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This thesis is focusing on the impact of Paratethys and Mediterranean water bodies over the Eurasian climate and the interplay between climate, tectonics and biosphere during the late Miocene. This target was the interval between 12.7 and 7.65 Ma for Paratethys, following the Eastern Paratethys restriction and isolation, and 7.2−6.5 Ma (the early Messinian) in Mediterranean, zooming on the effects of gateway restrictions over the eastern Mediterranean and the new born Aegean domain. In both cases restriction is overlapping with large scale climatic changes and tectonic reconfiguration, leading a sort of symbiotic relationship.
Paratethys was a giant epicontinental sea that covered a large part of Eurasia since Paleogene. Due to the Eurasia-Afro-Arabia collision and formation of the Alpine-Himalayan belt (Rögl, 1999; Popov et al., 2006), the Paratethys was divided during the late Miocene in smaller basins that in time were isolated of each other. The protracted isolation and intense continentalisation of paratethyan realm led to changes in humidity distribution, basin connectivity, sediment sources and salinity. These changes had in turn major consequences over water circulation, water availability, vegetation cover and biota. These changes are more intense after 11.6 Ma, when the Eastern Paratethys lost any sustained marine connection, evolving into an enclosed system with endemic fauna (Harzhauser and Piller, 2007).
Mediterranean Sea is a Mezozoic oceanic relic squeezed between Africa, Europe, Anatolia and Arabia, as Africa continued to subduct beneath the European plate. As opposed to Paratethys, it maintained the open connection with the ocean until Messinian, when the two Atlantic gateways (Betic and Rifian corridors) closed for a short time, isolating the basin. The cut off resulted in a dramatic drop down and onset of evaporitic precipitation in marginal basins, the event receiving the name of Messinian Salinity Crisis (5.97−5.55). The restriction affected all marine ecosystems, due to changes in salinity and stratification of water column.
The main objectives of this thesis were:
(1) build valid paleo-temperatures records for both basins based on biomarkers;
(2) reconstruct the hydrology for the late Miocene time interval;
(3) identify vegetation composition and changes;
(4) identify paleo-fires in the late Miocene sediment records;
(5) identify the biotic response to the overall climate and tectonic changes.
All the above objectives were attained with results published in specific journals (Chapters 5−7).
Based on Panagia section (Taman Peninsula, Russia) the longest Paratethys temperature record was completed (~5 Myr), covering the interval between 12.7 and 7.65 Ma. A comprehensive SST and MAT records was obtained, as well as soil pH and carbon (δ13C) and hydrogen (δ2H) stable isotopic compositions on n-alkanes and alkenones. The main findings are concentrated around three prolonged periods with severe droughts affecting the late Miocene circum-Paratethys region peaking at 9.65, 9.4 and 7.9 Ma, associated with a transition towards open land vegetation, intensification of fire activity and enhanced evaporation and aridity.
The time intervals with dryer conditions recorded in Panagia coincide with periods of mammal turnover and dispersal in Eurasia indicating that major environmental changes occurred in the circum-Paratethys region and Paratethys fragmentation had a great impact on the terrestrial ecosystems, when periods of prolonged droughts generated biotic crises and animal displacements across the Eurasian continent. The δ13CC29n-alkane values and charcoal morphologies from Panagia indicate an increased contribution of C4 plants adapted to drier conditions at 9.66 Ma. Similarly high δ13CC29n-alkane values continue until 9.4 Ma, when in Western Europe increased seasonality accelerated the demise of the evergreen subtropical woodlands and expansion of grasslands from Anatolia and Middle East to Europe.
As a result of basin fragmentation and climatic stress, the Eastern Paratethys sub-basins progressively lost their marine properties and turned into brackish-fresh water bodies fed primarily by riverine input. The shallower areas became in time emerged, obstructing connections and isolating the biota, inducing rapid adjusting or extinctions. Thus, the Paratethys harbored a highly endemic fauna (Rögl, 1999), such as dwarf whales, dolphins, seals (among mammals), as well as fish and other taxa (mollusks, ostracods, diatoms, foraminifera, algae, etc.).
