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Musik, Musikalität und Musikpraxis übten in allen Epochen der europäischen Kulturgeschichte eine große Faszination auf Künstler, Philisophen und Naturwissenschaftler aus. So setzten sich schon die Kirchenväter des Mittelalters oder Naturforscher wie Johannes Kepler mit musiktheoretischen Fragen auseinander. Seit dem 19. Jahrhundert aber wurde mit dem Aufkommen des Virtuosentums und mit dem Erscheinen von Künstlern wie Franz Liszt und Nocoló Paganini das technische Können des Instrumentalisten immer mehr in den Vordergrund gestellt. Die Konzerthäuser wurden zu einer musikalischen Hochleistungsarena. Ähnlich wie im Leistungssport gilt auch für den Musiker das Prinzip schneller, höher, weiter. Besonders in den letzten zwanzig Jahren sind die Anforderungen, die von Musikhochschulen und Konservatorien bei Aufnahmeprüfungen an die Bewerber gestellt werden, signifikant gestiegen. Die Studenten der Hochschulen und Frühbegabtenklassen werden immer jünger und immer besser. Das bedeutet gleichzeitig, daß schon kleinste Verletzungen und Irritationen – besonders im neurologischen Bereich – eine professionelle Musikerlaufbahn unmöglich machen. Nur geringe Koordinationsschwierigkeiten der Hände, ein Kribbeln oder eine geringe Verlangsammung der Bewegungsabläufe, können die Musikausübung auf so hohem Niveau entscheidend beeinträchtigen. Aus diesem Grund soll sich die vorliegende Arbeit speziell dem Gebiet der neurologischneurochirurgischen Erkrankungen widmen, weil diese das „Steuerungszentrum des Musikers“ – das Gehirn – direkt betreffen. Seit die 90-er Jahre des 20. Jahrhundert zur „Dekade des Gehirns“ erklärt wurden, rückte auch das Gehirn des Musikers in den Aufmerksamkeitsfocus der Neurowissenschaftler. Im Vordergund stand hierbei die Grundlagenforschung, weniger klinische Fragestellungen, die einen betroffenen Musiker direkt betreffen. Daher soll mit der vorliegen Arbeit ein Versuch unternommen werden, die Auswirkungen von neurologischen Erkrankungen, SchädelHirnVerletzungen oder Hirnoperationen auf die Musikausübung aufzuzeigen. Dies soll anhand historischer Fallstudien großer Komponisten vom Barock bis zum 20. Jahrhundert sowie zeitgenössischer MusikerPatienten geschehen. Auf dem Gebiet der Neurochirurgie wurden in den lezten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt und neue, schonende Operationstechniken entwickelt. So können Eingriffe am Zentralnervensystem heute immer präziser ausgeführt werden. Die Wahrscheinlichkeit, eine bleibende Behinderung davonzutragen, ist drastisch gesunken, jedoch kann ein solcher Eingriff trotz aller modernen Techniken auch heute noch für eine professionelle Musikerlaufbahn das Aus bedeuten. Problematisch ist, daß es weder aus dem medizinischen noch aus dem musikpädagigischen/musikwissenschaftlichen Bereich Empfehlungen oder Erfahrungen gibt, wie eine neurologische Rehabilitation für den Musiker durchgeführt werden könnte oder wie der Musiker mit einer solchen Erkrankung umgehen sollte. Auch für die technische Arbeit und einen möglichen Wiederaufbau erlernter Fertigkeiten am Instrument gibt es keine Erfahrungswerte. Wie bei jeder Rehabilitation sollte das Ziel sein, seine alten Fähigkeiten und Leitsungsniveaus wiederzuerlangen. Für den Musiker ist es jedoch sehr schwer, diesbezüglich Hilfe und Beratung zu bekommen. In ganz Deutschland gibt es an nur zwei Musikhochschulen Spezialsprechstunden für Musikermedizin, viel zu wenig, wenn man bedenkt, daß es in Deutschland etwa 30 000bis 40 000 Berufsmusiker gibt. Noch schwerer ist es für den Musiker, einen Arzt zu finden, der auf die neurologischen Grundlagen des Instrumentalspiels spezialisiert ist. Bei Verletzung und geplanten Operationen des Gehirns ist daher beim Musiker nicht nur eine neurochirurgische Behandlung notwendig. Schon bei der Planung der Operation muß bedacht werden, welche anatomischen Strukturen des Gehirns für die Musikausübung- und Wahrnehmung von Bedeutung sind und daher so weit wie möglich geschont werden müssen. Die Planung, Durchführung und Nachsorge einer solchen Behandlung macht daher die koordinierte Zusammenarbeit zwischen Patient, Arzt und Musikpädagogen notwendig, um dem betroffenen Musiker eine erfolgreiche Rehabilitation zu ermöglichen. Ziel der Arbeit ist es, anhand von Fallbeispielen Zusammenhänge von neurologischen Funktionen und Musikausübung darzustellen und die Chancen einer erfolgreichen neurologisch- neurochirurgischen Behandlung und Rehabilitation beim Musiker aufzudecken.
