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Für eine erhebliche Patientenanzahl gestaltet sich bei kurativ reseziertem Primärtumor eine hepatische Metastasierung zum limitierenden Faktor für die Überlebenszeit. Aufgrund des speziellen Metastasierungsverhaltens ist das hauptsächlich die Gruppe der kolorektalen Primärtumoren, die eine hohe Inzidenz an hepatischen Filiae aufweist. Bisher profitieren nur eine sehr geringe Anzahl der Betroffenen von der Möglichkeit der operativen Resektion solitärer Läsionen. Über 70% dieser Fälle erleiden jedoch wieder intrahepatische Tumorrezidive. Die systemische oder regionale Chemotherapie konnte bisher im Vergleich zu resezierten Patienten nur geringe Verbesserungen der Überlebenszeiten bei oftmals erheblichen Einschränkung der Lebensqualität erzielen. Vor diesem Hintergrund wurde die minimal invasive Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) entwickelt, mit der es möglich ist, perkutan gezielt Tumoren in soliden parenchymatösen Organen zu zerstören. Dabei kann das umgebende Gewebe maximal geschont und der Eingriff in lokaler Anästhesie mit einem sehr kurzem Krankenhausaufenthalt und in Kürze auch ambulant durchgeführt werden. Voraussetzung für den optimalen Erfolg eines regionalen Verfahrens ist die genaue topographischen Darstellung der erzielten Koagulationsnekrose während und nach der Intervention. Die Magnetresonanztomographie hat sich bei dieser Aufgabe als nichtinvasives und genaues Instrument zur Dokumentation der intraoperativen Temperaturausbreitung durch temperatursensitive T1gew. Sequenzen und mittels optimierter Sequenzprotokolle zur Nachkontrolle der laserinduzierten Nekrosen erwiesen. Die vorliegenden Daten für eine Gruppe von 41 Patienten aus einer frühen klinischen Phase (Phase 2) behandelt mit konventionellen Applikatorsystemen und Leistungen bis zu maximal 5,6 Watt, dokumentieren eine gute lokale Tumorkontrollrate für 3 Monate und eine noch akzeptable Remissionsrate für die 6 MonatsKontrolle. Für die Gruppe der kolorektalen Karzinome konnten mittlere Überlebenszeiten von 29 Monaten dokumentiert werden. An Nebenwirkungen traten lediglich nicht therapiebedürftige Pleuraergüsse und subkapsuläre Hämatome auf, was den patientenschonenden, minimal invasiven Charakter des Verfahrens unterstreicht. Die nach der KaplanMeierMethode berechneten kumulativen Überlebensraten von etwa 28 Monaten im Vergleich zu unbehandelten Lebermetastasen sind unter der Berücksichtigung der überwiegend palliativen Ausgangssituation der Patienten als Erfolg zu betrachten. Hier können mit weiter optimierten Applikationssystemen in der 3. Phase der klinischen Entwicklung weit höhere lokale Kontrollraten dokumentiert werden, deren Auswirkung auf die Gesamtüberlebenszeit noch untersucht werden muß. Damit wurde mit der MRgesteuerten LITT ein neues minimal invasives Therapieverfahren zur Erlangung einer lokalen Tumorkontrolle entwickelt, das in palliativer, aber auch in einzelnen Fällen in kurativer Situation eine Therapieoption für Patienten mit Lebermetastasen vor allem kolorektaler Tumoren bietet. Die gute Verträglichkeit mit der Beschränkung auf Lokalanästhesie macht auch die Behandlung von Patienten vertretbar, die durch lange Chemotherapie stark in der Lebensqualität eingeschränkt sind.
In der vorliegenden Arbeit wurden 12 Biopsien von ALS Patienten qualitativ und quantitativ beurteilt. Nur ein Teil der Patienten wies klinisch Sensibilitätsstörungen auf, Patienten mit Erkrankungen, die bekanntermassen polyneuropathische Schädigungen verursachen können, wurden ausgeschlossen. Es zeigte sich, dass einige der Biopsien (9 von 12 Fällen) qualitative und quantitative Veränderungen aufwiesen, die sich als primär neuronale und/oder axonale Schädigungen interpretieren lassen. In 3 von 12 Fällen fand sich quantitativ ein Normalbefund, bei 2 von diesen 3 Fällen auch qualitativ. Die typischerweise bimodalen Faserdurchmesserhistogramme der myelinisierten Fasern waren nach links verschoben. Diese Verschiebung war am ersten Gipfel deutlicher ausgeprägt als am zweiten Gipfel. Die grössten Fasern fehlten oftmals. Auch die als insgesamt noch normal befundete 3 Biopsien von ALS Patienten hatten, den ersten Gipfel betreffend, Veränderungen, die in die gleiche Richtung gingen, sich jedoch statistisch nicht signifikant von den Kontrollen unterschieden. Die Verteilung der Axondurchmesser ist, wenn auch weniger ausgeprägt, ebenfalls nach links verschoben. Die Befunde, mit besonderer Berücksichtigung der auffallenden Veränderungen an den kleinen Fasern, sprechen für ein vermehrtes Vorkommen von Regeneraten und remyelinisierten Fasern, evtl. in Kombination mit axonaler Atrophie. Es ergeben sich im Vergleich mit den dazu veröffentlichten, z. T. untereinander divergierenden Daten von sechs Arbeitsgruppen einige Übereinstimmungen. Dadurch wird deutlich, dass es sich bei den Veränderungen am N. suralis bei ALS um einen Prozess mit axonaler Atrophie, konsekutiver Bildung von Regeneraten und sekundärer De- und Remyelinisierung handelt. Unterschiede zwischen den verschiedenen Studien bestehen in der Beurteilung des Anteils an Regeneraten und Remyelinisierungen an den kleinen Fasern und damit welchen Anteil axonale Veränderungen gegenüber der Neuronopathie an der Ätiologie der ALS haben. Die vorliegenden Ergebnisse betonen die axonale Komponente der Erkrankung. Eine Beteiligung des sensiblen N. suralis am pathologischen Prozess bei ALS konnte somit in den meisten Fällen (9 von 12 Fällen) nachgewiesen werden. Die pathologischen Veränderungen unterscheiden sich qualitativ nicht von den in autoptischen Studien gefundenen Veränderungen im motorischen System; sie sind jedoch viel milder ausgeprägt. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass die Veränderungen des N. suralis bei ALS frühere pathomorphologische Krankheitsstadien repräsentiere, als die im motorischen System gefundenen. Da der N. suralis zu diagnostischen Zwecken entnommen wird, sind diese Ergebnisse auch von diagnostischer und differentialdiagnostischer Relevanz, insbesondere in der Abgrenzung zu den Polyneuropathien.