Collectively the data structured and analyzed in chapter five support a model in which the Eastern Paratethys evolved as a largely (en)closed system, registering paleoenvironmental signals that are governed by interbasinal connectivity (or lack of it) and regional climate changes in the basin catchment. Acting as an important source of humidity for Western and Central Asia, the size and areal extent of the Paratethys water body is likely to have had a major impact on hydroclimate patterns in the Eurasian interior, with the cumulative fluctuations in both hydrology and surface temperature enhancing the aridity and seasonality, with different partition of moisture over the year. Our combined data suggests a decoupling of Paratethys from the global system as isolation advanced, dominated by regional tectonics and ultimately the Paratethys volume and areal extent reduction.
Sowohl die Lebenserwartung als auch die Prävalenz HIV-infizierter Patient*innen ist stetig ansteigend,aufgrund der HAART und durch verbesserte diagnostische Methoden. Nicht-AIDS-definierenden Erkrankungen sind heutzutage die führenden Todesursachen. Durch verzögerte Diagnosestellung und zurückhaltenden Therapien gynäkologischer Malignome ist die Prognose im Vergleich zur Normalbevölkerung schlechter.
In dieser retrospektiven Fall-Kontroll-Studie des Universitätsklinikums Frankfurt am Mains wurden die Therapie und das Outcome gynäkologischer Malignome von 23 HIV-infizierten Patientinnen aus den Jahren 2009-2019 mit einer Kontrollgruppe aus dem gynäkologischen Krebszentrum der Klinik Essen Mitte verglichen, um herauszufinden, inwiefern eine HIV-Infektion das Outcome der Patientinnen beeinflusst.
Das gynäkologische Malignom, dominierend das Zervixkarzinom, trat durchschnittlich ein Jahrzehnt nach der HIV-Diagnose auf. Im Unterschied zu anderen Studien, ist unser Kollektiv überwiegend hellhäutig. Ein bekannter Drogenabusus ist häufig und zusammenhängend mit weiteren Koinfektionen.
Die HIV-Erkrankung ist bei mehr als der Hälfte der Patientinnen bereits fortgeschritten, jedoch ließ sich kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten gynäkologischer Malignome und einer CD4-Zellzahl <500 CD4-Zellen/µl nachweisen. Die antiretrovirale Therapie entsprach größtenteils nicht den aktuellen Leitlinien.
Bis auf fünf Frauen wurden alle Frauen leitliniengerecht therapiert. Eine Korrelation zwischen der Therapie und der Tumorentität, der CD4-Zellzahl, dem Alter oder dem Stadium des Malignoms konnte nicht gezeigt werden.
Insgesamt liegt die 5-Jahresüberlebensrate der Kohorte bei 74.8%. Eine nicht leitliniengerechte Therapie ist nicht direkt mit einem schlechteren Outcome verbunden, jedoch mit einem weitaus kürzeren Follow-Up-Zeitraum von durchschnittlich 0.22 Jahren im Vergleich zu 4.85 Jahren bei leitlinienkonform therapierten Patientinnen. Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Kontrollgruppe und unserer Kohorte vor, sodass angenommen werden kann, dass bei Vorliegen einer HIV-Infektion die Therapie des gynäkologischen Malignoms häufiger nicht leitliniengerecht ist.
Bislang existieren nur wenige Studien, die die Therapie und das Outcome gynäkologischer Malignome bei HIV-infizierten Patientinnen untersuchen. Die Interaktion einer ART mit antineoplastischen Medikamenten und die Anwendung von Checkpointinhibitoren und einer „targeted therapy“ sollten Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Dafür sollten HIV-Patientinnen in Therapiestudien inkludiert werden, sodass geeignete Leitlinien erarbeitet werden können.
