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Von 1000 lebend geborenen Kindern haben eta 8-10 einen angeborenen Herzfehler. Dabei ist der Vorhofseptumdefekt vom Sekundumtyp (ASD) mit einer Häufigkeit von 0,5 bis 1:1000 nach dem Ventrikelseptumdefekt (VSD) das zweithäufigste angeborene Vitium. Im Erwachsenenalter ist der ASD der häufigste angeborene Herzfehler. ...
Die Hämophilie A und B, die häufigsten plasmatischen Gerinnungsstörungen, beruhen auf dem Defekt des Gerinnungsfaktors VIII bzw. IX. Eine Ausbildung von FVIII- bzw. FIX neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) ist heute die bedeutendste und schwerwiegendste Nebenwirkung bei der Behandlung der Patienten mit FVIII/FIX-Präparaten. Ungefähr 25-30% der schwer erkrankten Hämophilie A-Patienten (FVIII-Aktivität < 1%) entwickeln Inhibitoren. Bei der Hämophilie B sind nur ca. 1-3% der Patienten von Inhibitoren betroffen. Ziel der Arbeit war es, die Einflußfaktoren der Inhibitorentwicklung zu ermitteln und mit anderen Studien zu vergleichen. Die für die Substitutionstherapie eingesetzten FVIII-Präparate werden entweder aus Spenderplasma gewonnen oder gentechnisch (rekombinant) hergestellt und durch verschiedene Verfahren virusinaktiviert. Eine Charakterisierung der Präparate zeigte leichte, aber unerhebliche Unterschiede zwischen einzelnen Chargen desselben Präparates. Unter Verwendung der FVIII-/FIX-Präparate wurde die Inhibitorwirkung qualitativ und quantitativ nachgewiesen. Es wurde der Verlauf von Inhibitoren zum Schweregrad der Hämophilie, zur Art der verabreichten Präparate, zu der substitutierten Menge- auch bezogen auf das Körpergewicht- und zur Substitutionsfrequenz korreliert. Es konnte gezeigt werden, daß der Mutationstyp, die Dosierung und das Alter der Erstbehandlung die Inhibitorbildung beeinflussen können. Die Intron 22-Inversion verursacht in den meisten Fällen eine schwere Hämophilie A, und dabei werden auch am häufigsten Inhibitoren gebildet. Bei der Hämophilie B verursachen ausschließlich die große Deletion und Nonsensemutationen die Inhibitorentwicklung. Bei einem Vergleich der Inhibitorinzidenzen von r- und pdFVIII-Präparaten konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden, wie auch andere Studien zeigten. Eine Ausnahme stellt eine erst kürzlich vorgetragene retrospektive Studie aus Frankreich dar (Rothschild 2003). Durch Epitopemapping mit rekombinanten FVIII-Fragmenten konnten bestimmte Domänen des Proteines als ,,targetU der neutralisierenden und nicht-neutralisierenden Antikörper identifiziert werden. Auf der schweren Kette des FVIII-Proteines waren die Antikörper gegen die A2- und die Alal-Domänen gerichtet. Auf der leichten Kette waren die Antikörper gegen die C2-, a3A3- und C1-Domänen gerichtet. Zudem konnte gezeigt werden, dass inhibitorische und nicht-inhibitorische Antikörper vorwiegend gegen die schwere Kette (HC) des FVIII-Proteines gerichtet waren. 77 % der untersuchten Patienten zeigten eine Intron 22-Inversion. Dies verdeutlicht, daß diese Mutation einen hohen Risikofaktor hinsichtlich Inhibitor- und Antikörperbildung darstellt.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit automatischer Informationssuche in heterogenen medizinischen Datenquellen. Informationssuche beschreibt einen Vorgang zur Deckung eines vorhandenen Informationsbedarfs, der aus einem Mangel an Wissen resultiert. In der modernen medizinischen Praxis sind aktuelle Informationen zur optimalen Behandlung eines Patienten wichtig. Fehlen diese Informationen, resultieren negative Folgen für den Behandlungsprozess. Im Hinblick auf den ableitbaren Erkenntnisgewinn ist die Fülle an aktuellen medizinischen Informationen, die heute über Literatur- und Wissensdatenbanken im Internet zur Verfügung steht, eigentlich wünschenswert. Das gezielte Auffinden relevanter Informationen, die zum Kenntnisstand des Arztes und dem Problem des Patienten passen, ist aber mühsam, fehlerbehaftet und zeitaufwändig. Der Aufwand, problemspezifische Informationen zu finden, wird zusätzlich dadurch vergrößert, dass die vorhandenen medizinischen Informationsanbieter unterschiedliche Anfragesprachen zum Zugriff auf die Daten bereitstellen und sich die Struktur der angebotenen Informationen von Anbieter zu Anbieter unterscheidet. Zur Lösung dieser Problematik werden Verfahren untersucht, mit denen die Informationsrecherche automatisiert werden kann. Ausgehend von den Informationen in der elektronischen Patientenakte und den persönlichen Interessen des Arztes werden Suchanfragen automatisch generiert, an verschiedene Informationsanbieter versandt, und die Suchergebnisse anschließend bedarfsgerecht gefiltert präsentiert. Die so gewonnenen Informationen ergänzen die Inhalte der elektronischen Patientenakte. Für die Generierung von problemspezifischen Suchanfragen wird ein komplexes, universelles Verfahren auf der Basis von dynamischen Textgenerierungsmethoden mittels XML-Strukturen entwickelt. Als Grundlage dient eine formal definierte Beschreibung des Informationsinteresses. Daten aus der elektronischen Patientenakte und dem Interessenprofil des Arztes werden über sog. Datencontainer in die Beschreibung eingebettet. Die Auswertung der Datencontainer ergibt eine allgemeine Anfrage, die erst in einem weiteren Schritt in die spezifische Anfragesyntax der einzelnen Informationsanbieter transformiert wird. Als Informationsanbieter kommen sowohl Anbieter medizinischer Literaturdatenbanken als auch eine medizinische Suchmaschine für das World Wide Web zum Einsatz. Das Konzept der virtuellen Datenbank wird verwendet, um aus den Antworten der Informationsanbieter die jeweils erforderlichen Informationsbestandteile zu extrahieren und in ein universelles XML-Dokumentenformat zu integrieren. Der Arzt, der mit dem System arbeitet, erhält als Ergebnis einer Recherche eine einheitliche, übersichtsartige Darstellung der Suchergebnisse, unabhängig von der Struktur der Informationen. Die Realisierung erfolgt als Prototyp eines Informations-Agentensystems, das aus einer interaktiven und einer automatischen, im Hintergrund arbeitenden Komponente besteht.
Die Detektion und die Differenzierung von Leberläsionen stellt ein alltägliches Problem für den klinisch tätigen Radiologen dar. Die diagnostische Einschätzung dieser Lebertumoren ist entscheidend für das weitere Procedere. Eine Vielzahl von bildgebenden Verfahren wie Sonographie, CT und MRT stehen zur Lösung dieses Problems zur Verfügung. Bei allen Verfahren kam es in den letzten 10-15 Jahren zu deutlichen geräte- und untersuchungstechnischen Verbesserungen, so daß der Stellenwert der einzelnen Untersuchungsmethoden und -strategien immer wieder neu erfaßt werden mußte. Seit Ende des Jahres 2001 ist Resovist® (SH U 555 A, Schering AG, Berlin, Deutschland) als ein neues organspezifisches superparamagnetisches Eisenoxid (SPIO) - Kontrastmittel für die MRT auf dem europäischen Markt zugelassen. Die klinischen Erfahrungen sind jedoch noch gering. Aus diesem Grund sollte in der vorliegenden prospektiven, randomisierten Studie das Sicherheitsprofil sowie das Kontrastverhalten dieses Kontrastmittels bei unterschiedlichen pathologischen Befunden und unter Verwendung unterschiedlicher Sequenzen untersucht werden. Im Rahmen der Dissertation wurden 50 Patienten mit bekannten primären und sekundären Lebertumoren in die Studie eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde eine intravenöse Bolusapplikation des superparamagnetischen MRT-Kontrastmittels Resovist® in unterschiedlichen Dosierungsgruppen durchgeführt. Zusätzlich erfolgten bei 20 dieser Patienten MRT-Untersuchungen der Leber mit dem paramagnetischen MRT-Kontrastmittel Magnevist® (Gd-DTPA). Das gewebespezifische superparamagnetische Eisenoxid-Kontrastmittel Resovist® wies nach der intravenösen Applikation ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil auf. Bei dem Patientenkollektiv der vorliegenden Arbeit konnten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Anhand von Signalintensitätsmessungen für unterschiedliche Sequenzen sowohl vor als auch zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Kontrast-mittelapplikation konnten die Signalintensitätsveränderungen für die Lebertumoren und das Leberparenchym quantifiziert werden. Im Vergleich zu den anderen verwen-deten Dosierungen von Resovist® war der deutlichste Signalintensitätsverlust nach der Applikation der höchsten Resovist®-Dosis zu messen. Jedoch konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen einer Dosierung von 8 μmol Fe/kg Körpergewicht und 16 μmol Fe/kg Körpergewicht bezüglich der Detektion und Charakterisierung von Lebertumoren evaluiert werden. Somit scheint eine Resovist®-Dosis von 8 μmol Fe/kg Körpergewicht am optimalsten zu sein. Von den insgesamt 8 verwendeten Sequenzen erwies sich die T2-w Sequenz nach der Applikation von Resovist® als geeignetste zur Detektion von Leberläsionen. Mit dieser Sequenz konnten 24 zusätzliche Läsionen nach der KM-Gabe detektiert werden. Die Größe der kleinsten detektierten Leberläsion betrug dabei 0,4 cm. Diese T2-w SPIO-verstärkte Sequenz war auch der Untersuchung mit dem paramagnetischen MRT-Kontrastmittel Magnevist® bei der Detektion von Leberläsionen überlegen. Aufgrund eines lange verbleibenden Kontrasteffekts können fokale Leberläsionen bis zu 6 Stunden nach der Resovist®-Applikation im MRT detektiert werden. Durch die intravenöse Applikation von Resovist® als Bolus ist eine dynamische T1-w MRT-Bildgebung ähnlich wie bei dem paramagnetischen MRT-Kontrastmittel Magnevist® durchführbar. In der vorliegenden Arbeit konnten nach der Applikation von Resovist® typische Kontrastierungsmuster für die unterschiedlichen Lebertumoren (Lebermetastasen: n=19, hepatozelluläre Karzinome (HCC): n=8, cholangiozelluläre Karzinome (CCC) n=4, Lymphombefall der Leber: n=2, fokal noduläre Hyperplasien (FNH): n=5, Hämangiome n=5, Regeneratknoten n=7) evaluiert werden. Während Leberläsionen ohne Kupffersche Sternzellen wie Leber-metastasen, CCC´s und Lymphome nach der SPIO-Gabe keine Änderung der Signalintensität aufwiesen, war bei den Lebertumoren mit Kupfferschen Sternzellen wie FNH und Regeneratknoten besonders in der T2-w Sequenz nach der KM-Gabe ein signifikanter Verlust der Signalintensität zu evaluieren. Auch beim Leber- und Milzparenchym zeigte sich aufgrund der gewebespezifischen KM-Aufnahme ein signifikanter Signalintensitätsverlust. Bei hypervaskularisierten Lebertumoren wie Hämangiomen und HCC´s war in der T1-w Sequenz nach der Applikation von Resovist® ein signifikanter Signalintensitätsanstieg zu beobachten. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, daß aufgrund des guten Sicher-heitsprofils, der höheren Detektionsrate besonders von kleinen Leberläsionen unter 1 cm und der ausgezeichneten Charakterisierung von Lebertumoren das superpara-magnetische gewebespezifische MRT-Kontrastmittel Resovist® dem paramagne-tischen gewebeunspezifischen MRT-Kontrastmittel Magnevist® vorzuziehen ist.
