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Akut- und Mittelzeitergebnisse von Koronar-Stents unterschiedlicher Materialien im Kaninchenmodell
(2005)
In dieser Versuchsreihe wurden drei neuartige Stent-Modelle (a-SiC:H-Stent, PHB-Stent und PTFE-Membran-Stent) mit zwei bereits in der klinischen Praxis eingesetzten Referenz-Stents (TA-Stent und be-StentTM) im Tierversuch (Arteriae femorales von New Zealand White Rabbits) getestet.
Die Studie war so konzipiert, die Stents nach drei unterschiedlichen Zeitspannen (1-10 Wochen, 11-20 Wochen und 21-30 Wochen) zu explantieren und die Parameter „verbleibendes Lumen“, „Elastica-intema-Durchmesser“, „Mediadicke“, „ Anteil elastischer Fasern“ und „Anteil kollagenen Bindegewebes“ zu bestimmen und zu vergleichen, um so indirekt Aussagen über die biomechanischen Eigenschaften, wie Auslösung einer überschiessenden Gewebereaktion oder Thrombogenität treffen zu können.
Der Vergleich der einzelnen Parameter gibt Aufschluss über die durch den Stent ausgelösten Reaktionen und damit über die Bioverträglichkeit, über die mechanischen Wirkungen, die maßgeblich vom Stent-Design abhängen und über die destruktiven Veränderungen (Durchbrechen einzelner Gefäßschichten).
Die Untersuchungen wurden in drei Hauptgruppen unterteilt:
• a-SiC:H-Stent vs. TA-Stent
• PHB-Stent vs. TA-Stent
• PTFE-Membran-Stent vs. be-Stent™
Hierbei zeigte der mit amorphen Siliziumkarbid beschichtete Stent eine designbedingt starke mechanische Gefäßwandschädigung. Dennoch muss für die Siliziumkarbid-Schicht ein protektiver Langzeiteffekt diskutiert werden.
Der bioresorbierbare Polyhydroxybutyriat-Stent (PHB) erfüllte aufgrund einer massiven vaskulären Entzündungsreaktion und der zu geringen Abbaurate bereits in der gesunden Arterie des Kaninchenmodells nicht die theoretischen Erwartungen, sodass weitere Versuche nur mit einem chemisch und technisch überarbeitetem Modell empfohlen werden können.
Die besten Ergebnisse aller Versuchsreihen zeigten sich durch eine geringe Restenoseneigung sowie eine geringe Gefäßwandreaktion für den mit einer Polytetrafluoroethylenmembran ummantelten 316L Edelstahl-Stent (PTFE).
Das Tiermodell (Kaninchen) scheint eine allgemein anerkannt qualitative Vorhersage über die Reaktion am Menschen zu treffen. Eine exakte quantitative Aussage ist jedoch nicht möglich. Eine Verlängerung des Beobachtungszeitraumes von 26 Wochen 275 auf 52 Wochen dürfte zumindest im Einzelfall die Aussagefähigkeit zur Implantat-Verträglichkeit im Tiermodell erhöhen.
Rearrangements des MLL Gens sind für 5-10% aller akuten Leukämien, biphenotypischen Leukämien und myelodysplastischen Syndrome im Kindes- und Erwachsenenalter verantwortlich. 5-10% dieser MLL Aberrationen sind wiederum therapiebedingt.
Die 43 heute schon bekannten Partnergene und die mindestens 36 noch nicht identifizierten Partnergene stellen dabei ein großes Problem für die MLL-Diagnostik dar, denn nach der zytogenetischen Analyse werden nur die am häufigsten auftretenden Partnergene MLLT2, MLLT3, MLLT1, MLLT4, ELL, und MLLT10 über RT-PCR untersucht. Dagegen werden die nicht so häufig auftretenden oder unbekannten Partnergene von einer weiteren Untersuchung ausgeschlossen.
