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In der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 ist neben Patientenschulung, Fewichtsreduktion und körperlicher Aktivität die Therapie mit oralen Antidiabetika von besonderer Bedeutung, um langfristig die Blutzuckereinstellung zu verbessern und kardiovaskuläre wie andere Folgeerkrankungen zu minimieren. Allerdings sinkt im Verlauf die Effizienz dieser Therapie, so dass die dauerhafte Gabe von Insulin notwendig wird. Dabei können jedoch auch schwerwiegende Nebenwirkungen, wie z.B. Hypoglykämien und eine wiederrum mit einem erhöhten Risiko an kardiovaskulären Erkrankungen verbundene ausgeprägte Gewichtszunahme auftreten. Demgegenüber führte der GLP-1 Rezeptor-Agonist Exenatide in jüngsten Studien zu einer Verbesserung der Blutzuckereinstellung und Reduktion des Körpergewichts und kann somit als eine neuartige Therapiealternative zum bisher verwendeten Insulin angesehen werden. In der hier vorliegenden prospektiven Studie wurde Exenatide mit Insulin bei Typ 2-Diabetes Patienten mit einer unzureichenden Stoffwechseleinstellung unter Metformin in Bezug auf deren Blutzuckereinstellung und das Hypoglykämie-Risiko verglichen. In dieser 26-wöchigen, multizentrischen, kontrollierten, randomisierten und zweiarmigen Phase IIIb-Studie wurden insgesamt 494 Patienten aus ganz Deutschland untersucht. Die Patienten mit einer unzureichenden Metformin- (Primärkollektiv) oder Kombinationstherapie (exploratives Kollektiv: Metformin plus Sulfonylharnstoff) wurden im Verhältnis 3:1 auf zweimal täglich Exenatide oder zweimal täglich Mischinsulin Aspart 30/70 randomisiert. In einem hierarchischen Modell wurde zunächst die Nichtunterlegenheit von Exenatide gegenüber dem Mischinsulin im Hinblick auf das primäre Endziel der Blutzuckereinstellung (in Form des HbA1c-Wertes) untersucht und anschließend die Überlegenheit von Exenatide in Hinblick auf ein geringeres Hypoglykämie-Risiko. Sekundäre Studienziele waren die Häufigkeit von schweren und von nächtlichen Hypoglykämien, die Veränderung des Körpergewichts sowie des Body Mass Index. Ferner wurden 7-Punkt-Blutzuckertagesprofile und Patientenfragebögen in die Auswertung einbezogen. Bei der insgesamt in acht Visiten unterteilten Studie erfolgte nach zwei Wochen die Randomisierung auf die beiden Therapie-Arme. Während die Dosierung des Mischinsulins im Verlauf der gesamten Studiendauer vom Arzt individuell titriert werden konnte, wurde die Dosis von Exenatide nach vier Wochen von 2 x 5 μg/Tag auf 2 x 10 μg/Tag verdoppelt und bis zum Ende der Studie nicht verändert. Die hier vorliegende Arbeit ist die erste Studie, die das Hypoglykämie-Risiko unter Exenatide und Mischinsulin als primären Endpunkt prospektiv und konfirmatorisch vergleichend untersucht. Im Primärkollektiv konnte die Nicht-Unterlegenheit von Exenatide zum Mischinsulin in Bezug auf den HbA1c-Wert festgestellt werden. Bei der Vermeidung von Hypoglykämien war Exenatide dem Mischinsulin statistisch signifikant überlegen. Zusätzlich konnte unter der Exenatide-Behandlung ein signifikanter Gewichtsverlust festgestellt werden, wohingegen die Patienten im Mischinsulin-Arm signifikant an Gewicht zunahmen. Die gleichzeitige Erreichung dieser Therapieziele (HbA1c<7,0%, keine Gewichtszunahme und keine Hypoglykämien) wurde als Triple-Endpoint definiert und im Exenatide-Arm signifikant häufiger als unter der Mischinsulin-Therapie beobachtet. In den 7-Punkt-Blutzuckertagesprofilen konnte neben einer allgemeinen Blutzuckersenkung in beiden Therapiearmen eine zusätzliche postprandiale Senkung zu den Zeiten der morgendlichen und abendlichen Exenatide-Injektion beobachtet