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Molecular oxygen (O2) is essential for numerous metabolic processes. Not surprisingly, hypoxia and the resulting adaptations play a pivotal role in pathophysiology, e.g., in cancer or in inflammatory diseases. Of note, myeloid cells are known to accumulate in hypoxic regions such as tumor cores or rheumatoid arthritis joints and may contribute to disease progression. While most studies so far concentrated on transcriptional adaptation by the hypoxia-inducible factors (HIF) 1 and 2 under short term hypoxia, prolonged oxygen deprivation and alternative post-transcriptional regulation are rather poorly investigated.
Consequently, the aim of the study was to generate a comprehensive overview of mRNA de novo synthesis and degradation and its contribution to total mRNA changes in monocytic cells in the course of hypoxia.
To this end, I used thiol-linked alkylation for the metabolic sequencing of RNA (SLAM-Seq) to characterize RNA dynamics under hypoxia. Specifically, I labeled monocytic THP-1 cells under normoxia (N), acute hypoxia (AH; 8 h 1% O2), or chronic hypoxia (CH; 72 h 1% O2) with 4-thiouridine (4sU), which allows for transcriptome-wide identification of de novo synthesized mRNAs and estimation of their half-lives. Total mRNA expression analyses revealed that most changes occurred under CH. Considering that HIF accumulation and resulting transcriptional regulation was shown to decline again under CH, I further analyzed the impact of RNA stability on gene expression. I observed a global reduction in RNA half-lives under hypoxia, indicative for the attenuation of energy-consuming protein synthesis upon oxygen deprivation. Moreover, I observed a subgroup of hypoxic destabilized transcripts with resulting decreased mRNA expression under CH, which consisted of 59 nuclear-encoded mitochondrial mRNAs. This might prevent futile production of new mitochondria under conditions, where mitochondria are even actively degraded to prevent production of detrimental reactive oxygen species.
While stability-regulated transcripts were mainly destabilized under hypoxia, the vast majority of differentially de novo synthesized transcripts were upregulated.
Functional analyses revealed not only hypoxia, but also cholesterol homeostasis and inflammatory response as top enriched terms, corroborating findings on total mRNA level. Focusing on hypoxia-altered cholesterol metabolism, I observed an 9 accumulation of early and a decrease in late cholesterol precursors, which are separated by several oxygen-dependent enzymatic steps. Although total cholesterol levels were only slightly reduced, my data indicate locally lowered endoplasmic reticulum (ER) cholesterol levels under hypoxia, which cause feedback activation of the ER cholesterol-sensing transcription factor sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP2) and induction of cholesterol biosynthesis enzymes. Interestingly, a broad range of interferon-stimulated genes (ISGs), mainly known for their antiviral function, was also induced under hypoxia with similar kinetics as SREBP2 targets, suggesting an immunometabolic crosstalk. While the availability of certain cholesterol biosynthesis intermediates as well as a direct involvement of SREBP2 seemed rather unlikely to cause hypoxic ISG induction, changes in intracellular cholesterol distribution appeared crucial for the hypoxic induction of chemokine-ISGs. Mechanistically, I found that MyD88-dependent toll-like receptor 4 (TLR4) signaling contributes to enhanced hypoxic ISG induction, likely sensitized by changes in cholesterol dynamics. Importantly, hypoxia amplified induction of chemokine-ISGs in monocytes upon treatment with severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) spike protein via TLR4 similarly as after addition of infectious virus, which might contribute to systemic inflammation in hypoxemic patients with severe coronavirus disease-2019 (COVID-19).
Taken together, I comprehensively analyzed RNA dynamics in hypoxic monocytes. Specifically, I identified RNA stability as a modulating mechanism to limit production of mitochondria under oxygen-restricted conditions. Moreover, I characterized the immunometabolic crosstalk between disturbed cholesterol homeostasis and spontaneous induction of interferon (IFN)-signaling in hypoxic monocytes, which might contribute to systemic inflammation in severe cases of COVID-19.
Aim: The cytochrome P450 reductase (POR) along with the cytochrome P450 enzymes (CYP) are responsible for the metabolism of a multitude of metabolites important for the maintenance of tissue function. Defects in this system have been associated with cardiovascular diseases. These enzymes are known to produce vasoactive lipids that modulate vascular tone. The aim of this study was to identify the consequence of a loss in endothelial POR for vascular function.
Methods and Results: To identify the endothelial contribution of the POR/CYP450 system to vascular function, we generated an endothelial-specific, tamoxifen-inducible POR knockout mouse (ecPOR-/-). Under basal condition ecPOR-/- already exhibited endothelial dysfunction in aorta and mesenteric vessels (acetylcholine-dependent relaxation, LogEC50 -7.6M for CTR vs. -7.2M for ecPOR-/- in aorta) and lower nitric oxide levels in the plasma (CTR: 236.8 ±77.4; ecPOR-/- 182.8 ±34.1 nmol/L). This dysfunction was coupled to attenuated eNOS function detected by the heavy arginine assay and decreased eNOS phosphorylation on S1177. Furthermore, insulin-induced phosphorylation of the eNOS activator, AKT, was also attenuated in the aorta from ecPOR-/- mice as compared to control mice. CYP450-dependent EET production was lower in plasma, lung and aorta of ecPOR-/- mice and this was accompanied with increased levels of vasoconstriction prostanoids (lipidomics of aorta, plasma and lung freshly isolated from CTR and ecPOR-/- mice). MACE-RNAseq from these aortas also showed a significant increase in genes annotated to eicosanoid production. In an in vivo angiotensin II model, acute deletion of POR increased the blood pressure as measured by telemetry and tail cuff (137.4 ± 15.9 mmHg in WT; 152.1 ± 7.154 mmHg in ecPOR-/-). In a rescue experiment using the NSAID naproxen, the increase in blood pressure induced by deletion of endothelial POR was abolished.
Conclusion: Collectively, in endothelial cells POR regulates eNOS activity and orchestrates the metabolic fate of arachidonic acid towards the vessel dilating EETs and away from deleterious prostanoids. In the absence of POR this endothelial regulation is compromised leading to vascular dysfunction.
Lebensqualität, kognitive Leistung und multisensorische Integrationsleistung bei NMOSD Patienten
(2023)
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die schubweise auftritt und meist in den Anfängen aufgrund der symptomatischen Ähnlichkeit mit der Multiplen Sklerose (MS) verwechselt wird. Primär manifestiert sich die NMOSD in Form von Sehstörungen und sensomotorische Lähmungserscheinungen. Im Krankheitsverlauf treten aber auch bei einem Großteil der Patienten kognitive Defizite auf, wobei vorwiegend das Gedächtnis, die Informationsverarbeitung und die Aufmerksamkeit betroffen sind, die nicht in Routineuntersuchungen erfasst werden. Kognitive Beeinträchtigungen wurden bereits bei der MS beschrieben. Ebenso spielt eine verminderte Lebensqualität bei beiden Erkrankungen eine große Rolle. Analog zu Untersuchungen bei MS Patienten, die gezeigt haben, dass kognitive Beeinträchtigungen mitunter ursächlich für die niedrige Lebensqualität sind, wird in dieser Arbeit postuliert, dass auch bei NMOSD Patienten das Ausmaß an kognitiven Dysfunktionen mit dem Grad an Einbußen in der Lebensqualität zusammenhängt. Ferner sollen weitere Prädiktoren ermittelt werden, welche einen Einfluss auf die Lebensqualität haben, wie bereits bestätigt körperliche Einschränkungen. Es wird erwartet, dass NMOSD Patienten von einer verminderten Lebensqualität berichten, die von den schlechteren Ergebnissen in den neuropsychologischen Tests vorhergesagt werden kann.