Studienziel: Das Ziel der Studie war die Klärung der Frage, ob eine systemische Bisphosphonattherapie mit Ibandronat Einfluss auf die Osteointegration von HA-beschichteten und unbeschichteten Titanimplantaten hat. Es sollte die Ibandronatdosis mit dem bestmöglichen Effekt herausgefunden werden. Weiterhin wurde der periprothetische Knochenanteil beurteilt. Methode: Es wurde eine tierexperimentelle Studie mit Ratten durchgeführt. Die Einteilung erfolgte in drei Therapiegruppen, die mit Ibandronat in den Dosierungen 1, 5 und 25 μg/kg Körpergewicht über 27 Tage behandelt wurden, sowie eine Kontrollgruppe, die mit NaCl 0,9% gespritzt wurde. In einer Operation erhielten die Versuchstiere in je einen Femur ein unbeschichtetes- und ein mit Hydroxylapatit-beschichtetes Titanimplantat. Nach 28 Tagen wurden die Femura entnommen und histomorphometrisch ausgewertet. Bestimmt wurde die osteointegrierte Prothesenoberfläche und der relative periprothetische Knochenanteil. Ergebnisse: Eine signifikante Steigerung der osteointegrierten Prothesenoberfläche konnte unter einer Dosierung von 5 und 25 μg/kg KG Ibandronat im Vergleich zur Kontrollgruppe für beide Implantatformen nachgewiesen werden. Ein Anstieg des relativen periprothetischen Knochenanteils zeigte sich in allen Therapiegruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe, eine Signifikanz war aber nur bei der höchsten Dosierung (25 μg/kg KG) nachweisbar. Schlussfolgerung: Eine signifikante Verbesserung der Osteointegration unbeschichteter und mit Hydroxylapatit beschichteter Titanimplantate ist in dem durchgeführten Tierexperiment bei einer Therapie mit dem Bisphosphonat Ibandronat in einer Dosierung von 5 und 25 μg/kg KG zu erreichen. Begleitend kam es hierbei auch zu einer Anhebung des periprothetischen Knochenanteils, signifikant war der Effekt nur bei der Dosierung von 25 μg/kg KG. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Bisphosphonate die Sekundärstabilität und Haltbarkeit von zementfreien Implantaten verbessern können. Zukünftige Studien müssen die klinische Relevanz der Ergebnisse überprüfen.
Einleitung Da allseits bekannt ist, dass die Zufuhr von exzessiven Jodmengen zur Induktion einer Hashimoto Thyreoiditis führen kann, war das Ziel unserer Studie die Beziehung zwischen der Jodurinkonzentration und der Anti-TPO-Antikörperkonzentration aufzuzeigen um einen Cut-off point für eine sichere Joddosis festzulegen. Des weiteren untersuchte die Studie, ob unter diätisch zugeführtem Jod, im Sinne einer freiwilligen Jodmangelprophylaxe, bereits die empfohlene Tagesdosis überschritten wird und daher Risiko besteht, eine Hashimoto-Thyreoititis zu entwickeln. Methodik Zwischen 2001 und 2002 wurden 475 Kinder, Jugendliche und Erwachsene untersucht, die in der Universitätskinderklinik Frankfurt a.M. vorstellig wurden. Das Patientenkollektiv wurde nach Geschlecht und Altersgruppen unterteilt. Es wurden sowohl morgendlicher Spontanurin zur Jod- und Kreatininanalyse als auch Serum für die Bestimmung der anti-TPO-Ak gesammelt. Ergebnisse Daten von 302 Patienten gingen in die Auswertung ein. Die Prävalenz von positiven anti-TPO-Ak betrug 3,7% mit einer Geschlechterverteilung weiblich zu männlich von 2,7:1. Insgesamt konnte keine Korrelation zwischen Jodurinkonzentration und anti-TPO-Ak Konzentration festgestellt werden (r= 0,0544, p>0,05). Analysen nach Alter und Geschlecht ergaben jedoch bei weiblichen Erwachsenen eine leichte, aber signifikante Korrelation der beiden Parameter (r= 0,3939, p< 0,05). Eine Jodkonzentration über 300 µg J/g Kreatinin stellte sich als unabhängiger Risikofaktor heraus (p<0,05). Vergleicht man Jodkonzentrationen kleiner 300 µg/ g Kreatinin und Jodkonzentrationen größer 300 µg/ g Kreatinin von jugendlichen und erwachsenen weiblichen Probanden, waren positive anti-TPO-Ak wesentlich häufiger mit Jodkonzentrationen über 300 µg/g Kreatinin assoziiert (x 2=9,2238; p<0,005). Adäquate Jodkonzentrationen wurden bei 69,5%, überschiessende Jodkonzentrationen bei 16,9% des Studienkollektivs gefunden. Unter leichtem Jodmangel litten 9,9%, unter moderatem 0,7% und unter schwerem Jodmangel 3,0% der Probanden. Schlussfolgerung Die Prävalenz positiver anti-TPO-Ak unter nutritiver Jodzufuhr beträgt 3,7%. Frauen neigen eher dazu, anti-TPO-Ak zu entwickeln, besonders mit steigendem Alter und Jodkonzentrationen im Urin von über 300 µg/ g Kreatinin. Insgesamt konnte keine Korrelation zwischen Jodkonzentrationen im Urin und anti-TPO-Ak Konzentrationen im Blut festgestellt werden. Daher war es auch nicht möglich, einen Cut-off-point für eine sichere Dosis an diätisch zugeführtem Jod zu determinieren. Es sei darauf hingewiesen, dass 16,9% des Studienkollektivs Jodkonzentrationen von über 300 µg/ g Kreatinin im Urin aufwiesen, was sich als unabhängiger Risikofaktor zur Entwicklung positiver anti-TPO-Ak herausstellte (p<0,05). Betrachtet man die durch die Jodkampagnen in den letzten 10 Jahren stetig steigenden Jodkonzentrationen der deutschen Bevölkerung, so schein es zukünftig nötig zu sein Konzepte zu entwickeln, um Überdosierungen von Jod in deutschen Haushalten zu vermeiden.