In diesen kurz bis mittelfristig erhobenen Daten hatte sich das LCS Kniegelenkssystem als Kniegelenkersatz bewährt. Die Indikation war breit zu stellen. Achsenabweichungen in der Frontalebene bis 30° und Instabilitäten des Seitenbandapparates bis 15° konnten mit dieser Endoprothese korrigiert werden. Die chronische Polyarthritis, auch mit kompletten Befall des Bewegungssystems, mit den Folgen von Muskelschwäche, Bänderdestruktion und Osteoporose wurde erfolgreich mit diesem Implantat versorgt. Gelenknahe Destruktionen mit Schwächung des implantattragenden Knochens durch starke Osteoporose oder zystische Defekte, ließen sich unter Auffüllung mit autologer Spongiosa und Verankerung des Implantates mit Zement operativ beherrschen. Die Verwendung der zementfrei zu implantierenden Version mit poröser Oberfläche zeigte radiologisch enge Knochenimplantatverbindung. Die Ergebnisse unterschieden sich kumulativ von den zementierten Fällen kaum. Die knochenresektionssparende Implantationstechnik bot bei einem notwendig werdenden Ausbau breiten Rückzug auf andere Modelle. Bei den implantatkritischen Komponenten, Tibiaplateau und Retropatellarersatz, wurde zur Verankerung der tibialen Komponente ein zentraler Fixationsstem verwendet. Nach dem Prinzip der low friction sind Plateau und rotierende Patella "metalbacked". Allerdings wurde wegen des Verdachts eines KnochenMetall Kontaktes bei der rotierenden Patellaversion zuletzt die Versorgung mit einem einfachen retropatellaren Knopf favorisiert. In den fünf Fällen bikompartimenteller Versorgung zeigte sich ein ausgezeichnetes Ergebnis hinsichtlich Schmerzreduktion und Fähigkeit zum Treppensteigen. Die radiologische Auswertung zeigte keine Korrelation zwischen Saumbildung und klinischem Resultat. Eine durchgehende Saumbildung mit Positionsänderung der Prothese, also radiologische Lockerung, fand sich nicht. Ebenso zeigte sich keine Dislokation der Polyäthylenlager an Patella und Tibia. Die Rate revisionsbedürftiger Fälle lag bei 10%. Darunter fielen drei TEPWechsel und drei Fälle operativer Lysen bei fibröser Steife. Bei der klinischen Untersuchung des Patientengutes war in keinem Fall eine massive dorsale Subluxation in 90° Beugung bzw. diesbezüglich eine Beschwerdeangabe durch den Patienten zu erheben. Ebenso zeigte sich keine massive Aufklappbarkeit bei Valgus oder Varusstreß. Die Achsenverhältnisse konnten in fast allen Fällen befriedigend wiederhergestellt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein durch Zellschrumpfung aktivierter nichtselektiver Kationenkanal, der in der M1 Sammelrohrzellinie der Maus bereits früher beobachtet worden war [Volk et al., 1995], hinsichtlich seiner Selektivität, seines Inhibitorspektrums und seines Aktivierungsmechanismus mittels der Patch ClampTechnik näher charakterisiert, und es wurde geprüft, ob dieser oder ein ähnlicher Kanal auch von anderen Zellinien exprimiert wird, wobei außer epithelialen Zellinien (HT 29 , BSC1) auch solche aus Muskel (A10) und Ner vengewebe (Neuro2a) untersucht wurden. Zellschrumpfung in symmetrischer NaClLösung mit Zusatz von 100 mM Saccharose im Bad stimulierte einen von Kationen getragenen Einwärtsstrom. Während der initialen Phase der Aktivierung durch extrazelluläre Hyperosmolarität konnten Schaltvorgänge von Einzelka nälen beobachtet werden. Die Einzelkanalleitfähigkeit in den verschiedenen Zellinien betrug 15 bis 27 pS. Der Strom stieg nach wenigen Minuten um das 30 bis 60fache an. Austausch des extrazellulären Natriums durch das schlecht permeierende NMDG führte zum kompletten Sistieren des Einwärtsstroms. Die Aktivierung des nichtselektiven Kationenstroms war unab hängig von der absoluten Osmolarität der Badlösung. Sie wurde ausschließlich durch osmo tisch bedingte Volumenabnahme (Schrumpfung) der Zellen hervorgerufen, wobei die Zell schrumpfung der Aktivierung des Stroms geringgradig vorauseilte. Die Aktivierung durch Zellschrumpfung war reversibel und konnte mit dem gleichen Zeitverlauf und mit der glei chen Leitfähigkeitszunahme auch zweimal hintereinander ausgelöst werden. Die stimulierte Kationenleitfähigkeit war hochselektiv für Kationen über Anionen, aber nichtselektiv für die monovalenten Kationen NH 4 , Natrium, Kalium und Lithium (Leitfähig keitssequenz NH 4 > Na > K > Li ). Für divalente Kationen wie Kalzium und Barium war keine Leitfähigkeit meßbar. Flufenaminsäure (100 µM) hemmte den stimulierten Einwärts strom um mehr als 80 %, Diphenylamin2Carboxylsäure (DPC) und sein Derivat Dichlor DPC (DCDPC) hatten einen etwas geringeren Hemmeffekt. Noch schwächer hemmte LOE 908. Amilorid, Quecksilber und Bumetanid hatten praktisch keine Hemmwirkung auf den stimulierten Einwärtsstrom. Maitotoxin, ein Aktivator mancher nichtselektiver Kationenka näle, hatte unter isoomotischen Bedingungen keine stimulatorische Wirkung auf den Strom. Im Gegensatz zum Ca 2 aktivierten nichtselektiven Kationenkanal, der in exzidierten Membranflecken beobachtet wird, war die Aktivierung des schrumpfungsinduzierten nicht selektiven Kationenkanals unabhängig von der zytoplasmatischen Ca 2 Konzentration. Das Ausmaß der Stimulation war allerdings vermindert, wenn die Pipettenlösung hohe Konzen trationen von Kalziumchelatoren (10 mM EGTA oder 10 mM BAPTA) enthielt. Dagegen hemmte Magnesiumentzug die Antwort auf Zellschrumpfung fast vollständig. ATP in Kon zentrationen bis 10 mM in der Pipettenlösung konnte die Aktivierung des Einwärtsstroms nicht verhindern, nur reduzieren. Dagegen unterdrückte ATPVerarmung der Zellen (durch Inkubation mit Rotenon und 2Deoxyglukose) die Antwort auf Zellschrumpfung völlig. Auch durch Zusatz von 1 mM ATP zur Pipettenlösung konnte die Antwort in ATPverarmten Zel len nicht wiedergewonnen werden, obwohl die Zellen nach Auswaschen der Stoffwechsel gifte wieder normal reagierten. Die Proteinkinasehemmstoffe Staurosporin und Calphostin C (beide in der Konzentration von 1 µM) konnten die Antwort unterdrücken. Einige auf das Zytoskelett wirksame Substanzen (Cytochalasin D und Taxol) hatten ebenfalls hemmende Wirkungen. Die Befunde der vorliegenden Arbeit zeigen, daß der schrumpfungsaktivierte nichtselekti ve Kationenkanal offenbar ubiquitär exprimiert wird. Der Aktivierungsmechanismus ist kom plex und abhängig von intrazellulärem ATP und Magnesium. Vermutlich sind Proteinkinasen und Zytoskelettelemente an der Kanalaktivierung beteiligt. Der Kanal dürfte im Rahmen der Zellvolumenregulation von Bedeutung sein und spielt möglicherweise eine Rolle für Zellpro liferation und Apoptose.
Das Endstadium der chronischen Abstoßungsreaktion ist die sogenannte Transplantatarteriosklerose. Zu den hierzu beitragenden Mechanismen zählen die Aktivierung des HLASystems und die unkontrollierte Induktion und Freisetzung von Zytokinen wie TNFa, IL1ß, IL2 etc. (Cerami 1992). Dieser permanente Entzündungsreiz unterliegt nach Monaten oder Jahren einer gewissen Autonomie (Tracey et al. 1988; Yin et al. 1993). Die Freisetzung von Zytokinen aus TLymphozyten wird jedoch durch CSA, ein anerkanntes Immunsuppressivum, nur zeitweise unterdrückt (GranelliPiperno, Inaba und Steinmann 1984). Gleichzeitig wird durch eine Sensibilisierung sowohl der glatten Muskelzellen der Gefäßmedia als auch der Endothelzellen der Intima eine Aufregulierung der Zytokinrezeptoren induziert und somit der CSAWirkung entgegengewirkt (Russel et al. 1995). Die Rolle der glatten Muskelzellen sowie der Einfluß des Endothels im pathophysiologischen Geschehen der chronischen Transplantatabstoßung ist in vivo schwer faßbar und sollte in einem in vitro Ansatz näher charakterisiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden humane glatte Muskelzellen aus der menschlichen Nabelschnur isoliert und die Kulturbedingungen für diesen Zelltyp zunächst optimiert. Durch immunzytochemische Markierungen wurden die Zellen identifiziert. Die glatten Muskelzellen wachsen zu einem konfluenten Monolayer und zeigten bei regelmäßiger Subkultivierung eine exponentielle Wachstumsphase. In anschließenden Experimenten wurden diese Zellen verschiedenen Entzündungsmediatoren ausgesetzt und die Proliferationsrate mit Hilfe des [ 3 H] Thymidineinbaues bestimmt. Zur Anwendung kamen Endothelin1, Interleukine und Tumornekrosefaktor a. Die stärksten Wachstumsstimulatoren waren TNFa (2,5 ng/ml), IL1ß (50 U/ml) und Eth (0,1 µg/ml). Die Wachstumsraten wurden um ca. 2535 % gegenüber der Kontrolle gesteigert. Mit TNFa und IL1ß in den gleichen Konzentrationen wurden auch additive Effekte gefunden. Zur Beschreibung der intrazellulären Signalwege, die durch die Einwirkung der verschiedenen Substanzen aktiviert werden, wurden in einem weiteren Ansatz die Proteinkinase C (PKC) durch Staurosporin sowie die Tyrosinkinase (TK) durch Genistein inhibiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß vorwiegend die PKC für die Induktion der Proliferation durch TNFa oder IL1 verantwortlich ist. Der Einfluß von Cyclosporin A (CSA) unter den Stimulationsbedingungen war nun von besonderem Interesse. Es zeigte sich keine deutliche Hemmung der zytokin induzierten Proliferation durch CSA im Vergleich zur Kontrolle. Da die Zellen im natürlichen Gewebeverband einer gegenseitigen Wachstums kontrolle unterliegen, wurde in einem zusätzlichen Ansatz Kulturüberstand von Endothelzellen, die ebenfalls aus der Nabelschnur isoliert wurden, mit den glatten Muskelzellen inkubiert. Dieser Überstand wurde nach 3 Tagen von den Endothel zellen gewonnen und hemmte in Konzentrationen von 1% und 10% das Wachstum der glatten Muskelzellen. Wurden die Endothelzellen mit TNFa stimuliert (vorinkubierter Überstand), so hatte dieser Überstand eine ähnliche Wirkung auf glatte Muskelzellen. Am deutlichsten konnte in dieser Versuchsserie gezeigt werden, daß die glatten Muskelzellen für eine zusätzliche TNFaStimulation (2,5 ng/ml) sensibilisiert werden, wenn sie mit dem TNFa vorinkubierten Endothelzellüberstand versetzt wurden. Die zelluläre Aktivierung durch Zytokine wird über die Proteinkinase C vermittelt. Cyclosporin A hat keine protektive Wirkung auf die zytokinvermittelte Zellaktivierung bei den untersuchten humanen glatten Muskelzellen.