Wenn auch alle MLL Translokationen mit einer Hochrisiko-Leukämie in Verbindung gebracht werden, bestimmt jedoch das Partnergen den Verlauf der Leukämie mit günstiger oder schlechter Prognose. Deshalb ist eine schnelle Identifizierung des Partnergens wichtig, um somit einer optimalen Behandlung beginnen zu können.
Aus diesem Grund ist eine universelle Diagnostik-Methode entwickelt worden, die es ermöglicht, alle MLL Rearrangements innerhalb der MLL Bruchpunktsregion zu ermitteln, auch wenn das Partnergen noch nicht bekannt ist. Diese Methode beruht auf der inversen Long Range PCR (LDI-PCR), einer Methode zur Amplifizierung von unbekannten DNA Sequenzen (Partnergen), die von bekannten DNA Sequenzen (MLL Gen) flankiert werden.
Mit dieser universellen Diagnostik-Methode konnten 340 Patienten aus 15 unterschiedlichen europäischen Diagnostikzentren erfolgreich untersucht werden. Die 340 Patienten setzen sich aus 238 Kindern und 102 Erwachsenen zusammen. Bei 157 Patienten (66 Kinder und 91 Erwachsene) konnte über eine Voruntersuchung ein MLL Rearrangement festgestellt werde. 183 Patienten (172 Kinder und 11 Erwachsene) sind vorher nicht auf eine MLL Aberration hin untersucht worden. Insgesamt konnten mit dieser Methode 144 Patienten mit mindestens einem MLL Rearrangement identifiziert werden. Bei diesen Rearrangements handelte es sich in den meisten Fällen um reziproke balancierte Translokationen, aber es konnten mit dieser Methode auch Deletionen, Inversionen, Insertionen und eine Tandem-Duplikation (MLL-PTD) identifiziert werden. Von den 172 vorher nicht untersuchten pädiatrischen Patienten konnten 11 (ca. 6%) mit einer MLL Aberration identifiziert werden. Dies entspricht in etwa der in der Literatur beschriebenen Häufigkeit von 10%. 12 (8%) der schon voruntersuchten Patienten konnten mit dieser Methode nicht verifiziert werden. Diese Fälle sollten weiter untersucht werden, um die Methode dieser Problematik entsprechend zu optimieren.
Während dieser Arbeit konnten auch die 6 neuen Partnergene ACACA, ARHGEF17, SMAP1, SELB und TIRAP (DCPS) identifiziert werden. Damit steigt die Zahl der charakterisierten Partnergene von 43 auf 49.
Diese Ergebnisse zeigen, dass sich diese Methode sehr gut für die Identifizierung von bekannten und unbekannten Partnergenen des MLL Gens eignet. In Verbindung mit der Split-Signal FISH Technik kann diese Methode sehr gut für eine Routinediagnostik und einen hohen Durchsatz an Proben herangezogen werden. Ein langfristiges Ziel wird die Analyse des MLL Rekombinoms sein, denn mindestens 36 Partnergene (40%) warten noch auf ihre Identifizierung.
Darüber hinaus können die patientenspezifischen chromosomalen Fusionssequenzen für das Monitoren von leukämischen Zellen über quantitative PCR Methoden herangezogen werden. Diese genomischen MRD Marker können dann in den einzelnen Zentren genutzt werden und dazu beitragen, dass in Zukunft die Therapieprotokolle und der Therapieerfolg verbessert werden. Erste Studien sind mit Hilfe der von uns generierten molekularen Marker bereits an zwei Zentren durchgeführt worden.