Zelluläre Zytotoxizität ist ein Phänomen, das für die Wirkung allogener Stammzelltransplantationen verantwortlich gemacht wird. Sie wird zudem genutzt im Rahmen zellulärer Immuntherapien mit Spenderlymphozyten, angereicherten, aktivierten und z.T. gentechnisch veränderten T- und NK-Zellen, Targeting der Antitumor-Immunantwort mit bispezifischen Antikörpern und der Vakzinierung mit dendritischen Zellen. Ihre Messung ist von großer Bedeutung bei der Weiterentwicklung und Validierung solcher Verfahren. In der Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität werden gegenwärtig mehrere solcher Verfahren entwickelt und eingesetzt. Eine Zytotoxizitätsmessung insbesondere gegen patienteneigene Leukämieblasten ist daher unerlässlich. Proben von Leukämieblasten aus peripherem Blut oder Knochenmark von Patienten sind heterogen und enthalten in der Regel restliche gesunde Zellen. Diese Zellen verzerren die Messung einer spezifischen Zytotoxizität gegen die Blasten, wenn sie nicht gezielt aus der Auswertung ausgeschlossen werden. Effektorzellen bestehen ebenfalls aus Subpopulationen, die in unterschiedlichem Ausmaß mit den Blasten interagieren. Um solche komplexen Proben adäquat analysieren zu können, sollte ein durchflusszytometrischer Assay unter Ausnutzung des Potenzials monoklonaler Antikörper zur differenziellen Markierung von Zellpopulationen entwickelt werden. Die Auswertung der Leukämietypisierungen von 47 Patienten und Austestung in Frage kommender Antikörper ergab, dass eine Wahl der Antikörper aufgrund des immunologischen Subtyps einer Leukämie nur mit Einschränkung möglich ist, so dass eine Vorabtestung der Antikörper erfolgen muss. Bei Einsatz der Markierung von Proben mit FITC- und PEkonjugierten Antikörper in einem konventionellen durchflusszytometrischen Assay, der die PI positiven Zielzellen an den Gesamtzielzellen als Korrelat der zytotoxischen Aktivität der Effektorzellen maß, traten Diskrepanzen in den Anteilen der Zellpopulationen einer Probe auf. Diese legten den Schluss nahe, dass tote Zellen durch vollständige Fragmentierung einer Messung entgehen. In einer neu konzipierten Assayvariante wurde daher das gegenteilige Konzept gewählt, die Messung des Überlebens der Zellen. Dies wurde ermöglicht durch die Einführung eines internen Standards, der eine durchflusszytometrische Konzentrationsmessung erlaubt. Mit diesem Verfahren wurde gezeigt, dass die Zunahme der mit PI erfassten toten Zellen nur gering mit der Abnahme lebender Zellen korreliert. Die Validierung anhand des Europium-Release-Assays ergab übereinstimmende Ergebnisse dieser zweiten Assayform mit diesem bei signifikantem (P ≤ 0,01, Wilcoxon-Rangtest) Unterschied der ersten Variante. Der im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelte Assay erlaubte zusätzlich die Beurteilung auch des Verhaltens der Effektorzellkonzentrationen. Es wurde gezeigt, dass diese sich bei vorhandener zytotoxischer Aktivität gegen die Zielzellen änderten im Sinne einer initialen Abnahme insbesondere in den geringen Effektor:Zielzell-Ratien und einer erneuten Zunahme bei längerer Kokulturdauer im Sinne einer Proliferationsinduktion durch den Zielzellstimulus. In einem letzten Schritt wurde eine modifizierte Zytometersteuerung und die Markierung CD4 und CD8 positiver T-Zellen in der gleichen Fluoreszenz unter Ausnutzung der unterschiedlichen Fluoreszenzintensitäten eingeführt. Dadurch wurde es möglich, bei vier Fluoreszenzbereichen simultan bis zu fünf verschiedene monoklonale Antikörper zuzüglich Propidiumjodid in einem einzigen Ansatz zu verwenden und so nicht nur lebende Ziel- und Effektorzellen zu differenzieren, sondern durch entsprechende Kombination der Antikörper auch Effektorzellsubpopulationen wie CD4+ und CD8+ T-Zellen in ihrem Verhalten zu beurteilen. Über die gleichzeitige Auswertung von Ziel- und Effektorzellen in verschiedenen Effektor:Zielzell-Ratien erlaubt dieser neue Assay differenzierte Aussagen über das Verhalten und die Reaktivität von Zellen in Kokultur bei einfacher Handhabung, minimaler Zellmanipulation im Verlauf des Assays durch Markierung erst nach Kokultur und hoher Flexibilität in der bearbeiteten Fragestellung.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit medizinischem Information-Retrieval in Volltext-Datenbanken und im World-Wide-Web. Information-Retrieval unterscheidet sich von Daten- oder Text-Retrieval dadurch, dass nicht nach Wörtern gesucht wird, die einem exakten Patternmatch folgend (Zeichen für Zeichen identisch) gefunden werden. Stattdessen wird eine vage Suchanfrage gestellt, bei der vielerlei Faktoren die Suchergebnisse beeinflussen können. So existieren von vielen Wörtern Schreibweisen-Variationen, wie etwa Cervix-Zervix. Auch kommen in medizinischen Texten, die im Routinebetrieb entstanden sind und die nicht korrekturgelesen wurden, viele Orthografie- bzw. Tipp-Fehler vor. Zusätzlich entstanden durch die Rechtschreibreform der deutschen Sprache weitere Schreibweisenvariationen (Elektrokardiograf-Elektrokardiograph). In der Medizin wird das Problem des Information-Retrieval noch dadurch vergrößert, dass eine Fach- und eine Umgangssprache existieren. So recherchiert ein Arzt als Kenner der Fachsprache nach “Tachykardie“, während ein Patient nach dem umgangssprachlichen “Herzrasen“ sucht. Für Information-Retrieval im World-Wide-Web ist die Nutzung von Suchmaschinen von elementarer Bedeutung. Auch Meta-Suchmaschinen haben sich etabliert. Darauf aufbauend wird das Modell einer thesaurus- und indexbasierten Meta-Suchmaschine entwickelt und implementiert. Dieses Modell bietet - im Vergleich zu klassischen Volltext- und Meta-Suchmaschinen - einige Vorteile. So entsteht z.B. nur sehr geringer Speicherplatzbedarf, es ergeben sich schnelle Zugriffszeiten, trotzdem wird kein eigener Crawler benötigt. Zur Lösung der Probleme werden Thesauri und die Fuzzy-Set-Theorie eingesetzt: * Die Theorie der unscharfen Mengenlehre (Fuzzy-Set-Theorie) wird genutzt, um Differenzen in der Schreibweise zu eliminieren. Dazu wird ein neuer Algorithmus entwickelt, der - basierend auf einem klassischen, etablierten Algorithmus - bessere Retrieval-Ergebnisse bei gleichzeitig geringerer Laufzeit ergibt. Er basiert auf Buchstabengruppen (sog. n-Gramme) und wurde am Beispiel der Größe n = 3 (Trigramme) implementiert und getestet. * Thesauri sind Datenbanken, die W¨orter und Relationen zwischen Wörtern enthalten. Sie werden in der vorliegenden Arbeit extensiv f¨ur Crawling, Ranking, Information-Retrieval und Meta-Suche eingesetzt. Fuzzy-Set-Theorie und Thesauri dienen zusammen der Modellierung des ungenauen Wissens für das Information-Retrieval. Test und Evaluation finden anhand von drei verschiedenen Textmengen statt. Die Suchmöglichkeiten für das Information-Retrieval werden komplex gestaltet. Es wird sowohl eine Operatorpriorität als auch Setzung von Prioritätsklammern ermöglicht. Dazu werden Techniken der formalen Sprachen und des Compilerbaus eingesetzt. Für die Ausgabe der Seiten werden spezifische Verfahren entwickelt, die Seite bezüglich der Relevanz zu bewerten, das sog. Ranking. Insgesamt werden drei verschiedene Ranking-Verfahren vorgestellt und implementiert. Die Realisierung erfolgt komplett XML-basiert mit einem Schwerpunkt auf XSLT. Als Ausgabeformate stehen XML, HTML und PDF zur Verfügung.