In dieser Arbeit wurden die Periventrikuläre Leukomalazie und die Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie analysiert. Aus neuropathologischer Sicht sind diese beiden Krankheitsbilder deutlich voneinander abgrenzbar. Die PVL zeigt nekrotische Veränderungen, Axonauftreibungen, Astrogliose, Gitterzellen und ausschließlich eine Begrenzung auf die weiße Marksubstanz. Da die Veränderungen so deutlich und massiv sind, sich gut durch bildgebende Verfahren darstellen und mit klinischer Symptomatik korrelieren lassen, hat die PVL in der Klinik die größere Bedeutung. Dies wird in Zukunft auch so bleiben, und durch die Verbesserung der bildgebenden Verfahren in Kombination mit indirekten diagnostischen Möglichkeiten (EEG, Doppler, Sehtests) wird die Erkennung der PVL eine immer größere Rolle spielen. Die Neuropathologie wird sich wohl in Zukunft mit der terminologischen Unterscheidung zurechtfinden und diese beiden Krankheitsbilder genauer voneinander differenzieren müssen. Da durch die Autopsie das Gehirn viel genauer untersucht werden kann als mit bildgebenden Verfahren, ist eine genauere Differenzierung der einzelnen Fälle möglich. Wie in dieser Arbeit zu sehen, sind die PVL-Fälle nicht so häufig anzutreffen, wie die als PTL bezeichnete Gliose mit hypertrophen Astrozyten, akut geschädigten Gliazellen oder Amphophilen Globuli, oder auch nur mit einer dieser vergleichsweise milden Veränderungen. Wie der Fall John J. NI: 7611 Kapitel 11.10 (PTL) veranschaulicht, können auch bei diesen relativ geringen Hirngewebsveränderungen klinische Auffälligkeiten vorliegen, die nicht durch konventionelle diagnostische Maßnahmen zu erklären und zu erkennen ist. Den in der Literatur erwähnten klinischen Studien gelang es nicht, die klinischen Symptome der PVL 100 %ig mit den morphologischen Veränderungen in Einklang zu bringen. Hierbei werden nur Wahrscheinlichkeiten angegeben (siehe Kapitel 6 Diagnostik und Kapitel 7 Klinik), die den Einzelfall vernachlässigen. Es können also auch mildere pathologische Veränderungen als eine PVL zu einer klinischen Symptomatik führen. Natürlich gilt das auch umgekehrt, denn nicht jede PVL-Läsion muß zur klinischen Auffälligkeit führen. Die Wahrscheinlichkeiten einer gut diagnostizierbaren PVL mit Zysten lassen darauf schließen, daß sich klinische Auffälligkeiten manifestieren. Die Klinik ist also recht uneinheitlich und läßt für den Neuropathologen keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Erkrankung zu. Wie ja bereits in Kapitel 6.7 Klinische Untersuchung erwähnt, ist die Früherkennung der Symptome von Bedeutung, um rechtzeitig fördernde Maßnahme (Physiotherapie, Mund- Eßtherapie, Sprachtherapie, psychosoziale Betreuung, Funktionstraining und Hilfsmittelversorgung) einzuleiten. Dabei kann die Diagnostik mit den verschiedenen Mitteln die Erklärung der Symptome plausibel machen, aber sie sind nicht immer korrelierbar. Selbstverständlich ist dann die klinische Symptomatik von größerer Bedeutung als die bildgebenden Verfahren. Die PTL, wie sie von Leviton und Gilles (1983) definiert ist, zeigt sich für den Neuropathologen deutlicher als für den Kliniker. Auch wenn die Autoren einen Oberbegriff schaffen wollten, legen sie sich in ihrer eigenen Arbeit von 1983 erneut fest und beschreiben die Veränderungen mit hypertrophen Astrozyten und Amphophilen Globuli als die Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie (Leviton
Die Bedeutung der Apoptose und die zugrundeliegenden Mechanismen in verschiedenen pathophysiologischen Zuständen des Herzens sind noch weitgehend ungeklärt und es bleibt zu zeigen, daß die Apoptose-Signaltransduktion ähnlich reguliert wird, wie aus in vitro-Versuchen bekannt ist. Deshalb wurde die Apoptose in verschiedenen Tiermodellen kardialer Erkrankungen untersucht werden, um Hinweise auf die zugrundeliegende Signal-transduktion, durch Analyse der Proteine Bcl-2 und Bax, der finalen Exekutor-Caspase Caspase-3 oder p53 zu bekommen. Apoptose in der durch Hyperlipidämie induzierten Atherosklerose: In Aorten von 'Froxfield Heritable Hypercholesterolemic'-Kaninchen (genetische Hyperlipidämie) korrelierte die Apoptose von vaskulären glatten Muskelzellen und Makrophagen in fortgeschrittenen fibrösen Plaques mit einem 18-fachen Anstieg des proapoptotischen Bax. In Aorten Cholesterin gefütterter 'New Zealand White'-Kaninchen (0,25% Cholest., 12 Wochen) konnte eine erhöhte Baxexpression in Endothelzellen nachgewiesen werden, ohne daß morphologische Veränderungen zu beobachten waren. Die Apoptose in akut abgestoßenen allogenen Herztransplantaten (Rattenmodell) war von einer erhöhten Bax-Expression und einer totalen, posttranslationalen Degradation des antiapoptotischen Bcl-2 in ein spezifisches Degradationsprodukt durch eine Serinprotease gekennzeichnet. Die Rolle des wichtigen kardiovaskulären Mediators Stickstoffmonoxid (NO) auf die Apoptose wird kontrovers diskutiert. Da in der Zellkultur protektive Effekte von NO gezeigt werden konnten, wurde deren physiologische Relevanz in der durch Ischämie/Reperfusion induzierten Apoptose ex vivo im Langendorff-Rattenherzen untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Hemmung der endogenen NO-Synthese mit L-NG-Monomethyl-L-Arginin (LNMMA, 1mM) die Apoptose potenzierte und mit einer Aktivierung der Caspase-3 korrelierte. Bcl-2 und Bax wurden nicht reguliert. Untersuchung der Regulation der Proteinexpression der eNOS (endotheliale NO-Synthase) durch den proinflammatorischen/ proatherogenen Tumor-Nekrose-Faktor-[Alpha] (TNF[Alpha]) in der Endothelzellkultur (HUVEC) gaben Hinweise auf einen, die eNOS schützenden, Interaktionspartner. Zusammenfassend konnte in allen untersuchten Modellen für Herz(-Kreislauf)-Krankheiten Apoptose nachgewiesen werden, die jeweils spezifische Charakteristika zeigt, deren genauere Aufklärung interessante Ziele zukünftiger präventiver und therapeutischer Maßnahmen verspricht. Die Befunde weisen zudem auf antiapoptotische Effekte von NO - insbesondere durch die endotheliale NO-Synthaseaktivität - hin, deren genauere Charakterisierung dazu beitragen könnte, pathophysiologische Zustände der kardiovaskulären Biologie zu erklären.