werden. Demgegenüber waren die präprandialen Blutzuckerwerte im Mischinsulin-Arm niedriger, so dass insgesamt eine vergleichbare Verbesserung des Flächenintegrals in den Blutzuckertageskurven erzielt wurde, was die vergleichbare HbA1c-Verbesserung erklärt. Entsprechend zum Gewicht nahmen auch BMI und Hüftumfang der Patienten unter Exenatide ab und unter Insulin zu. Das Gesamtcholesterin und die Triglyceride sanken unter beiden Therapien leicht ab, HDL-Cholesterin stieg leicht an, wohingegen nur unter Exenatide das LDL-Cholesterin abnahm. Ebenfalls sanken nur im Exenatide-Arm der systolische und diastolische Blutdruck. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Exenatide waren Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Kopfschmerzen und Erkältungen, wobei Durchfall, Kopfschmerzen und Erkältungen auch unter Insulin zu beobachten waren. Bei der in den Patientenfragebögen DTSQ und SF-12 dokumentierten subjektiven Empfindung der Nebenwirkungen zeigten sich allerdings eine Kompensation der deutlicheren Nebenwirkungen von Exenatide durch dessen Vorteile, u.a. im Hinblick auf seine einfachere Dosierung und der als angenehm empfundenen Gewichtsreduktion. Insgesamt war in beiden Therapie-Armen eine ausreichende Patientenzufriedenheit festzustellen. Unter denjenigen Patienten, bei denen Antikörper gegen Exenatide festgestellt wurden, nahm die Prävalenz einer Antikörperbildung gegen Exenatide bis zum Ende der Studie ab. Die Ergebnisse der hier vorgelegten Studie lassen die Schlussforderung zu, dass der GLP-1 Agonist Exenatide eine therapeutische Alternative zum Mischinsulin in der Behandlung des Diabetes Mellitus Typ 2 darstellt. Da eine Restfunktion der pankreatischen ß-Zellen eine Voraussetzung für den Therapieerfolg darstellt, sollte Exenatide möglichst früh bei nachlassender Wirkung des oralen Antidiabetikums Metformin eingesetzt werden. Hier wirkt Exenatide durch eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung, die zudem mit einem verminderten Hypoglykämie-Risiko und einer Gewichtsreduktion verbunden ist. Die Kombination dieser drei bedeutenden Effekte hat den klinisch relevanten Vorteil, das Risiko an kardiovaskulären Spätfolgen und somit die Morbidität und Mortalität von Typ 2-Diabetikern langfristig zu senken. Dieses sollte in einer prospektiven Langzeitstudie untermauert werden.
Die Hämophile ist eine X-chromosomal vererbbare Blutungserkrankung, die durch einen funktionellen Mangel der Gerinnungsaktoren Faktor VIII oder Faktor IX im Fall der Hämo-philie A oder Hämophilie B hervorgerufen wird. Der niedrige therapeutische Schwellenwert in der Behandlung der Hämophilie (Faktorenspiegel >1%) macht diese Krankheit zu einem idealen Zielobjekt in der Gentherapie. Eine schwerwiegende Komplikation in der Behandlung der Hämophilen besteht in der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen das the-rapeutisch substituierte Protein. Akute Blutungen in solchen Hemmkörper-Patienten werden derzeit durch FVIII- und FIX-unabhängigen Bypass-Agenzien kontrolliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nach einer erfolgten Optimierung eines nicht-viralen Ansatzes zur Transgenex-pression von FIX in der Leber der Maus dieses Gentransfersystem dazu verwendet, um eine Entwicklung von neuen, auf FIX basierenden, FVIII-Bypass-Strategien in vivo zu ermöglichen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden Plasmidvektoren und Vektorrückgrat-freie Minicircle-Konstrukte auf ihre Effizienz zur Expression des FIX-Transgens nach hydrodyna-misch basiertem Gentransfer in die Leber der Maus untersucht. Der Gentransfer der Mini-circle führte hierbei zu einer höheren Transgenexpression