Der A. carotis interna (ACI)-Bulbus ist eine Prädilektionsstelle für atherosklerotische Gefäßwandveränderungen. Allerdings erklären konventionelle vaskuläre Risikofaktoren nicht vollständig das Atherosklerosevorkommen im Bereich der Karotisbifurkation. Darüber hinaus ist bekannt, dass auch lokale anatomische und hämodynamische Faktoren die Initiierung des atherosklerotischen Prozesses beeinflussen können. In der vorliegenden Arbeit wurden die wechselseitigen Beziehungen zwischen vaskulären Risikofaktoren, atherosklerotischen Frühveränderungen und anatomischen Varianten des Karotissystems in einer bevölkerungsbasierten Studie untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 1300 Personen im Alter zwischen 40 und 70 Jahren, die eine Subgruppe einer großen Querschnittstudie darstellten und frei von klinisch-relevanten Manifestationen einer fortgeschrittenen Atherosklerose waren. Die Prävalenz vaskulärer Risikofaktoren wurde mit einem standardisierten und computergestützten Interviewverfahren ermittelt. Hochauflösender Ultraschall wurde sowohl zur Visualisierung der Karotis-IMT an drei Arterienstellen (A. carotis communis, Karotisbifurkation, ACI-Bulbus) als auch zur Identifikation von atherosklerotischen Plaquebildungen innerhalb des ACI-Bulbus auf beiden Seiten eingesetzt. Die Karotis-IMT wurde quantifiziert, indem die mittlere Intima Media-Dicke der schallkopffernen Gefäßwand mit Hilfe eines digitalen Auswertprogramms gemessen wurde. Um die anatomische Variabilität der Karotisbifurkation zu bestimmen, wurde eine standardisierte transversale Insonation verwendet und der Winkel des ACI-Abgangs, der als Rotationswinkel in Relation zur A. carotis externa ausgedrückt wurde, gemessen. Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht zeigten sich starke Beziehungen zwischen der Karotis-IMT und Risikofaktoren wie “Arterielle Hypertonie”, “Rauchen” und “Body Mass Index”, während die Korrelation mit dem “Gesamtcholesterin” schwach war. Die Karotis-IMT ist um so dicker, je stärker der einzelne Risikofaktor ausgeprägt ist. Keinerlei Beziehungen ergaben sich zwischen dem Risikofaktor “Diabetes mellitus” und der Karotis-IMT, was darauf zurückzuführen ist, dass die Prävalenz dieser Erkrankung in der untersuchten Population sehr niedrig war. Als positive Prädiktoren für ACI-Plaquebildungen erwiesen sich nach Alters- und Geschlechtsadjustierung der Bluthochdruck und der Nikotinkonsum. Der Winkel des ACI-Abgangs war positiv mit der IMT des ACI-Bulbus, jedoch nicht mit der IMT der anderen Arteriensegmente assoziiert. Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und vaskuläre Risikofaktoren erhöhte ein dorsal/dorsomedialer ACI-Abgang (Rotationswinkel ≥60°) das Risiko, eine Bulbus-IMT im höchsten Quartil aufzuweisen, um das dreifache (OR: 2.99; 95%-KI: 1.86-4.83; p<0.001) auf der linken und um das zweifache (OR: 2.01; 95%-KI: 1.31-3.09; p=0.001) auf der rechten Seite. Eine ähnliche Beziehung fand sich für Plaquebildungen, die “Odds Ratios” betrugen nach multivariater Analyse 3.67 (95%-KI: 1.49-9.03) auf der linken und 2.07 (95%-KI: 1.10-4.83) auf der rechten Seite (p=0.035 beidseits). Der ACI-Abgangswinkel hat somit auch einen unabhängigen, positiv-prädiktiven Wert zur Vorhersage von Plaquebildungen des ACI-Bulbus. Eine unabhängige Beziehung der konventionellen vaskulären Risikofaktoren mit dem ACI-Abgangswinkel lag dagegen nicht vor. Die Verwendung der standardmäßigen, schräg anterioren Einschallrichtung hatte keinen Einfluss auf die IMT-Messungen im ACI-Bulbus. Die vorliegenden Ergebnisse sind vereinbar mit vorherigen epidemiologischen Studien, die zeigen, dass die Frühatherosklerose des Karotissystems bei klinisch gesunden Personen durch die meisten traditionellen Risikofaktoren moduliert wird. Außerdem wurde festgestellt, dass die Variabilität der Gefäßanatomie einen unabhängigen Einfluss auf die Atherogenese haben könnte. Die Tatsache, dass diese Beziehung spezifisch für den ACI-Bulbus ist, indiziert, dass ein größerer ACI-Abgangswinkel zu lokalen hämodynamischen Veränderungen führt, die ihrerseits das Atheroskleroserisiko erhöhen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der ACI-Abgangswinkel ein neuer Risikofaktor für die Karotisatherosklerose sein könnte. Ob es sich hierbei jedoch um eine kausale Beziehung handelt, kann nicht im Rahmen einer Querschnittstudie bewiesen werden. Diese Hypothese sollte nun in prospektiven Studien geprüft werden.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte überprüft werden, ob es bei hyperfunktionellen Dysphonien besondere Merkmale des Stimmeinsatzes gibt und inwieweit er sich vom Stimmeinsatz, der aus einer eutonen Grundhaltung heraus angestimmt wird unterscheidet. Weiterhin sollte eine Möglichkeit geschaffen werden, funktionelle Stimmstörungen objektivierbar zu machen und ihr Vorhandensein leichter zu dokumentieren. Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur hyperfunktionelle Stimmstörungen beschrieben werden, so ist doch wenig über die Stimmeinsätze und die dabei stattfindenden physiologischen Vorgänge bekannt. Auch finden sich nur sehr wenige Ansätze funktionelle Stimmstörungen mit objektiven Meßmethoden zu klassifizieren. Durch die Untersuchung von 15 Patienten mit hyperfunktioneller Dysphonie in der Klinik für Phoniatrie und Pädaudiologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main sollte im folgenden geklärt werden, ob und, wenn ja, auf welche Weise sich die Stimmeinsätze bestimmten Typen zuordnen ließen. Weiterhin sollte bestimmt werden, ob die gefundenen Typen immer im selben Kontext auftraten, oder ob sie sich intraindividuell gehäuft fanden. Der Prozeß der Datengewinnung soll nun nochmals sehr kurz erläutert werden (näheres unter Kapitel 4). Alle Patienten wurden gebeten, den Text „Ein einäugiges Ungeheuer“ in ihrer gewohnten Sprechstimmlautstärke vorzulesen. Diese Aufnahmen wurden im Phonetiklabor durchgeführt und mit dem Programm „Cool Edit 96“ von Syntrillium gespeichert. In dem Text findet sich eine besondere Häufung von Vokalen und Diphthongen in den Stimmeinsätzen. Aus dem Text wurden 18 verschiedene Stimmeinsätze mit der Silbe /EIN-/ ausgewählt und als Einzelsequenz abgespeichert. Anschließend erfolgte eine manuelle Bearbeitung der Stimmeinsätze mit dem Programm „Glottal Segmentation of voice and speech“. Dabei wurden jeweils die ersten zwölf glottalen Zyklen des Stimmeinsatzes erfaßt und analysiert. Die so gewonnenen Daten wurden mit dem Zusatzprogramm „Periodendauerstatistik“ graphisch dargestellt. Dabei wurde ein Frequenz-Zeit-Diagramm angezeigt, welches in der Ordinate die Frequenz und in der Abszisse jeweils einen glottalen Zyklus abbildet. Diese Darstellung nimmt keinen direkten Bezug auf die Periodendauer, es wird lediglich die Anzahl der glottalen Zyklen mit der dazugehörigen Frequenz erfaßt. Eine Zusatzfunktion des Programms ist es, daß alle Darstellungen der 18 Stimmeinsätze wiederum in einer Abbildung, zum besseren Vergleich untereinander, wiedergegeben werden können. Insgesamt wurden über 500 Stimmeinsätze untersucht. Bei allen untersuchten Stimmeinsätzen fanden sich vier immer wieder vorkommende Typen. Drei davon sind typisch für hyperfunktionelle Dysphonien, der vierte (Typ 1) entspricht dem physiologischen, weichen Stimmeinsatz und findet sich bei hyperfunktionellen Dysphonien eher selten. Diese Form des Stimmeinsatzes sollte während einer Therapie angestrebt werden, da der Sprecher hier aus einer eutonen Grundspannung heraus intoniert. Eine Häufung der einzelnen Typen kann individuell vermehrt auftreten. Beim interindividuellen Vergleich hingegen konnte keine Typuspräferenz pro Worteinsatz festgestellt werden. Im Verlauf einer erfolgreichen Therapie kann am Patienten eine Verschiebung zum Typ 1 hin vermerkt werden, dies wurde jedoch bislang nur beispielhaft überprüft und wird Gegenstand weiterer Forschungen sein. Mit den vorgestellten Ergebnissen, steht ein objektives Verfahren zur Therapieverlaufsbeobachtung bei funktionellen Dysphonien zur Verfügung. Dabei ist wichtig, daß sowohl Stimmschallsignal als auch Elektroglottogramm ohne Beeinträchtigung der Phonation des Patienten aufgezeichnet werden können. Diese Aufzeichnungen können zu einem späteren Zeitpunkt beliebig oft vom Untersucher/Therapeuten angehört und auch visuell beurteilt werden. Die daraus gewonnenen Ergebnisse können mit dem Patienten besprochen werden. Bei erfolgreicher Therapie kann der Patient anhand der wechselnden Kurvenverläufe seine Fortschritte nicht nur selbst hören, sondern auch anhand der erfolgenden Typisierung visualisieren. Dies fällt dem Patienten in der Regel leichter, als die auditive Kontrolle, da unsere visuelle Wahrnehmung in der heutigen Umgebung stärker trainiert wird, als die auditive. Die Befunde belegen deutlich, daß hyperfunktionelle Funktionsabläufe nicht nur auf die Ebene der Glottis beschränkt sind, sondern vielmehr auf Verengungen im Hypo- und Mesopharynx, in Kombination mit erhöhter Spannung in der Vokaltraktwand, dem Mundboden sowie der Zunge und der mimischen Gesichtsmuskulatur zurückzuführen sind. Die entstehende faukale Enge durch Dorsalverlagerung des Zungengrundes sowie ein unphysiologischer Hochzug des Kehlkopfes behindern zusätzlich die Resonanz im Vokaltrakt und die wechselseitige Beeinflussung von Kopf- und Brustresonanz. Die Resonatoren können nicht im optimalen Verhältnis zueinander schwingen, dadurch behindern sie sich gegenseitig und es kann kein tragfähiger, reiner Klang entstehen. Genau an diesem Punkt, der Abstimmung der Resonatoren untereinander, setzen die meisten Therapieverfahren an. Diese Therapieerfolge können mit der dargestellten Methode jetzt auch quantitativ nachgewiesen und dokumentiert werden.