Hauptziel dieser Arbeit war die Etablierung einer Methode zur Isolierung und Kultivierung proximaler und distaler Tubuluszellen der menschlichen Niere. Dabei wurde neben einer hohen Zellausbeute besonderer Wert auf die Reinheit der Nierenzellkulturen gelegt. Um dieses Ziel zu erreichen wurden mehrere Isolationsschritte hintereinander durchgeführt. Um eine homogenen Zellsuspension aus dem Nierenexzisat zu erhalten wurde eine mechanische Zerkleinerung und anschließend eine enzymatische Andauung durchgeführt. Dabei war ein Enzymgemisch aus Collagenase IV und DNase I mit nachfolgender Andauung mit Hyaluronidase am erfolgreichsten. Um größere Zellverbände auszuschließen wurde das Zellgemisch anschließend durch ein Stahlsieb filtriert. Durch die Percoll Dichtegradientenzentrifugation konnten die Zellen in einem weiteren Schritt separiert werden. Dadurch konnten z.B Erythrozyten, Granulozyten und ein Teil der Lymphozyten verworfen werden. Durch die unterschiedliche Antigenstruktur der Oberflächenmembran proximaler und distaler Tubuluszellen konnten mit Hilfe von monoklonalen Primär und Sekundärantikörpern, welche magnetisch markiert waren, die proximalen und distalen Tubuluszellen separiert werden. Mit Hilfe dieses immunomagnetischen Verfahrens wurden erstmals proximale und distale Tubuluszellen der menschlichen Niere in hoher Reinheit und Vitalität isoliert. Damit zeigte sich dieses Verfahren, welches bisher fast ausschließlich zur Isolierung von Blutzellen eingesetzt wurde, auch bei der Isolierung von Tubuluszellen der menschlichen Niere als erfolgreich. Die zu verschiedenen Zeitpunkten der Zellisolierung eingesetzte Immunfluoreszenzfärbung zeigte, im Vergleich zum Durchlicht, nach der Percoll Dichtegradientenzentrifugation eine Markierung von ca. 30% der Zellen. Nach der Separierung der Zellen durch die Microbeads waren fast alle Zellen (95%) markiert. Die sich anschließende Kultivierung proximaler und distaler Tubuluszellen zeigte ein einheitliches Wachstumsmuster. Beide Zellarten zeigten nach 3-4 Tagen die Bildung kleiner Kolonien, und nach 7-10 Tagen die Bildung eines homogenen Monolayers. Nach ca. 20 Tagen zeigten die Zellen eine stärker werdende Granulierung des Zytoplasmas. Nach ca. 30 Tagen stellten die Zellen das Wachstum ein und starben ab. Um die Kulturen der proximalen und distalen Tubuluszellen zu charakterisieren wurden zu verschiedenen Zeitpunkten Immunfluoreszenzfärbungen, und Enzymbestimmungen im Überstand und auf den Zellen direkt durchgeführt. Dabei konnten die charakteristischen Enzymmuster und Oberflächenantigene nur für eine Zeitspanne von ca. 7 Tagen in Kultur nachgewiesen werden.
Bei einer Behandlung mit festsitzenden Apparaturen stehen für Zahnverschiebungen in mesio-distaler Richtung und zur Okklusionseinstellung seit 1993 als Alternative zu Gummiringen aus Latex Zugfedern aus der Nickel-Titan-Legierung Sentalloy zur Verfügung. Die vorliegende Untersuchung zeigt die materialtechnischen Besonderheiten der beiden Werkstoffe auf und beschreibt die Vor- und Nachteile in der klinischen Anwendung der Gummizüge und der Federn. Es wurden Gummizüge aus Latex von Ormco Dental (Glendora) in den Grössen 3/16, 1/4 und 5/16 inch in jeweils drei verschiedenen Stärken sowie pseudoelastische, Ni-Ti-Federn von GAC Int. Inc. (New York) untersucht. Dazu wurden in der Universalprüfmaschine Zwick 1421 die Kennlinien der verschiedenen Kraftelemente aufgezeichnet. Darüber hinaus wurde der Kraftabfall der Gummizüge durch isometrische Dehnung und durch Wechsellastversuche bestimmt sowie der Einfluss einer thermischen Alterung auf die Gummizüge untersucht. In einem Wechsellastversuch mit pseudoelastischen Federn wurde die Anzahl der Federbrüche innerhalb von 480.000 zyklischen Belastungen registriert. Die untersuchten Gummizüge zeigten eine für elastische Materialien typische Hysterese form der Kennlinie. Die Kennlinien pseudoelastischer Zugfedern wiesen eine Transformationshysterese mit einer über mehrere Millimeter annähernd konstanten Kraftabgabe auf. Bei Dehnung von Gummizügen derselben Grösse zeigten stärkere Gummizüge grössere Abweichungen in der Kraftentfaltung als schwächere Gummizüge. Insgesamt lagen solche Streubreiten zwischen 26% und 33%. Bei Dauerbelastung der Gummizüge blieb die Kraftabgabe der Gummizüge nach geringem initialen Abfall annähernd konstant. Es wurde nachgewiesen, dass die Kraftabgabe der Gummizüge bei isometrischer Dehnung innerhalb von 24 Stunden zwischen 8% und 15% fällt. Bei Wechsellastversuchen mit insgesamt 30.000 Lastwechseln verloren die Gummizüge etwa 10% - 15% ihrer Ursprungskraft. Thermische Alterung zeigte keinen Einfluss auf die Kraftentfaltung der Gummizüge. Grundsätzlich wiesen beide Materialien eine Temperaturabhängigkeit der Kennlinie auf. Während sich bei beiden Materialien die Hysteresefläche der Kennlinie bei höheren Temperaturen verschmälert, wird bei pseudoelastischen Federn zudem das Plateau der Kennlinie zu deutlich höheren Kraftwerten hin verschoben. Im Wechsellastversuch mit pseudoelastischen Federn kam es trotz gleichförmiger, axialer Belastung häufig zum spontanen Bruch der Federn. Die Kennlinie wies nach Wechselbelastung eine schmalere Hysteresefläche und ein zu geringeren Kraftwerten hin verschobenes Plateau der Kennlinie auf.
Das orale Antidiabetikum Glibenclamid ist ein potenter Inhibitor des K ATP Kanals. Die Funktion dieses Kanals ist entscheidend für die Ischämische Präkonditionierung, die Myokardschäden unter Sauerstoffmangel vermindern kann. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluß der Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid in Kombination mit Rilmakalim auf die Kontraktilität isolierter Kardiomyozyten des Meerschweinchens mittels digitaler Bildanalyse untersucht. Weiterhin wurde der Einfluß dieser Substanzen auf die Vitalität isolierter Kardiomyozyten des Meerschweinchens unter elektrischer Stimulation durch LDHBestimmungen bestimmt. Rilmakalim verminderte die Kontraktilität der isolierten Kardiomyozyten konzentrations abhängig. Die Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid zeigten in den untersuchten Konzentrationen keinen Einfluß auf die kardiomyozytäre Kontraktilität. In Kombination mit Rilmakalim konnte gezeigt werden, daß Glimepirid in den untersuchten Konzentrationen (0,03 µmol -- 9 µmol) den kontraktilitätsmindernden Effekt von Rilmakalim geringer hemmt als Glibenclamid. Ein Einfluß auf die Vitalität der Kardiomyozyten unter elektrischer Stimulation konnte bei keiner Substanz in den untersuchten Konzentration nachgewiesen werden. Die durchgeführten Untersuchungen legen den Schluß nahe, daß der Einfluß der Sulfonylharnstoffe auf kardiale K ATP Kanäle unterschiedlich ausgeprägt ist. Glimepirid scheint im Vergleich zu Glibenclamid in geringerem Ausmaß den sarkolemmalen K ATP Kanal zu blockieren. Dies läßt vermuten, daß auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen, die über den Einflußt auf den K ATP Kanal vermittelt werden, unter einer Glimepiridtherapie geringer ausgeprägt sind. Inwieweit diese Annahme zutrifft, muß durch Untersuchungen an humanen Kardiomyozyten und in weiteren klinischen Studien verifiziert werden. Neuere Erkenntnisse über unterschiedliche K ATP Kanaltypen innerhalb des Kardiomyozyten machen es erforderlich, die Wirkung der Sulfonylharnstoffe auf diese Kanalsubtypen näher zu untersuchen.