Eine Vielzahl an biologischen und medizinischen Studien, die sich mit möglichen Ursachen von Homosexualität beschäftigen, wurden in den letzten 120 Jahren publiziert. Arbeiten aus den Bereichen der Endokrinologie, Morphologie und Genetik werden anhand wissenschaftlicher Kriterien analysiert. Dabei wird gezeigt, dass keine der Arbeiten einer eingehenden Überprüfung standhält. Ein separates Kapitel gibt Auskunft über Homosexualitätsforschung und „Therapieversuche“ an Homosexuellen im nationalsozialistischen Deutschen Reich. Methoden der Erfassung von sexueller Orientierung und Konzepte sowie die Entstehungsgeschichte des Begriffs Homosexualität werden vorgestellt. Weiterhin werden Motive und Risiken biomedizinischer Homosexualitätsforschung diskutiert. Eine Erklärung für das Missverhältnis zwischen der Popularität der publizierten Ergebnisse und ihrer wissenschaftlichen Qualität wird gesucht. Der Autor legt dar, dass mit der erstmaligen Erwähnung der gleichgeschlechtlichen Liebe in der medizinischen Literatur die Kategorie „des Homosexuellen“ als Sammelbegriff für ein amorphes kulturelles Phänomen erst konstruiert wurde. In der unreflektierten Adaptation dieser Kategorie durch die Naturwissenschaften unter der Annahme, sie reflektiere eine biologische Gegebenheit, sieht er das bisherige und zukünftige Scheitern der biomedizinischen Homosexualitätsforschung begründet. Abschließend wird die Frage nach der Berechtigung dieser Disziplin gestellt.
Pneumoperitoneum mit Kohlendioxid steht im Verdacht, die Proliferation intraabdomineller Tumorzellen zu beeinflussen. Vorangegangene Versuche haben bereits gezeigt, daß isobares Kohlendioxid die Proliferation von Kolonkarzinomzellen in vitro und in der Ratte stimulieren. In der vorliegenden Arbeit wurden Zellen des Colon-Karzinoms CX-2 und des Pancreas-Karzinoms DAN-G mit Kohlendioxid unter iso- und hyperbaren Bedingungen behandelt. Das Tumorwachstum wurde bis zum 15. Tag nach der Exposition durch DNA-Färbung mit Pico-Green gemessen. An den ersten vier Tagen nach Expositon ist das Tumorwachstum bei beiden Zellinien signifikant vermindert. Ab dem fünften Tag ist das Wachstum von DAN-G bei allen Drücken bis zum Ende des Untersuchungszeitraumes signifikant erhöht. Bei CX-2 hängen Ausmaß und Dauer der Proliferationssteigerung von der Höhe der jeweiligen Drücke ab. Schlußfolgerung: Kohlendioxid beeinflußt das Wachstum humaner Karzinomzellen. Das Ausmaß des Effektes hängt im Wesentlichen von der Höhe des Gasdruckes während der Exposition ab.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel die kognitive und sozial-emotionale Entwicklung von Kindern substanzabhängiger Mütter zu untersuchen. Dies geschah unter Berücksichtigung verschiedener medizinischer und psychosozialer Einflussfaktoren und unter dem speziellen Aspekt unterschiedlicher Betreuungsbedingungen. Die hier untersuchte Stichprobe wurde aus einem retrospektiv erhobenen Datensatz von Ziegler (1998) rekrutiert. Dieser Ausgangsdatensatz umfasste alle Fälle von Neugeborenen, bei denen in den Jahren 1988 – 1995 in der Abteilung für Neonatologie des Universitätsklinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main, eine pränatale Opiatexposition, d.h. Heroin oder Methadon, festgestellt worden war. Zusätzlich war eine nach Alter der Mutter, Parität und sozioökonomischen Status parallelisierte Kontrollgruppe rekrutiert worden, die auch hinsichtlich der somatischen Risiken (Frühgeburtlichkeit, postnatale Komplikationen) zur Gruppe der pränatal opiatexponierten Kinder vergleichbar war. Von diesen insgesamt 151 Kindern (101 Opiat-, bzw. Experimentalgruppe, 50 Kontrollgruppe) konnte mit insgesamt 57 Kindern der Experimentalgruppe und 21 Kindern der Kontrollgruppe Kontakt aufgenommen werden, von 50 bzw. 18 Kindern sind vollständige Datensätze vorhanden. Unter dem Aspekt der unterschiedlichen Betreuungsbedingungen wurden diese Kinder in insgesamt vier