Wirksamkeit von Articain und Lidocain bei verschiedenen Verfahren der zahnärztlichen Lokalanästhesie
(2003)
Articain und Lidocain sind die in der Zahnheilkunde am häufigsten verwendete Lokalanästhetika. Beide Substanzen besitzen eine ähnliche lokalanästhetische Wirksamkeit, sind jedoch in unterschiedlich konzentrierter Lösung im Handel. Articain ist das einzige Lokalanästhetikum, das einerseits in hoher Konzentration (4 %), andererseits mit gering konzentriertem Adrenalin-Zusatz (1:200.000 und 1:400.000) verfügbar ist. Lokalanästhetika werden nach der Wirkung dosiert. Wenn die lokalanästhetische Wirkung aufgrund zu geringer Konzentration von Lokalanästhetikum oder Vasokonstriktor unzureichend ist, kann durch eine Nachinjektion in der Regel eine vollständige Wirkung erzielt werden. Da bei der intraligamentären Injektionstechnik nur sehr geringe Volumina in den engen Desmodontalspalt injiziert werden können, kann bei dieser Technik eine unzureichende Wirkung nicht durch eine Dosiserhöhung kompensiert werden. Daher erscheint für die intraligamentäre Anästhesie eine höher konzentrierte Lösung als geeignet. In einer Vergleichsuntersuchung sollte die lokalanästhetische Wirkung handelsüblicher Articain- und Lidocain-Lösungen für die intraligamentäre Anästhesie überprfüt werden. In einer 6-fach-cross-over-Untersuchung erfolgte bei 25 gesunden Probanden an einem Prämolaren eine Lokalanästhesie durch submuköse Infiltration und intraligamentäre Injektion mit 4 % Articain mit Adrenalin 1:200.000 bzw. 1:100.000 sowie 2 % Lidocain mit Adrenalin 1:100.000. Die Anästhesietiefe wurde mittels elektrischer Sensibilitätsprüfung bestimmt. Eine vollständige Anästhesie konnte bei Infiltrationsanästhesie in praktisch allen Fällen erzielt werden, die Anästhesiedauer zeigte zwischen den drei lokalanästhetischen Lösungen keine Unterschiede. Bei der intraligamentären Anästhesie zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den 4-prozentigen und der 2-prozentigen Lösung. Sowohl der Anteil der vollständigen Anästhesiewirkung als auch die Dauer der Anästhesie war bei den beiden 4-prozentigen Lösungen deutlich höher als bei der 2-prozentigen Lösung. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung sind 4- prozentige Articain-Lösungen für die intraligamentäre Anästhesie uneingeschränkt geeignet, wobei die Zubereitung mit der höheren Adrenalin-Konzentration keine Vorteile bietet. Die handelsübliche 2-prozentige Lidocain-Lösung ist aufgrund deutlich geringerer Wirksamkeit für diese Technik weniger geeignet.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine Serie von funktionellen Bildgebungsstudien mit Paradigmen zum visuellen Vorstellungsvermögen sowie zur Farbe-Graphem Synästhesie durchgeführt und ausgewertet. Nach einer Einführung in die Phänomenologie der Synästhesie, bei der physikalische Stimuli, außerhalb der Submodalität, in der sie wahrgenommen werden, eine weitere lebhafte Empfindung auslösen, wurden die Grundprinzipien der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) beschrieben und die Experimente zur Untersuchung des mentalen Vorstellungsvermögens und der Farbe-Graphem Synästhesie dargestellt. Es wurde insbesondere der Frage nach Gemeinsamkeiten im kortikalen Aktivierungsmuster während der visuellen Wahrnehmung eines Perzeptes und der Wahrnehmung von mental generierten Bildern im Rahmen einer räumlichen Analyse bzw. einer synästhetischen Farbempfindung nachgegangen. Als Paradigma für die Untersuchung des visuellen Vorstellungsvermögens diente der mental clock task, ein Test bei dem die Probanden die Winkel der Zeigerstellung zweier Uhren vergleichen müssen, deren Zeiten nur akustisch dargeboten werden. Die Aufgabe erforderte die Generierung zweier entsprechender Vorstellungsbilder und deren räumlichen Vergleich. Der mental clock task stellt sowohl ein kontrolliertes Paradigma für das mentale Vorstellen als auch einen Test räumlicher Funktionen dar, der nicht auf visuell präsentiertem Material beruht. Als Paradigma für die räumliche Analyse und Koordinatentransformation von Material der visuellen Wahrnehmung wählten wir Aufgaben zur Winkelunterscheidung von visuell präsentierten Zeigerstellungen. In den Experimenten zur Synästhesie wurde mit Hilfe des Polarwinkel-Mappens eine retinotopische Karte des visuellen Kortex erstellt und das Areal V8 („das Farbzentrum des menschlichen Gehirns“) identifiziert. Durch ein Farb-Mapping mit chromatischen und achromatischen Mondrians und die Projektion der aktivierten Cluster auf die retinotopische Karte bestätigten wir die individuelle Lage des Farbzentrums im Areal V8 für jeden Probanden. Für jeden der Farbe-Graphem Synästhetiker wurde ein individuelles Experimenten-Design mit Buchstaben, die synästhetische Farbempfindungen auslösen (Synästhesie-Bedingung), und Buchstaben, die keine zusätzlichen Farbempfindungen auslösen konnten (Kontrollbedingung), erstellt. Obwohl in beiden Bedingungen des Experimentes den Synästhetikern jeweils schwarze Buchstaben auf einem weißen Untergrund präsentiert wurden, kam es nur in der Bedingung, in der Synästhetiker auch subjektiv die lebhafte Empfindung von Farbe schilderten, zu einer Aktvierung des Areals V8. Auf diese Weise kann auch aus Sicht der funktionellen Bildgebung noch einmal die Authentizität des Phänomens „Farbensehens“ während synästhetischer Empfindungen unterstrichen werden. Auch das parietale Aktivierungsmuster während der Winkelunterscheidungsaufgabe des visuellen Paradigmas gleicht dem Aktivierungsmuster, welches der Analyse der Winkel im mental clock task zugeschrieben werden konnte: eine bilaterale Aktivierung im Sulcus intraparietalis (intraparietal sulcus; IPS) des hinteren Parietalkortex (posterior parietal cortex; PPC). Es handelt sich hierbei wahrscheinlich um ein kortikales System für die räumliche Analyse, welches auch der Koordinatentransformation visuellen Materials dient, jedoch nicht auf eine visuelle Stimulation angewiesen ist. Da wir bei den Experimenten zum visuellen Vorstellungsvermögen ein event-related Design benutzten, waren wir zusätzlich in der Lage, die zeitliche Abfolge der Aktivitäten im Kortex während der Ausführung des mental clock task darzustellen. Sowohl im Synästhesie-Experiment als auch im Experiment zum mentalen Vorstellungsvermögen kam es zu keiner signifikanten Aktivierung der frühen visuellen Arealen V1/V2. Als mögliche Erklärungsansätze werden hier der einfache schematische Aufbau der vorzustellenden Objekte beim mentalen Paradigma und die Aktivierung von V8 ohne verstärkte Aktivierung von V1/V2 bei anderen Phänomenen als der synästhetischen Farbempfindung, wie z.B. der Wahrnehmung von Nachfarben, diskutiert. Die Ergebnisse unserer Experimente stützen die Theorie, daß die Aktivierung früher visueller Areale nicht unbedingt Voraussetzung für eine bewußte visuelle Wahrnehmung ist.