Dank intensiver Forschung konnte Stickstoffmonoxid (NO) innerhalb der letzten Jahrzehnte als ein gasförmiges Signalmolekül (second messenger) identifiziert werden, das innerhalb der Zelle verschiedene Signalkaskaden beeinflusst. Dabei spielt sowohl der Syntheseort als auch die synthetisierte NO-Menge eine entscheidende Rolle für die Spezifität des über NO vermittelten Signals. Dies spiegelt sich unter Anderem in den zahlreichen regulatorischen Mechanismen, denen die NO-Synthasen unterliegen, wider. In jüngster Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass nicht nur der Aktivitätsstatus der NO-Synthasen, sondern ebenfalls deren subzelluläre Lokalisation durch solche Mechanismen entscheidend beeinflusst werden. Von besonderer Bedeutung scheinen dabei mit den NO-Synthasen interagierende Proteine zu sein. So resultiert beispielsweise eine Überexpression von NOSIP – einem eNOS interagierenden Protein – in CHO-NOS-Zellen in einer Umverteilung von eNOS von der Plasmamembran hin zu intrazellulären Kompartimenten. Diese Umverteilung führt zu einem signifikanten Aktivitätsverlust der eNOS. Die physiologische Relevanz dieser Interaktion wird sowohl durch den Interaktionsnachweis der endogenen Proteine in Endothelzellen als auch durch eine weitreichende Co-Expression in Gastro-Intestinaltrakt, Leber und Bauchspeicheldrüse der Ratte gestützt.
Eine nähere Charakterisierung dieser Interaktion war bisher jedoch noch nicht erfolgt. Auch blieben die biochemischen Eigenschaften von endogenem NOSIP bisher unerforscht. Daher war es Ziel dieser Arbeit, endogenes NOSIP näher zu charakterisieren und dadurch die Voraussetzungen für eine physiologische Interaktion zwischen NOSIP und eNOS aufzuklären. Dabei konnte festgestellt werden, dass es sich bei NOSIP um ein überwiegend nukleär lokalisiertes Protein handelt. Diese nukleäre Lokalisation wird über ein zweiteiliges Kernlokalisationssignal (NLS = nuclear localisation signal) vermittelt. Sukzessive Mutation dieses Signals resultiert in einer zytoplasmatischen Akkumulation von NOSIP. Ferner ist das NLS nach Fusion an heterologe Proteine in der Lage, deren Lokalisation in Richtung Zellkern zu verschieben. In Heterokaryon-Assays konnte gezeigt werden, dass NOSIP zusätzlich aus dem Kern exportiert wird und daher ein zwischen Kern und Zytoplasma wanderndes Protein ist. Dieses „trafficking“ wird über ein dynamisches Gleichgewicht aus Kernimport und Kernexport reguliert. Der Kernexport von NOSIP wird durch einen ungewöhnlichen - nicht durch Leptomycin B inhibierbaren - Mechanismus bewerkstelligt. Entsprechend findet sich innerhalb der NOSIP-Sequenz kein typisches, leucinreiches Exportsignal, durch welches gewöhnlich Kernexport über Bindung an Crm1 (chromosome region maintenance 1) vermittelt wird. Das dynamische Gleichgewicht zwischen Kernimport und Kernexport, verschiebt sich in Abhängigkeit vom Zellzyklus in der G2-Phase in Richtung Export, was in einer zytoplasmatischen Akkumulation von NOSIP resultiert. Beeinflusst wird das dynamische Gleichgewicht dabei möglicherweise von einer Interaktion zwischen NOSIP und der Zellzyklus-regulatorischen Kinase CDK1 (cyclin dependent kinase 1).
In Bezug auf eNOS ist diese zytoplasmatische Lokalisation von NOSIP von entscheidender Bedeutung, wie in vergleichenden Transfektionsexperimenten mit zytoplasmatischen NOSIP-Mutanten in CHO-NOS-Zellen gezeigt werden konnte. Danach vermittelt ausschließlich Transfektion dieser Mutanten eine Translokation von eNOS an das Aktin-Zytoskelett, während natives, primär nukleär lokalisiertes NOSIP keinen Einfluss auf die eNOS-Lokalisation hat. Analog dazu resultiert die zytoplasmatische Akkumulation von endogenem NOSIP in der G2-Phase des Zellzyklus ebenfalls in einer Translokation von eNOS an das Aktin-Zytoskelett, welche eine signifikante Aktivitätsminderung der NO-Synthase zur Folge hat. Diese zellzyklusspezifischen, eNOS-regulativen Effekte erfolgen in Abhängigkeit von endogenem zytoplasmatischem NOSIP, wie mittels RNA-Interferenzexperimente belegt werden konnte. Danach können sowohl die Umverteilung von eNOS als auch die daraus resultierende Aktivitätsminderung durch eine Expressionsunterdrückung von NOSIP vollständig inhibiert werden.