Das Verständnis von Tumorerkrankungen wurde durch neue technologische und ökonomische Verbesserungen für die Next-Generation-Sequencing Analyse (NGS) gefördert. Die Komplexität der Interpretation genomischer Daten erschwert jedoch die Anwendung von NGS-Analysen im klinischen Kontext. Die Herausforderung besteht darin bei stetig wachsendem medizinischem Wissen dieses im klinischen Kontext zu interpretieren und eine personalisierte Therapieempfehlung abzugeben. Einen ressourcensparenden Ansatz können KI-unterstützende Software-Programme bieten, welche die genomischen Varianten mit der aktuellen Literatur vergleichen, eine Bewertung der Therapieoptionen geben und klinische Studien empfehlen können. In dieser retrospektiven Arbeit wurden Patient:innen mit metastasiertem Brustkrebs (n=77) mittels gezielter NGS-Analyse anhand von sogenannten Genpanels mit 126 bzw. 540 krebsrelevanten Genen im Zeitraum von 01/2019-02/2022 untersucht. Mit Hilfe von bioinformatischen Methoden wurden patientenspezifische genomische Veränderungen mit Behandlungsoptionen abgeglichen. Diese Methoden stützen sich vollständig auf öffentliche Datenbanken über somatische Varianten mit prädiktiver Evidenz für das Ansprechen auf bestimmte Medikamente. Diese Versorgungsforschung einer repräsentativen Kohorte des Universitätsklinikums Frankfurt in Kooperation mit Regionalverbund OncoNet Rhein-Main wurden systematisch ausgewertet inklusive der Bedeutung genomischer Varianten. Das OncoNet Rhein-Main ist eine Kooperation aus führenden onkologischen Zentren und Praxen im Rhein-Main-Gebiet, welche sich als Netzwerk der Aufgabe angenommen haben Patient:innen optimal therapeutisch zu versorgen. Für 51% (39/77) der Patient:innen konnte mindestens eine gezielte Therapieoption mit einem effektivem Biomarker im gleichen Tumortyp gemäß Zulassung der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) gefunden werden.
Bei 12/77 (16%) wurde mindestens eine Alteration mit einem effektivem Biomarker und einer OFF-Label Therapieoption gefunden. Bei 30% der Patient:innen wurden Veränderungen in optionalen Biomarkern gefunden, welche Resistenzmechanismen erklären. Die umfassende molekulare Analyse von Patient:innen mit fortgeschrittenem Brustkrebs erlaubt die Behandlungsoption zu verbessern und ermöglicht durch die Analyse von bekannten Resistenzmarkern auch den klinischen Verlauf besser zu verstehen. Die interdisziplinäre Besprechung der Befunde im molekularem Tumorboard ist im Hinblick auf kontinuierliches Lernen aller Beteiligten sowie zur Qualitätssicherung eine entscheidende obligate Maßnahme.
Prevenzione e repressione nel contrasto al riciclaggio : un’indagine comparata tra Italia e Germania
(2023)
The doctoral thesis provides a comparative study of the Italian and the German crime of money laundering. Although the topic of the essay is double, its final purpose concerns solely the Italian criminal provision (article 648-bis of the Italian Criminal code, art. 648-bis c.p.) in the attempt to thoroughly investigate its offensiveness, underlying legal interest and legitimation as well as to propose a restrictive interpretation.
The first chapter defines the research topic and the comparative methodology which shall be used throughout the thesis. The comparison is hereby intended as a tool to not only describe, but also contextualize the German legislation and create a “dialogue” with the italian criminal provision. Also, the first chapter lays down the three fundamental questions upon whom the analysis will be built (“from where?”, “what?” and “who?”) and offers a conceptual framework of the crime of money laundering by enlightening the existing liaison between this criminal offence and the paradigm of crime-prevention; European and supranational law; and the activities of prosecution and intelligence.