und einem geringeren Abfall der FIX-Antigen-Spiegel über die Zeit. Darüber hinaus war das FIX-Protein selbst bei den höchs-ten Expressionsleveln (700% des physiologischen Levels) völlig funktional aktiv. Der Abfall der Transgenexpression über die Zeit konnte größtenteils auf den Verlust des Vektors zurück-geführt werden. Ein signifikanter Silencing-Effekt konnte nur in den Plasmidvektor- und nicht in den Minicircle-behandelten Gruppen beobachtet werden. Diesbezüglich wurde nach 100 Tagen Persistenz der nicht-viralen Vektoren in der Mausleber eine signifikante Akkumulation an CpG-Methylierungen in regulatorischen Sequenzen des hAAT-Promoters im Plasmidvek-tor gegenüber den Minicirclen ermittelt. Außerdem konnte ebenfalls eine Demethylierung von Cytosin-Nukleotiden in bakteriellen Dcm-Sequenzmotiven über die Zeit beobachtet werden, die eine signifikant höhere Rate für das Minicircle-Konstrukt im hAAT-Promoter aufwies. Die erprobten nicht-viralen Vektoren versprechen somit eine ausreichende Effizienz, um eine Translation in den Menschen, z. B. über eine spezifische Behandlung von Lebersegmenten, möglich erscheinen zu lassen. Die Methylierungsanalyse von Promoterelementen auf Sequenzebene erbrachte zudem konkrete Ansätze zum Design von nicht-viralen Vektoren mit einer noch stabileren FIX-Expression. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde mit Hilfe eines Screening-Systems zur Aktivitätstestung von rekombinant exprimierten FIX-Varianten die Mutation K265T als die entscheidende Sub-stitution im 99-loop identifiziert, welche die FVIII-unabhängige Aktivität im FIX-Protein unter physiologischen Bedingungen begünstigt. Das Wildtyp- IX-Protein braucht hingegen FVIII um eine 106-fache Steigerung seiner proteolytischen Aktivität zu erreichen. Durch Kombination der Mutation K265T mit V181I und I383V konnte diese spezifische FVIII-Bypass-Aktivität in der resultierenden FIX-Variante (ITV) auf 15,6% (verglichen zu FIX in Anwesenheit von FVIII) gesteigert werden. Durch Inkubation der FIX-Varianten mit Plasma-proben aus Hemmkörper-Patienten konnte die Funktionalität der FIX-Varianten selbst in der Anwesenheit von inhibitorischen FVIII-Antikörpern demonstriert werden. Durch Untersu-chungen des Aktivierungszustands von FIX konnte zudem gezeigt werden, dass die im Rah-men dieser Arbeit generierten FIX-Varianten nicht voraktiviert sind und die messbare FVIII-Bypass-Aktivität FIX spezifisch ist. Darüber hinaus konnte hier erstmals eine hämostatische Effizienz von FIX-Varianten mit einer FVIII-unabhängigen Aktivität in einem relevanten Krankheitsmodel demonstriert werden. Diesbezüglich resultierte der nicht-virale Gentransfer der FIX-Varianten in FVIII-K.O.-Mäusen in einer dosisabhängigen Verkürzung der aPTT-basierenden Gerinnungszeit und in einer Reduktion des Blutverlustes im tail-clip-Assay in An- oder Abwesenheit von inhibitorischen FVIII-Antikörpern. Desweiteren konnte zudem mittels Vakzinierung von FIX-WT-tolerierten Mäusen mit den FIX-Varianten demonstriert werden, dass die hier eingeführten Mutationen keine hoch-immunogenen Epitope des FIX-Proteins betreffen. Schließlich konnte die Expression der FIX-Varianten in hämostatisch normalen Mäusen nicht mit der Entstehung von thromboembolischen Ereignissen selbst in einem intakten Gerinnungssystem assoziiert werden. Die hier beschriebenen FIX-Varianten könnten somit einen sicheren und effizienten Therapieansatz zur Behandlung der Hämophilie A mit inhibitorischen Antikörpern darstellen und hinsichtlich der Halbwertszeit und des möglichen throboembolischen Risikos zu einer wesentlichen Verbesserung der bereits verfügbaren Bypass-Strategien beitragen.