Methodik: Die in dieser Arbeit entwickelte flowzytometrische Methode ist aufgrund der guten Korrelation zur gängigen Europium Immune Release Methode zur Bestimmung der NK-Zell-, bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität gut geeignet. Der geringe Zeit- und Kostenaufwand sprechen für die Anwendung dieser Methode. Enzympräparation: Die in dieser Arbeit verwendete Enzympräparation kann die NK-Zell bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität signifikant steigern. Eine signifikante Mehrfachstimulation ist ebenfalls möglich. Möglicherweise beruht dieser Effekt auf einer erhöhten Freisetzung von TNFa durch die Effektorzellen, die die Targetzellen zum (programmierten) Zelltod bringen. Ferner wird über die Freisetzung weiterer Zytokine berichtet, die eine Stimulierung der Effektorzellen bewirken (durch IL1b und IL6). Immunkomplex gebundene TNFa Moleküle können durch die proteolytische Aktivität freigesetzt werden. Die Ergebnisse weisen auf eine unspezifische Veränderung der Membranbestandteile der Effektorzellen hin, welche eine Freisetzung von Zytokinen bewirkt. Ferner kann die proteolytische Aktivität der Enzympräparate verschiedene Immunkomplexe und sogenannte Blockingfaktoren auflösen. Fazit: Eine signifikante und konzentrationsabhängig immunstimulierende Wirksamkeit der Enzyme ist gegeben. Diskussionswürdig dürfte hier nur die enterale Resorption bzw. Persorption sein (s.Kap I). Die parenterale Applikation ist wegen einer anaphylaktischen Reaktion risikoreich. Denkbar wäre eine ex vivo "Therapie" isolierter humaner Lymphozyten mit anschließender Wiederzufuhr in den Kreislauf. Die Aktivierenden Konzentrationen für die Enzyme liegen im Bereich von 20 bis 160 µg/ml bei einer Einfachstimulation. Bei höheren Konzentrationen als 320 µg/ml beginnt der toxische Bereich. Bei der Mehrfachstimulation von Lymphozyten liegt der aktivierende Bereich zwischen 10 bis 80 µg/ml, wobei die höheren Konzentrationen toxisch wirken. Retinoide: Eine konzentrationsabhängige signifikante Steigerung der NK-Zell- bzw. CD 8 , zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivität ist gegeben. Die NK Zellaktivität konnte bei Konzentrationen von 10 8 bzw. 10 6 M mit Retinsäure und Retinol gesteigert werden, die Aktivität von CD 8 zytotoxischen T-Lymphozyten hingegen nur durch Retinsäure. Das Lösungsmittel DMSO bewirkte keine signifikante Aktivitätsänderungen. Diskutiert wird hier eine erhöhte Expression des IL2-Rezeptors sowie die des CD3 Rezeptors, als Ursache für die Aktivitätssteigerung führen soll. Der Fas-Ligand hingegen wird herabreguliert, was eine "Selbsttötung" der Effektorzellen verhindert. Die vermehrte Produktion von Zytokinen (IL2, IL4, IL6, IL10 und IFNgamma), deren Gehalt die im Überstand Retinol behandelter Zellen zunimmt, kann ebenfalls zur Aktivitätssteigerung führen.
Zur adäquaten Bestrahlung maligner Tumoren ist eine gute Reproduzierbarkeit der angestrebten Bestrahlungsposition bei jeder Therapiefraktion von entscheidender Bedeutung. Bei der freien Lagerung von Patienten muß die Bestrahlungsposition anhand von Hautmarkierungen sicher nachvollziehbar sein. Häufiges Nachzeichnen schränkt die Identifizierbarkeit dieser Einstellhilfen durch ein zunehmendes Maß an Ungenauigkeit ein. Im ersten Teil der Studie wurden drei verschiedene Markierungsverfahren in bezug auf ihre Eignung in der Bestrahlungsroutine verglichen. Es handelte sich um zwei Verfahren zur Konservierung der Haumarkierungen mit Hilfe von Wundverbänden und um die Hautmarkierung mit einem speziellen Hautmarkierungsstift. Zur Bewertung dienten die Kriterien Haltbarkeitsdauer und Identifizierbarkeit, sowie Hautverträglichkeit. Es zeigte sich, daß ausschließlich der Viomedex ® Hautmarkierungsstift für den Einsatz bei der Bestrahlung geeignet war. Im zweiten Teil der Studie wurde prospektiv untersucht, ob verglichen mit der bisher geübten Praxis mit Viomedex ® eine Verlängerung der Haltbarkeit der Hautmarkierungen und eine Verbesserung der Reproduzierbarkeit der Patientenlagerung erreicht werden kann. Haltbarkeit und Reproduzierbarkeit wurden in Abhängigkeit von den Hautmerkmalen Nachtschweiß, Schweißneigung, Behaarungsgrad und Hauttyp sowie dem Zeitpunkt der Einzeichnung ermittelt. Die durchschnittliche Haltbarkeit, betrug 11,02 Tage. Sie stand in keinem signifikanten Zusammenhang zu bestimmten Hautparametern. Einzeichnungen, die zu einem späteren Zeitpunkt im Verlauf der Strahlenbehandlung erfolgten, wiesen eine etwas längere Haltbarkeit auf, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Durch Identifizierung anatomischer Bildpunkte wurden die Verifikationsaufnahmen mit der jeweiligen Simulationsaufnahme verglichen und die mittlere Gesamtabweichung aller untersuchten Einstellungen als Maß für die Reproduzierbarkeit der Bestrahlung berechnet. Ein signifikanter Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Einzeichnung oder mit bestimmten Hautparametern trat nicht auf. Gegenüber früheren Untersuchungen unseres Institutes ergab sich eine stark verbesserte Reproduzierbarkeit. So verringerte sich der Wert der Gesamtabweichung bei der Bestrahlung der weiblichen Brust von 0,605 cm auf 0,490 cm. Bei Betrachtung der übrigen Patienten, die ohne Fixationshilfen bestrahlt wurden, konnte die Gesamtabweichung von 1,082 cm auf 0,655 cm gesenkt werden. Auch der Prozentsatz sehr großer Einstellfehler (>1 cm) ist im internen Vergleich bei der Bestrahlung aller Körperregionen von 47,7 % auf 20,4 % zurückgegangen. Es wurde gezeigt, daß durch langhaftende, sorgfältig eingezeichnete Hautmarkierungen, die Reproduzierbarkeit der Einstellungen bei frei gelagerten Patienten verbessert werden kann. Eine ProblemPatientengruppe, die aufgrund ihrer Hauteigenschaften einer gesonderten Markierungsmethode bedarf, wurde nicht ermittelt. Es konnten feste Regeln zum Anbringen und Überwachen der Hautmarkierungen formuliert werden, die in die Bestrahlungsroutine der Klinik für Strahlentherapie der J. W. GoetheUniversität aufgenommen wurden.
Die präventive Rückenschule zu Pferde ist eine Möglichkeit haltungsgefährdete Kinder, besonders solche, die nicht zur aktiven Teilnahme an einer konventionellen Rückenschule zu bewegen sind, durch den besonderen Anreizdes Pferdes zu rückenschonendem Verhalten zu motivieren. In mehreren Pilotstudien konnten ermutigende Beobachtungen gemacht werden. Verschiedene Verfahren zur Evaluation einer Rückenschule wurden betrachtetund eine Bewertung wurde vorgenommen. Im Vordergrund der Betrachtung standen die Haltung und eventuelle Beschwerden. Die Beurteilung der Haltungdurch den Orthopäden im Rahmen einer körperlichen Untersuchung erscheint uns als das verlässlichste Instrument. Von besonderer Bedeutung ist hierbei der Halteleistungstest nach Matthias. Der Einsatz von Fragebogen erfasst den Parameter Beschwerden am sichersten. Ultraschallvermessungen zur Haltungsbeurteilung und Mobilitätsbestimmung sind wegen unklarer Validität der Daten noch nicht zu empfehlen. Auch die Erfassung von Ausdauer oder Erschöpfung sowie Kraftzunahme ist mit der Elektromyographie noch nicht sicher zu leisten. Zukünftige Entwicklungen bleiben abzuwarten. Die Durchführung der "Präventiven Rückenschule zu Pferde" ist nach unseren positiven Erfahrungen empfehlenswert.