The second chapter delves into the question “from where?”, that is, the question of the role and the meaning of the predicate offence in money laundering’s prevention as well as repression. Therefore, the topic of the predicate crime is examined both from the angle of the anti-money laundering obligations for private actors and from the strictly penal angle. The question of the contribution of the predicate offence to money laundering’s offensiveness is specifically investigated with regard to both supranational and national law (including the most recent reforms that took place in Italy and Germany).
The third chapter is dedicated to the question of “what” is money laundering. This topic is first of all addressed from a pre-normative point of view. To this end, the chapter begins with a survey of relevant criminological theories that have been developed in order to explain, on an empirical basis, the phenomenon of money laundering and its effects on economy and society. The chapter then moves on to the criminal law provisions by examining the shape and current interpretation of the national crimes of money laundering and interrogating their suitability in the light of the criminological suggestions.
With a view to drawing some conclusions on the Italian crime of money laundering, the fourth and last chapter explores the question of “who” launders, meaning the possibility for the author of the predicate offence to be punished as self-launderer. In this context, self-laundering is examined as a form of both rationalization and extremization of the crime of money laundering. Lastly, the doctoral thesis summarizes its findings and proposes a restrictive interpretation of art. 648-bis c.p.
Magnetische Quadrupole und Solenoide sind ein elementarer Bestandteil einer Beschleunigeranlage und begrenzen die transversale Ausdehnung eines Teilchenstrahls durch eine Reflexion der Teilchen in Richtung der Beschleunigerachse. Die konventionelle Bauweise als Elektromagnet besteht aus einem Eisenjoch welches mit Spulen umwickelt ist. In dieser Arbeit werden diese Magnetstrukturen auf Basis von Permanentmagneten designt und hinsichtlich ihrer Qualität zum Strahltransport optimiert, sowie Feldmessungen an permanentmagnetischen Quadrupolen durchgeführt. Diese wurden mit 3D-gedruckten Halterungen aus Kunststoff gefertigt, was eine Vielzahl von Formvariationen ermöglicht. Darauf aufbauend wurde ein im Vakuum befindlicher Aufbau entwickelt, mit welchem die Strahlenvelope im inneren eines permanentmagnetischen Quadrupol Tripletts diagnostiziert werden kann. Dies greift auf ein am Institut für angewandte Physik entwickeltes System zur nicht-invasiven Strahldiagnose mithilfe von Raspberry Pi Einplatinencomputern und Kameras in starken Magnetfeldern zurück.
Die in dieser Arbeit vorgestellte Konfiguration eines PMQ’s ist eine Weiterentwicklung des am CERN im Linac4, einem Alvarez-Driftröhrenbeschleuniger zur Beschleunigung von H– , verwendeten Designs. Bei diesem sind je acht quaderförmige Permanentmagnete aus Samarium Cobalt (SmCo) in die Driftröhren des Beschleunigers integriert.
Darauf aufbauend wurden die geometrischen Designparameter hinsichtlich ihres Einflusses auf die Qualität des Magnetfelds untersucht. In einem magnetischen Quadrupol zur Strahlfokussierung wird dies durch einen linearen Anstieg des Magnetfeldes von Quadrupolachse zu Polflächen charakterisiert. Das Design wurde im Zuge dessen zur Verwendung von industriellen Standardgeometrien von Quadermagneten und der Erhöhung der magnetischen Flussdichte erweitert. Dazu wurde untersucht wie sich das Hinzufügen von zusätzlichen Magneten auswirkt und ob eine bessere Feldqualität durch andere Magnetformen erreicht wird.
Die Kombination mehrerer PMQ in geringem Abstand (<10 mm) führt abhängig von der Geometrie der PMQ-Singlets zu einer erheblichen Verschlechterung der Feldlinearität, was eine Erhöhung des besetzten Phasenraumvolumens der Teilchen nach sich zieht.