Die innerhalb dieser Arbeit erhobenen Daten stellen den ersten Bericht über eine Zellzyklusabhängige Regulation einer NOS-Isoform dar. Diese negative Regulation wird durch eine Umverteilung von eNOS an ein inaktives Kompartiment erreicht, welche wiederum über eine zellzyklusabhängige Lokalisationsänderung von NOSIP bewerkstelligt wird. In der Literatur finden sich zahlreiche Berichte über die Auswirkungen von exogen verabreichtem NO auf Zellzyklus-gesteuerte Ereignisse, wie Apoptose oder Proliferation. In diesem Zusammenhang zeigen die hier erhobenen Daten, dass die endogene NO-Menge tatsächlich zellzyklusspezifisch reguliert wird. Diese Regulation könnte möglicherweise ein Teil eines endogenen, NO-abhängigen Mechanismus darstellen, der die Apoptose und/oder die Proliferation beeinflusst.
Die sekretorischen Phospholipasen A2 (sPLA2) sind eine Familie von Enzymen, die von Glycerophospholipiden spezifisch Fettsäuren abspalten. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden im Menschen neun verschiedene sPLA2-Subtypen identifiziert, die in zahlreiche physiologische und pathophysiologische Prozesse involviert sind. So sind sPLA2s in der humanen Epidermis maßgeblich am Aufbau der Permeabilitätsbarriere beteiligt. Darüber hinaus kontrollieren sie die Freisetzung von Arachidonsäure für die Produktion von Eicosanoiden, die sowohl für die Proliferation der Keratinozyten als auch für inflammatorische Prozesse und die Entstehung von Tumoren in der Haut von entscheidender Bedeutung sind.
Da bislang weder das detaillierte Expressionsmuster der einzelnen sPLA2-Enzyme noch deren spezifische Funktion in humaner Epidermis bekannt war, wurde in der vorliegenden Arbeit eine umfassende Analyse an Biopsien gesunder und erkrankter humaner Haut durchgeführt. Zusätzlich zum Nachweis der sPLA2-Expression in vivo wurden humane primäre Keratinozyten in vitro verwendet, um die Auswirkungen der Differenzierung der Keratinozyten auf die Expression der verschiedenen sPLA2-Enzyme zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen sowohl in gesunder Haut als auch in primären Keratinozyten eine starke Expression der sPLA2-IB, -IIF und -X in differenzierten Zellen, während die der sPLA2-IID und -V auf proliferierende Zellen beschränkt war. Die sPLA2-IIA hingegen wurde in gesunder Haut vor allem in der äußersten, verhornten Schicht der Epidermis nachgewiesen. Die Analyse der Haut von Patienten mit Psoriasis oder Atopischer Dermatitis, beides Erkrankungen, die mit einer Störung der Permeabilitätsbarriere assoziiert sind, zeigte im Vergleich zu gesunder Haut ein deutlich verändertes Expressionsmuster. So konnte in Biopsien kranker Haut eine verstärkte Expression der sPLA2-IIA und -IID nachgewiesen werden, während die sPLA2-V nicht detektiert werden konnte. Besonders auffallend war das Verteilungsmuster der sPLA2-X, die, im Gegensatz zu gesunder Haut, in der Epidermis erkrankter Haut nicht zu detektieren war. Dagegen konnte hier eine starke Färbung der Dermis nachgewiesen werden. Die Abwesenheit der sPLA2-X in der Epidermis unter entzündlichen Bedingungen könnte durch die Sekretion des Enzyms erklärt werden. So führte die Behandlung von HaCaT-Zellen, die als in vitro Modellsystem