Selektive COX-2-Inhibitoren wie Rofecoxib und Celecoxib haben sich im klinischen Alltag bewährt, da sie im Gegensatz zu den herkömmlichen NSAIDs wie ASS oder Ibuprofen weniger gastrointestinale Komplikationen verursachen. Jedoch wurde in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko für das Entstehen kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen, was zur Stigmatisierung der selektiven COX-2 Inhibitoren und zu einer strengenIndikationstellung von Celecoxib führte. Verschiedene Studien, welche den - 765G>C SNP des PTGS2-Promotorgens untersuchten, kamen zu konträren Ergebnissen. Einerseits wurde bei Trägern des SNP eine verminderte COX-2- Proteinexpression und im Rahmen dieser Studie ein protektiver Effekt für das Entstehen kardiovaskulärer Ereignisse atherosklerotischer Genese beschrieben. Andererseits gab es Ergebnisse klinischer Studien, die bei Trägern des SNP eine erhöhte COX-2-Expression zeigten. Das Ziel der Studie war es herauszufinden, ob bei Trägern der Mutation nach COX-2-Inhibition durch Celecoxib verglichen mit Trägern der Wildtypvariante ein erhöhter, verminderter oder kein Effekt auf Prostaglandinsynthese, COX-2-Proteinexpression und COX-2-mRNA-Expression zu beobachten ist. Je 10 gesunde homozygote Träger des PTGS2 -765GG-Genotyps sowie des PTGS2 -765CC-Genotyps erhielten 200 mg Celecoxib per os, nachdem Einflüsse der COX-1 auf die Prostaglandinsynthese 24 Stunden zuvor mit der Einnahme von 500 mg ASS ausgeschlossen wurden. Blutproben wurden vor der Applikation (Referenzwert) sowie 1,3,6,9 und 24 Stunden nach der Applikation entnommen. Mittels LC-MS/MS wurden die Plasmakonzentrationen von Celecoxib sowie die ex vivo PGE2-Produktion von LPS-stimulierten Monozyten des peripheren Blutes gemessen. m-RNA Expression des COX-2-Gens wurde mit real-time quantitativer PCR gemessen. Mithilfe von Western Blot-Analysen wurde die COX-2-Expression dargestellt. Ex vivo Stimulation der Blutproben führte zu einem statistisch signifikantem Anstieg der PGE2-Produktion (P<0,001) ohne Inhibition durch Celecoxib. In Anwesenheit von Celecoxib kam es zu einer reduzierten PGE2-Produktion (von 19,3±7,2 ng/ml vor Applikation [Referenzwert] zu 7,4±4,8 ng/ml nach 1 Stunde; P<0,001), welche bis 9 Stunden nach Applikation statistisch signifikant bestehen blieb (P 0,001). Celecoxib inhibierte die PGE2-Produktion (EC 50%) bei einer Konzentration von 155,1 ng/ml bei Trägern der homozygoten Wildtypvariante sowie bei einer Konzentration von 186,6 ng/ml bei Trägern der homozygoten Allelvariante, was statistisch nicht signifikant war (P=0,36). Die Referenzwerte der PGE2-Produktion sowie die AUCs der PGE2-Konzentration in Bezug zur Zeit, ähnelten sich zwischen den Genotypen (P>0,28). LPS führte zu einer Hochregulation der COX-2 mRNAExpression (P=0,016), was jedoch unabhängig vom Genotyp war. Die COX-2-Proteinexpression zeigte bei beiden Genotypen keinen Unterschied (P=0,63). Ein Unterschied zwischen den Genotypen konnte weder auf Ebene der Prostaglandinproduktion ex vivo, noch auf Ebene der COX-2-Proteinexpression und mRNA-Expression nachgewiesen werden. Das Resultat dieser Studie steht weder zu den Ergebnissen der einen, noch zu den Ergebnissen der anderen Seite in komplettem Kontrast. Dass zur Zeit ungenügende Wissen über die Rolle der PTGS2-Mutationen ist vielmehr Ausdruck dieser konträren Studienergebnisse.
Die Bedeutung verschiedener CRASP-Proteine für die Komplementresistenz von Borrelia burgdorferi s.s.