Zur Untersuchung der Kognition wurde in der vorliegenden Arbeit neben etablierten neuropsychologischen Tests auch die multisensorische Integrationsleistung mithilfe des SiFI Paradigmas angewandt, welche bereits bei MS Patienten und Patienten mit leichten kognitiven Defiziten (mild cognitive impairment; MCI) auffällige Daten lieferte und für eine Testung der globalen Kognitionsleistung genutzt werden konnte. Der Grund für den Einsatz der SiFI waren die nachgewiesenen Hirnkorrelate bei multisensorischer Integration, welche ebenfalls bereits bei kognitiver Dysfunktion festgestellt wurden, wie Atrophien, Konnektivitätsstörungen und Auffälligkeiten in der Transmission bestimmter Neurotransmitter. Ziel dieser Anwendung ist eine Implementierung der SiFI in den Klinikalltag zur erleichterten Erfassung kognitiver Defizite. Viele bekannte neuropsychologischen Tests sind entweder zu teuer, zu lang, abhängig von der sprachlichen Fähigkeit oder für die Patienten zu anstrengend. Die SiFI wäre daher eine gute Alternative als Marker kognitiver Defizite.
20 NMOSD Patienten wurden zu ihrer Lebensqualität (EQ-5D) sowie ihrem psychopathologischen Zustand (SCL-90-R) befragt und es wurde eine umfassende neuropsychologische Testung durchgeführt. Zur Diagnostik der multisensorischen Integrationsleistung wurde die SiFI Aufgabe herangezogen. Die Ergebnisse deuten auf eine verminderte kognitive Leistung mit mittelhohen Werten in den Fragebögen zur Lebensqualität. NMOSD Patienten nahmen die Illusion in der SiFI Aufgabe bei längeren Intervallen wahr, vergleichbar mit MS und MCI Patienten. Dies deutet auf eine verzögerte Integration sensorischer Informationen.
Angefangen mit einem Einblick über die Erkrankung und Darstellung des bisherigen Wissenschaftsstands zu den einzelnen Konstrukten und ihrer Zusammenhänge wird das Studiendesign vorgestellt und die Ergebnisse angegeben und interpretiert. Abschließend folgen eine kritische Beurteilung und Zusammenfassung der vorliegenden Daten mit Ausblick auf weitere Forschungsziele.
Type 1 diabetes (T1D) is precipitated by the autoimmune destruction of the insulin-producing beta-cells in the pancreatic islets of Langerhans. Chemokines have been identified as major conductors of the islet infiltration by autoaggressive leukocytes, including antigen-presenting cells and islet autoantigen-specific T cells. We have previously generated a roadmap of the gene expression in the islet microenvironment during T1D in a mouse model and found that most of the chemokine axes are chronically upregulated during T1D. We focused our attention on CXCL10/CXCR3, CCL5/CCR5, CXCL16/CCR6, CX3CL1/CX3CR1, and XCL1/XCR1. First, we found that the absence of CCR6 and of CX3CR1 diminished T1D incidence in a mouse model for T1D. Further, the XCL1/XCR1 chemokine axis is of particular interest, since XCR1 is exclusively expressed on convention dendritic cells type 1 (cDC1) that excel by their high capacity for T cell activation. Here we demonstrate that cDC1 expressing XCR1 are present in and around the islets of patients with T1D and of islet-autoantibody positive individuals. Further, in an inducible mouse model for T1D, we show that XCL1 plays an important role in the attraction of highly potent dendritic cells expressing XCR1 to the islets. XCL1-deficient mice display a diminished infiltration of XCR1+ cDC1 and subsequently also a reduced magnitude and activity of islet autoantigen-specific T cells. XCR1-deficient mice display a reduced magnitude and activity of islet autoantigen-specific T cells. A 3D-visualization of the entire pancreas reveals that both XCL1-deficient mice and XCR1-deficient mice indeed maintain most of their functional islets after induction of the disease. Thus, the absence of XCL1 results in a profound decrease in T1D incidence. The XCR1-deficiency also reduces T1D incidence, even if in a less drastic way compared to XCL1-deficiency. An interference with the XCL1/XCR1 chemokine axis might constitute a novel target for the therapy for T1D.
Chronisch-entzündliche Dermatosen sind in Deutschland weit verbreitet und haben einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität der Erkrankten. Das umfassende Verständnis der molekularen Prozesse und Signalwege bildet die Basis, um mögliche Beziehungen zwischen den Hauterkrankungen aufzudecken. Der Nachweis von Ähnlichkeit und Übereinstimmung in den Signalwegen bietet die Aussicht, dass etablierte Therapien auch bei anderen Erkrankungen helfen können.
Der Zweck dieser Arbeit ist der Nachweis der Expression von IL-1β, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNF-α in drei chronisch-entzündlichen Dermatosen: Acne inversa (AI), Sinus pilondalis (SP) und Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens (PCAS). Bei allen untersuchten Diagnosen handelt es sich um potentiell verwandte Erkrankungen der Haarfollikel, die durch Verlegung der Ausführungsgänge zu ausgedehnten Entzündungsreaktionen mit Bildung von Knoten, Abszessen und Fisteln führen. Bereits nachgewiesen ist, dass IL-1β, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNF-α eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Acne inversa spielen und Antikörpertherapien an einigen dieser Zielproteine spezifisch angreifen, um den Verlauf der Erkrankung zu verbessern.
Die Expression der Proteine wurde in Läsionen von Patienten mit den drei Indikationen immunhistochemisch an paraffiniertem Gewebe untersucht. Wie erwartet, zeigten sich in der überwiegenden Anzahl der Proben große entzündliche Infiltrate und hier wurde die Expression aller untersuchten Zytokine in unterschiedlicher Intensität nachgewiesen. Vielversprechend war insbesondere die Expression von IL-17A und IL-23 in SP und PCAS. Die Expression von IL-1β war insgesamt eher gering ausgeprägt; bei AI noch etwas höher als in SP und PCAS. Die Färbungen auf IL-22 zeigten sich kräftig in allen untersuchten Dermatosen. Allerdings gibt es bisher keine zugelassene Therapie zur Modulation dieses speziellen Zytokins. IL-22 scheint eine zentrale Rolle in
der Pathogenese der AI zu spielen. Mit TNF-α-Blockern wurden schon gute therapeutische Ergebnisse bei AI und PCAS erzielt. Deshalb ist der Nachweis von TNF-α in den entzündlichen Läsionen zu erwarten gewesen. Auch bei den SP-Proben fanden sich deutlich erhöhte Protein-Level, sodass auch hier eine gezielte Therapie von Vorteil sein könnte. Wegen des geringen Probenumfangs und der Methodik sind weitere gezielte Untersuchungen notwendig. Dennoch konnten viele Gemeinsamkeiten der Zytokinexpression ausgemacht werden, was vielversprechende Hinweise auf mögliche Behandlungsansätze bei AI, SP und PCAS zulässt. Diese Arbeit bietet einen ersten Blick auf den immunologischen Phänotyp der verwandten Dermatosen.
Gastroschisis und Omphalozele zählen zu den häufigsten angeborenen Bauchwanddefekten. Dabei wird zwischen einfacher (ohne sekundäre Darmveränderungen) und komplexer (mit sekundären Darmveränderungen) Gastroschisis unterschieden. Bei der Omphalozele ist es wichtig, ob eine Protrusion der Leber vorliegt. Die Therapie beider Fehlbildungen besteht aus der Reposition der Bauchorgane in den Bauchraum und einem operativen Bauchdeckenverschluss in den ersten Lebenstagen.
Daten zu Langzeitverläufen nach dem operativen Bauchdeckenverschluss, insbesondere in Hinblick auf gastrointestinale Komplikationen mit erneutem chirurgischen Interventionsbedarf, sind in der Literatur rar.