dienten, mit Psoriasistypischen TH-1-Zytokinen wie TNF a und IFN g zur Freisetzung der sPLA2-X ins Kulturmedium. Zudem induzierte die exogene Stimulation der Zellen mit rekombinanter sPLA2-X die Synthese des Eicosanoids Prostaglandin E2 (PGE2), das zu Entzündungsreaktionen in der Haut entscheidend beiträgt. Die weitere Analyse des Signaltransduktionsweges zeigte, dass der Effekt der exogenen sPLA2-X sowohl durch den Einsatz des sPLA2-spezifischen Inhibitors Methyl-Indoxam als auch durch die Hemmung der katalytischen Aktivität der zytosolischen PLA2 a (cPLA2 a) blockiert werden konnte. Da zudem Hydrolyse-Produkte der PLA2s, wie freie Fettsäuren und deren Metabolite, endogene Aktivatoren der Transkriptionsfaktoren PeroxisomProliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) darstellen, wurde auch deren Rolle bei der PGE2-Produktion untersucht. Experimente mit dem PPAR g Antagonisten GW 9662 und dem PPAR g Aktivator Ciglitazon und die Untersuchung des Bindungsverhaltens der PPARs an ihre DNA-Konsensus-Sequenz nach Stimulation mit exogener sPLA2-X zeigten, dass insbesondere PPAR g (PPAR g) an der Signalweiterleitung beteiligt ist. Zudem hatte die Herunterregulation der sPLA2-X mittels RNA-Interferenz die Suppression von differenzierungsassoziierten Proteinen wie Involucrin und PPAR g zur Folge.
Die unterschiedliche Lokalisation der untersuchten sPLA2-Enzyme in gesunder und erkrankter Haut lässt darauf schließen, dass die einzelnen Subtypen in der humanen Epidermis unterschiedliche Funktionen wahrnehmen. So ist einerseits die sPLA2-IIA mit inflammatorischen Prozessen der Haut verbunden, andererseits korreliert insbesondere der Verlust der sPLA2-X in der Epidermis mit einer Störung der epidermalen Permeabilitätsbarriere, so dass dieses Enzym offenbar zum Aufbau der Permeabilitätsbarriere beiträgt. Unter entzündlichen Bedingungen kommt es allerdings, induziert durch Zytokine, zur Sekretion der sPLA2-X. In großen, nicht-physiologischen Mengen freigesetzt, ist das Enzym in der Lage, die Synthese von Eicosanoiden wie PGE2 zu steigern, und unterstützt dadurch die Entzündungsreaktionen in der Haut.
Für diese retrospektive Studie wurden 157 Sportlerinnen in den Sportarten Fußball, Handball und Basketball über ihre Verletzungen und Fehlbelastungsfolgen in einem Erfassungszeitraum von 4 Jahren befragt. Die Sportlerinnen wurden in die Leistungsklassen Hochleistungssport und Leistungssport eingeteilt.
Die Probandinnen waren im Fußball durchschnittlich 22,2 Jahre alt, hatten im Schnitt 12,7 Trainingsjahre hinter sich und trainierten 7,9 Stunden in der Woche mit einem prozentualen Krafttrainingsanteil von 23%. Die Wettkampfanzahl pro Jahr lag bei durchschnittlich 32,7. Die relativ kleine Anzahl von 7 Hochleistungsfußballerinnen kann diese Werte als zu niedrig verfälscht haben.
Im Handball lag das Durchschnittsalter bei 25,1 Jahren, 16,3 Trainingsjahren und 8,9 Wochenstunden Training mit 16% Krafttrainingsanteil. Die Zahl der Wettkämpfe betrug durchschnittlich 33,4 pro Jahr.
Die Basketballerinnen waren durchschnittlich 23,6 Jahre alt, seit 12,7 Jahren im Training und von 9,7 Stunden Wochentraining zu 18% im Kraftraum. Sie absolvierten 41,6 Wettkämpfe im Jahr.