Gruppen aufgeteilt: Die Gruppe EG1 (Eltern) umfasste alle Kinder mit pränataler Opiatexposition, die kontinuierlich bei mindestens einem leiblichen Elternteil lebten oder aktuell leben, die Gruppe EG2 (Fremdbetreuung zu einem frühen Zeitpunkt) umfasste alle Kinder mit pränataler Opiatexposition, die schon früh zu Pflege-/Adoptiveltern oder den Großeltern überstellt wurden, die Gruppe EG3 (Fremdbetreuung zu einem späten Zeitpunkt) beinhaltete alle Kinder mit pränataler Opiatexposition, die erst nach dem ersten Lebensjahr in eine Fremdbetreuung überstellt worden waren, bzw. mehrere Bezugspersonenwechsel erlebt hatten und die Gruppe KG1 (Kontrollgruppe Eltern) umfasste alle Kinder der Kontrollgruppe ohne pränatale Opiatexposition, die bei mindestens einem leiblichen Elternteil aufwachsen. Diese vier Gruppen wurden hinsichtlich der Kriterien Intelligenz (Hamburg-Wechsler-Intelligenz-Test HAWIK-III) und der sozial-emotionalen Entwicklung (Child Behavior Checklist CBCL) und psychosozialem Funktionsniveau (Global Assessment FunctioningScale GAF) miteinander verglichen. Relevante Einflussfaktoren wurden dabei kontrolliert. Als Ergebnisse dieser Gruppenvergleiche kann festgehalten werden: Im HAWIK-III erzielen die Gruppen EG1 und EG3 im Handlungs-IQ und in zwei Subskalen des Handlungsteils, nämlich Figurenlegen und Zahlen-Symbol-Test, signifikant schlechtere Ergebnisse als die KG1. Bei der EG2 besteht ein Trend hinsichtlich eines signifikant schlechteren Abschneidens gegenüber der KG1 in den beiden Subskalen. Vor allem die Ergebnisse des Handlungs-IQ sind in den Gruppen EG1, EG2 und EG3 um durchschnittlich eine Standardabweichung niedriger als es der Norm entspricht. In der CBCL sind die Gruppen EG1 und EG3 am stärksten belastet, in vielen der Skalen sind die Unterschiede zur Gruppe KG1 und teilweise auch zur EG2 signifikant. In fast allen Skalen ist die psychopathologische Auffälligkeit von EG2 und KG1 vergleichbar, eine Ausnahme bilden dabei aber die Skalen Aufmerksamkeitsproblematik und Aggressives Verhalten, in denen die EG2 auch auffälligere Werte als die KG1 zeigt. Im GAF besteht ein Trend hinsichtlich eines signifikant schlechteren psychosozialen Funktionsniveaus der EG3 gegenüber allen anderen Gruppen.Insgesamt können die Ergebnisse im Sinne des transaktionalen Modells interpretiert werden, wonach die pränatale Drogenexposition als ein Risikofaktor innerhalb der Entwicklung gesehen wird, der durch andere Risiko- und Schutzfaktoren beeinflussbar ist. Die Unterschiede in den Gruppen sind durch nachfolgende Umwelteinflüsse maßgeblich determiniert und in der EG1 und EG3, in denen das höchste psychosoziale Risiko besteht, finden sich auch die größten Entwicklungsbeeinträchtigungen. Durch fördernde Umweltbedingungen wie in der EG2 ist die Entwicklung hingegen mit der KG1 vergleichbar. Speziell für die Entwicklung von Aufmerksamkeitsproblemen und aggressivem Verhalten, bzw. bei Anforderungen manuell-visueller Handlungskompetenz, finden sich Hinweise auf eine erhöhte Vulnerabilität bei Kindern mit pränataler Opiatexposition, die auch durch fördernde Umweltbedingungen nicht vollständig kompensiert werden kann. Ob diese spezifische Vulnerabilität in Auswirkungen der Opiate an sich oder in genetischen Einflüssen begründet ist, lässt sich allerdings nicht beantworten. Diese Studie zeichnet ein umfassendes Bild über die Situation von Kindern opiatabhängiger Mütter, einerseits hinsichtlich der Betreuungssituation, andererseits hinsichtlich der kognitiven und sozial-emotionalen Entwicklung. Viele Fragen bleiben aber offen und einefollow-up Untersuchung dieses Kollektivs könnte Erkenntnisse über die Interaktion der relevanten Einflussfaktoren auf die kindliche Entwicklung bringen. Ein Fokus sollte hierbei vor allem auf der Aufmerksamkeit, aggressivem und impulsivem Verhalten sowie auf einer potentiellen Suchtentwicklung der Kinder und Jugendlichen selbst liegen.