Die Stellung der Breitensportart Rudern als gesundheitsfördernde Sportform ist in der Literatur gleichlautend positiv beschrieben. Im leistungsorientierten Rudersport müssen neben den Verletzungen und Fehlbeanspruchungen der eigentlichen Sportart die unabdingbaren Nebentrainingsformen berücksichtigt werden. In den neunziger Jahren vollzog sich ein trainingsmethodischer Wandel, die Einführung eines erschwinglichen Rudersimulators und eine technische Weiterentwicklung im Boots- und Ruderbau. Einhergehend kam es zu einer geänderten Belastungsphysiologie, so daß neue Untersuchungen sinnvoll erscheinen. Die vorliegende Arbeit erhebt über den retrospektiven Zeitraum von vier Jahren explorativ das Auftreten von Verletzungen und Fehlbeanspruchungen, wobei deren Qualität und Verteilung in den Trainingsformen Wasser-, Ergometer-, Kraft-, Hallen-, Rad-, Lauftraining und die unter dem Punkt "Sonstige" zusammengefaßten übrigen Trainingsformen registriert wurden. Diese Studie beschreibt trainingsformspezifische Fehlbeanspruchungen und Verletzungen sowie deren Auftreten bei den Beobachtungseinheiten Geschlecht, Leistungsgruppe und Gewichtsklasse. Im Rahmen der Diskussion werden Möglichkeiten und Ansätze zur Prävention erörtert und aufgezeigt. Erfaßt wurden bei einer Rücklaufrate von 44% anhand von auf Meisterschaften und Wettkämpfen ausgeteilten sowie an Bundes- und Landestrainer versendeten tabellarischen Fragebögen die Daten von 110 Wettkampfruderern. Als Kriterium der Aufnahme in diese Studie galt die Teilnahme an nationalen Meisterschaften oder ein der Altersklasse angepaßter wöchentlicher Trainingsumfang. Die Zuordnung der Sportler in die jeweilige Beobachtungseinheit der beiden Leistungsgruppen erfolgte aufgrund von Kaderzugehörigkeit, Teilnahme an internationalen Meisterschaften und zeitlichem Umfang des wöchentlich realisierten Trainings. Der Trainingsumfang der Ruderer beläuft sich in dieser Studie im Durchschnitt auf 12,8 Stunden reiner Belastungszeit pro Woche. Korrelierend zu den verschiedenen Jahreszeiten gestaltet sich das Training der Ruderer unterschiedlich. Im sogenannten Sommertraining, das die Wettkampfperiode beinhaltet, liegt der Schwerpunkt auf der eigentlichen Sportart, was anhand der Trainingsgewichtung von über 77% des Gesamttrainingsumfanges bestätigt wird. Einzig das Krafttraining wird in diesem Zeitraum mit 11% des Umfanges noch erwähnenswert häufig betrieben. Während des aus Übergangs- und Vorbereitungsperiode bestehenden Wintertrainings überwiegen die Nebentrainingsformen deutlich. Das Rudern selbst wird nur zu dem geringen Anteil von knapp 30% des Trainingsumfanges betrieben, wobei das für leistungsorientierte Ruderer unabdingbare Krafttraining in diesem Zeitraum mit 27% den zweitgrößten Stellenwert hat. Neben dem ebenfalls mit großen Anteilen betriebenem Ergometer- und Lauftraining ist in Anbetracht der hohen Beschwerderate beim Hallensport noch der Trainingsanteil von 7% zu erwähnen. Bei 249.480 erfaßten Belastungsstunden wurden bei 57% der Sportler Verletzungen und bei jedem Athleten Fehlbeanspruchungen erfaßt. Die dominierenden Verletzungsformen waren muskuläre Prellungen und Zerrungen sowie Schädigungen der Bandstrukturen der Sprunggelenke in Form von Bänderdehnungen und -Rupturen. Traumen größeren Schwergrades wurden, von der einen bei den sonstigen Trainingsformen aufgetretenen Lendenwirbelkörperfraktur abgesehen, in dieser Studie nicht gefunden. Als die mit Abstand verletzungsreichste Sportform mit erheblichen trainingsbegrenzenden Konsequenzen erweist sich der Hallensport, wobei eine für Ballsportarten typische Lokalisationshäufigkeit am Sprunggelenk aufzufinden war. Männliche Athleten und Hochleistungssportler wiesen jeweils höhere Verletzungsraten als ihre Vergleichpartner auf. Beim Rudern fand sich als sportartspezifisches und zugleich geringfügiges Trauma die bei rudertechnischer Unzulänglichkeit entstehenden Hautabschürfungen der Handknöchel. Schädigungen der Bandstrukturen der Sprunggelenke fanden sich in dieser Sportform nicht. Joggen und die nicht näher erfragten "sonstigen" Sportformen zogen bevorzugt Distorsionen der Sprunggelenke nach sich, wohingegen Rad-, Kraft- und Ergometertraining vereinzelt zu Verletzungen in Form von muskulären Zerrungen führten. Im Vordergrund der Beschwerdesymptomatiken der erfaßten Fehlbeanspruchungen fand sich in allen Trainingsformen eine hohe Betroffenenrate von muskulären Verspannungen. Als ruderspezifisch zu bezeichnende Fehlbelastungen lagen bei 89% der Ruderer subepidermale Blasenbildungen im Bereich zwischen distaler Hohlhandbeugefalte, Grundgliederbeugefalten sowie auf den Grund- und Mittelphalangen vor. Weiterhin fanden sich sportartspezifisch hohe Beschwerderaten der Lendenwirbelsäule und der Kniegelenke sowie im etwas geringeren Umfang Überlastungen der Sehnenstrukturen der Handgelenke ("rower's wrist"). Neben der eigentlichen Sportform treten Fehlbeanspruchungen gleicher Symptomatik beim Ergometer- und Krafttraining auf, wobei die Betroffenenraten korrelierend mit dem geringeren Trainingsumfang niedriger liegen. Athletinnen und Schwergewichte weisen beim Ergometertraining eine deutlich erhöhte Beschwerderate auf. Das Lauftraining führte bei Athleten gehäuft zu Beschwerdesymptomatiken der Kniegelenke. Der aus Art und Umfang der Konsequenzen zugewiesene Schweregrad der erfaßten Verletzungen und Fehlbeanspruchungen zeigt zwischen Geschlecht, Leistungsklasse und Gewichtsklasse teils deutliche Differenzen. Bei ähnlicher Verteilung der Schweregrade der Verletzungen beider Geschlechter waren männliche Athleten zu höherem Anteil von Fehlbeanspruchungen leichten und zu kleineren des schweren Typs betroffen. Bei den Leistungsgruppen finden sich nur geringe Unterschiede der Schweregrade von Verletzungen. Bezüglich der Fehlbeanspruchungen fanden sich bei den Hochleistungssportlern signifikant vermehrt mittelschwere Formen, wohingegen Leistungssportler eher leichte und schwere Fehlbelastungsformen erlitten. Schwergewichte waren vermehrt von schweren Verletzungen betroffen, wohingegen Leichtgewichte zu größeren Teilen mittelschwere angaben. Bezogen auf die Fehlbeanspruchungen fanden sich bei den schwergewichtigen Sportlern charakteristisch vermehrt mittelschwere Formen und bei den Leichtgewichten geringfügig vermehrt leichte. Eine Prävention von Verletzungen ist im leistungsorientiertem Rudersport in besonderem Maße durch Überdenken der Struktur des Hallentrainings möglich. Fehlbeanspruchungen und chronische Überlastungsschäden können insbesondere durch Korrektur von Bewegungsabläufen, Reduzierung biomechanisch ungünstiger Belastungen, durchdachter Trainingsmethodik und regelmäßige sportmedizinische Überwachungen vermindert werden.
Die Endothelzellmigration ist ein wesentlicher Prozess für die Angiogenese, Neovaskularisierung und Reendothelialisierung. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Effekt von Schubspannung auf die Endothelzellmigration, die Beteiligung der Integrine und der Integrin-abhängigen Signaltransduktionswege mittels "scratched wound assay" untersucht. Die Schubspannungs-induzierte Endothelzellmigration war signifikant durch Integrin-blockierende RGD-Peptide oder neutralisierende Antikörper gegen die Integrin-Untereinheiten α5β1 reduziert, wohingegen Antikörper gegen αvβ3 oder α2β1 keinen Effekt hatten. Die Integrin-Expression von α5 und β1 war besonders in der migrierenden Zellfront der Wunde erhöht. Passend zu der wichtigen Rolle der Integrine in der Schubspannungs-induzierten Endothelzellmigration hemmte eine Blockade des Integrin-assoziierten Adapterproteins Shc durch eine dominant negative Mutante die Schubspannungs-induzierte Zellmigration. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Hemmung der MAP Kinase ERK1/2 oder der PI3K die Schubspannungs-induzierte Endothelzellmigration verhinderte. Im Gegensatz dazu hatte die Hemmung der NO-Synthase keinen Effekt.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die VEGF-vermittelte Endothelzellmigration untersucht. Im Gegensatz zu den Befunden, dass laminare Schubspannung NO-unabhängig die Endothelzellmigration stimuliert, konnte die VEGF-vermittelte Endothelzellmigration durch NOS-Inhibitoren blockiert werden. Des weiteren wurde die Beteiligung der Akt-mediierten eNOS Phosphorylierung in der VEGF- induzierten Endothelzellmigration ebenfalls mittels "scratched wound assay" untersucht, da bekannt ist, dass Akt die eNOS über eine Phosphorylierung an Serin 1177 aktivieren kann. Die Überexpression einer dominant-negativen Akt-Mutante verhindert die VEGF-induzierte Zellmigration. Im Gegensatz dazu stimulierte die Überexpression einer konstitutiv-aktiven Akt-Mutante die Endothelzellmigration, auch in Abwesenheit von VEGF. Die Überexpression eines phosphomimetischen eNOS-Konstruktes (S1177D) führte ebenfalls zu einer verstärkten Zellmigration, wohingegen die nicht mehr phosphorylierbare und somit nicht mehr aktivierbare eNOS-Mutante (S1177A) die VEGF-induzierte Endothelzellmigration komplett hemmte.
Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass die VEGF- und Schubspannungsinduzierte Endothelzellmigration wesentlich zu der beschleunigten Reendothelialisierung von verletztem Endothel beiträgt, wie es beispielsweise nach einer Ballondilatation der Fall ist. Es konnte gezeigt werden, dass laminarer Blutfluss über die Integrine α5β1 NO-unabhängig die Migration mediiert und dass der Wachstumsfaktor VEGF über die Protein Kinase Akt NO-abhängig die Endothelzellmigration stimuliert.
Fragestellung: Aufgrund der zurückgehaltenen Anwendung von Opioiden im Säuglings- und Kleinkindesalter zählt Paracetamol zu den meist verwendeten, postoperativen Analgetika in dieser Altersstufe. Die Angaben zur Dosierung sind uneinheitlich und schwanken von 10 bis 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht. In der postoperativen Analgesie des Erwachsenen nimmt Piritramid als reiner Mikro-Agonist mit günstigem Nebenwirkungsprofil eine Schlüsselstellung ein. In unserer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie untersuchten wir den postoperativen Piritramidbedarf bei Säuglingen und Kleinkindern nach drei verschiedenen Dosierungen von rektalem Paracetamol im Vergleich zu Placebo. Methode: 80 Kleinkinder (ASA I und II), im Alter von 11,3 ± 9,9 Monate und einem Körpergewicht von 8,6 ± 2,8 kg, die sich einer plastischen Lippen-Kiefer-Gaumenspaltenrekonstruktion unterzogen, erhielten nach Narkoseeinleitung 10, 20 oder 40 mg/kgKG Paracetamol (AC) (Gruppen: AC 10, AC 20, AC 40) rektal oder ein Placebosuppositorium (jeweils n = 20). Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Postoperativ wurde die Analgetikatherapie anhand einer 5-Items umfassenden Kindlichen Unbehagens- und Schmerz-Skala (KUSS) gesteuert. Bei einem Schmerzscore von >= 4 Punkten und mehr erhielten die Kinder 25 Mikro-g/kgKG Piritramid i.v. (Lock-out time 10 min, maximale Dosis 125 Mikro-g/kgKG in einer Stunde). Die Operationsdauer betrug 127 ± 41,7 min. Die Kinder wurden mindestens 60 min im Aufwachraum überwacht. Die Kinder zeigten postoperativ weder SaO2-Abfälle < 93%, noch Abfälle der Atemfrequenz oder Erbrechen. Im Vergleich zu Placebo zeigten die Paracetamolgruppen in den untersuchten Dosierungen bei den Kindern keine Senkung des postoperativen Piritramidbedarfes. Die kumulativen Piritramidapplikationen der Plazebogruppe betrugen 2,7 ± 1,55. Die Verumgruppen erhielten 3,0 ± 1,25 (AC 10), bzw. 3,2 ± 1,31 (AC 20) und 3,4 ± 1,01 (AC 40). Durch die titrierten Piritramidgaben wurde im Mittel nach 20-25 min. im Aufwachraum eine suffiziente Analgesie erreicht. Die Ergebnisse zeigen, daß der Dosisbereich von 10 bis 40 mg/kgKG Paracetamol bei Säuglingen und Kleinkindern nach Lippen-Kiefer-Gaumen-Rekonstruktionsoperationen zu keiner ausreichenden Analgesie führt, wohingegen vorsichtig titriertes Piritramid eine schnelle und sichere Schmerzlinderung für einen längeren Zeitraum gewährleistet.
In den letzten Jahren hat eine rasante Entwicklung der Gerätetechnik sowohl der CT als auch der MRT stattgefunden und eine Änderung der Untersuchungsverfahren im Bereich der Schnittbildtechnik ausgelöst. Parallel dazu sind durch die Einführung von MRT-Kontrastmitteln neuartige Untersuchungsprotokolle entstanden. Deshalb muß eine ständige Reevaluierung der einzelnen Untersuchungsverfahren erfolgen. Organ- bzw. gewebespezifische Kontrastmittel sind den extrazellulären nicht-spezifi-schen MRT-Kontrastmitteln nicht gleichzusetzen. Mit dem neu entwickelten Kontrast-mittel Gd-EOB-DTPA steht für die MRT ein neues leberspezifisches KM zur Verfü-gung, welches in Kürze in routinemäßige Untersuchungen übergehen wird. Es ermöglicht die sichere Unterscheidung von lebereigenem bzw. hepatozyten-reichem Gewebe durch eine direkte Aufnahme des Kontrastmittels in die Leberzelle selbst. Maligne Lebertumoren, wie z. B. Metastasen, die keine Hepatozyten besitzen, zeigen keine Speicherung der hepatobiliären, leberspezifischen Substanz. Bis zum heutigen Tage sind die Erfahrungen mit diesem neuen Kontrastmittel gering. Aus diesem Grund sollten im Rahmen einer prospektiven Zulassungsstudie Erfahrungen mit der neuartigen Substanz gesammelt werden. Insgesamt wurden 60 Patienten in die beschriebene Studie eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde eine nicht-kontrastverstärkte MRT, eine kontrastverstärkte MRT mit Gd-EOB-DTPA als auch eine Spiral-CT der Leber erstellt. In der vorliegenden Studie wurde sowohl die Detektion als auch die Charakterisierung in Korrelation mit einem genau definierten Referenzstandard evaluiert. Die Ergebnisse der vorgestellten Studie indizieren, daß es sich bei Gd-EOB-DTPA um ein sicheres, nebenwirkungarmes Kontrastmittel für die MRT handelt. Das besondere an diesem neuartigen Kontrastmittel ist, daß mit einer intravenösen Appli-kation unterschiedliche Perfusionsphasen dargestellt werden können. Im einzelnen handelt es sich um die intravasale Phase zur Darstellung der Vaskularität, die Parenchym- oder hepatobiliären Phase zur Detektion und Charakterisierung, sowie die Ausscheidungsphase zur Darstellung der Gallengänge. Die sichere intravenöse Bolusgabe des hepatobiliären Kontrastmittels ermöglicht zum einen dynamische Perfusionsbildgebung, zum anderen aber auch statische leberspezifische Hepa-tozytenbildgebung und damit funktionelle Leberbildgebung. Die MRT unter Verwendung des neuen Kontrastmittels Gd-EOB-DTPA stellt eine adäquate diagnostische Methode für die Detektion, Lokalisierung, exakte Abgren-zung und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen dar, die der nicht-kontrast-verstärkten MRT und der Spiral-CT überlegen ist. Die Detektionsrate ist verbessert gegenüber der biphasischen Spiral-CT mit einer gering höheren Rate von detektierten kleinen Läsionen. Zusätzliche Informationen bezüglich der Ätiologie werden sowohl durch dynamische als auch statische MRT-Bildgebung für die Klassifizierung von malignen versus benignen Leberläsionen als auch für die Charakterisierung nach Läsionstyp erhoben. Anhand der durchgeführten Untersuchungen konnte ein Verhaltensmuster der unterschiedlichen Pathologien für dieses neue Kontrastmittel dargestellt werden. Metastasen weisen je nach ihrem Vaskularisationsgrad eine unterschiedliche An-reicherung in der Perfusionsphase auf, während sie in der hepatobiliären Phase als Kontrastmittelaussparung zur Darstellung kommen. Lebereigene Läsionen wie die FNH besitzen Hepatozyten, nehmen das leberspezifische Kontrastmittel auf, sind vergleichbar mit normalen Lebergewebe und lassen sich gut von leberfremden Ge-webe abgrenzen. Die hepatozellulären Karzinome zeigen in Frühphase eine deut-liche meist in der Peripherie gelegene Hyperperfusion. In der hepatobiliären Phase ist die KM-Aufnahme abhängig vom Differenzierungsgrad. Undifferenzierte HCCs verhalten sich wie leberfremdes Gewebe und nehmen kein KM auf, während beim gut differenzierten HCC eine diskrete Aufnahme gefunden werden kann. Die hohe Sensitivität bezüglich Detektion aber auch eine hervorragende Klassifi-zierung und Charakterisierung ermöglichen eine gezielte und genaue weitere Pla-nung der Therapie der Patienten. Mittels EOB-MRT ist eine präzise Diagnose des Leberparenchyms mit Hepatozytenfunktion als auch Perfusionsstudien in einem Untersuchungsgang möglich. Die Bildgebung der Hepatozytenphase kann 20 Minuten nach Injektion des hepatobiliären Kontrastmittels erstellt werden und ermöglicht damit eine Zeitersparnis und Kostenreduzierung im Vergleich zu den anderen hepatobiliären Kontrastmitteln. In der täglichen Routine, das prätherapeutischen Management von Patienten bei fokalen Leberläsionen betreffend, sollte nach den vorliegenden Ergebnissen eine leberspezifische MRT durchgeführt werden.
