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Background Drug resistance to chemotherapy is often associated with increased malignancy in neuroblastoma (NB). One explanation for the link between resistance and malignancy might be that resistance facilitates cancer progression and invasion. To investigate this hypothesis, adhesion, transendothelial penetration and NCAM (CD56) adhesion receptor expression of drug-resistant versus drug-sensitive NB tumor cells were evaluated. Methods Acquired drug resistance was mimicked by exposing parental UKF-NB-2, UKF-NB-3 or IMR-32 tumor cells to increasing concentrations of vincristine- (VCR) or doxorubicin (DOX) to establish the resistant tumor cell sublines UKF-NB-2VCR, UKF-NB-2DOX, UKF-NB-3VCR, UKF-NB-3DOX, IMR-32VCR and IMR-32DOX. Additionally, the malignant behaviour of UKF-NB-4, which already possessed the intrinsic multidrug resistance (MDR) phenotype, was analyzed. UKF-NB-4 exposed to VCR or DOX were designated UKF-NB-4VCR or UKF-NB-4DOX. Combined phase contrast - reflection interference contrast microscopy was used to separately evaluate NB cell adhesion and penetration. NCAM was analyzed by flow cytometry, western blot and RT-PCR. Results VCR and DOX resistant tumor sublines showed enhanced adhesion and penetration capacity, compared to their drug naive controls. Strongest effects were seen with UKF-NB-2VCR, UKF-NB-3VCR and IMR-32DOX. DOX or VCR treatment also evoked increased invasive behaviour of UKF-NB-4. The process of accelerated tumor invasion was accompanied by decreased NCAM surface and protein expression, and down-regulation of NCAM coding mRNA. Transfection of UKF-NB-4VCR cells with NCAM cDNA led to a significant receptor up-regulation, paralleled by diminished adhesion to an endothelial cell monolayer. Conclusions It is concluded that NB cells resistant to anticancer drugs acquire increased invasive capacity relative to non-resistant parental cells, and that enhanced invasion is caused by strong down-regulation of NCAM adhesion receptors.
Background Anti-angiogenic treatment is believed to have at least cystostatic effects in highly vascularized tumours like pancreatic cancer. In this study, the treatment effects of the angiogenesis inhibitor Cilengitide and gemcitabine were compared with gemcitabine alone in patients with advanced unresectable pancreatic cancer. Methods A multi-national, open-label, controlled, randomized, parallel-group, phase II pilot study was conducted in 20 centers in 7 countries. Cilengitide was administered at 600 mg/m2 twice weekly for 4 weeks per cycle and gemcitabine at 1000 mg/m2 for 3 weeks followed by a week of rest per cycle. The planned treatment period was 6 four-week cycles. The primary endpoint of the study was overall survival and the secondary endpoints were progression-free survival (PFS), response rate, quality of life (QoL), effects on biological markers of disease (CA 19.9) and angiogenesis (vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor), and safety. An ancillary study investigated the pharmacokinetics of both drugs in a subset of patients. Results Eighty-nine patients were randomized. The median overall survival was 6.7 months for Cilengitide and gemcitabine and 7.7 months for gemcitabine alone. The median PFS times were 3.6 months and 3.8 months, respectively. The overall response rates were 17% and 14%, and the tumor growth control rates were 54% and 56%, respectively. Changes in the levels of CA 19.9 went in line with the clinical course of the disease, but no apparent relationships were seen with the biological markers of angiogenesis. QoL and safety evaluations were comparable between treatment groups. Pharmacokinetic studies showed no influence of gemcitabine on the pharmacokinetic parameters of Cilengitide and vice versa. Conclusion There were no clinically important differences observed regarding efficacy, safety and QoL between the groups. The observations lay in the range of other clinical studies in this setting. The combination regimen was well tolerated with no adverse effects on the safety, tolerability and pharmacokinetics of either agent.