Ziel dieser Studie ist es daher, die Inzidenz und die Art von operativen Eingriffen nach dem Bauchdeckenverschluss bei Patienten mit einer Gastroschisis und einer Omphalozele nach einem Bauchdeckenverschluss am eigenen Patientenkollektiv zu untersuchen. Hierzu wurden die Akten aller Patienten mit Gastroschisis und Omphalozele, die in der Klinik für Kinderchirurgie und Kinderurologie des Universitätsklinikums Frankfurt von 2010 bis 2019 behandelt wurden, retrospektiv ausgewertet. Die Inzidenz von Operationen nach Bauchdeckenverschluss wurde anhand der mittleren kumulativen Ein-Jahres-Anzahl an Operationen pro Patienten und der kumulativen Ein-Jahres-Inzidenz der Operationen ermittelt.
Insgesamt wurden 61 Patienten identifiziert. Nach Ausschluss von vier Patienten (Krankenhausverlegung (ein Patient) und Versterben (drei Patienten)) konnten die Verläufe von 33 Patienten mit Gastroschisis (18 mit einfacher und 15 mit komplexer Gastroschisis) und 24 Patienten mit Omphalozele (je zwölf mit und ohne Leberprotrusion) ausgewertet werden.
Bei 23 Patienten mit Gastroschisis und bei 20 Patienten mit Omphalozele kam es innerhalb des ersten Jahres nach Bauchdeckenverschluss zu erneuten Operationen. Das Risiko sich einer erneuten Operation unterziehen zu müssen, war bei Patienten mit komplexer Gastroschisis signifikant höher als bei Patienten mit einfacher Gastroschisis (kumulative Ein-Jahres-Inzidenz: 64,3% vs. 24,4%; p= 0,05). Zwischen den beiden 6 Formen der Omphalozele bestand kein Unterschied in der Inzidenz chirurgischer Eingriffe. Im Median kam es bei Patienten mit Gastroschisis nach 84 Tagen und bei Patienten mit Omphalozele nach 114,5 Tagen zu einer erneuten Operation.
74% der Patienten mit Gastroschisis und 30% der Patienten mit Omphalozele wurden aufgrund einer gastrointestinalen Komplikation operiert. Die Patienten mit komplexer Gastroschisis hatten im Vergleich zu Patienten mit einfacher Gastroschisis ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Operation zur Behandlung einer gastrointestinalen Komplikation (kumulative Ein-Jahres-Inzidenz 64,3% vs. 11,1%; p= 0,015). In Bezug auf die Anzahl der Operationen pro Patienten und Jahr hatten die Patienten mit komplexer Gastroschisis und Patienten mit Omphalozele und Leberprotrusion die meisten operativen Eingriffe (kumulative Ein-Jahres-Anzahl 1,664 und 1,417 vs. einfache Gastroschisis (0,326) und Omphalozele ohne Leberprotrusion (0,333)). Dieses Verhältnis spiegelt sich auch in der kumulativen Ein-Jahres-Anzahl an Operationen mit gastrointestinalen Indikationen wider (komplexe Gastroschisis: 1,462 Operationen; Omphalozele mit Leberprotrusion: 0,500 Operationen; einfache Gastroschisis: 0,111 Operationen; Omphalozele ohne Leberprotrusion: keine Operation)
Nach dem Bauchdeckenverschluss kam es zu zwei Todesfällen bei Patienten mit komplexer Gastroschisis und zu drei Todesfällen bei den Patienten mit Omphalozele und Leberprotrusion. Bei den beiden Patienten mit komplexer Gastroschisis lag eine gastrointestinale Ursache vor (Leberversagen, Dünndarmvolvulus). Die Patienten mit der Omphalozele verstarben aufgrund assoziierter kardialer und pulmonaler Erkrankungen. Die Daten zeigen, dass Patienten mit Gastroschisis und Omphalozele im ersten Lebensjahr nach dem Bauchdeckenverschluss ein hohes Risiko für weitere Operationen haben. Patienten mit komplexer Gastroschisis und mit einer Omphalozele und Leberprotrusion haben das größte Risiko für eine erneute Operation nach Bauchdeckenverschluss. Bei Patienten mit einfacher Gastroschisis und Omphalozele ohne Leberprotrusion ist dieses Risiko gering. Die Mehrzahl der Operationen erfolgt aufgrund von gastrointestinalen Ursachen. Nur bei Patienten mit komplexer Gastroschisis tragen gastrointestinale Komplikationen zu einer erhöhten Mortalitätsrate bei. Die Ergebnisse dieser Arbeit können für Aufklärungs- und Beratungsgespräche von Eltern von Kindern mit Gastroschisis und Omphalozele herangezogen werden.
Das Verständnis von Tumorerkrankungen wurde durch neue technologische und ökonomische Verbesserungen für die Next-Generation-Sequencing Analyse (NGS) gefördert. Die Komplexität der Interpretation genomischer Daten erschwert jedoch die Anwendung von NGS-Analysen im klinischen Kontext. Die Herausforderung besteht darin bei stetig wachsendem medizinischem Wissen dieses im klinischen Kontext zu interpretieren und eine personalisierte Therapieempfehlung abzugeben. Einen ressourcensparenden Ansatz können KI-unterstützende Software-Programme bieten, welche die genomischen Varianten mit der aktuellen Literatur vergleichen, eine Bewertung der Therapieoptionen geben und klinische Studien empfehlen können. In dieser retrospektiven Arbeit wurden Patient:innen mit metastasiertem Brustkrebs (n=77) mittels gezielter NGS-Analyse anhand von sogenannten Genpanels mit 126 bzw. 540 krebsrelevanten Genen im Zeitraum von 01/2019-02/2022 untersucht. Mit Hilfe von bioinformatischen Methoden wurden patientenspezifische genomische Veränderungen mit Behandlungsoptionen abgeglichen. Diese Methoden stützen sich vollständig auf öffentliche Datenbanken über somatische Varianten mit prädiktiver Evidenz für das Ansprechen auf bestimmte Medikamente. Diese Versorgungsforschung einer repräsentativen Kohorte des Universitätsklinikums Frankfurt in Kooperation mit Regionalverbund OncoNet Rhein-Main wurden systematisch ausgewertet inklusive der Bedeutung genomischer Varianten. Das OncoNet Rhein-Main ist eine Kooperation aus führenden onkologischen Zentren und Praxen im Rhein-Main-Gebiet, welche sich als Netzwerk der Aufgabe angenommen haben Patient:innen optimal therapeutisch zu versorgen. Für 51% (39/77) der Patient:innen konnte mindestens eine gezielte Therapieoption mit einem effektivem Biomarker im gleichen Tumortyp gemäß Zulassung der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) gefunden werden.
Bei 12/77 (16%) wurde mindestens eine Alteration mit einem effektivem Biomarker und einer OFF-Label Therapieoption gefunden. Bei 30% der Patient:innen wurden Veränderungen in optionalen Biomarkern gefunden, welche Resistenzmechanismen erklären. Die umfassende molekulare Analyse von Patient:innen mit fortgeschrittenem Brustkrebs erlaubt die Behandlungsoption zu verbessern und ermöglicht durch die Analyse von bekannten Resistenzmarkern auch den klinischen Verlauf besser zu verstehen. Die interdisziplinäre Besprechung der Befunde im molekularem Tumorboard ist im Hinblick auf kontinuierliches Lernen aller Beteiligten sowie zur Qualitätssicherung eine entscheidende obligate Maßnahme.
Refraktives und visuelles Ergebnis nach Neuausrichtung von rotierten torischen Intraokularlinsen
(2023)
Hintergrund und Ziel der Studie
Das Ziel der Studie ist die Beurteilung des refraktiven und visuellen Ergebnisses von Patienten mit fehlausgerichteten torischen IOLs nach operativer Neuausrichtung, mit und ohne Rückberechnung der torischen Achse nach Implantation der IOL.