Am Beispiel von PMQ-Tripletts werden die zu beachtenden Designparameter analysiert und Lösungsansätze vorgestellt. Die auftretenden Effekte werden anhand von Strahldynamiksimulation veranschaulicht. Für eine Anwendung der vorgestellten Designs wurde eine Magnethülle mit einer Wabenstruktur zur Aufnahme der Einzelmagnete entwickelt. Diese besteht aus zwei Halbschalen, welche jeweils den Kompletteinschluss aller Magnete garantiert und eine einfache Montage um ein Strahlrohr ermöglicht. Diese wurden in der Institutswerkstatt aus Kunststoff via 3D-Druck gefertigt. Aufgrund der höheren erreichbaren Magnetisierung wurden Neodym-Eisen-Bor-Magnete (Nd2F14B, Br =1,36 T) für den Bau der entwickelten Strukturen verwendet. Für eine Magnetfeldmessung zur Bestätigung der magnetostatischen Simulationen und einer Bewertung der Druckqualität wurde eine motorisierte xyz-Stage zur Bewegung einer Hallsonde aufgebaut. Die Messungen zeigen eine gute Zentrierung des Magnetfeldes, sodass PMQ mit einer Kunststoffhalterung eine schnelle und billige Möglichkeit sind, kurzfristig eine Quadrupol-Konfiguration aufzubauen. Die Kosten belaufen sich für einen einzelnen PMQ je nach Länge auf 50€ bis 100€.
Basierend auf der PMQ-Struktur wurde ein PMQ-Triplett in ein Vakuum versetzt und mit Raspberry Pi Kameras im Zwischenraum der Singlets ausgestattet. Dies ermöglichte die Aufnahme der Strahlenvelope innerhalb des Tripletts anhand der durch einen Heliumstrahl induzierten Fluoreszenz und erste Erkenntnisse für notwendige Weiterentwicklungen wurden gesammelt. Auf den genauen technischen Aufbau wird im abschließenden Kapitel der Arbeit detailliert eingegangen.
In der einfachsten Form wird ein PM-Solenoid anhand eines einzelnen axial magnetisierten Hohlzylinders realisiert und erzeugt näherungsweise die Feldverteilung einer Zylinderspule. Durch die radialen Magnetfeldkomponenten an den Rändern des Solenoiden erhalten Teilchen eine tangentiale Geschwindigkeitskomponente und führen eine Gyrationsbewegung entlang der Solenoidachse aus. Diese reduziert den Strahlradius und die Teilchen behalten eine Geschwindigkeitskomponente, welche zur Solenoidachse zeigt. Für eine Maximierung dieser Fokussierung muss das Magnetfeld auf die Zylinderachse konzentriert werden. Insbesondere bei einer Verlängerung des Hohlzylinders wird die Kopplung der Polflächen über das Innenvolumen abgeschwächt. Aufgrund dessen wurde ein Design bestehend aus drei Hohlzylindersegmenten entwickelt. Dieses setzt sich aus zwei radial und einem axial magnetisierten Hohlzylinder zusammen und erhöht die mittlere magnetische Flussdichte für ausgewählte Geometrien um einen Faktor zwei im Vergleich zu einem einzelnen Hohlzylinder gleicher Geometrie. Dies ist gleichzusetzen mit einer Vervierfachung der Fokussierstärke, welche quadratisch mit der mittleren magnetischen Flussdichte skaliert. Die Strahldynamischen Konsequenzen werden anhand von Simulationen mit generierten Magnetfeldverteilungen erläutert. Für eine kostengünstige Bauweise wurde eine Design basierend auf quaderförmigen Magneten entwickelt.