(2010)
Die vorliegende Arbeit liefert einen wichtigen Beitrag zum Verständnis des molekularen Mechanismus der Immunevasion von B. burgdorferi s.s., insbesondere der Bedeutung einzelner CRASP-Proteine für die Komplementresistenz. Sie trägt dazu bei, die Relevanz dieser Proteine für die Pathogenese dieses Erregers zu untermauern. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es, verschiedene Vektoren mit den ursprünglichen oder mutierten CRASP-kodierenden Genen cspA, cspZ, erpP und erpA aus B. burgdorferi s.s. zu generieren und diese in das CRASP-negative Isolat B. garinii G1 zu transformieren. Die Expression der speziesfremden Gene als auch der Transport der CRASP-Moleküle auf die Zelloberfläche von B. garinii G1 konnten nachgewiesen werden. Für die konstitutiv CRASP-1- oder CRASP-2-produzierenden Borrelienzellen konnte gezeigt werden, dass diese, auf der Zelloberfläche lokalisierten CRASP-Moleküle mit Faktor H und FHL-1 interagieren, die gebundenen Komplementregulatoren ihre funktionelle Aktivität zur C3b-Inaktivierung aufrechterhalten und die Zellen in Gegenwart von Komplement überleben. Damit wurde erstmals der Nachweis erbracht, dass beide CRASP-Moleküle unabhängig voneinander Schutz vor komplementvermittelter Lyse verleihen. Untersuchungen mit den veränderten CRASP-1-Molekülen ergaben, dass die Transformante G1/pCRASP-1 E147K eine verringerte Bindung von Faktor H und FHL-1 aufwies, welche sich jedoch nicht auf die Komplementresistenz der Zellen auswirkte. Im Gegensatz dazu führte eine Aminosäuresubstitution im C-Terminus des CRASP-1-Moleküls an Position 240 zum Verlust der Bindung von Faktor H und einer stark verminderten Bindung von FHL-1, so dass auch keine Kofaktoraktivität nachgewiesen werden konnte. Trotz des Bindungsverlustes beider Komplementregulatoren zeigte die Transformante G1/pCRASP-1 Y240A nur geringe Ablagerungen des lytischen, terminalen Komplementkomplexes (TCC) auf der Zelloberfläche und Wachstum in Gegenwart von aktiven Komplement. Mittels eines Hämolyse-Assays wurde schließlich festgestellt, dass CRASP-1 direkt mit Komponenten des Komplementsystems interagiert und dadurch die Assemblierung des TCC verhindert. Die Bedeutung der Aminosäuren an den Positionen 81, 139, 207 und 211 im CRASP-2-Molekül für die Faktor H / FHL-1-Bindung und die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Komplementresistenz der Borrelien wurde gleichfalls nachgewiesen. Dabei wies insbesondere die Transformante G1/pCRASP-2 Y211A ein inhibiertes Wachstum in Humanserum und verstärkt Komplementablagerungen auf der Zelloberfläche auf, was auf den Verlust bzw. der sehr schwachen Bindung von FHL-1 und Faktor H zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu den Transformanten, welche ein CRASP-2-Molekül mit nur einem Aminosäureaustausch produzierten, zeigten die Transformanten, deren CRASP-2-Molekül zwei Aminosäuresubstitutionen aufwies (G1/pCRASP-2 R139A-Y207A, G1/pCRASP-2 R139A-Y211A, G1/pCRASP-2 Y207A-Y211A) keine Bindung der beiden Regulatorproteine und keinen Schutz der Zellen vor der lytischen Wirkung von Komplement. Neue, unerwartete Erkenntnisse ergaben sich aus den Untersuchungen mit Borrelienzellen, welche das CRASP-3- oder CRASP-5-kodierende erpP- bzw. erpA-Gen enthielten. Obwohl gereinigtes als auch denaturiertes CRASP-3 und RASP-5 in der Lage war, Faktor H zu binden, wiesen die vitalen Zellen der Transformanten G1/pCRASP-3 und G1/pCRASP-5 keine Bindung von Faktor H und keinen Schutz der Zellen vor komplementvermittelter Lyse auf. Aus den durchgeführten Untersuchungen konnten für gereinigtes CRASP-3 und CRASP-5 als auch für die CRASP-3- und CRASP-5-produzierenden Transformanten neue Liganden, nämlich CFHR-2 und CFHR-5, aus Humanserum identifiziert werden. Zusammenfassend lassen sich folgende Aussagen hinsichtlich des molekularen Mechanismus der Komplementresistenz bei B. burgdorferi s.s. aus den erhobenen Daten dieser Arbeit mit transformierten Borrelienzellen formulieren: *Die Komplementresistenz der Borrelien wird durch die Faktor H- und FHL-1-bindenden Proteine CRASP-1 und CRASP-2, jedoch nicht durch CRASP-3 und CRASP-5 determiniert, *CRASP-1 als multifunktionelles Protein ist zusätzlich in der Lage, direkt mit Komplement zu interagieren, *Die C-terminalen Domänen von CRASP-1 und CRASP-2 sind für die Bindung der beiden Komplementregulatoren Faktor H und FHL-1 relevant, *CRASP-3 und CRASP-5 auf der Borrelienoberfläche lokalisiert, interagieren mit CFHR-1, CFHR-2 und CFHR-5, aber nicht mit Faktor H.