Methoden
Dies ist eine retrospektive Analyse von 39 Patienten, die sich von August 2013 bis Dezember 2019 an der Klinik für Augenheilkunde der Goethe-Universität Frankfurt am Main einer zweiten Operation zur Neuausrichtung einer fehlausgerichteten torischen IOL unterzogen haben. Die zweite Operaton zur Korrektur der Achsenlage wurde auf zwei Weisen durchgeführt: In der ersten Gruppe wurde auf die primär berechnete Achse rotiert und in der zweiten Gruppe wurde die Rotation auf eine neu berechnete Achse mit dem Rückrechner von astigmatisfix.com vorgenommen.
Ergebnisse
In dieser retrospektiven Studie wurden 39 Augen von 39 Patienten eingeschlossen. Die Ergebnisse nach der ersten Operation (die Linsenoperation) zeigte eine Besserung der (BCVA) von 0,28 ± 0,22 logMAR (20/40) auf 0,15 ± 0,14 logMAR (20/32). Nach der Linsenoperation zeigten die torischen IOLs durchschnittlich eine postoperative Fehlstellung von 25,69° ± 26,06°. Verglichen vor und nach der Rotation der torischen IOL blieb der BCVA unverändert bei 0,14 ± 0,14 logMAR (20/32), während sich der UDVA signifikant von 0,39 ± 0,29 logMAR (20/50) auf 0,27 ± 0,18 logMAR (20/40) verbesserte. Das refraktive Ergebnis zeigte eine Reduktion sowohl in der Restsphäre sowie in dem Zylinder. Die Ergebnisse der Gruppenanalyse demonstrierte für die erste Gruppe (Neuausrichtung auf die präoperativ berechnete Achse) eine postoperative UDVA 0,24 ± 0,16 logMAR mit einem Zylinder von 0,90 ± 0,90 D. In der zweiten Gruppe (Ausrichtung auf eine zurückberechnete Achse) betrug die UDVA 0,32 ± 0,20 logMAR mit einem Zylinder von 0,76 ± 0,72 D. Die IOLs mit hoher Zylinderstärke (≥ 2 D) zeigten bei der Rückberechnung eine stärkere Abnahme des Restzylinders als IOL mit niedriger Zylinderstärke (< 2 D) (27 % vs. 9 %). Der mittlere sphärische Äquivalent-Vorhersagefehler der Rückberechnung betrug 0,54 ± 0,55 D.
Schlussfolgerung
Die Neuausrichtung von fehlausgerichteten torischen IOLs verbessert die Sehschärfe und reduziert verbleibende Brechungsfehler. Insbesondere bei IOL mit hoher Zylinderstärke kann ein besseres refraktives Ergebnis erzielt werden, wenn vor der Neuausrichtung eine Rückberechnung durchgeführt wird.
Die vorliegende Studie widmete sich der Untersuchung von mikrostrukturellen Eigenschaften im Gehirn von Patienten mit Epilepsie, bei denen im herkömmlichen Magnetresonanztomografie (MRT) keine strukturellen Anomalien festgestellt wurden. Epilepsie ist eine komplexe neurologische Störung, die durch wiederkehrende epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. I Bisher wurde die Beeinträchtigung der Hirnmikrostruktur in dieser Gruppe kaum erforscht, obwohl aufgrund pathologischer Umstrukturierungen zerebraler Netzwerke, neuronaler Hyperaktivität und Hypersynchronisation ähnliche Schäden wie bei Patienten mit sichtbaren Läsionen angenommen werden könnten. Zur Untersuchung der zerebralen Mikrostruktur wurden in dieser Studie hochauflösende quantitative Tl-, T2- und Protonendichte (PD)-Verfahren in Kombination mit einer Gewebesegmentierung auf Basis synthetischer Anatomien verwendet.
Es wurden insgesamt 27 Epilepsiepatienten rekrutiert, bei denen mittels herkömmlicher MRT keine strukturellen Läsionen im Gehirn festgestellt wurden. Die MRT-Daten wurden mit einem 3-Tesla-MAGNETOM-TRlO-MR-Scanner erfasst, der mit einer 8-Kanal-Kopfspule ausgestattet war. Die quantitative MRTTechnik ermöglichte die Messung von Tl-, T2- und PD Werten, um die mikrostrukturellen Eigenschaften des kortikalen Gewebes zu analysieren. Die kortikale graue Substanz wurde analysiert, indem zur Vermeidung von Partialvolumeneffekten Tl-, T2- und PD-Werte aus den zentralen 20% des Kortex ausgelesen und in Oberflächendatensätzen gespeichert wurden. Die Gruppenvergleiche wurden dann mittels statistischer Analysen (allgemeines lineares Modell) und Permutationssimulationen durchgeführt, um Cluster zu identifizieren, die auf mögliche Gruppenunterschiede hinweisen. Für die weiße und tiefe graue Substanz erfolgte eine „region of interest"-basierte Analyse und eine Voxel-weise Analyse.
Die beschriebenen Analysen der quantitativen MRT-Daten zeigten keine signifikanten Unterschiede der Tl-, T2- oder PD-Werte zwischen den Gruppen. Weder in der grauen noch weißen Substanz ergaben sich demnach Hinweise auf mikrostrukturelle Veränderungen bei Patienten mit MRT-negativer Epilepsie.
Die Ergebnisse zeigen, dass zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen erforderlich sein werden, um die maßgeblichen Faktoren und Mechanismen zu ermitteln, die zur mikrostrukturellen Schädigung von Gehirngewebe in unterschiedlichen Untergruppen von Epilepsiepatienten beitragen.
The impact of the Covid-19 pandemic called for rapid responses in face of unprecedented challenges. In this context, earning more about the causative agent SARS-CoV-2 becomes imperative. Therefore, clinical virus isolates were studied with focus on infectivity, replication kinetic, and caspase activity.
Firstly, clinical specimens collected from patients were tested for infectivity in cell culture. Combined with polymerase chain reaction results, a formula predicting infectivity in cell culture based on abundance of viral RNA was developed. Additionally, analysis of different specimen types, sources, and material, elucidate the question of infectivity. Here, infectivity was demonstrated in specimens derived from different parts of the respiratory tract, including specimens collected from deceased persons. A protocol for virus isolation on human airway epithelium in air-liquid interface culture was established.
Secondly, replication kinetics of 20 clinical isolates were compared, including a subset of seven sequenced isolates. All isolates replicated in the colon epithelial cell culture model. Within the subset, differences between isolates carrying the D614G amino acid exchange and with original spike protein were observed.
Lastly, elevated caspase activity was demonstrated in two cell culture models including human airway epithelium in air-liquid interface culture.
Subsequently, caspase inhibition by small-molecule compound Emricasan and its effects on the cytopathic effect observed in cell culture were studied. Here, increased cell survival in a colon epithelial cell line was shown with unimpaired virus replication. Elevated caspase activity was identified as early marker of infection and validated by testing across 20 clinical virus isolates.
This study offers information on infectivity that can help shape the understanding of transmission risk. As such, parts of the data collected here were used for validation of rapid antigen tests. The insights gained by studying caspase activity contributed in part to the development of a drug screening method by Bojkova et al.,41 thus aiding routine laboratory workflow. It was demonstrated that Emricasan exhibits no antiviral effect, while the finding of increased cell survival in cell culture could give rise to further research on prevention of tissue damage.
Untersuchung zur Sicherheit bei der simultan bilateralen Cochlea-Implantation bei Erwachsenen
(2023)
Schwerhörigkeit ist sowohl für die betroffenen Patienten als auch sozioökonomisch eine relevante Erkrankung. Sie stellt ein Hindernis für die soziale Teilhabe dar, reduziert die Lebensqualität und führt zu direkten und indirekten Gesundheitskosten.
Cochlea-Implantate sind vielkanalige Neuroprothesen, die über einen chirurgisch in die Hörschnecke eingebrachten Elektrodenträger das erste Neuron der Hörbahn direkt elektrisch stimulieren und so eine Hörwahrnehmung induzieren.