Die Digitalisierung weiter Teile der Lebenswelt ist vor allem mit der Verbreitung und extensiven Nutzung des Smartphones verknüpft. Eine Mehrzahl der älteren Menschen in Deutschland nutzt Smartphones selbstverständlich im Alltag. Die vorliegende Studie adressiert erstens wie stark sich das Smartphone bereits in den Alltag älterer Menschen als vergleichsweise neue Technologie eingeschrieben hat. Im Mittelpunkt steht dabei, welche Funktionen genutzt werden, wie oft und wann zum Smartphone gegriffen wird und welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Nutzung identifizierbar sind. Darüber hinaus wird zweitens der Zusammenhang zwischen alltäglicher Smartphonenutzung, Medienkompetenz und technikbezogenen Einstellungen in den Blick genommen. Drittens geht die Studie der Frage nach inwiefern die Smartphonenutzung mit zentralen Variablen der Lebensqualität im Alter, der sozialer Eingebundenheit sowie dem subjektiven Wohlbefinden assoziiert ist. Die vorliegende Arbeit ist eine quantitativ empirische Studie, die einem mikrolängsschnittlichem Design folgt. Zur Beantwortung der Forschungsfragen wurden objektive Nutzungsdaten, Daten aus einem ambulanten Assessment sowie Daten eines querschnittlichen Fragebogens kombiniert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Befragten älteren Menschen im Hinblick auf Nutzungsdauer, -intensität als auch inhaltlicher Vielfalt hohe inter- als auch intraindividuelle Unterschiede aufwiesen. Gemeinsamkeiten der Nutzung waren die Kommunikation oder Alltagsorganisation. Das Smartphone wurde aber auch zum Spielen oder für gesundheitsbezogene Handlungen genutzt. Gleichzeitig ging eine zeitlich intensive auch mit einer inhaltlich breit gefächerten Nutzung einher. Die Unterschiede in der Nutzung konnten primär durch technikbezogene Einstellungen und deklarative Wissensbestände zu Computer und Smartphone erklärt werden. Intensivnutzer wiesen positivere Einstellungen gegenüber Technik auf und verfügten über höhere Wissensbestände. Trotz intensiver Nutzung des Smartphones zur Kommunikation zeigte sich kein klarer Zusammenhang mit sozialer Eingebundenheit und subjektivem Wohlbefinden. Vielmehr konnte in diesem Kontext die wahrgenommene Qualität der erlebten sozialen Beziehungen als zentraler Prädiktor identifiziert werden. Zusammengenommen zeigte sich eine tiefe Integration des Smartphones in den Alltag älterer Smartphonenutzer.
Wir ermittelten die Geschwindigkeitskonstanten sowie die Arrhenius sehen Aktivierungsenergien und Aktionskonstanten der alkalischen Hydrolyse einer Reihe von Di- und Tripeptiden. Die zur Gewinnung der kinetischen Daten führende quantitative Analyse der Hydrolysate gelang, indem die Peptide vor ihrer Hydrolyse geeignet mit 14C markiert, die Hydrolysate mit Hilfe der Papierchromatographie bzw. der Zonenelektrophorese getrennt und die isolierten Hydrolyseprodukte auf Grund ihrer Radioaktivität quantitativ bestimmt wurden.
Der zeitliche Verlauf der alkalischen Hydrolyse von Di- und Tripeptiden wird durch ein Zeitgesetz 1. Ordnung bezüglich des Peptids und bezüglich der Hydroxylionen dargestellt. Die Abstufungen der Aktivierungsenergien, die den einzelnen Peptidbindungen in Di- und Tripeptiden zugeordnet sind, lassen sich durch die Annahme deuten, daß die Hydrolyse nach dem BAC 2-Mechanismus verläuft. Die Aktionskonstanten wachsen, wenn auch nicht regelmäßig, mit den Aktivierungsenergien.
Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder that typically begins in childhood and is associated with the cardinal symptoms of inattentiveness, hyperactivity, and impulsiveness. In a significant number of cases, ADHD persists into adulthood and leads to profound psychosocial impairment and costs to the population. The course of the disorder and the severity of psychosocial impairment are further influenced by the presence of comorbidities. The risk of developing psychiatric comorbidities such as affective disorders, personality disorders and substance use disorders is increased compared to the general population. Studies also indicate that ADHD is associated with a higher burden of somatic disorders such as obesity, diabetes mellitus, asthma and migraine. In the last decades, there has been a growing body of research that identified sex-related differences in ADHD, but there is still insufficient evidence on specific issues. In addition to the sex-ratio, which is more balanced in adulthood compared to childhood, there are also indications that differences exist at the symptom level and that the comorbid disorders that occur more frequently in ADHD also seem to differ in men and women, although the studies are not yet clear on this. Using resting-state analyses of functional magnetic resonance imaging (fMRI), we aimed to address the question of whether we can detect sex differences in ADHD and selected comorbidities (substance use disorder, depression, obesity) based on altered functional connectivity profiles. A central role for the pathogenesis of ADHD is the dysregulation of dopaminergic neurotransmission, specifically altered reward processing, as an expression of impaired impulse control. In the present study, we focused on a neuroanatomical hub, namely, the external part of the globus pallidus (GPe), which we defined as a "region of interest" for the analyses performed. There is growing evidence that the globus pallidus not only plays a role in the extrapyramidal motor system, but also integrates cognitive and reward-related information, functions that are impaired in ADHD. In a first step, we looked for sex differences in ADHD patients (n=137) and separately in healthy controls (HC) (n=45), then we compared a similar group of HC and ADHD patients to compare sex-differences in ADHD patients and HC. In a second step, we investigated whether the neural basis of comorbidity patterns differed between male and female patients. Analysis of the images of 182 participants was performed using the SPM-based CONN toolbox V 18.b. When comparing subjects with ADHD and HC, we observed an interaction between the GPe and the middle left temporal gyrus, with the effect being more pronounced in healthy subjects. When analyzing the large ADHD sample, an interaction between the GPe and the frontal pole/middle right frontal gyrus was observed. The connectivity between the GPe and the frontal and temporal brain areas appeared to be more pronounced in female ADHD patients than in males, with the sex-effect being reversed and more pronounced in healthy subjects. The results suggest that in patients with ADHD there is a loss of sex-specialization in GPe-connectivity. Males with ADHD and depression showed lower functional connectivity between the GPe and parts of the occipital cortex than females with ADHD and depression. To our knowledge, this is the first study to investigate sex-specific functional connectivity networks using a seed-based connectivity analysis of the external globus pallidus in adult ADHD patients with and without comorbidities. The study serves to improve our knowledge of GPe involvement in ADHD and sex-specific recruitment of this network. Taken as a whole, this study contributes to our understanding of the neurobiological correlates of ADHD and suggests possible differences between males and females with ADHD centered on altered connectivity with the GPe, helping to provide a different perspective on current research and new ideas for further studies.
Locomotion, the way animals independently move through space by active muscle contractions, is one of the most apparent animal behaviors. However, in many situations it is more beneficial for animals to actively prevent locomotion, for instance to briefly stop before reorienting with the aim of avoiding predators, or to save energy and recuperate from stress during sleep. The molecular and cellular mechanisms underlying such locomotion inhibition still remain elusive. So, the aim of this study was to utilize the practical genetic model organism Caenorhabditis elegans to efficiently tackle relevant questions on how animals are capable of suppressing locomotion.
Nerve cells, mostly called neurons, are known to control locomotion patterns by activating some and inhibiting other muscle groups in a spatiotemporal manner via local secretion of molecules known as neurotransmitters. This study particularly focuses on whether neuropeptides modulate such neurotransmission to prevent locomotion. Neuropeptides are small protein-like molecules that are secreted by specific neurons and that act in the brain by activating G protein-coupled receptors (GPCRs) expressed in other target neurons. They can act as hormones, neuromodulators or neurotransmitters. DNA sequences coding for neuropeptides and their cognate receptors are similar across diverse species and thus indicate evolutionary conservation of their molecular signaling pathways. This could potentially also imply that regulatory functions of specific neuropeptides are also similar across species and are thus meaningful to unravel more general mechanisms for instance underlying locomotion inhibition.