Im Erfassungszeitraum von 4 Jahren trat bei fast allen Sportlerinnen, bis auf 4 Leistungssportlerinnen im Fußball, mindestens einmal akut eine Verletzung auf, bei allen jedoch mindestens einmal eine Fehlbelastungsfolge. Das heißt, dass 97% der Befragten mindestens einmal akut verletzt waren, in Sportarten aufgeteilt, dass zu 100% im Handball und Basketball jede Sportlerin mindestens einmal verletzt war.
Im Fußball ergab sich eine Verletzungshäufigkeit von 2,18 akuten Verletzungen, bzw. 2,25 Fehlbelastungsfolgen pro Jahr. Auf je 100 Belastungsstunden gab es 0,47 Verletzungen bzw. 0,50 Fehlbelastungsfolgen pro Jahr. Die Handballerinnen hatten eine Verletzungshäufigkeit von 2,55 pro Jahr und 2,12 Fehlbelastungsfolgen. Auf 100 Belastungsstunden entspricht dies einer Verletzungshäufigkeit von 0,53 akuten Verletzungen pro Spielerin und 0,43 Fehlbelastungsfolgen pro Jahr.
Im Basketball lag die Verletzungshäufigkeit bei 1,89 akuten Verletzungen und bei 1,71 Fehlbelastungsfolgen, bzw. bei 0,35 akuten Verletzungen und bei 0,32 Fehlbelastungsfolgen bezogen auf 100 Belastungsstunden.
Hochleistungssportlerinnen waren aufgrund des relativ hohen Trainingsumfanges und der Wettkampfbelastung gegenüber den Leistungssportlerinnen pro Jahr absolut gesehen häufiger verletzt und mussten mit mehr Fehlbelastungsfolgen rechnen.
Pro Belastungsstunde zeigten jedoch die Leistungssportlerinnen mehr
Sportverletzungen und auch Fehlbelastungsfolgen. Ein erhöhtes Trainingspensum bzw. Wettkampfpensum bedeuten also nicht gleichviel mehr Verletzungen.
Rund 52% aller akuten Verletzungen waren leichte Verletzungen ohne notwendige Sportpause oder ärztliche Behandlung, etwa 28% waren mittelschwer, d.h. sie machten eine Sportpause von kürzer als 2 Wochen und/oder eine Behandlung durch einen Arzt notwendig und etwa 19% waren schwerer Art mit ärztlicher Behandlung und einer Sportpause von länger als 2 Wochen.
77% aller Fehlbelastungsfolgen waren leichte, rund 20% mittelschwer und lediglich ca. 3% aller Fehlbelastungsfolgen schwer. Todesfälle oder Invaliditätsfälle konnte diese Studie nicht erfassen.
Die meisten Verletzungen ereigneten sich im Wettkampf mit ca. 52% im Vergleich zu etwa 48% im Training. Da nun aber die Wettkampfzeit deutlich geringer ist als die Trainingszeit, ergab sich in den einzelnen Sportarten folgende Relation: im Fußball liegt der Faktor, der eine Aussage über die erhöhte Verletzungswahrscheinlichkeit im Wettkampf macht, bei 9, im Basketball bei 17 und im Handball ergab sich der Faktor 20. Diese Zahlen verdeutlichen die erhöhte Risikobereitschaft und damit
Verletzungsgefahr im Wettkampf.
Die häufigsten Verletzungen betrafen die Muskeln mit über 30% aller Verletzungen, insbesondere im Fußball und Handball, gefolgt von Gelenkverletzungen wie Supinationstraumata im oberen Sprunggelenk, besonders im Fußball und Basketball, und Distorsionen der Finger, besonders Handball und Basketball. Die meisten Fehlbelastungsfolgen zeigten sich an Gelenken, wie Hüftgelenk und Sprunggelenk im Fußball, Schulter-, Ellenbogen- und Kniegelenk im Handball und Sprung- und Kniegelenk im Basketball.