Dadurch kann ein Funktionsverlust der Haarzellen, welcher die häufigste Ursache für eine Schwerhörigkeit ist, ersetzt werden. Cochlea-Implantate stellen den Goldstandard der Hörrehabilitation bei hochgradig schwerhörigen oder postlingual ertaubten erwachsenen Patienten sowie in der Versorgung prälingual ertaubter Kinder dar.
Bei vielen schwerhörigen Patienten besteht die Indikation zur beidseitigen Versorgung mit einem Cochlea-Implantat. Prinzipiell besteht die Möglichkeit, diese chirurgische Versorgung beidseits einzeitig (simultan) oder zweizeitig (sequenziell) durchzuführen. Während die Sicherheit der bilateral-simultanen Operation für Kinder durch mehrere Studien belegt wurde, liegen für Erwachsene erst wenige Daten vor.
Die vorliegende Studie untersucht, ob die bilaterale simultane Implantation mit höheren Komplikationsraten als die sequenzielle Operation assoziiert ist und leistet damit einen Beitrag zur Entscheidungsfindung von Patienten und Behandlern.
Es konnten 169 zwischen 2008 und 2017 bilateral implantierte Patienten eingeschlossen werden. Davon wurden 34 simultan (Gruppe 1) und 135 (Gruppe 2) sequenziell versorgt. Es wurde die Dauer der Operation, das Auftreten von Minor- und Major-Komplikationen sowie die Dauer des stationären Aufenthalts erfasst und zwischen beiden Gruppen verglichen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Gesamtzeit der Patienten im Operationssaal in der simultan implantierten Gruppe deutlich kürzer war. Die Häufigkeit chirurgischer Major- und Minor-Komplikationen unterschied sich hingegen nicht signifikant. Bezüglich einer letalen nicht-chirurgischen Komplikation in der simultan implantierten Gruppe erfolgte eine umfangreiche Aufarbeitung, ohne dass ein kausaler Zusammenhang mit der gewählten Behandlungsmethode nachgewiesen werden konnte. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts war in der simultanen Gruppe 0,7 Tage länger als bei unilateraler Implantation, aber 2,8 Tage kürzer als bei beiden sequenziellen Operation zusammen.
In der Zusammenschau aller berücksichtigten Komplikationen und der komplikationsrelevanten Faktoren ist die Sicherheit der simultan bilateralen Operation gegenüber dem sequenziellen Vorgehen als gleichwertig zu bewerten.
Jedoch muss individuell auf mögliche Risikokonstellationen des Patienten eingegangen werden, die bei der längeren Operationszeit der simultanen Implantation relevant sein kann. Daher ist eine sorgfältige Auswahl der Patienten
unter besonderer Berücksichtigung bestehender Komorbiditäten unerlässlich.
Menschen mit Epilepsie (engl. PWE) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko, vorzeitig zu versterben. Der plötzliche, unerwartete Tod bei Epilepsie (engl. Sudden Unexpected Death in Epilepsy, kurz SUDEP) stellt die häufigste epilepsiebedingte Todesursache dar. Obwohl das Thema in Fachkreisen zunehmende Aufmerksamkeit erfährt, die Empfehlung zur SUDEP Aufklärung zunehmend in nationalen Leitlinien aufgenommen wird, und der Patientenwunsch nach einer generellen SUDEP Aufklärung in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte, besteht weiterhin ein Informationsdefizit unter PWE. Ursache hierfür scheint insbesondere die Sorge der behandelnden Neurolog*innen zu sein, Menschen mit Epilepsie übermäßig emotional zu belasten und ihre Lebensqualität zu mindern. Diese Studie untersucht sowohl das Vorwissen über SUDEP als auch unmittelbare sowie langfristige Auswirkungen einer SUDEP Aufklärung auf Erwachsene mit Epilepsie. Ziel ist mögliche negative Auswirkungen der Aufklärung sowie Auswirkungen auf das Verhalten aufzudecken. Aus diesem Zweck wählten wir ein prospektives, multizentrisches, longitudinales Studiendesign. Die Daten wurden in halbquantitativen Interviews vor (vor der Aufklärung), unmittelbar nach (nach der Aufklärung) und drei Monate nach (3-Monats Follow-up) der SUDEP Aufklärung erhoben. Um die direkte Vergleichbarkeit zwischen den Zeitpunkten zu ermöglichen wurden folgende validierte Instrumente verwendet: das Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E) zur Erfassung depressiver Symptome, der EuroQoL (EQ-5D) zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), eine visuelle Analogskala (VAS) zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitszustandes, die revised Epilepsy Stigma Scale (rESS) zur Erfassung der wahrgenommenen Stigmatisierung und die Seizure Worry Scale zur Erfassung anfallsbezogener Sorgen. Insgesamt wurden 236 Teilnehmende (Durchschnittsalter: 39,3 Jahre, Spannweite: 18-77 Jahre, 51,7 % Frauen) in die Studie eingeschlossen. 205 (86,9 %) der Teilnehmenden konnten erneut im Langzeit Follow-up nach drei Monaten befragt werden. Eine der Teilnehmenden verstarb im Zeitraum des Follow-ups an SUDEP. Keines der validierten Instrumente zeigte zwischen den Zeitpunkten vor der Aufklärung und dem 3-Monats Follow-up eine Verschlechterung. Vor der Aufklärung hatten nur 27,5 % der Teilnehmenden von SUDEP gehört, und nur 9,3 % gaben an, diese Informationen von ihrer bzw. ihrem Neurolog*in erhalten zu haben. Nach der Aufklärung gaben mehr als 85 % der Teilnehmenden an, mit der SUDEP Aufklärung zufrieden oder sehr zufrieden zu sein. Drei Viertel der Teilnehmenden gaben an, durch die Aufklärung nicht oder überhaupt nicht belastet zu sein. Mehr als 80 % der Teilnehmenden befürworteten eine generelle SUDEP Aufklärung für alle Menschen mit Epilepsie. Bei dem 3-Monats Follow-up gab die Mehrheit der Teilnehmenden an, keine Verhaltensänderung vorgenommen zu haben, 24,8 % berichteten jedoch von starken Verhaltensänderungen.
Unsere Studie zeigt, dass eine SUDEP Aufklärung keine negativen Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitszustand, die HRQoL, depressive Symptome, krankheitsbezogene Stigmatisierung oder Sorgen vor Anfällen hat. Insgesamt zeigte sich eine hohe Zustimmung zur SUDEP Aufklärung. Eine generelle SUDEP Aufklärung könnte sich zudem positiv auf die Compliance auswirken und das Mortalitätsrisiko senken. Eine SUDEP Aufklärung bietet allerdings keinen sicheren Schutz vor SUDEP.
Hintergrund und Ziele: Die Hämodialyse ist das am weitesten verbreitete Nierenersatztherapieverfahren und wird auch in den nächsten Jahren von immer mehr Patienten mit akutem und terminalen Nierenversagen beansprucht werden. Ein großlumiger, sicherer und komplikationsarmer Gefäßzugang ist essenziell für die Durchführung einer effizienten Hämodialyse. Während arterio-venöse Zugänge der klar präferierte Gefäßzugang zur chronischen Hämodialyse sind, eignen sie sich aufgrund ihrer Reifungsdauer nicht für Patienten mit akuter Dialysepflichtigkeit oder für Patienten mit untauglichen Gefäßeigenschaften. Für diese Patienten kann die Hämodialyse über einen Vorhofkatheter erfolgen. Die KDOQI Richtlinien (2019) empfehlen die präferierte Punktion der rechten Vena jugularis interna, jedoch muss für Patienten mit thrombosiertem oder obliteriertem Gefäßstatus die Verwendung neuer, unkonventionellerer Zugangswege erwogen werden, um die überlebenswichtige Hämodialyse zu ermöglichen. Ein solcher unkonventioneller Zugangsweg ist der erstmals 2006 von Betz et al. beschriebene Iliakalvenenkatheter, der während seines Beobachtungszeitraums von 1.500 Kathetertagen initial die Sicherheit und Effektivität des Verfahrens vermuten ließ.