Fettsäuren erfühlen vielfältige Funktionen im Organismus. Sie sind Brennstoffmoleküle, intrazelluläre Signalmoleküle und sie stellen wichtige Bestandteile biologischer Membranen dar. Der Abbau von Fettsäuren findet im Mitochondrium statt. Da langkettige Fettsäuren nicht ohne weiteres die Mitochondrienmembran überwinden können, benötigen sie einen Transportmechanismus, das so genannte Carnitin-Palmitoyltransferase- System. Zu diesem System gehören die Carnitin-Palmitoyltransferase-(CPT)-I an der Aussenseite, und die CPT-II an der Innenseite der Mitochondrienmembran, welche beide maßgeblich am Transport der Acylgruppe der Fettsäuren in Form von Acyl-CoA in das Innere des Mitochondriums beteiligt sind. CPT-I ist bei diesem Transport der geschwindigkeitbestimmende Schritt und existiert in zwei Isoformen, eine vom hepatischen (CPT-Ialpha) und einem vom muskulären Typ (CPT-Iß). Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der CPT-Ialpha in kultivierten Mesangiumzellen der Rattenniere und primären Hepatocyten der Rattenleber unter Bedingungen, die an der Entstehung und Progression entzündlicher Prozesse in diesen Organen beteiligt sind:
1) Hypoxie,
2) Stickstoffmonoxid (NO),
3) extrazelluläre sekretorische Phospholipasen A2 (sPLA2). Die Wahl der o.g. Bedingungen wurde aus folgenden Gründe gewählt: Viele Entzündungsreaktionen zeichnen sich durch eine massive Produktion von NO und einer erhöhten Sekretion von sPLA2 sowie durch eine lokale Durchblutungsstörung des Gewebes aus, was zu einer Sauerstoff-Unterversorgung der Zellen führt. Die CPT-Ialpha ist zudem mit einem Schlüsselenzym der Ketogenese, der mitochondrialen Hydroxymethylglutaryl-CoA-Syntase (mHG-CoA-Syntase) gekoppelt. Daher wurde die Wirkung von Hypoxie und exogenen sPLA2s auch auf die mHG-CoA-Syntase Expression untersucht. Diese Arbeit ist in vier Teile gegliedert.
1.) Zunächst wurden optimale Bedingungen erarbeitet, die mit einem spezifischen Antiserum mittels Western-Blot-Analyse erfolgreich zur Detektion des CPT-Ialpha Proteins in den verwendeten Zellsystemen führten. Zudem wurde mit Hilfe des Proteinsynthese-Inhibitors Cycloheximid keine Abnahme der CPT-Ialpha Proteinmengen festgestellt. Unter unstimulierten Bedingungen scheint dieses Protein demnach einem langsamen ‚turn-over’ zu unterliegen.
2.) In einer früheren Arbeit in Mesangiumzellen wurde gezeigt, dass durch DETANO- und Interleukin 1ß (IL-1ß)-Stimulation freigesetztes NO einen stimulierenden Effekt auf die CPT-Ialpha-Protein und -mRNA Expression aufweist. In der vorliegenden Arbeit wurde nun der NO-stimulierende Effekt auf den CPT-Ialpha-Promotor untersucht, um die Regulation der Transkription dieses Enzyms zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass sowohl DETA-NO als auch IL-1ß eine signifikante Steigerung der Promotor-Aktivität des -4495/+19 CPT-Ialpha Promotorkonstrukts induzieren, die mit dem Anstieg der mRNA- und Proteinexpression korreliert. Bezogen auf frühere Untersuchungen in Ratten- Hepatocyten zur Beteiligung der cytosolische Guanylatcyclase (cGC) und cyclischem Guanosinmonophosphat (sGMP) an der CPT-Ialpha Aktivität, wurde nun auch in Mesangiumzellen die Rolle des NO/cGMP-Signal-Weges in der Regulation des CPT-Ialpha untersucht. Es zeigte sich, dass die NO-induzierte CPT-Ialpha Expression durch den sGC-Inhibitor ODQ gehemmt werden konnte. Zudem induzierte YC-1 (ein sGC–Aktivator) die CPT-Ialpha Proteinexpression. Daraus konnte gefolgert werden, dass in Mesangiumzellen das unter proinflammatorischen Bedingungen gebildete NO die Expression der CPT-Ialpha über die Aktivierung der cGMPvermittelten Signaltransduktion reguliert.