Specifically, we find that the modulatory interneuron RIS constitutes a dedicated stop neuron of which the activity is sufficient to initiate rapid locomotion arrest in C. elegans while maintaining its body posture. Similar to its known function in larval sleep, RIS requires RFamide neuropeptides encoded by the flp 11 gene for this activity, in addition to GABA. Furthermore, we find that spontaneous calcium activity transients in RIS are compartmentalized and correlated with locomotion stop. These findings illustrate that a single neuron can regulate both stopping and sleeping phenotypes.
Secondly, we show that C. elegans RPamide neuropeptides encoded by nlp-22 and nlp-2 regulate sleep and wakefulness, respectively. We unexpectedly find that these peptides activate gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-like receptors dose dependently and we highlight their sequence resemblance to other bilaterian GnRH-like neuropeptides. In addition, we show that these receptors are expressed in distinct subsets of neurons that are associated with motor behavior. Finally, we show that nlp 22 encoded peptides signal through GNNR 6 receptors to regulate larval sleep and that nlp 2 encoded peptides require both GNRR 3 and GNRR 6 receptors to promote wakefulness.
In sum, we find that locomotion inhibition in C. elegans is regulated by multiple, but evolutionary conserved RFamide and GnRH-like RPamide neuropeptidergic signaling pathways.
Caspase-2 is the evolutionary most conserved member of the caspase family and was shown to be involved in genotoxic stress induced apoptosis, control of aneuploidy, and ageing related metabolic changes. However, its role in apoptosis seems redundant due to the observation, that knockout does not inhibit apoptotic signalling exclusively. Instead, knockout of caspase-2 leads to tumor susceptibility in vivo, which led to the assumption, that caspase-2 has non-apoptotic functions and can act as a tumor suppressor. The underlying mechanism of the tumor suppressor activity of caspase-2 has not been clarified so far. Furthermore, caspase-2, has a prominent, and as pro-enzyme exclusive localisation in the nucleus and other subcellular compartments, implicating a distinct and location specific role.
In this study, a novel caspase-2 specific substrate, termed p54nrb, was identified. P54nrb is harbouring a caspase-2 specific cleavage site at the aspartate residue D422, and cleavage of p54nrb leads apparently to disruption of its putative DNA binding domain at the C-terminus.
P54nrb is a nuclear multifunctional RNA and DNA binding protein, known for roles in transcriptional regulation, DNA unwinding and repair, RNA splicing, and retention of defective RNA. Overexpression of p54nrb has been observed in several human cancers, such as cervix carcinoma, melanoma, and colon carcinoma.
Data from this study revealed, that depletion of p54nrb in tumor cell lines results in a loss of resistance to drug induced cell death and to reduced capability of anchorage independent growth, which is functionally equivalent to a reduced tumorigenic potential. Meanwhile, p54nrb depletion alone is not cytotoxic.
The investigation of p54nrb dependent gene regulations by high resolution quantitative proteomics uncovered an altering expression of multiple tumorigenic genes. For two of these candidates, the tumorigenic protease cathepsin-Z and the anti-apoptotic gelsolin, p54nrb dependent expression was detected universally in all three investigated tumor cell lines, cervix carcinoma, melanoma, and colon carcinoma. Additionally, a direct interaction of p54nrb with the cathepsin Z and gelsolin encoding DNA, but not with their corresponding mRNA, could be demonstrated.
Conjointly, this study unveils a novel mechanistic feature of caspase-2 as a tumor suppressor. The caspase-2—p54nrb axis can orchestrate the levels of several tumorigenic proteins and thereby determine the cell death susceptibility and long-term tumor survival. These findings might be of great value for future therapeutic interventions and for overcoming drug resistance of tumors.