Die vorliegende Arbeit stellt eine retrospektive Analyse des Langzeitverlaufs von 95 Iliakalvenenkathetern zur Hämodialyse dar, die in den Jahren 2004 bis 2022 im Universitätsklinikum Frankfurt implantiert wurden. Der nun deutlich längere kumulative Beobachtungszeitraum von 20.252 Tagen soll beurteilen, ob sich die ursprünglich durch Betz et al. beschriebenen Ergebnisse auch im Langzeitverlauf bestätigen und soll weiterführend einordnen, inwieweit der Iliakalvenenkatheter als Option des Zugangsweges zur chronischen Hämodialyse für Patienten mit schwierigem Gefäßstatus in Betracht gezogen werden kann.
Patienten und Methoden: Das Patientenkollektiv bestand aus 79 Patienten (49 Männer und 30 Frauen) eines breiten Altersspektrums zum Zeitpunkt der Implantation (27 bis 84 Jahre), die während des Beobachtungszeitraums einen oder im Verlauf mehrere Dialysekatheter über eine der Iliakalvenen implantiert bekamen. Insgesamt wurden 95 Iliakalvenenkatheter erfasst und im Hinblick auf ihre Liegedauer, Komplikationsraten und Dialyse-Effektivität evaluiert.
Die Datenerhebung erfolgte aus den archivierten Patientenakten und Dialyseprotokollen des Universitätsklinikums Frankfurt und ergänzend mittels Datenanforderung von weiterbehandelnden Zentren, Praxen und Kliniken.
Ergebnisse: Der Iliakalvenenkatheter kam bei einem speziellen Patientenkollektiv zum Einsatz, welches oftmals bereits eine lange nephrologische Krankheitsgeschichte (im Durchschnitt erfolgte die Implantation 895,5 Tage nach der primären Andialyse), mehrere gescheiterte Gefäßzugänge 3,01(±2,97) und keine Alternativen eines sicheren konventionellen Gefäßzugangs zur Hämodialyse aufwiesen. Die Katheter-Anlage verlief bei 98,96% der Implantationsversuche erfolgreich. Alle erfolgreichen Anlagen verliefen komplikationslos. Die durchschnittliche Katheter-Liegedauer betrug 853,7 (± 162,87) Kathetertage und die primary patency der Katheter lag im Mittelwert bei 507,60 (±58,33) Tagen. Die Gesamt-Infektionsrate der Iliakalvenenkatheter lag bei 0,69/1.000 Kathetertage und eine Katheter-Dysfunktion war in acht Fällen der Grund der Katheter- Entfernung (8,4%). Die durchschnittliche Urea Reduction Rate betrug 68,9% (± 7,1). Es bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Alter (p=0.37), Geschlecht (p=0,61), BMI (p=0.97) oder Seitenlage des Katheters (p=0.22) und der Katheter-Liegedauer. Im Verlauf erfolgte bei drei Patienten eine erfolgreiche Nierentransplantation.
Schlussfolgerungen: Die Implantation des Iliakalvenenkatheters hat eine hohe Erfolgsrate, ein niedriges Komplikationsrisiko, ist technisch leicht zu erlernen und bedarf keiner aufwendigen interventionellen Rahmenbedingungen. Auch im Verlauf zeigt sich ein Komplikationsprofil, das in Bezug auf Katheter-Infektionen, Katheter-Dysfunktion, Katheter-Thrombosen und Komplikations-bedingten Explantationen den etablierten Zugangswegen mindestens gleichwertig ist. Außerdem konnte gezeigt werden, dass der Iliakalvenenkatheter eine lange Komplikations-freie Liegedauer hat und in Einzelfällen auch über mehrere Jahre hinweg eine suffiziente Hämodialyse gewährleisten kann. Geäußerte Bedenken, nach welchen eine spätere Nierentransplantation nicht möglich sei, konnten ausgeräumt werden. Des Weiteren beschreibt die vorliegende Studie erstmalig den Langzeitverlauf des Iliakalvenenkatheters bei einem Patientenkollektiv eines breiten Altersspektrums und zeigte auch die altersunabhängige Eignung des Zugangsweges.
Bei über der Hälfte der Patienten mit einer operationsbedürftigen MI liegt gleichzeitig eine Insuffizienz der TK vor. In den meisten Fällen handelt es sich hierbei um eine funktionelle Insuffizienz welche aus einer RV-Pathologie, bedingt durch eine Volumen- oder Druckbelastung resultiert. In der Vergangenheit bestand die Überzeugung eine konservative Behandlung der TI sei ausreichend und nach Beheben der ursächlichen Grunderkrankung sei diese selbstlimitierend. Neuere Studien konnten jedoch belegen, dass eine bestehende TI auch nach operativer Versorgung einer ursächlichen LV-pathologie keine ausreichende Rückbildungstendenz aufweist, sondern im Verlauf sogar noch progredient ist. Die persistierende TI führt zu einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität. Ist eine zweizeitige Operation an der TK im Verlauf erforderlich, so ist die Früh- und Spätmortalität deutlich erhöht und die Langzeitergebnisse sind schlecht. Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass die Indikation zur operativen Versorgung der TI ≥ 2 zu einem früheren Zeitpunkt und weniger restriktiv gestellt wird. Jedoch weisen die aktuellen ESC/EACTS-Guidelines insbesondere hinsichtlich der Versorgung einer TI < 2 nur einen niedrigen Evidenz-Grad auf, der richtige Operationszeitpunkt bleibt weiterhin umstritten. Der Grund für eine eher zurückhaltende Einstellung ist vor allem die Angst vor einer erhöhten Morbidität und Mortalität durch den additiven Eingriff. Zudem sind kaum Studien zu einer operativen Versorgung einer TI < 2 vorhanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher der Gewinn weiterer Erkenntnisse, dieses bis dato kaum untersuchten Patientengutes, insbesondere hinsichtlich der peri- und postoperativen Mortalität, sowie der Auswirkungen der prophylaktischen TKR im Langzeitverlauf. Im Rahmen dieser monozentrischen, prospektiven Studie wurden 264 Patienten eingeschlossen, welche sich im Zeitraum von 2009 bis 2015 einer TKR im Rahmen einer MKR an der Klinik für Thorax- Herz- und thorakaler Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main unterzogen. Das Patientenkollektiv wurde nachfolgend in zwei Gruppen unterteilt, nach dem Schweregrad der präoperativ bestehenden TI in eine „prophylaktische” pTKR-Gruppe bei einer TI < 2 und eine „therapeutische” tTKR-Gruppe bei einer TI ≥ 2. Primärer Endpunkt war die Erfassung der Früh- und Spätmortalität. Sekundäres Endziel war die Untersuchung des postoperativen Verlaufes der TI, sowie der Verlauf der kardialen Funktion. Die 30-Tages-Mortalität betrug 12% in der pTKR-Gruppe und 17% in der tTKR-Gruppe. Der wichtigste Einflussfaktor war die EKZ-Dauer. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant. Im Vergleich zu anderen Studien zeigte sich eine höhere 30-Tages-Mortalität, jedoch handelte es sich bei diesen zumeist um einen isolierten Eingriff an der Mitralklappe, mit einer deutlich kürzeren EKZ. Hinsichtlich der Gesamtmortalität zeigte sich ein 1-, 5- und 7-Jahres-Überleben in der pTKR-Gruppe von 81%, 66% und 56%, sowie 65%, 52% und 41% in der tTKR-Gruppe. Die höhere Gesamtmortalität dieser Studie im Vergleich zu anderen Arbeiten ist durch das deutlich ältere und multimorbide Patientenkollektiv erklärt. Bei dem Vergleich von Patienten, welche im Rahmen dieser Studie eine prophylaktische TKR erhielten gegenüber den Patienten, bei welchen im Rahmen von Vergleichsarbeiten bewusst auf eine TKR verzichtet wurde (NTKR-Gruppe), zeigte sich ein verbessertes Langzeitüberleben der pTKR-Gruppe. Bei den Arbeiten, bei welchen kein Überlebensvorteil unserer pTKR-Gruppe, gegenüber deren NTKR-Gruppe gezeigt werden konnte, zeigten sich dennoch positive Effekte der begleitenden Klappenoperation. Die erhöhte Frühsterblichkeit dieser Arbeit ist dem Umstand geschuldet, dass durch die zur Indikationsstellung herangezogenen Risikofaktoren ein Hochrisikokollektiv selektioniert wurde, mit einer konsekutiv erhöhten Sterblichkeit auch abhängig vom Ausmass der TI. Bereits in der Vergangenheit konnte eine Verbesserung des Langzeitüberlebens durch die Durchführung einer TKR bei einer TI ≥ 2, gegenüber dem Verzicht auf diese nachgewiesen werden. Anhand des Vergleiches von anderen Arbeiten mit der vorliegenden Arbeit konnte dieser Überlebensvorteil auch für die Durchführung einer pTKR bei einer TI < 2 gezeigt werden. Zudem konnte dargelegt werden, dass es sich bei der begleitenden pTKR um eine effektive und dauerhafte Methode zur Vermeidung einer Klappeninsuffizienz handelt. Somit konnte gezeigt werden, dass auch bei Patienten mit einer TI < 2 eine additiven TKR die Entwicklung einer späten TI verhindert.