3.) Zur Untersuchung des Einflusses von Hypoxie auf die CPT-Ialpha und mHMG-CoA Synthase-Expression in Rattenmesangiumzellen und -hepatocyten wurden zwei verschiedene Hypoxie-Modelle gewählt: a) Stimulation der Zellen mit CoCl2 oder mit dem Fe2+-Chelator Desferrioxamin unter normoxischen Bedienungen oder b) Kultivierung der Zellen in einer luftdichten Kammer, die mit einer 3%igen oder 1%igen O2-Mischung begast wird. In Measangiumzellen wurde die CPT-Ialpha Protein- und mRNA- Expression durch CoCl2, Desferrioxamin und 3% O2- vermittelte Hypoxie verstärkt. In Gegensatz dazu erhöht CoCl2 in den Hepatocyten nur die CPT-Ialpha Proteinmenge, während die mRNA-Expression unbeeinflusst blieb. Dagegen wurde in den Hepatocyten die CPT-Ialpha mRNA-Expression durch Desferrioxamin verstärkt und durch 1% O2 Hypoxia gehemmt. Solche unterschiedliche Auswirkungen von zwei hypoxischen Modellsystemen auf die CPT-Ialpha Protein- und mRNA-Expression in Mesangiumzellen und Hepatocyten könnten durch zellspezifische Regulationsmechanismen erklärt werden. Weiterhin wurde in beiden Zellsystemen die mRNA-Expression der mHMG-CoA Synthase unter allen eingesetzten hypoxischen Bedingungen reduziert. Dies bedeutet, dass die Ketogenese O2-abhängig abläuft und unter Hypoxie herunter reguliert wird.
4.) Der letzte Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Regulation der CPTIalpha Expression durch exogene sPLA2s in Mesangiumzellen und Hepatozyten. Auf Grund früherer Arbeiten war bekant, dass bei entzündlichen Prozessen sPLA2s in großen Mengen in Extrazellularräume und Körperflüssigkeiten sezerniert werden, um dort ein breites Spektrum von Fettsäuren aus Phospholipiden freizusetzen. Die Arbeitshypothese war, dass die auf diesem Weg freigesetzten Fettsäuren eine Hochregulation der CPT-Ialpha induzieren könnten. Es konnte gezeigt werden, dass es in Mesangiumzellen, die mit rekombinanten oder gereinigten sPLA2s exogen behandelt wurden, zu einer Erhöhung der CPT-Ialpha Expression auf Protein-, mRNAund Promotor-Ebene kommt. In Hepatocyten konnte ebenfalls eine verstärkte CPTIalpha-Proteinexpression festgestellt werden. Ein synergistischer Effekt mit TNF-alpha konnte nur auf Protein- und mRNA-Ebene, nicht jedoch auf Promotorebene beobachtet werden, was auf einen gemeinsamen Mechanismus der Promotor-Aktivierung durch sPLA2s und TNF-alpha schließen lässt. Wurden die Zellen gleichzeitig mit den Mitogen-aktivierten-Protein-Kinase (MAPK)-Inhibitoren PD 98059 and U0126 behandelt, wurde diese Hochregulation der CPT-Ialpha gehemmt. Daraus kann gefolgert werden, dass der sPLA2-induzierte Effekt auf die CPT-Ialpha -Expression durch die bereits bekannte sPLA2-induzierte Aktivierung der MAPK vermittelt wird. In Mesangiumzellen wurde weiterhin gezeigt, dass sPLA2s in Koinkubation mit TNF-alpha die mRNA Expression der mHMG-CoA Synthase stark induziert . In dieser Arbeit konnte also gezeigt werden, dass unter den gewählten proinflammatorischen Bedingungen die CPT-Ialpha sowohl auf der Ebene der Genexpression als auch auf Proteinebene reguliert wird. Auch die an die CPT-Ialpha gekoppelte mHMG-CoA Synthase wird in ihrer mRNA-Expression moduliert, sodass Effekte auf die Ketogenese zu vermuten sind. Zukünftige Arbeiten könnten zeigen, ob CPT-Ialpha als ein mögliches Target für die Entwicklung neuer Therapie- Strategien zur Verbesserung der Energiebilanz und damit auch der Überlebungsrate bei entzündlichen Erkrankungen dienen kann.