Defluran ist ein volatiles Inhalationsästhetikum aus der Gruppe der halogenierten Methyl-Äthyl-Äther. Eines seiner Nebenwirkungen ist die Verstärkung eines kompetitiven neuromuskulären Blocks. Die vorliegende Dissertation untersucht den Einfluss von Desfluran auf die Wirkstärke der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxan zien Vecuronium, Atracurium und Pancuronium. Patienten der ASA-Klassifikation I und II wurden randomisiert in fünf Untersuchungsgruppen aufgeteilt. Die Wirkstärke-Untersuchungen der verschiedenen Muskelrelaxanzien wurden jeweils unter Desfluran-Narkose und als Kontrollgruppe unter modifizierter Neuroleptanästhesie durchgeführt. Die Messung der neuromuskulären Funktion wurde mechanographisch durchgeführt. Mit Hilfe der gefundenen kumulativen Effekte und der gegebenen kumulativen Dosen wurden für jeden Patienten durch semilogarithmische Regressionsanalysen eine kumulative Dosis-Wirkungskurve berechnet und individuelle 50-%- bzw. 95-%- Blockadedosen (ED50, ED95) ermittelt. Die resultierenden ED50- (ED95-)Werte wurden nach Untersuchungsgruppen zusammengestellt und mit Hilfe eines nicht-parametrischen Tests auf statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen untersucht. Signifikanzniveau war die Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%. Desfluran potenziert die relaxierende Wirkung der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien Vecuronium, Atracurium und auch Pancuronium. Bezogen auf die ED50 von Vecuronium liegt die potenzierende Wirkung von Desfluran bei 33% und für Atracurium bei 36%. Bezogen auf die ED95 von Vecuronium liegt die potenzierende Wirkung von Desfluran bei 34% und für Atracurium bei 38%. Vecuronium und Atracurium werden durch Desfluran in geringfügigem Masse unterschiedlich potenziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Desfluran die Wirkung der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien Vecuronium, Atracurium und Pancuronium um ein Drittel ihrer Wirkstärke potenziert, das heisst, um die gleiche Wirkung zu erhalten, ist eine Dosisreduktion der Muskelrelaxanzien um ca. ein Drittel vorzunehmen. Zudem lässt sich anhand von vergleichenden Daten aus der Literatur nachweisen, dass die Potenzierung kompetitiver Muskelrelaxanzien durch die Ätherderivate Desfluran/Isofluran substanz unabhängig ist, wobei sich die Substanzunabhängigkeit sowohl auf die verwendeten Muskelrelaxanzien als auch auf die applizierten Ätherderivate bezieht.
Zur Beantwortung der Frage nach dem Auftreten einer Narbenhernie nach medianerLaparotomie bei elektiver colorektaler Chirurgie wurden 482 Patienten befragt. Diese Patienten wurden im Zeitraum von Anfang 1985 bis Anfang 1994 in derChirurgischen Klinik I der Städtischen Kliniken Offenbach mit dieser Technik operiert.423 Patienten konnten mittels eines Fragebogens nachuntersucht werden. Bei der Auswertung dieser Fragebögen zeigte sich, dass es bei 10,17% der Patienten zu einerNarbenhernie kam. 86% dieser Hernien traten innerhalb der ersten zwei postoperativen Jahre auf.Zur Frage, welchen Einfluss die bekannten Risikofaktoren auf die Häufigkeit des Auftretens einer Narbenhernie hatten, wurden folgende Faktoren untersucht: -männliches Geschlecht -frühere Laparotomie -Adipositas -Hypertonie -Diabetes mellitus -chronische Atemwegserkrankungen -postoperative Beatmung -Wundheilungsstörungen -Alter -Nahtmaterial -Bluttransfusion -Anämie -Hypoproteinämie -postoperative Chemotherapie -Nahttechnik Die hier untersuchten Faktoren könnten Risikofaktoren für das Auftreten einerNarbenhernie sein. Es kam zu einem statistisch signifikant höheren Auftreten von Hernien (c2-Test bei der Irrtumswahrscheinlichkeit a=0,05) bei Patienten mitpostoperativer Chemotherapie und in der Gruppe der 51 bis 60 Jahre alten Patienten. Folgende Faktoren scheinen die wichtigsten zu sein: -postoperative Beatmung -postoperative Chemotherapie (signifikant) -Wundheilungsstörungen -Alter zwischen 51 und 60 Jahre (signifikant) -frühere Laparotomie -chronische Atemwegserkrankungen -Einzelknopfnaht -Adipositas -Polyglykolsäure (Dexon(R)) als Nahtmaterial -arterielle Hypertonie -männliches Geschlecht Die übrigen untersuchten Faktoren zeigen ein nur gering höheres Auftreten oder sogar ein niedrigeres Auftreten von Hernien. Dies ist zum Teil auf die geringe Anzahl derPatienten in diesen Gruppen zurückzuführen. Beim Vergleich der aseptischen mit den kontaminierten Eingriffen kommt es zueinem signifikant höherem Auftreten von Narbenhernien in der Gruppe der aseptisch Operierten. Bei dieser Gruppe erfolgte im Gegensatz zur Gruppe mit denkontaminierten Eingriffen der Bauchdeckenverschluss mit nichtresorbierbarem Nahtmaterial (Prolene(R)).Man kann zusammenfassend sagen, dass ein erhöhtes Auftreten von Hernien bei Patienten zu erwarten ist, bei denen es zu einer Beeinträchtigung der Wundheilungoder zu einer Erhöhung des intraabdominellen Druckes kommt. Weiteres Augenmerk ist auf das verwendete Nahtmaterial sowie die Nahttechnik zu richten. EineVerwendung von Polyglykonat in fortlaufender Nahttechnik hat gemäss dieser Untersuchung ein geringeres Auftreten von Narbenhernien zur Folge.Eine Untersuchung, die die Gründe des signifikant höheren Auftretens von Hernien bei Patienten mit Arteriopathien betrachtet, scheint mit dieser speziellen Fragestellungsinnvoll zu sein.
Elektrische Kardioversion bei persistierendem Vorhofflimmern : ambulante versus stationäre Therapie
(1998)
Aufgrund ihrer bekannten Sicherheit und hohen Erfolgsrate ist die Elektrokardioversion im stationären Rahmen eine etablierte Therapie bei chronisch persistierendem Vorhofflimmern. In der vorliegenden Arbeit haben wir untersucht, ob auch die ambulante Durchführung einer Kardioversion mit gleicher Effektivität und Sicherheit möglich ist. Somit war Ziel der Arbeit, ambulante Kardioversionen zu untersuchen und der stationären Behandlung gegenüberzustellen. Während der anderthalbjährigen Laufzeit der prospektiven, nicht randomisierten Studie wurden 88 konsekutive, elektive Kardioversionen (an 65 Patienten) ambulant durchgeführt; insgesamt wurden während dieses Zeitraums 115 Prozeduren (bei 88 Patienten) erfaßt. Es wurde anschließend eine Nachbeobachtung über einen mittleren Zeitraum von 203 Tagen durchgeführt. Die Studie ergab, daß ambulante Kardioversionen zu 84% erfolgreich waren und Rezidive in 59% der Fälle innerhalb der Nachbeobachtung eintraten. Es zeigte sich bei den Patienten eine Abhängigkeit des Kardioversionserfolges vom Bestehen des Vorhofflimmerns. In der statistischen Analyse stellten sich keine klinischen Parameter als signifikant mit einem Rezidiv verbunden dar. Der abschließende Vergleich mit einer stationär therapierten Patientengruppe ergab keine signifikanten Unterschiede bezüglich Erfolg, Rezidiv und Sicherheit der Behandlung. Behandlungsbedürftige Akutkomplikationen traten bei 1,7% der ambulanten Kardioversionen auf. Schwere Komplikationen, insbesondere Embolien, wurden nicht beobachtet. Es traten keine schweren Blutungskomplikationen bei den chronisch antikoagulierten Patienten auf. Ambulante Kardioversionen sind der Therapie im stationären Rahmen gleichwertig und zudem deutlich kostengünstiger durchführen. Als Konsequenz dieser Untersuchung ist bei elektiven Eingriffen die ambulante Kardioversion des Vorhofflimmerns der stationären Behandlung vorzuziehen.