Neuroendokrine Tumoren (NET) sind eine seltene Krankheit mit einem breitgefächerten heterogenen Erscheinungsbild, wodurch sich die Diagnose der Tumoren aus einer Vielzahl aus Gründen häufig um Jahre verzögert (1). In dieser Arbeit analysierten wir einen großen Datensatz in einem tertiären Referenzzentrum (UKF) von 1984-2019, um die Symptomatik vor der Diagnose des Tumors sowie den Zeitraum von der Tumormanifestation bis zur Diagnose weiter zu klären. Für die deskriptiven Analysen kamen SPSS, Cox-Regression und Log-Rank-Test zur Anwendung.
Insgesamt schloss die retrospektive Studie 488 gastroenteropankreastische (GEP)-NET mit 486 Patienten ≥ 18 Jahren ein, wovon knapp mehr als die Hälfte männlich (52,9%) waren. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose (ED) betrug 58 Jahre (477/486, 9 unbekannt). Die häufigsten Primärtumorlokalisationen stellten Pankreas (143/488 Patienten) und Dünndarm (145/488 Patienten) dar. Die Mehrheit der NET waren langsam wachsende G1-Tumoren mit einem Ki67 < 3% (155/330). Die Hälfte der Patienten entwickelten im Verlauf Fernmetastasen, wobei die meisten bereits bei der ED vorlagen und insbesondere die Leber als Metastasierungsorgan dominierte. Bei mehr als 60% der Patienten konnten Angaben zur klinischen Symptomatik vor der ED detektiert werden, wovon wiederum mehr als die Hälfte symptomatisch waren. 42% der symptomatischen Patienten zeigten NET-spezifische Symptome (Bauchschmerzen 77/128; 60,2%, Durchfall 51/128; 39,8%, Flush 19/128; 14,8%, Karzinoidsyndrom 8/128; 6,3% Tachykardie 6/128; 4,7%). In der primären bildgebenden Diagnostik dominierten konventionelle Bildgebungen wie Sonographie und Computertomographie (CT), wobei nuklearmedizinische Diagnostik eine Seltenheit darstellte. Mehr als 30% der Tumoren wurden als Zufallsbefunde im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik oder Operation diagnostiziert. Die Mehrheit der Patienten stellte sich initial außerhalb unserer Klinik vor, nur etwa 15% wurden innerhalb unserer Klinik insbesondere in der Gastroenterologie vorstellig, wo der NET diagnostiziert wurde.
Die Phase von der Tumormanifestation bis zur ED aller NET betrug im Median 17 Tage. Das Vorhandensein von Fernmetastasen sowie Symptomen führte zu keiner signifikanten Kürzung der Phase und einer schnelleren ED des NET (Median 65,5 vs. 90 Tage, p = 0,4).
Hintergrund: Der Rettungsdienst versorgt täglich viele Patient/-innen in unterschiedlichen Umgebungen und ist damit auch potentieller Überträger nosokomialer Infektionen. Zur Händehygiene, als entscheidende Säule der Infektionsprophylaxe, liegen bislang nur wenige Daten aus dem Rettungsdienst vor.
Methoden: Prospektive multizentrische Studie mit Fragebogen zur Selbst- und Fremdeinschätzung der Compliance und beeinflussender Faktoren (abgeleitet von der WHO Perception Survey for Health-Care Workers) sowie direkte Compliance-Beobachtung nach WHO-Standard bei Rettungsdienstpersonal zweier Berufsfeuerwehren in Deutschland.
Ergebnisse: Es wurden 207 Fragebögen eingereicht und während ca. 66h Beobachtungszeit wurden 674 Händedesinfektionsgelegenheiten protokolliert. Der präventive Effekt der HH wurde allgemein von den Mitarbeitenden anerkannt. Die Selbsteinschätzung (MW: 80%) und beobachtete Compliance-Rate (38%) zeigten eine deutliche Diskrepanz und die Compliance variierte zwischen den verschiedenen Indikationen. Besonders niedrig zeigte sich die Compliance rund um die Durchführung aseptischer Tätigkeiten. Hier zeichnete sich ein geringes Risikobewusstsein für nicht sichtbare Verunreinigungen ab. Hürden für die Umsetzung der Händehygiene stellten vor allem die Vorrangigkeit anderer Maßnahmen, Unterbrechung des Arbeitsablaufes und Zeitmangel dar.
Schlussfolgerungen: Die beobachtete Compliance-Rate im Rettungsdienst lag unterhalb der innerklinischen Durchschnittswerte. Insbesondere die Compliance im Rahmen aseptischer Tätigkeiten muss dringend gesteigert werden. Dies erfordert einen multimodalen Lösungsansatz, der die Optimierung der Ausbildung, Algorithmen, Materialverfügbarkeit und Praktikabilität der Händedesinfektion im Rettungsdienst beinhaltet.
In dieser retrospektiven Studie wurden 47 Patienten mit einem histologisch nachgewiesenen Analkarzinom und im Anschluss aufgetretenen Rezidiv nach Beendigung der Radiochemotherapie und hinsichtlich der Risikofaktoren für das tumorfreie, sowie das Gesamtüberleben ausgewertet.
Auffällig in dieser Patientenkohorte war der hohe Anteil an männlichen Patienten (68,1 %), an HIV-positiven (36,2 %) sowie an Patienten mit nachgewiesenem Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose (72,3 %).
Als signifikante Risikofaktoren für das tumorfreie Überleben wurden ein Primärtumor ab ≥ T3-Kategorie (Hazard-Ratio 1,87), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % vor Beginn der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 3,25), sowie das initiale fehlende therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 5,9) festgestellt. Auffällig war, dass kein signifikanter Einfluss bzgl. des biologischen Geschlechts, des Gradings, der N Kategorie oder des Alters ermittelt werden konnte.
In Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten ergaben sich folgende signifikante Risikofaktoren: eine T-Kategorie ≥ T3 (Hazard-Ratio 4,091), ein hohes UICC-Stadium (Hazard Ratio 2,89 für Stadium IIIC), das fehlende initiale therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 9,59), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % (Hazard-Ratio 12,23). Ein protektiver Faktor stellte ein längeres tumorfreies Überleben (Hazard-Ratio 0,935) dar.