Zytolysin A (ClyA) von Escherichia coli ist der Prototyp einer neuartigen Familie von bakteriellen porenbildenden Zytolysinen. Es handelt sich bei diesem Toxin um ein Protein von 34 kDa, das hämolytische und zytotoxische Aktivität aufweist und das in Zellmembranen stabile Poren bildet, indem es sich zu ringförmigen ClyA-Oligomeren zusammenlagert. Das Strukturgen des ClyA-Proteins, clyA, wurde ursprünglich im Chromosom des E. coli-Laborstammes K-12 identifiziert, später wurde es aber auch im Genom von vielen E. coli-Stämmen gefunden, die intestinale Infektionen beim Menschen verursachen (insbesondere in enteroinvasiven, Shigatoxin-produzierenden, enteroaggregativen und enterotoxischen E. coli-Stämmen). Die Expression des clyA-Gens unterliegt einer komplexen Regulation; unter normalen in vitro-Kulturbedingungen ist das clyA-Gen in E. coli stark reprimiert. In mehreren Salmonella enterica Serovar Typhi-Stämmen und in einem S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm (ATCC 9150) wurden kürzlich funktionale (intakte) clyA-homologe Gene gefunden, deren Proteinprodukte 90-91% Aminosäuresequenzidentität zu ClyA von E. coli aufweisen. Im Genom eines aviären (vogelpathogenen) E. coli-Stammes wurde ein intaktes clyA-homologes Hämolysingen identifiziert, dessen Proteinprodukt ca. 75% Identität zu ClyA von E. coli K-12 und anderen E. coli-Stämmen zeigt. Auch in mehreren Shigella flexneri-Stämmen sowie in einem Shigella sonnei- und einem Shigella dysenteriae-Stamm wurden clyA-homologe DNA-Sequenzen nachgewiesen. Alle bisher untersuchten Shigella-Stämme enthalten jedoch nur ein defektes clyA-Gen: in den untersuchten Sh. flexneri-Stämmen weist das clyA-Gen eine identische 11 bp-Deletion auf, welche aufgrund der entsprechenden Leserasterverschiebung zu einem vorzeitigen Abbruch der kodierenden Sequenz führt; in dem untersuchten Sh. sonnei-Stamm ST3112/01 ist das clyA-Gen durch ein Insertionselement (IS1 von Sh. sonnei) unterbrochen; und in dem untersuchten Sh. dysenteriae-Stamm ist ein großer Teil des clyA-Gens deletiert und durch ein IS-Element (iso-IS1 von Sh. dysenteriae) ersetzt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden zwei weitere Sh. sonnei-Stämme, ein weiterer S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm sowie verschiedene andere Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae hinsichtlich des Vorhandenseins von clyA bzw. von clyA-homologen DNA-Sequenzen untersucht. Aus den beiden Sh. sonnei-Stämmen ST2757/01 und ST3135/01 und aus dem S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm FR1/99 konnten durch PCR clyA-spezifische DNA-Fragmente amplifiziert werden. Die Sequenzierung des clyA-spezifischen PCR-Produktes von S. enterica Serovar Paratyphi A FR1/99 zeigte, dass dieser Stamm ein intaktes clyA-Gen enthält, welches einschließlich der flankierenden DNA-Sequenzen 100% Nukleotidsequenzidentität zum clyA-Gen des Serovar Paratyphi A-Stammes ATCC 9150 aufweist. Um die Promotorregion dieses clyA-Gens (clyAS. enterica Serovar ParatyphiA) einzugrenzen, wurde es mit unterschiedlich langen 5'-flankierenden DNA-Sequenzen amplifiziert und in den Plasmidvektor pUC18 kloniert. Plasmidkonstrukte, die stromaufwärts vom clyAS. enterica Serovar ParatyphiA-Gen die ersten 102 bzw. 128 5'-flankierenden Basenpaare enthielten, führten nach Transformation in einen E. coli-Laborstamm (E. coli K-12-Derivat DH5a) zu einem ähnlich starken hämolytischen Phänotyp, während ein isogenes Plasmidkonstrukt mit 471 bp 5'-flankierender DNA-Sequenz deutlich schwächere hämolytische Aktivität vermittelte. Innerhalb der ersten 102 bp stromaufwärts vom clyAS.enterica Serovar ParatyphiA -Startcodon scheinen demnach regulatorische Sequenzen zu liegen, die die Expression dieses Gens gestatten, während DNA-Sequenzen, die mehr als 128 bp vor dem ATG-Startcodon liegen, die Expression anscheinend eher behindern. Die von Sh. sonnei ST2757/01 und Sh. sonnei ST3135/01 erhaltenen clyA-spezifischen PCRProdukte zeigten identische Größen; es wurde deshalb nur mit einem der beiden Stämme (ST2757/01) weitergearbeitet. Eine DNA-Sequenzanalyse ergab, dass Sh. sonnei ST2757/01 ein clyA-Gen enthält, welches an zwei Stellen (zwischen Nukleotidposition 80 und 81 und zwischen Nukleotidposition 354 und 355 von clyA) durch IS1 von Sh. sonnei unterbrochen ist. Die hintere der beiden IS1-Insertionen war dabei identisch mit der IS1-Insertion, die im clyA-Gen des bereits früher untersuchten Sh. sonnei-Stammes (ST3112/01) nachgewiesen worden war. Aus Stämmen der Species Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Citrobacter gillenii, Citrobacter murliniae, Citrobacter braakii, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis und Morganella morganii konnten durch PCR keine clyA-homologen DNA-Sequenzen amplifiziert werden. Da auch in Southern Blot-Analysen mit einer clyA-spezifischen, 712 bp großen Gensonde keiner dieser Stämme eine signifikant positive Reaktion zeigte, wurde gefolgert, dass diese Stämme kein clyA-Gen und keine clyA-ähnlichen Sequenzen besitzen. Es spricht somit einiges dafür, dass das Zytolysingen clyA innerhalb der Familie der Enterobacteriaceae nur in den Gattungen Escherichia, Salmonella und Shigella vorkommt.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen (im Rahmen einer Doppelblindstudie mit 32 Patienten), ob der Einsatz des neu entwickelten Kontrastmittels Gd-EOB-DTPA in der MRT-Diagnostik im Vergleich zum herkömmlichen Gd-BOPTA gleichwertige Ergebnisse hervorbringt in Bezug auf Detektion und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen und in der Gefäß- und Leberparenchymdarstellung. Gd-EOB-DTPA zeigte eine sehr gute Verträglichkeit, die sich in der vorliegenden Studie als gleichwertig zu Gd-BOPTA erwies. Einen Vorteil gegenüber Gd-BOPTA bietet Gd-EOB-DTPA durch eine frühere leberspezifische Phase; auf diese Weise lassen sich dynamische Sequenzen und hepatospezifische Untersuchungen in einem einzigen Untersuchungsdurchgang vornehmen. Insgesamt kann Gd-EOB-DTPA als hochwertiges, Gd-BOPTA gleichgestelltes hepatospezifisches MRT-Kontrastmittel betrachtet werden und ist sicherlich für den breiten klinischen Einsatz gut geeignet.