Die vorliegende Dissertation stellt Ludwig Edinger (1855-1918) erstmals im Kontext der Entwicklung dar, die das von ihm begründete Neurologische Institut nach seinem Tode genommen hat. Die aufgeworfene Problemstellung konzentriert sich auf die Rekonstruktion dessen, was Edinger in seinem Neurologischen Institut verwirklichen wollte. Mit dieser Institutions- und Ideengeschichte sind menschliche Schicksale unauflösbar verbunden. Die Ergebnisse der Untersuchung sollen abschließend kurz zusammengefasst werden: 1.) Die kritische Diskussion des bisherigen Rezeptionsstandes, dessen geschichtliche Etappen rekonstruiert wurden, demonstrierte detailliert die bis in die Gegenwart reichenden Verkürzungen im Verständnis von Leben und Werk Ludwig Edingers. Für eine angemessene Erinnerung an die Bedeutung dieses deutschen Juden erwies sich der Nationalsozialismus als entscheidende Zäsur. Ein fast vollständiges Tabu über der Institutsgeschichte zwischen dem Beginn des Ersten und dem Ende des Zweiten Weltkrieges war die wirkungsgeschichtliche Folge (Kapitel I). 2.) Demgegenüber galt es zunächst, den Zusammenhang zwischen Edingers deutsch-jüdischer Lebensgeschichte und der inneren Einheit seines wissenschaftlichen Werkes in den Blick zu rücken (Kapitel II). 3.) Ludwig Edinger ist nun nicht mehr nur als vergleichend-neuroanatomischer Grundlagenforscher, sondern auch als praktischer und theoretisierender Nervenarzt erkennbar (Kapitel III und IV). 4.) Rekonstruiert wurde das interdisziplinäre Forschungsprogramm, das Ludwig Edinger in seinem Neurologischen Instituts verwirklichen wollte (Kapitel IV). 5.) Ein Produkt dieses neurowissenschaftlichen Projekts war die von Kurt Goldstein (1878-1965) begründete Neuropsychologie (Kapitel IV, V und VI). 6.) Einen weiteren Zweig bildete die ebenfalls in den zwanziger Jahren begründete Paläoneurologie Tilly Edingers (1897-1967), die familiengeschichtlich, kulturell und wissenschaftlich an Leben und Werk ihres Vater anknüpfte (Kapitel VII). 7.) Dargestellt wurde schließlich die mehrschichtige Bedeutung Johann Wolfgang von Goethes für deutsch-jüdischen Neurowissenschaftler aus Frankfurt am Main, die bis ins US-amerikanische Exil hineinreichte (Kapitel VIII). Über die Erforschung der genannten Problembereiche hinaus versteht sich die skizzierte Zusammenführung von deutsch-jüdischer Akkulturations- und Emigrationsgeschichte mit der Wissenschaftsgeschichte einer medizinisch-naturwissenschaftlichen Disziplin als die eigentliche historiographische Innovation der vorliegenden Dissertation. Die Geschichte des Neurologischen Instituts nach dem Zweiten Weltkrieg wäre Gegenstand einer eigenen Arbeit, die auch zu diskutieren hätte, welche Aspekte an Ludwig Edingers Vermächtnis aktualisiert wurden. Ein erster Überblick hierzu liegt vor.
Die Peritonitis bezeichnet eine durch Bakterien oder chemische Noxen ausgelöste Entzündung des Peritoneums. Entwickelt sich aus der lokalisierten Entzündung der Bauchhöhle durch Abstrom bakterieller Bestandteile in die systemische Zirkulation eine generalisierte Sepsis mit multiplem Organversagen, beträgt die Letalität trotz chirurgischer Herdsanierung, intensivmedizinischer Betreuung und potenter Antibiotikatherapie 20-50%. Eine entscheidende Rolle in der Abwehr der Peritonitis tragen polymorphkernige Leukozyten. PMNL werden bei einer Infektion der Abdominalhöhle durch chemotaktile Botenstoffe zum Fokus gelockt und tragen durch Phagozytose der Bakterien und Sauerstoffradikalproduktion entscheidend zur Elimination der Mikroorganismen bei. Viele Untersuchungen weisen jedoch auch darauf hin, daß überschießend aktivierte zirkulierende PMNL für die Pathologie des septischen multiplen Organversagens mitverantwortlich sind. Die vorliegende Studie dient der Charakterisierung der Sauerstoffradikalproduktion emigrierter und zirkulierender PMNL bei Patienten mit sekundärer Peritonitis. Hierfür wurde mit Hilfe der luzigenin- bzw. luminolverstärkten Chemilumineszenz die extra- sowie intrazelluläre Sauerstoffradikalproduktion polymorphkerniger Leukozyten bestimmt. Dabei wurde die Sauerstoffradikalproduktion von Patienten mit unkompliziertem Verlauf einer Peritonitis mit der der Peritonitispatienten mit systemischen Komplikationen (septischer Schock, multiples Organversagen) verglichen. Acht Patienten nach abdominalchirurgischer Operation ohne Infektion dienten als Kontrollen. Eine Aktivierung der extrazellulären und intrazellulären Sauerstoffradikalproduktion polymorphkerniger Leukozyten war durch rezeptorabhängige und rezeptor-unabhängige Stimuli möglich. Bei Patienten nach abdominalchirurgischer Operation ohne Infektion war die Sauerstoffradikalproduktion der in die Bauchhöhle emigrierten PMNL höher als die zirkulierender PMNL. Auch bei Patienten mit einer unkomplizierten Peritonitis war die Sauerstoffradikalproduktion der intraabdominalen Granulozyten stärker aktivierbar als die der zPMNL. Im Gegensatz hierzu war jedoch bei Peritonitispatienten mit systemischen Komplikationen die extrazelluläre sowie auch die intrazelluläre Sauerstoffradikal-produktion emigrierter, intraabdominaler PMNL reduziert. Die stimulierte Sauerstoff-radikalproduktion zirkulierender PMNL war bei Patienten mit schwerer Peritonitis hochgradig aktivierbar und übertraf die der emigrierten PMNL. Die hohe Sauerstoffradikalproduktion zirkulierender PMNL bei Patienten mit kompliziertem Verlauf einer Peritonitis verbunden mit einer erniedrigten Sauerstoffradikalproduktion emigrierter polymorphkerniger Leukozyten sprechen für eine überaus starke systemische Aktivierung der Leukozyten. Dagegen scheint die lokale Abwehr im Rahmen einer schweren Peritonitis supprimiert. Die bei der vorliegenden Untersuchung erfaßten hohen intraabdominalen Zytokinkonzen-trationen könnten für eine Deaktivierung emigrierter Leukozyten verantwortlich sein. Zudem könnte die systemische Hyperinflammation polymorphkerniger Leukozyten mit einer vorzeitigen Einleitung der Apoptose und konsekutiver lokaler Immunparalyse verbunden sein. Wenig ist bis heute über die Modulierbarkeit emigrierter, intraabdominaler polymorphkerniger Leukozyten durch antiinflammatorische Substanzen bekannt. Daher wurde in der vorliegenden Untersuchung die Suppression der Sauerstoff-radikalproduktion emigrierter polymorphkerniger Leukozyten durch verschiedene antiinflammatorische Substanzen erprobt. Der Einfluß dieser Substanzen auf die Phagozytoseaktivität emigrierter PMNL wurde mit Hilfe der Durchflußzytometrie evaluiert. Chloramin, Buflomedilhydrochlorid und Pentoxiphyllin konnten die Sauerstoffradikal-produktion der emigrierten polymorphkernigen Leukozyten supprimieren, ohne die Phagozytosekapazität der Leukozyten zu beeinträchtigen.
Ziel der vorliegenden Studie war es , drei moderne Ni-Ti- Instrumentensysteme hinsichtlich ihrer Aufbereitungsfähigkeiten an stark gekrümmten Kanälen (Kriterium nach Schneider et al, 1971) zu vergleichen. 60 gekrümmte Kanäle extrahierter humaner Molaren des Oberkiefers wurden, nach Vorverteilung der Krümmungswinkel, randomisiert in die drei Testgruppen verteilt. Der Versuchsaufbau entsprach einer modifizierten Bramante-Methode. Jeder Kanal wurde dabei, von der apikalen Region ausgehend, in mindestens 5 Querschnitte zersägt. Nach Repositionierung im Testbehältnis wurden alle Kanäle mit Hilfe des EndoSteppers® von einem Behandler aufbereitet. Prä- und postoperative Bilder der Kanalquerschnittsflächen wurden digitalisiert und mit Hilfe einer Bildverarbeitungs-software (Image 2000) vermessen. Die Flächenveränderungen, die Aufbereitungs-zeiten, sowie die Arbeitslängenverluste und die Frakturhäufigkeit wurden erfasst und mittels One-Way-ANOVA, dem Kruskal-Wallis-Test und dem Duncan-Test statistisch ausgewertet. Die mittlere Arbeitszeit war bei RaCe TM signifikant geringer als bei FlexMaster®. Die signifikant höchsten Abträge an der Kanalwand wurden bei RaCe TM, im Vergleich zu den beiden anderen Testgruppen, verzeichnet. Arbeitslängenverluste waren bei allen Instrumentensystemen zu verzeichnen, wobei FlexMaster® einen signifikant geringeren Mittelwert im Vergleich zu RaCe TM aufwies. 17 Instrumente frakturierten, wobei mit 11 Brüchen bei RaCe TM die größte Zahl zu vermerken war. FlexMaster®-Instrumente frakturierten nicht. Klinische Relevanz: Im Zuge dieser Studie konnte festgestellt werden, dass sich FlexMaster®-Instrumente aufgrund einer näher an der ursprünglichen Kanalform liegenden Aufbereitung in Verbindung mit dem EndoStepper® besonders zur Aufbereitung von stark gekrümmten Wurzelkanälen eignen. Von der Benutzung der RaCe TM-Instrumente ist, zumindest in Verbindung mit der hier verwendeten EndoStepper®-Software, aufgrund des hohen Frakturrisikos abzuraten.