Die Auswertung des gesamten und des tumorfreien Überlebens hinsichtlich des Befallsmusters der Rezidive ergab, dass mit zusätzlich zum lokalen Rezidiv nachgewiesenem lokoregionären Rezidiv und Fernmetastasen sich sowohl das tumorfreie Überleben (Ein-Jahres-tumorfreies Überleben 52,9 ± 12,1 % vs. 15,0 ± 8,0 %) als auch das Gesamtüberleben (5-Jahres-Gesamtüberleben 75,0 ± 12,5 % vs. 0,0 %) signifikant verringerten.
Im Vergleich der Merkmale der Patienten mit und ohne nachgewiesenen Fernmetastasen ergab sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf den Anteil der Tumore ≥ T3 (75 %).
In der Untergruppe, die mittels abdominoperinealer Rektumexstirpation therapiert wurde, konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die rpT-Kategorie, R-Klassikfikation, Pn-, V- und L-Klassifikation festgestellt werden.
Background: Hepatectomy is a complex procedure with high morbidity and mortality.
Early prediction/prevention of major complications is highly valuable for patient care.
Surgical APGAR score (SAS) has been validated to predict post-surgical complications (PCs).
Goal: We aimed to define a simple complications classification following hepatectomy based on a therapy-oriented severity Clavien-Dindo classification (CDC).
Methods: 119 patients undergoing liver resection were included. PCs were determined at follow-up based on CDC. Clinicopathological factors were used to calculate SAS. A receiver-operator characteristic (ROC) curve analysis estimated the predictive value of SAS for PCs. Circulating markers levels of liver injury were analyzed as critical elements on PCs.
Results: SAS (P=0.008), estimated blood-loss (P=0.018) and operation time (P=0.0008) were associated with PCs. SAS was reduced in patients with (+) compared to those without (-) complications (6.64±1.84 vs 5.70±1.79, P=0.0079). The area-under-the-curve was 0.646 by ROC, indicating an acceptable discrimination with 65% possibility to distinguish (-) and (+) groups (P=0.004).
Best cutoff value for SAS was ≤6/≥7, at which sensitivity and specificity were maximal.
ALT/ASL levels were significantly different within the group with 9-10 SAS points (P=0.01 and 0.02).
Conclusion: SAS provides accurate risk stratification for major PCs after hepatectomy, and might help improving the overall patient outcome.
Lungensonographie bei Patienten mit HIV und AIDS
Ziele und Methoden: Vor dem Hintergrund mehrerer retrospektiven Studien und Fallserien zur Anwendung des Lungenultraschalls zur Diagnose HIV-assoziierter Lungenerkrankungen führten wir eine prospektive Studie in der Abteilung für Infektiologie am Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt durch. Wir schlossen hierbei Patientinnen und Patienten ein, bei denen durch konventionelle Diagnostik eine Lungenerkrankung nachzuweisen oder auszuschließen war, und führten zeitnah zur konventionellen Diagnostik verblindete Ultraschalluntersuchungen durch. Diese wurden zudem verblindet von zwei weiteren Ultraschalluntersuchern reevaluiert, basierend darauf wurde die Interrater-Reliabilität zwischen den drei Befunden errechnet. Die konventionell-radiologischen Untersuchungen wurden verblindet von einem weiteren Radiologen befundet.
Ergebnisse: Wir untersuchten 80 HIV-positive Patienten, von denen 54 nachweislich eine pulmonale Erkrankung hatten. Die häufigsten Diagnosen waren Pneumocystis jirovecii-Pneumonien (21 Fälle), bakterielle Pneumonien (17 Fälle) und andere Diagnosen (16 Fälle). Die Lungenultraschalluntersuchungen zeigten bei 90.7% der Patienten mit pulmonaler Diagnose und bei 34.5% der lungengesunden Patienten Auffälligkeiten. Die CT-Untersuchungen fanden Pathologien in 97.5% der Erkrankten und 27.3% der Gesunden. Röntgenuntersuchungen zeigten bei 78.1% der Erkrankten und bei 25% der Gesunden pathologische Befunde. Die häufigsten Pathologien in allen Modalitäten waren interstitielle Veränderungen. Diese zeigten in der Lungenultraschalluntersuchung keinen signifikanten Unterschied zwischen den verschiedenen Lungenerkrankungen, waren jedoch signifikant häufiger als bei Patienten ohne Lungenerkrankung. Konsolidierungen und Pleuraergüsse waren im Lungenultraschall zwar häufiger bei Erkrankten, aber nicht signifikant gegenüber den Gesunden. Die Interrater-Reliabilität des Lungenultraschalls war hoch für interstitielle Pathologien (ICC=0.82) ohne nennenswerte Änderungen im Studienverlauf (r=-0.11), und niedriger bei Konsolidierungen und Ergüssen (jeweils κ=0.12) mit positivem Zusammenhang zur Studiendauer (r=0.88 für Konsolidierungen, r=0.37 für Ergüsse).
Diskussion: Lungenerkrankungen sind bei HIV-Patienten im Ultraschall am häufigsten durch interstitielle Pathologien nachzuweisen, diese allein erlauben allerdings keine Unterscheidung zwischen verschiedenen Erkrankungen. Die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung ist geringer als die der Computertomographie, jedoch höher als die Sensitivität des Röntgens. Interstitielle Pathologien werden bereits nach kurzer Lernphase reliabel identifiziert. Konsolidierungen und Ergüsse waren seltenere Befunde, und scheinen eine längere Lernphase zu benötigen, da die Interrater-Reliabilität im Verlauf der Studie ansteigt. In allen Modalitäten zeigten auch gesunde Patienten bildgebend Auffälligkeiten, was den positiv prädiktiven Wert bei niedrigerer Prävalenz negativ beeinflussen kann.
Lungensonographie bei Patienten mit COVID-19
Ziele und Methoden: Im Rahmen der seit Ende 2019 andauernden COVID-19 Pandemie boten sich die erlernten Sonographiekenntnisse für die bettseitige Diagnostik dieser neuen Lungenerkrankung an. Aufgrund der Pathogenität des neuartigen Erregers wandten wir die Lungensonographie zur Diagnostik unter Isolationsbedingungen an, um Transporte für konventionelle Bildgebung zu reduzieren. Bettseitig durchgeführte Lungensonographien bei SARS-CoV-2-positiven Patientinnen und Patienten wurden mit durchgeführter konventioneller Bildgebung im Rahmen dieser retrospektiven Fallserie verglichen.
Ergebnisse: Die Ultraschalluntersuchungen von 17 Patientinnen und Patienten wurden ausgewertet, hiervon zeigten 14 Untersuchungen Pathologien. In neun Fällen wurden interstitielle Pathologien beobachtet, fünf dieser Fälle zeigten zusätzlich Konsolidierungen.
Drei Patienten hatten außer Konsolidierungen keine weiteren Pathologien. Pleuraergüsse wurden in drei Fällen beobachtet, Pleuraplaques bei einem Patienten. In 5 von 7 Fällen mit auffälligem Thorax-CT zeigte die Lungensonographie Pathologien. Die Lungensonographie zeigte in jedem Fall Pathologien, in dem auch das Röntgen auffällig war.
Diskussion: Diese Fallserie zeigt die Anwendung der Sonographie als bettseitige Lungendiagnostik unter Isolationsbedingungen. Interstitielle Pathologien und Konsolidierungen scheinen die relevantesten Hinweise auf eine pulmonale Beteiligung im Rahmen der COVID-19-Erkrankung zu sein. Wegen der geringen Fallzahl und des retrospektiven Designs ist die Aussagekraft dieser Substudie gering, jedoch zeigt sie die Umsetzbarkeit der Sonographie als bildgebendes Verfahren, wenn aufgrund notwendiger Isolationsmaßnahmen und hoher Fallzahlen konventionelle Bildgebung erschwert ist.