Die Quantenspieltheorie stellt eine mathematische und konzeptuelle Erweiterung der klassischen Spieltheorie dar. Der Raum aller denkbaren Entscheidungswege der Spieler wird vom rein reellen, messbaren Raum in den Raum der komplexen Zahlen (reelle und imaginäre Zahlen) ausgedehnt. Durch das Konzept der möglichen quantentheoretischen Verschränkung der Entscheidungswege im imaginären Raum aller denkbaren Quantenstrategien können gemeinsame, durch kulturelle oder moralische Normen entstandene Denkrichtungen mit einbezogen werden. Ist die Strategienverschränkung der Spieler im imaginären Raum der denkbaren Entscheidungswege nur genügend groß, so können zusätzliche Nash-Gleichgewichte auftreten und zuvor existente dominante Strategien sich auflösen. Die der evolutionären Entwicklung zugrundeliegende Replikatordynamik besitzt in der evolutionären Quantenspieltheorie eine komplexere Struktur und die jeweiligen evolutionär stabilen Strategien können sich, abhängig vom Maß der Verschränkung, abändern. Neben einer detaillierten Darstellung der evolutionären Quantenspieltheorie werden in dieser Dissertation mehrere Anwendungsbeispiele besprochen. So wird durch eine quantentheoretische Erweiterung die aktuelle Finanzkrise mittels eines Anti-Koordinationsspiels beleuchtet, das unterschiedliche Publikationsverhalten von Wissenschaftlern erklärt und erste Ansätze einer experimentellen Bestätigung der Theorie dargestellt.
Nicht hämolytische Transfusionsreaktionen (NHTR) sind eine häufige Komplikation der Transfusion von Blut und Blutkomponenten. Als Ursachen der NHTR gelten sowohl von Leukozyten freigesetzte Zytokine, die in den Blutkomponenten enthalten sind und während der Herstellung und Lagerung freigesetzt werden, als auch durch HLA-Antikörper verursachte Reaktionen gegen Leukozytenantigene. Im Rahmen eines etablierten Hämovigilanz-Systems werden NHTR dem Blutspendedienst gemeldet. Mit den daraufhin durchgeführten Untersuchungen kann die Ursache der Transfusionsreaktion in vielen Fällen nicht geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden daher die in den 10 Jahren von 1996 – 2006 gemeldeten NHTR systematisch in Bezug auf die Häufigkeit und die festgestellten Ursachen ausgewertet. Insgesamt wurden im o.g. Zeitraum 1595 Transfusionsreaktionen gemeldet, was einer Häufigkeit von 0,05% aller Transfusionen entsprach. Vor Einführung der Leukozytendepletion (2001) waren Erythrozytenkonzentrate – im Untersuchungszeitraum von 1996 – 1998 – signifikant häufiger mit einer NHTR assoziiert (4,09/10.000 Transfusionen) als Thrombozytenkonzentrate (2,64/10.000 Transfusionen) oder gefrorenes Frischplasma (2,05/10.000 Transfusionen). Vermutlich ist diese höhere NHTR-Rate bei Erythrozytenkonzentraten auf die relativ hohe Kontamination mit Leukozyten zurückzuführen. Allerdings ging die Anzahl der nicht hämolytischen Transfusionsreaktionen im Institut Frankfurt insgesamt nach Einführung der Leukozytendepletion nicht zurück. Im Gegenteil war die Häufigkeit nach Einführung der Leukozytenfiltration (5,66/10.000 Transfusionen) sogar höher als vorher (4,43/10.000 Transfusionen). Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass durch die gleichzeitige Einführung der gesetzlich vorgeschriebenen Meldepflicht mehr NHTR gemeldet wurden. Als weitere mögliche Ursachen einer Transfusionsreaktion wurden das in Blutbeuteln vorhandene Allergen Di(-2-ethylhexyl)phtalat (DEHP) und das in Infusionssystemen enthaltene Allergen Toluylen-2,4-diisocyanat (TDI) angesehen. Beide können im Rahmen einer Bluttransfusion den Patienten übertragen werden. Hierzu wurden 154 NHTR auf spezifische IgE-Antikörper gegen Phthalsäureanhydrid und TDI untersucht. In einem Fall konnten spezifische Antikörper gegen Phthalsäureanhydrid (CAP-Klasse 2) und in einem weiteren Fall gegen TDI (CAP-Klasse 2) ermittelt werden. Hieraus konnte jedoch nicht retrospektiv geschlossen werden, dass der jeweils vorliegende Antikörper für die NHTR verantwortlich war. Neben diesen beiden positiv getesteten Fällen wurden zusätzlich ausgewählte Transfusionsempfänger mit einer frischen und nicht geklärten NHTR (n = 12) in vitro mit verschiedenen Konzentrationen von DEHP und TDI restimuliert. In keinem der Fälle führte die Restimulation mit DEHP und TDI zu einer Degranulation basophiler Granulozyten als Ausdruck einer allergischen Reaktion. Eine allergische Reaktion von Transfusionsempfängern gegen in Beuteln oder Transfusionsbestecken enthaltenes DEHP oder TDI kann somit zwar nicht sicher ausgeschlossen werden, scheint aber als Ursache für bisher ungeklärte NHTR keine signifikante Rolle zu spielen.
Es gilt als erwiesen, dass nach Zahnextraktion die Resorption des Bündelknochens unvermeidlich ist. Dies kann einen horizontalen und vertikalen Knochenverlust zur Folge haben, der ein erhebliches Problem für eine spätere dentale Implantation darstellt. Nachdem die Therapiemethode der Sofortimplantation nicht immer die gewünschten Ergebnisse gezeigt hat, scheint das Konzept der Socket Preservation, bei dem unmittelbar nach Extraktion eine Augmentation der Alveole durchgeführt wird, ein vielversprechender Ansatz zur Lösung dieses klinischen Problems zu sein. Ziel dieser Studie war es, anhand von Patientenfällen zu klären, inwieweit bei Alveolen mit bukkalem Knochendefekt nach Zahnextraktion durch gesteuerte Knochenregeneration im Sinne einer Ridge Augmentation der Alveolarknochen erhalten werden und einem Kollaps der Hart- und Weichgewebe und der damit verbundenen narbigen Defektheilung vorgebeugt werden kann. Es wurden an 10 Patienten 11 Alveolen mit der Ridge Preservation Technik versorgt. Nach erfolgter Befundaufnahme und Aufklärung des Patienten wurde der betreffende Zahn extrahiert. Danach wurden die Breite der keratinisierten lingualen und bukkalen Gingiva gemessen sowie die Höhe und der Durchmesser der Alveole bestimmt. Im Anschluß erfolgte die Messung der Distanz zwischen der Höhe des Alveolarkamms im Zentrum der Alveole und der Höhe der Schmelz-‐ Zementgrenze des Nachbahrzahnssowie der Distanz zwischen der angrenzenden Fläche des Nachbahrzahnes und dem Zentrum der Alveole. Zum Abschluss wurde die horizontale und vertikale Ausdehnung des bukkalen Knochendefekts bestimmt. Dann wurde die Augmentation der Alveole mit Geistlich Bio Oss® Collagen und mit einer Bio Gide® Membran durchgeführt. Die Wundheilung wurde kontrolliert und dokumentiert. Nach 3 bis 6 Monaten Ausheilungszeit wurde die Implantation durchgeführt, wobei die oben beschriebenen Messungen nochmals durchgeführt und mit den Daten der ersten Operation verglichen wurden. Mittels einer Trepanbohrung wurde eine Biopsie gewonnen, die zunächst makroskopisch untersucht und dann zur histologischen Aufbereitung in ein klinisch-chemisch-histologisches Labor geschickt wurde. Alle Operationen verliefen erfolgreich ohne postoperative Wundheilungsstörungen und ohne Verlust einer Membran oder von Knochenersatzmaterial. Sowohl das Weichgewebe wie auch die knöchernen Strukturen zeigten in wenigen Fällen nur leichte