Für diese Arbeit wurden anhand zweier relativ kleiner Kollektive von 35 DAT-Patienten und 12 gesunden Non-DAT-Kontrollpersonen (Rechtshänder) 18F-FDG-PET-Bilddatensätze des Gehirns angefertigt und standardisiert mit dem halbautomatischen Regionalisierungsverfahren RegWindow hinsichtlich der Stoffwechselraten in interessierenden Hirnregionen nach HERHOLZ et al. (1990) in der Überarbeitung nach HALBER et al. (1995) für das PC-Programm RegWindow analysiert und ausgewertet. Für die Non-DAT-Kontrollgruppe läßt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen den mit RegWindow und Metabolischer Index ermittelten Metabolic Ratios bestätigen. Die Metabolic Ratios stimmen bezüglich den Literaturangaben der beiden Referenzstudien nach HALBER (1995) und HERHOLZ et al. (1990) sehr gut überein. Mit der Non-DAT-Kontrollgruppe ist auf einem Signifikanzniveau von P=0,95 eine direkte Proportionalität zwischen dem Alter und dem daraus resultierend erniedrigten Metabolic Ratios abzuleiten. Jeweils zehn Lebensjahre führen zu einer Minderung des Metabolic Ratios um 2 Prozent. Für das in dieser Arbeit untersuchte DAT-Gesamtkollektiv wird eine lineare Abhängigkeit des Metabolic Ratios vom MMST-Score des psychometrischen Tests mit hoher Signifikanz nachgewiesen. Die Abhängigkeit liefert eine eindeutige 1:1 Korrelation: Eine Minderung des Score-Wertes um eins hat im Mittel eine Minderung des Metabolischen Ratios um 1 Prozent zur Folge und umgekehrt. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit läßt sich ein Cut-off-Wert von 1,075 zur Trennung des Non-DAT- vom DAT-Kollektiv berechnen. Dieser ermöglicht eine vollständige Trennung beider Kollektive bei einer Sensitivität und Spezifität von 100 Prozent. Die Ergebnisse der Stoffwechselratenanalyse bestätigen eine signifikante Stoffwechselratenminderung in drei von den vier nach HALBER (1995) und HERHOLZ et al. (1990) typischerweise betroffenen (affected) Hirnregionen. In der Reihenfolge vom höchsten zum niedrigeren Einfluß der DAT auf die Stoffwechselminderungen ergibt sich die Rangfolge Gyrus angularis, gefolgt von Gyrus temporalis inferior, Gyrus supramarginalis und Gyrus temporalis medius. Als typischerweise nicht betroffene (non-affected) Regionen konnten die Gyri praecentralis und postcentralis sowie Cuneus bestätigt werden. Als eindeutig non-affected kann zusätzlich der Thalamus klassifiziert werden. Für einige nicht klassifizierte Hirnregionen werden ebenfalls signifikante Stoffwechselratenminderungen nachgewiesen, deren Aufnahme als typischerweise betroffene Hirnareale in den Algorithmus für RegWindow zur Berechnung des Metabolic Ratios vorgeschlagen wird. Diese lauten: Lobulus parietalis inferior, Praecuneus, Hippocampus, Lobulus parietalis superior und Gyrus frontalis superior. Internationale Arbeitsgruppen (siehe Kapitel 4.4.1) konnten für diese Hirnregionen im PET Stoffwechselratenminderungen bestätigen sowie in anderen bildgebenden Diagnoseverfahren Atrophien und Perfusionsdefizite ebenfalls nachweisen. Für die Gyri angularis, temporalis inferior und medius, supramarginalis und den Lobulus parietalis inferior konnte ein unilateraler Befall mit Stoffwechselratenminderung im Anfangsstadium der DAT nachgewiesen werden.
Die hier durchgeführten Untersuchungen an Staphylococcus aureus ATCC 6538 unter Verwendung von Silbernitrat als Desinfektionsmittel auf Standard-CSA sowie Agar-Agar mit Kalliumtelluritzusatz hatten das Ziel, den Einfluss von Silbernitrat-Ionen auf den Keim zu untersuchen. Hier galt es nicht nur die Schädigung von Silbernitrat-Ionen auf Staphylokokken zu untersuchen, sondern zusätzlich zu prüfen, ob eine Reduzierung der Pathogenität der Keime nach vorheriger Desinfektion stattfindet. Die Empfindlichkeit der geschädigten Bakterien gegenüber Tellurit, wie in diesen Untersuchungen verwendet, löste das früher verwendete Mäusepathogenitätsmodell ab. Die Ergebnisse zeigten deutlich, dass die Keimzahl zum einen durch eine erhöhte Konzentration des Silbernitrats, zum anderen durch eine verlängerte Einwirkzeit reduziert wurde. Weiterhin ist ersichtlich, dass eine Minderung der Pathogenität nach Desinfektion eintrat. Der mit Tellurit versetzte CSA-Agar hemmte das Wachstum stärker als bei den Platten ohne Zusatz. Dies zeigt eine erhöhte Empfindlichkeit der Keime gegenüber Tellurit. Eine weitere Virulenzminderung trat mit zunehmender Telluritkonzentration auf. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass Kalliumtellurit eine Wachstumshemmung auf das Bakterium Staphylococcus aureus bewirkt. Da sich in den Kontrollansätzen ohne Desinfektionsmittel die Keimzahl ebenfalls mit zunehmender Telluritkonzentration reduzierte, bestätigt dies, dass die Eignung von Hemmstoffen - im vorliegendem Fall Kalliumtellurit - nur in einem engen Konzentrationsbereich für die Erfassung geschädigter Keime geeignet ist.
Fettsäuren haben vielfältige Funktionen im Organismus. Sie sind der wichtigste Energieträger des menschlichen Körpers. Fettsäuren sind Bestandteil menschlicher Membranen und Ausgangspunkt für die Biosynthese biologisch aktiver Substanzen. Der Abbau der Fettsäuren und deren energetische Verwertung geschieht im Mitochondrium, dem Ort der ß-Oxidation. Hierfür werden die Fettsäuren mit Hilfe des aus 3 Enzymen bestehenden Carnitin- Palmitoyltransferase-Systems aus dem Cytosol in das Mitochondrium transportiert. Dazu werden langkettige Fettsäuren durch die Acyl-CoA-Synthetase aktiviert und - an Carnitin gebunden - in das Innere der Mitochondrien geschleust. Die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT 1) ist an der Innenseite der äußeren Mitochondrienmembran gebunden und katalysiert die Kopplung von L-Carnitin an die aktivierte Fettsäure unter Freisetzung von Coenzym A. Das so enstandene Acyl-Carnitin passiert mit Hilfe der Carnitin- Acylcarnitin-Translokase (CAC) die innere Mitochondrienmembran. An der Innenseite der mitochondrialen Innenmembran überträgt die Carnitin-Palmitoyltransferase 2 (CPT 2) den Fettsäurerest des Acyl-Carnitins auf Coenzym A, wobei Acyl-CoA und freies Carnitin entsteht. Nun schließt sich der Abbau der Fettsäuren, die ß-Oxidation an. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 in Entzündungszuständen und die Klärung der Frage, ob Stickstoffmonoxid (NO) einen Einfluss auf die Regulation der CPT 1 hat. Darüberhinaus wurde die Wirkung von PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptor-a) auf die induzierbare NO-Synthase (iNOS) und damit die Generierung von NO untersucht. Die Experimente wurden an Ratten-Mesangiumzellen durchgeführt. Interleukin 1ß stimuliert die Expression der CPT 1 auf mRNA und Protein-Ebene. In Kombination mit Palmitat und Carnitin konnte die Expression der CPT 1 signifikant gesteigert werden. Es konnte gezeigt werden, dass NO ein potenter Stimulator der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 ist. Mesangiumzellen, die mit NO und IL-1ß kombiniert stimuliert wurden, zeigten bereits nach 2 Stunden eine Reduktion der Expression auf das Niveau der unstimulierten Kontrolle. IL-1ß und L-NG-Monomethyl- Arginin (L-NMMA), ein spezifischer Inhibitor der induzierbaren NO-Synthase erhöhen die CPT-1 Expression. In einem Tiermodell des hämorrhagischen Schocks wurde die CPT 1 mRNA Expression signifikant reprimiert, die Gabe eines iNOS-Inhibitors konnte diese Herunterregulierung wieder aufheben. Stickstoffmonoxid spielt eine sehr wichtige Rolle bei Entzündungsreaktionen. Die induzierbare NO-Synthase ist das verantwortliche Enzym für die Produktion von großen Mengen NO. Die NO-Synthase (NOS) katalysiert die Umsetzung von L-Arginin unter Sauerstoffverbrauch in Citrullin unter Entstehung von NO. Der Mechanismus , der für einen verzögerten Beginn der Transkription von vier Stunden mit darauf folgender mehr als 24-stündiger immenser mRNA Synthese. nach einer Zytokinstimulation verantwortlich ist, ist noch nicht verstanden. Der Untersuchung dieser verzögerten und anhaltenden iNOS Expression lag die Hypothese zugrunde, dass die Zytokin-induzierte iNOS Transkription zuerst durch NFkB und C/EBP Transkriptionsfaktoren ausgelöst und anschließend durch andere Mediatoren verlängert und verstärkt wird. Zur Identifizierung möglicher regulatorischer Elemente wurden 4,5 kb der 5' flankierenden Region des iNOS Promotors aufwärts des Transkriptionsstarts kloniert. Mittels Analyse der DNase 1 hypersensitiven Bereiche der 5'Region des iNOS Gens konnten zwei hypersensitive Stellen identifiziert werden (DHS1: 1300bp; DHS2: 3000bp). Beide Stellen enthalten putative PPAR-Bindestellen. Zur weiteren Untersuchung wurde die Wirkung des PPAR-a auf die iNOS analysiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass der PPAR-a Agonist Wy 14643 in Kombination mit IL-1ß in der Lage ist sowohl Aktivität, Protein als auch die mRNA der iNOS zu steigern. Transfektionsexperimente mit deletierten und mutierten iNOS Promotorfragmenten zeigten, dass DHS1 das für die Stimulation verantwortliche DNA Fragment enthält. Mittels Elektrophoretic-Mobility-Shift-Assay konnte gezeigt werden, dass der PPAR-a Agonist Wy 14643 die Bindung des PPA-Rezeptors an DHS1 verstärkt.