to catalyse collaborative science and help accelerate drug target identification and validation.
The (mis)management of rapport amongst groups in Niger Delta (ND) communities has become a significant issue, which Ahmed Yerima's Hard Ground (HG) depicts as having the capacity to aid or control the conflicts in the region. Linguistic studies on Yerima's drama from the perspective of pragmatics have tended to use pragmatic acts to identify the discourse value of proverbs and functions of characters' utterances but have not accounted for the politeness strategies utilised for rapport management, especially in conflict situations. This article, drawing on a rapport management model of politeness and aspects of speech act discourse, identifies the face, sociality rights, and interactional goals that characterise the conflict-motivated dialogues sampled in HG, and reveals the rapport management (RM) strategies through which these are managed in the text. Three conflict situations can be observed as prompting different RM strategies: cause-effect identification (CEI), militancy support (MSP), and disagreement (DSG) situations. CEI is marked by incriminating (involving eliciting and informing acts) and exonerating (including complimenting and acknowledging acts) strategies; MSP is indexed by strategies of persuasion (realised with face-enhancing/threatening acts), whereas DSG is typified by requesting (featuring explicit head acts and alerters) and blaming strategies (including insulting and threatening, aggravating moves). Generally, the requesting, blaming, and exonerating strategies are largely used by the ND youth in HG to probe, threaten, or disagree on specific issues, while the incriminating and persuasion strategies are mainly employed by the women to indict, influence, and predict future actions. The study of RM in the conflict situations depicted in the play sheds light on the often neglected cause of conflicts in contemporary Africa.
Unter der Signatur VI/273 befinden sich in der Stiftsbibliothek Kremsmünster acht Pergamentstreifen unterschiedlicher Breite (...) und unregelmäßiger Länge (...). Es handelt sich um die Reste von zwei Pergamentdoppelblättern (...). Die Schrift gehört wohl noch dem 12. Jahrhundert an, sie macht jedenfalls einen altertümlicheren Eindruck als die der Göttinger Bruchstücke, der bisher ältesten Überlieferung des Lucidarius (...). Inhaltlich erweist sich die vorliegende Textpartie zugehörig zum 3. Buch des Lucidarius (...).
Die Annahme, Fuß sei ein Minnesänger gewesen, beruht auf der Zuordnung zu drei Personen, die auf diesem Gebiet hervorgetreten sind, und auf der Interpretation der Bezeichnung ‚puler’. Trifft nun schon die Angabe „Minnesänger“ bei Wolfram nur für ein dem späten Mittelalter kaum mehr gegenwärtiges Nebengebiet seines dichterischen Schaffens zu, so bedeutet ‚puler’ in den (...) [Volker Mertens] bekannten Belegen soviel wie „Minner, Liebhaber“, in einem Fall auch „Sachverständiger in Liebesdingen“ (...), aber niemals „Minnesänger“.
Die Papier-Hs. B II, 1 der Fürstlich Fürstenbergischen Bibliothek Donaueschingen enthält die Postille des Hartung/Heinrich von Erfurt (…). Sie wurde laut Schreiberkolophon f. 320v i.J. 1451 geschrieben. (…) Abschließend (…) [gibt Volker Mertens] eine Konkordanz der Überlieferung der Postille. Sie enthält den liturgischen Ort, bzw. das Textwort und für die Hss. Z, F, D, K und R die laufende Nummer und die jeweilige Seitenangabe, ausgerichtet an Z, weil diese Hs. in der Anordnung am zuverlässigsten ist.
Groß ist die Spannweite der Interpretationen, die die ersten Verse von Hartmanns 'Iwein' erfahren haben. (…) Das reicht vom „Inbegriff der güete..., bei dem caritas, misericordia und summum bonum mitgedacht werden müssen“ (…) bis zum „recht verstandenen Rittertum“ (…), die als „leitstern“ (…) des Gedichts fungieren; kürzlich hat D.G. MOWATT den Prolog sogar ironisch verstehen wollen (…), wobei beweiskräftige sprachliche Signale für uneigentliches Sprechen jedoch kaum auffindbar sein dürften (…) und die Annahme einer nachträglichen Ironisierung des Beginns durch das (einseitig interpretierte) Ende des Roman nur aus der vergleichenden Lektüre des modernen Interpreten, nicht aber aus einer kontinuierlich-linearen zuhörenden Aufnahme durch Hartmanns Publikum abgeleitet werden kann.
„Unter unsern Altdeutschen Gedichten wenigstens wüßte ich kein Paar zu nennen, das uns mit einer solchen Familienähnlichkeit überraschte wie der Iwein und Wigalois“, schreibt G. F. Benecke in der Einleitung seiner Wigalois-Ausgabe (S. XV). (…) Als vermittelnde Kategorie zwischen der literarischen Gestaltung der historischen Realität (sowohl auf der Produktions- wie der Rezeptionsseite) (…) [benutzt Volker Mertens] im Folgenden die Konzeption der „Lebensform“ (…): der erzählerisch mit wichtigen Signalen angedeuteten Lebenssituationen, des Handlungsrahmens und der Vorstellungen der Personen können die Zuhörer Selbst- oder Fremdidentifikationen entnehmen und so die erzählte Geschichte als Antwort auf die Aussage zu einer bestimmten historischen Situation verstehen.