1. Die einzelnen Schritte der instrumentellen Zahnextraktion in der Antike sind dem heutigen Vorgehen im Prinzip sehr ähnlich: das Ablösen des supraalveolären Faserapparates, die Luxation und das Herausziehen des gelockerten Zahnes aus der Alveole längs der Zahnachse. 2. Wurzelreste sollten – folgen wir der antiken Literatur – durch eine spezielle Wurzelfaßzange, der „rizagra“, entfernt werden. Die antiken Texte erwähnen nicht die operative Entfernung von Wurzelresten durch Osteotomie. Der Hebel zur Zahnentfernung war den Römern höchstwahrscheinlich unbekannt. 3. Aufgrund der unkalkulierbaren Risiken bildeten sich in der Antike immer wiederkehrende Therapieschritte heraus, die für die Behandlung eines schmerzhaften Zahnes von sämtlichen Autoren medizinischer Abhandlungen empfohlen wurden: - medikamentöse Schmerzausschaltung - medikamentöse Lockerung der Zähne durch Gifte und starke Ätzmittel - Ziehen des gelockerten oder des bereits durch pathologische Prozesse beweglichen Zahnes mit den Fingern - Extraktion des Zahnes mittels einer Zange 4. Die instrumentelle Entfernung des Zahnes wurde nur im äußersten Notfall vorgenommen und wurde in erster Linie von Allgemeinärzten durchgeführt. Ärzte, die auf Zahnbehandlungen spezialisiert waren, werden zwar erwähnt („medicus dentalis“), kommen aber hauptsächlich in den Großstädten (Rom, Alexandria) vor und bilden dadurch die Ausnahme. Von einer „Zahnärzteschaft“ in der Antike kann daher keine Rede sein; wir müssen eher von einem „Außenseiterstatus“ dieses Berufsstandes ausgehen. 5. Die Zahnzange („odontagra“, „forceps“, „dentiducum“) bestand in der Antike aus Eisen. 6. Griff- und Faßteil aller Zangen bilden eine Gerade und entsprechen nach moderner Klassifizierung von Zahnzangen dem Typus der Oberkieferzahnzange. Demnach handelt es sich bei den römischen Zangen um ein Instrument, das die Unterscheidung in Unter- und Oberkiefer nicht kannte. Die einzelne Zange wurde sowohl im Ober- als auch im Unterkiefer sowie auf der linken als auch auf der rechten Kieferseite eingesetzt. Daher könnte man von einer Universalzange sprechen, allerdings mit einer entscheidenden Einschränkung: Die Römer unterschieden den Einsatz von Zangen für den Front- und Seitenzahnbereich. Die Faßenden oder Branchen lassen sich in unterschiedlichen Größen nachweisen, die ähnliche Abmessungen haben wie heutige Zahnzangen. Möglich ist auch, daß es sich bei den „kleineren“ Exemplaren um die in der antiken Literatur beschriebene Wurzelfaßzange, die „rizagra“, handelt. Im Gegensatz hierzu kommen die medizinischen Zangen aus Bronze als Zahnzangen nicht in Betracht, da ihre größere Branchenbreite eine optimale Zahnextraktion nicht erlaubt. Sie fallen zu groß aus und würden bei Luxationsbewegungen wie auch beim Greifen die Nachbarzähne unweigerlich beschädigen. 7. Die bis heute aufgefundenen Zangen decken einen Zeitraum ab, der von der Zeitenwende bis in die Spätantike des 4. nachchristlichen Jahrhunderts reicht. Die ältesten Fundstücke aus datierbaren Fundkomplexen sind die Zangen aus dem Bereich des augusteischen Fundplatzes von Augsburg-Oberhausen (früheste Zangentypen) bis hin zu dem Grabfund von Gadara (Jordanien) aus der Mitte des 4. Jahrhunderts n. Chr. Innerhalb dieser Zeitspanne bleiben die wesentlichsten Konstruktionsmerkmale der Zangen – bis auf die Gestaltung der Enden der Branchen – konstant, eine Erscheinung, die uns auch von der übrigen materiellen Sachkultur der Römer bekannt ist. Bewährte Werkzeuge, Instrumente oder Waffen werden über Jahrhunderte kaum verändert. 