Verluste. Das Profil des Alveolarkamms blieb somit in der überwiegenden Zahl der Fälle nahezu gänzlich erhalten. Bei 10 von 11 Alveolen (91%) konnte aufgrundder vollständigen Regeneration des bukkalen Knochendefekts ein Implantat ohne weitere Augmentation inseriert werden. Die makroskopische Auswertung der bei der Implantation gewonnen Biopsien ergab keine Auffälligkeiten. Die histologischeUntersuchung der Präparate zeigte neben bindegewebigen Einschlüssen des Biomaterials vorwiegend Bio Oss® -‐ Partikel, die vollständig von neu gebildetem Knochen umgeben waren und direkten Kontakt zu diesem hatten, was auf einen Einbau des Knochenersatzmaterials in den neu gebildeten Knochen hindeutet. Die histometrische Auswertung ergab, dass in den regenerierten Alveolen der flächenmäßige Anteil an Bindegewebe und Knochenmark überwog. Die Resorption der Bio Oss® -Partikel verlief unabhängig von der Zeitspanne der Ausheilung und war bis auf wenige Ausnahmen auch nach 6 Monaten noch nicht abgeschlossen. Auf Grundlage der gewonnen Ergebnisse lässt sich somit eine Therapieempfehlung für die Praxis ableiten. Die Augmentation einer Alveole mit bukkalem Knochendefekt mittels Bio Oss® Collagen und Bio Gide® führt mit hoher Wahrscheinlichkeit sowohl zu einer vollständigen Regeneration des knöchernen Defekts als auch zu einemErhalt des Alveolarkammprofils und kann damit einer narbigen Ausheilung vorbeugen. Eine Implantation erscheint allerdings aufgrund der langsamen Resorption von Bio Oss® erst nach 6 Monaten Ausheilungszeit sinnvoll zu sein.
HINTERGRUND: Die BioPhysio™ (Edwards Lifescience LLC, Irvine, CA) Bioprothese wurde konstruiert um die hämodynamischen Eigenschaften bisher verfügbarer gerüsttragender Aortenklappenprothesen weiter zu verbessern. Ein flexibles Nitinolgerüst, welches die natürlichen Bewegungen der Aortenwurzel während des Herzzyklus zulässt und trotzdem einfach implantiert werden kann, ist die Hauptinnovation dieser Prothese. Das Ziel dieser Studie ist die klinische Evaluation dieser neuen Prothese. METHODEN: Zwischen Dezember 2004 und August 2005 wurden 50 BioPhysio Aortenklappenprothesen implantiert. Das mittlere Alter der Patienten betrug 75,9 ± 5,1 Jahre. Klinische Ergebnisse, Klappenöffnungsflächen, transvalvuläre Gradienten und der Rückgang der Linksventrikelhypertrophie wurden echokardiographisch vor der Entlassung, nach sechs Monaten, zwölf Monaten und 24 Monaten nachuntersucht. ERGEBNISSE: Die Gesamtsterblichkeit betrug 14,3% (n=6), wobei nach zwölf Monaten 9,5% (n=4) und nach 24 Monaten 4,8% (n=2). Alle Todesfälle waren nicht klappenbezogen. Ein Patient erlitt zwei Jahre nach der Operation eine Endokarditis und wurde erneut operiert. Es gab keine Fälle von Herz- oder Nierenversagen. Die Bioprothese zeigte gute hämodynamische Eigenschaften. Eine signifikante Reduktion des mittleren Gradienten auf 15,1 ± 8,3 mmHg konnte erzielt werden. Die mittlere Klappenöffnungsfläche betrug 1,5 ± 0,7 cm² und die mittlere Ejektionsfraktion 60,7 ± 7,2%. Es traten keine Aorteninsuffizienzen auf. Die New York Heart Association Funktionsklasse verbesserte sich bei allen Patienten und es konnte eine signifikante Reduktion des Linksventrikelmasseindex von 185,7 ± 49,6 g/m² festgestellt werden. KONKLUSION: Die klinische Darbietung der neuen BioPhysio Bioprothese ist vergleichbar mit den konventionellen gerüstlosen Herzklappenprothesen. Durch ihr einzigartiges Design ist sie jedoch schneller und einfacher zu implantieren als konventionelle gerüstlose Prothesen.