Nach Implantation einer Totalendoprothese kommt es zu einer veränderten Krafteinleitung in das Femur und zu Knochenumbauprozessen ( Bone Remodeling ). Viele Faktoren, wie z. B: Geschlecht, Alter, Gewicht, Knochenqualität, Design beeinflussen die Menge des Remodelings. Hauptursache des postoperativen Knochendichteverlustes ist jedoch das sogenannte Stress Shielding. Aufgrund der veränderten Krafteinleitung kann es zu proximaler Atrophie und zu distaler Hypertrophie kommen. Dank ihrer hohen Präzision und Reproduzierbarkeit bietet sich die DEXA Technik an, um periprothetische Knochendichteänderungen zu untersuchen. In der vorliegenden Studie wurden osteodensitometrische Untersuchungen des proximalen Femurs nach Implantation einer zementfreien anatomischen CTX-Prothese gemacht. Die Studie umfasste 34 zufällig ausgewählte PatientInnen. Die CTX-Prothese ist aus einer Titanlegierung gefertigt und zeichnet sich durch ihre Antetorsion und ihre relativ kurze Länge aus. Sie ist zu 85 % Hydroxyapatit beschichtet, wobei die Spitze frei ist. Die periprothetische Knochendichtemessungen begannen in der ersten Woche postoperativ und erfolgten dann im Abstand von je 2 Monaten im ersten halben Jahr. Die Abschlussuntersuchung erfolgte 1 Jahr nach der Operation. Die BMD wurde in 7 ROI´s ( Region of interest ) nach Gruen gemessen. Es wurden Doppelmessungen durchgeführt und das arithmetische Mittel für die Statistik verwendet. Postoperativ und nach einem Jahr wurden ebenfalls die LWS und die kontralaterale Hüfte mitgemessen. Während des ersten Jahres nach der Implantaion der CTX-Prothese kam es vor allem im proximalen Teil zu Knochenatrophie, welche sich hauptsächlich im Calcarbereich zeigte ( - 22.3 % nach einem Jahr ). Im mittleren Teil der Prothese wurde nur lateral eine Atrophie von bis zu – 2,7 % gefunden. Medial war während des ganzen Jahres keine statistisch Signifikante Änderung zu beobachten. Im distalen Drittel kam es zu einer leichten Hypertrohie von bis zu + 1,70 %. Die gesamte periprothetische Dichte zeigte jedoch keine Veränderung, so dass man annahmen kann, dass sich proximale Atrophie und distale Hypertrophie kompensieren. Als Ursache des proximalen Verlustes ist das sogenannte Stress shielding aufgrund der fehlenden Krafteinleitung und der postoperativen Entlastungsphase zu nennen. Die distale Zunahme lässt sich mit ungünstiger Krafteinleitung erklären. Es zeigte sich eine enge Korrelation zwischen dem T-Score der Lendenwirbelsäule, als Mass der systemischen Mineralisierung, bzw. dem T-Score der kontralateralen Hüfte, als Mass für den peripheren Mineralisierungsgrad, und der periprothetischen Knochendichteänderung. Die Korrelation bestand hauptsächlich in ROI 7, das auch die grösste Abnahme erfuhr. Die anderen Korrelationskoeffizienten waren insgesamt schwächer ausgebildet oder sogar negativ. Patienten mit einem T-Score > 0 an der Wirbelsäule zeigten einen geringeren periprothetischen Dichteverlust als Patienten mit einem T-Score < 0: - 14,3 % im Gegensatz zu – 24,6 % in ROI 7. Bei Patienten mit Werten < - 2,5 SD war der Verlust sogar noch grösser: bis zu – 40 % der ursprünglichen Knochendichte. Daraus lässt sich schliessen, dass fester Knochen wesentlich stabiler und ausgeglichener auf eine Prothesenimplantation reagiert als osteopenischer Knochen. Der Vergleich mit Daten nach implantierter Geradschaftprothese (PPF) zeigte praktisch keinen Unterschied des periprothteischen Knochenverlustes in den verschiedenen ROI´s. Es zeigt sich lediglich eine geringere distale Hypertrophie während des ersten postoperativen Jahres. Somit weist ein anatomisch-adaptierter CTX-Schaft weder Schutz vor Verlust der Knochendichte auf noch kommt es zu einer Verhinderung des „stess shieldings“. Über den Langzeitverlauf der CTX-Prothese lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Aussage machen. Ebenso bleibt abzuwarten welchen Stellenwert die Bisphosphonate in der Therapie der Hüftendoprothetik haben werden.