8. Zu den wesentlichen Konstruktionsmerkmalen zählen: - die bajonettförmige Gestaltung der Faßenden / Aufbiegung der Branchen - Die Hebelverhältnisse zwischen Griff und Zangenbranchen, die sich zwischen 1:1,7 und 1:2,5 bewegten und damit deutlich unter den Werten heutiger Zahnzangen mit 1:5 liegen, erlaubten demnach nur eine verminderte Kraftwirkung bei der Extraktion. - Das mit einem Schmiermittel beschichtete Zangenschloß setzte sich wahrscheinlich immer aus einem Eisenstift zusammen, der durch zwei angenietete, weichere Buntmetallscheiben fixiert wurde. Die Scheiben setzten die Reibung herab und gaben gleichzeitig den beiden eisernen Schenkeln der Zange eine entsprechende Führung bei Zangenöffnung und Zangenschluß. - Die relativ dünn ausgebildeten, runden oder kantigen Griffe wurden wohl mit einer Griffumwicklung (Textil, Leder) versehen, wodurch ein ergonomisches Zufassen erlaubt und ein Abrutschen der Hand bei Luxations- und Zugbewegungen verhindert wurde. - Ein Abgleiten der organischen Griffumwicklung vom Metall wurde durch die auffälligen und unterschiedlich ausgeführten Verdickungen am Griffende unterbunden. - Durchgängig läßt sich bei der Ausbildung der Branchen eine Veränderung hin zu einer Zahnzange erkennen, die den Zahn mögichst vollständig umfaßt. Im Verlauf von drei Jahrhunderten wurde eine technische Verbesserung vorgenommen: Die anfängliche kneifzangenartige Gestaltung der Branchen wurde zugunsten einer vertieften und hohlkehlartig ausgeformten Gestaltung der Faßenden aufgegeben, aus der sich schließlich die jüngsten Fundstücke mit dornenartigen Branchen entwickelten. Damit wurde der Halt der Zange am Zahn deutlich verbessert und die Gefahr einer Kronenfraktur herabgesetzt. 9. Trotz der beschriebenen Veränderungen der Zahnzangen blieben diese Instrumente von Anfang an multifunktional einsetzbar, da sie nicht nur zum Zahnziehen, sondern auch zum Entfernen von Splittern, Geschossen und Pfeilspitzen verwendet wurden. Daraus resultiert, daß sich keine ausgeprägte Typenvielfalt entwickelte, ein Phänomen, das wir auch von anderen medizinischen Gerätschaften aus der Römerzeit kennen. Bewährte Instrumente wurden über Jahrhunderte eingesetzt, ohne wesentliche Veränderungen zu erfahren. 10. Offenbar verläuft die Entwicklung der Zahnzange parallel zur Herausbildung einer medizinischen Betreuung innerhalb der römischen Armee. Beginnend in der Regierungszeit des Augustus hält diese Entwicklung bis in die Spätantike an. Ein gewisser Einfluß aus Griechenland ist wahrscheinlich, eine Weiterentwicklung durch die Römer gesichert. Möglich ist aber auch, daß die Zahnzange in der vorliegenden Form eine römische Erfindung ist. 11. Der Typus der römischen Zahnzange war dem Mittelalter nach heutigem Stand der Forschung unbekannt. Das europäische Mittelalter nahm Neuerungen aus der Welt der Araber auf (z.B. den Hebel) und entwickelte eigene Instrumente (z.B. den Pelikan). Bis in die Neuzeit (der Zeit des Barock und des Absolutismus) hinein war die Zahnheilkunde weitgehend in den Händen von Handwerkern (Barbiere, Zahnbrecher, niedere Wundärzte). Ob die Kenntnis der römischen Zahnzangen an dieser Entwicklung etwas geändert hätte, ist unwahrscheinlich. Erst durch den technischen Fortschritt des 19. und 20. Jahrhunderts kann die Zahnextraktion sicher und vorhersehbar durchgeführt werden (anatomische Zahnzange, Lokalanästhesie, Röntgenstrahlen, elektrische Lichtquellen und Motoren, kompressorbetriebene Absauganlagen).
Neben dem alltagsbegrifflichen Verständnis der "Unternehmer", das deren Lagerbildung und Interessenhomogenität unterstellt, lassen sich bei genauerem Hinsehen immer schon interne Differenzierungen erkennen, erfassbar v.a. mit der Kategorie der "Kapitalfraktionen". Öffentliche politische Interventionen des "Unternehmerlagers" erscheinen wiederum auf den ersten Blick homogen. Rolf Schmucker zeigt empirisch, dass auch dieser Blick trügt.