Die multiple Sklerose mit ihren 3 klinischen Verlaufssubformen schubförmig, sekundär chronisch-progredient und primär chronisch-progredient weist sowohl im klinischen Symptomenbild als auch in der Verlaufsdynamik eine ausgesprochene Heterogenität auf. Als prognostisch ungünstig gelten in erster Linie der primär oder sekundär chronisch-progrediente Krankheitsverlauf, ein höheres Manifestationalter, eine initiale cerebelläre und/oder pyramidale Symptomatik und ein in der frühen Phase sich rasch kumulierendes funktionelles Defizit. Andere mögliche Einflussgrössen, insbesondere genetische Faktoren, Liquorparameter und primäre Behandlungsstrategien, sind diesbezüglich umstritten oder weitgehend negativ geblieben. Eine sowohl im Hinblick auf die Krankheitsdefinition im Einzelfall als auch in prognostischer Hinsicht, in absehbarer Zeit vielleicht sogar für die Therapie, relevante Frage ist die des Auftretens einer zweiten neurologischen Krankheitsepisode (Schub, Attacke) nach einer zunächst isoliert aufgetretenen Episode einer entzündlichen neurologischen Erkrankung, die von der Art der Symptomatik und nach den technisch-apparativen wie laborbezogenen Zusatzbefunden als Erstschub einer multiplen Sklerose aufgefasst werden könnte. Die hierzu bislang vorliegenden Untersuchungen hatten in erster Linie die isolierte Optikusneuritis und monosymptomatische ZNS-Syndrome wie Querschnittsmyelitis, Episoden mit rein sensiblen Störungen und solche mit ausschliesslicher Hirnstammsymptomatik zum Gegenstand. Bevölkerungsbezogene Daten wurden dabei jedoch nur für die Optikusneuritis vorgelegt, zudem war bei dieser die Wertigkeit der paraklinischen Zusatzbefunde nur anhand klinischer Serien untersucht worden. In der vorliegenden eigenen Studie wurde die spezielle Frage der Fortentwicklung von einer möglichen bzw. fraglichen multiple Sklerose in eine wahrscheinliche oder sichere MS in Form entweder eines zweiten Krankheitsschubes oder des Übergangs in einen sekundär chronisch-progredienten Verlauf anhand einer Subkohorte mit einer derartigen Ereigniskonstellation aus einem bevölkerungsbezogen ermittelten umfangreichen MS-Krankengut (N=950) untersucht. Der Studienansatz entspricht einer gemischten historisch und prospektiv angelegten Kohortenstudie. Als Einschlusskriterien galten die klinisch gestellte Verdachtsdiagnose der multiplen Sklerose im Sinne einer Einzelattacke und die Zugehörigkeit zu der die epidemiologische Studienpopulation bildenden Bevölkerung eines definierten Areales in Südhessen sowie die Durchführung der ersten stationären abklärenden Untersuchung in der das Studienzentrum darstellenden Neurologischen Klinik in Darmstadt. Die Daten zum weiteren Krankheitsverlauf der Kohortenmitglieder wurden teilweise im retrospektiven Ansatz der Einzelfalldokumentationen der epidemiologischen Feldstudie, ergänzt durch die Krankenblattarchive der Klinik, teilweise prospektiv (die nach den vorliegenden Aufzeichnungen ohne Zweitereignis gebliebenen und damit als zu zensierend anzusehenden Patienten betreffend) durch prospektives Nachfragen bei den weiterbehandelnden Ärzten und den Kohortenmitgliedern selbst in Erfahrung gebracht. Die Wahrscheinlichkeit des Ausfallsereignisses, d.h. des Auftretens einer weiteren Krankheitsepisode bzw. eines sekundär chronisch-progredienten Verlaufes wurde in Abhängigkeit von der Beobachtungszeit nach den Methoden der Überlebenszeitanalyse (Kaplan-Meier-Methode) ausgewertet, und der mögliche Einfluss von demographischen und klinischen Variablen wurde univariat mittels des Log-Rank-Testes und multivariat anhand des Cox'schen Proportional Hazard- Modells untersucht. Von den 136 hinsichtlich des weiteren Verlaufes auswertbaren Patienten der Kohorte trat während der Beobachtungsperiode von Januar 1982 bis August 1995 bei 71 (45 Frauen, 26 Männern) das Ausfallsereignis ein, wobei das Intervall zwischen 2 Monaten und 12 Jahren stark variierte. Für die Gesamtkohorte (N = 136) lag der Median bei 67 Monaten (Standardabweichung: 17 Monate), und nach 95 Monaten (7,9 Jahre) hatten 40 % der Kohortenmitglieder das Zweitereignis (noch) nicht entwickelt. Bei der univariaten Auswertung anhand des LogRank-Testes waren ein Erkrankungsalter unter 30 Jahren, eine andere Anfangssymptomatik als eine monosymptomatische Optikusneuritis, das Betroffensein von mehr als 2 Funktionssystemen bei der initialen Episode sowie eine abnorm erhöhte Liquorzellzahl, ein erhöhtes Liquoreiweiss und eine gesteigerte intrathekale IgG-Syntheserate bzw. wenigstens einer der genannten Liquorparameter sowie eine Latenzzeitverzögerung im VEP (mit oder ohne gleichzeitige Amplitudenreduktion) statistisch signifikant (P < 0,05) mit der Ereigniswahrscheinlichkeit assoziiert. Ein niedrigerer sozioökonomischer Status (manuelle Berufstätigkeit zu Krankheitsbeginn), das Vorhandensein motorischer bzw. pyramidaler Störungen bei der Ausgangsepisode, das Vorliegen multipler Herdbildungen in der Kernspintomographie und die Anwendung einer Steroidtherapie bei der initialen Krankheitsattacke waren diesbezüglich grenzwertig signifikant (P 0,05 < P < 0,1). Hingegen waren das Geschlecht, die Nationalität, die übrigen betroffenen Funktionssysteme beim Initialschub (darunter Hirnstammsymptome, eine rein sensible Anfangssymptomatik und zerebelläre Symptome), das Vorhandensein von 2 oder mehr im Vergleich zu einem Funktionssystem sowie die Befunde der somatosensorisch evozierten Potentiale (SEP) und der Computertomographie (CT) diesbezüglich ohne prädiktiven Wert. In der multivariaten Auswertung anhand des Cox'schen Regressionsmodells zeigten die Beteiligung von 3 oder mehr Funktionssystemen, eine über eine Optikusneuritis hinausgehende Anfangssymptomatik, Latenzzeitverlängerungen im VEP und eine gesteigerte intrathekale IgG-Syntheserate einen eigenständigen Beitrag zum Risiko des Progesses in Form eines Zweitereignisses und damit des Überganges in eine gesicherte multiple Sklerose, während die übrigen univariat mit dem Risiko verknüpften Variablen sich diesbezüglich als konfundiert erwiesen. Wenngleich die in den Ergebnissen zu Tage getretenen breiten Konfidenzintervalle eine Festlegung im Einzelfall enorm erschweren, lassen die Ergebnisse doch gewisse Trendaussagen sowohl im Hinblick auf die Planung wissenschaftlicher Studien als auch die Beratung des einzelnen Kranken zu. Insbesondere erscheint es gerechtfertigt, bei einer Kombination von mehreren der in der vorliegenden Studie herausgestellten positiven prädiktiven Einfluss- grössen von einer eher ungünstigen Prognose, die Entwicklung einer klinisch sicheren MS betreffend, auszugehen. Ob damit auch eine prognostische Voraussage über den in der eigenen Studie nicht untersuchten weiteren Langzeitverlauf möglich ist, kann in Anbetracht der stark kontroversen Datenlage in der Literatur, die initiale Schubhäufigkeit und die Zahl beteiligter Funktionssysteme betreffend, vorerst noch nicht beurteilt werden. Über den wissenschaftlich studientechnischen und den Beratungsaspekt hinausgehend ist von Interesse, ob die hier aufgezeigten prognostischen Prädiktoren auch als Richtschnur für therapeutische Entscheidungen dienen können. Da eine das hier untersuchte Zielereignis beeinflussende Therapie vorläufig nicht existiert, stellt sich diese Frage derzeit konkret noch nicht, entsprechende Untersuchungen sind aber beispielsweise für Interferon-beta 1a im Gange. In jedem Fall werden evtl. zukünftige derartige Entscheidungen, auch dann wenn sich krankheitsbezogene Prädiktoren wie die in der hiesigen Studie herausgestellten mit heranziehen lassen, angesichts potentieller Nebenwirkungen der jeweiligen Substanzen ein hohes Mass an ethischer Verantwortung erfordern.
Hämosiderinbeladene Alveolarmakrophagen in der bronchoalveolären Lavage pädiatrischer Patienten
(1998)
Idiopathische pulmonale Hämosiderose (IPH) ist eine seltene Erkrankung unklarer Ätiologie, die hauptsächlich Kinder und Jugendliche betrifft. Pulmonale Hämorrhagie ist in Assoziation mit diversen respiratorischen und systemischen Krankheiten beschrieben (Systemischer Lupus Erythematodes, Goodpasture Syndrom). Eine frühe Diagnose der pulmonalen Hämorrhagie ist von großer Bedeutung, da die in Frage kommenden Erkrankungen progrediente und letale Verläufe nehmen können. Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) ist die Methode der Wahl, um hämosiderinbeladene Makrophagen nachzuweisen und mögliche Ursachen zu diagnostizieren (Infektionen, maligne Prozesse). Studie: Es wurden 64 bronchoalveoläre Lavagen hinsichtlich des Hämosideringehaltes ausgewertet und bezüglich einer möglichen differentialdiagnostischen Bedeutung in der Pädiatrie untersucht. Da in unserer Kontrollgruppe wesentlich weniger Hämosiderin nachweisbar war als bisher beschrieben, wurde ein neuer Hämosiderin-Score für pädiatrische Patienten erstellt. Ergebnisse: Weder bei Patienten mit pulmonaler Symptomatik auf dem Boden eines gastroösophagealen Refluxes, noch bei Patienten mit chronischen Lungenkrankheiten anderer Genese wurden erhöhte Hämosiderin-Werte festgestellt. Schlußfolgerung: Da bei Kindern erhöhte Hämosiderin-Score in Assoziation mit chronischen pulmonalen Erkrankungen nicht gefunden wurden, sind auch nur leicht erhöhte Hämosiderin- Scores als möglicher Hinweis auf eine ernste Systemerkrankung anzusehen. Fallbeispiel: Über ein Kleinkind mit idiopathischer pulmonaler Hämosiderose bei einer gastroösophagealen Refluxerkrankung wird berichtet.
Die AICD-Implantation ist heute Therapie der Wahl zur Behandlung von Tachyarrhythmien bei Hoch-Risiko- Patienten nach überlebtem Herztod (1,2). Bezüglich einer differenzierten AICD-Therapie ist es hierbei von großem Interesse, ob die zur Implantation führende Rhythmusstörung, also Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie, Aussagen über Art und Häufigkeit von Rezidiven zulassen. Hinsichtlich der Inzidenz von therapiebedürftigen Tachyarrhythmien zeigt sich in unserer Patientenpopulation kein Unterschied zwischen Patienten mit Kammerflimmern und solchen mit einer ventrikulären Tachykardie als primärem Rhythmusereignis. Bei der Unterscheidung dieser Patientenpopulation muß in Betracht gezogen werden, daß dem Kammerflimmern zwar oft eine (nicht-dokumentierte) degenerierte ventrikuläre Tachykardie vorausgeht, monomorphe ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern aber ansonsten unterschiedliche elektrophysiologische Charakteristiken aufweisen. So zeigt die genaue Analyse der gespeicherten intrakardialen Elektrogramme und Therapien, daß es bei Patienten mit Kammerflimmern signifikant häufiger zu Schockabgaben bei Kammerflimmern kam. Sollten sich diese Daten in größeren Patientenpopulationen bestätigen, wäre zu überlegen, ob Patienten mit Kammerflimmern als primäres Rhythmusereignis mit den weniger komplexen und kostengünstigeren AICD ohne ATP-Funktion versorgt werden könnten. Der Vergleich der Patienten mit der kardialen Grunderkrankung KHK und DCM zeigt weder einen Unterschied in der primären Rhythmusstörung noch im weiteren klinischen Verlauf. Wie in zahlreichen klinischen Studien belegt, ist auch in unserer Population eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 35 % der stärkste positive Prädiktor für das Auftreten einer erneuten Rhythmusstörung. Zusammenfassend haben also für identifizierte Hoch-Risiko-Patienten nach überlebtem Herztod weder die primäre Tachyarrhythmie noch die zugrundeliegende Herzerkrankung einen prädiktiven Wert für die Inzidenz von Tachyarrhythmieepisoden. Patienten mit Kammerflimmern als primärem Rhythmusereignis scheinen jedoch weniger vom ATP zu profitieren.
Meloxicam ist ein neues Antirheumatikum aus der Reihe der Oxicame. Es hemmt nicht nur die rheumatischen Entzündungssymptome, sondern es wirkt zusätzlich der Knochen und Knorpeldestruktion entgegen. Meloxicam zeigt die bisher größte Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese. Durch die stärkere Hemmung der Cyclooxygenase 2 sind die gastralen Nebenwirkungen deutlich geringer im Vergleich zu den bisher etablierten nichtsteroidalen Antirheumatika. Meloxicam besitzt eine Halbwertszeit von etwa 20 Stunden. Die Metaboliten werden jeweils zur Hälfte über Urin und Fäces ausgeschieden. Diese Studie beschreibt die Pharmakokinetik von Meloxicam bei einmaliger Dosierung von 15 mg an 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu 12 gesunden Probanden, welche in Alter, Größe und Geschlecht den Patienten entsprachen. Die nüchternen Patienten bekamen am Tag nach der Dialyse morgens eine Kapsel Meloxicam. Über zwei Tage erfolgten regelmäßige Blutentnahmen zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen. Zusätzlich erfolgte eine Entnahme nach der nächsten Dialyse zur Kontrolle der Dialysierbarkeit von Meloxicam. Die Plasmakonzentrationen wurden mittels eines spezifischen und validierten HPLCAssays bestimmt. Die Plasmakonzentrationen waren bei den terminal niereninsuffizienten Patienten signifikant geringer ( 14,6 vs. 39,1 µg . h/ml ). Auch die mittlere EliminationsHalbwertszeit war in dieser Gruppe etwas geringer ( 17,9 h vs. 26,1 h ). Die freien Meloxicamkonzentrationen waren dagegen deutlich erhöht im Vergleich zu den gesunden Probanden ( 0,895 % vs. m 0.28 % / w 0,30 % ). Dies drückt sich auch in der mittleren Gesamtclearance aus, welche bei den niereninsuffizienten Patienten signifikant höher war ( 18,9 vs. 7,09 ml/min. ). Meloxicam wird über einen Metabolismus eliminiert, der vermutlich von der freien Plasmakonzentration abhängig ist. Die maximale freie Plasmakonzentration Cmax ist bei den niereninsuffizienten Patienten signifikant höher ( 0,0050 µg/ml vs 0,0026 µg/ml ), während die freie Konzentration AUC 0¥ bei beiden Gruppen nahezu gleich hoch ist ( 0,13 vs 0,11 µg . h/ml ). Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigen signifikant geringere Meloxicam Plasmakonzentrationen als die gesunden Vergleichsprobanden, die Konzentration freien Meloxicams, welche das entscheidende Kriterium für Wirkungen und Nebenwirkungen der Substanz darstellt, ist dagegen höher. Daraus folgt, daß Meloxicam bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz geringer als bei nierengesunden Patienten dosiert werden sollte. Eine Dialysierbarkeit von Meloxicam konnte nicht festgestellt werden. Meloxicam wurde von Patienten und Probanden gut vertragen.