Die meisten der oben aufgeführten Beschwerden zogen keine weiteren
Konsequenzen wie Trainingsausfall oder Notwendigkeit einer ärztlichen Behandlung nach sich, sie sollten jedoch Anlass dafür sein, diese als erste Warnsymptome des Körpers zu erkennen, um weitere Schäden vermeiden zu können. Rund 3% aller Verletzungen oder Fehlbelastungsfolgen waren Frakturen, insbesondere im Fußball traten Zehen-, Clavicula-, Nasenbein- und Kieferfrakturen auf. 10% aller Frakturen waren Stressfrakturen.
Die meisten akuten Verletzungen ereigneten sich an der unteren Extremität mit über 50, in allen drei Sportarten, am häufigsten im Fußball (66% im Leistungssport und 59% im Hochleistungssport) und Basketball (67% im Hochleistungssport und 55% im Leistungssport). Auch die Fehlbelastungsfolgen waren an der unteren Extremität am häufigsten, im Basketball 67%, im Handball über 50% und im Fußball 48%.
Die obere Extremität war bei allen drei Sportarten (Fußball 18%, Handball und Basketball je 35%) am zweithäufigsten Ort akuter Verletzungen. Nur im Handball waren auch die Fehlbelastungsfolgen am zweithäufigsten betroffen. Dies war der Rumpf mit 36% im Fußball und 20% im Basketball.
Akute Verletzungen in der Kopfregion traten mit 14% im Fußball, mit 12% im Handball und mit knapp 5% im Basketball auf. Fehlbelastungsfolgen waren nur im Fußball mit fast 10% erwähnenswert.
Der Rumpf war in allen drei Sportraten selten akut verletzt, im Fußball mit fast 3% Anteil an allen akuten Verletzungen noch am häufigsten. Fehlbelastungsfolgen in der Rumpfregion traten bei den Handballerinnen mit fast 11% am seltensten auf.
Die meisten akuten Verletzungen pro Spielerin und Jahr zogen sich die Hochleistungsspielerinnen im Vergleich zu den Leistungssportlerinnen zu, im Fußball mit 2,68, im Handball mit 2,55 und Basketball mit 2,42 pro Spielerin und Jahr. Bei den Leistungssportlerinnen verletzten sich akut pro Jahr mit 2,54 Verletzungen die Handballerinnen, mit 2,08 die Fußballerinnen und mit 1,7 Verletzungen die Basketballerinnen.
Auf je 100 Belastungsstunden, Trainings- und Wettkampfstunden addiert, verletzten sich mit 0,58 akuten Verletzungen pro Jahr am häufigsten die Handballerinnen aus dem Leistungsbereich, gefolgt von den Fußballerinnen mit 0,48 Verletzungen im Leistungs- und 0,45 im Hochleistungsbereich. Die Handballerinnen im Spitzenbereich waren 0,34mal im Jahr akut verletzt. Mit 0,31 im Hochleistungsbereich bzw. 0,37 im Leistungsbereich verletzten sich die Basketballerinnen am seltensten.
Insgesamt gesehen verletzten sich am häufigsten pro Jahr und Spielerin die Handballerinnen mit durchschnittlich 2,55 Verletzungen, die Fußballerinnen mit 2,18 und die Basketballerinnen mit 1,89 Verletzungen.
Auf 100 Belastungsstunden ergab sich die gleiche Reihenfolge.
Die meisten Fehlbelastungsfolgen traten mit 2,54 pro Spielerin und Jahr im Hochleistungsbereich der Fußballerinnen auf und mit 2,48 im Handball des Spitzenbereichs. Mit 1,79 im Leistungsbereich bzw. 1,48 im Hochleistungsbereich waren die Basketballerinnen am seltensten verletzt.
Auf 100 Belastungsstunden zeigt sich mit 0,52 pro Spielerin und Jahr bei den Fußballleistungsspielerinnen die größte Verletzungshäufigkeit, gefolgt von den Handballerinnen im gleichen Leistungsniveau. Mit 0,19 Fehlbelastungsfolgen waren die Basketballerinnen im Hochleistungsbereich am seltensten verletzt.
Alle Sportlerinnen in der jeweiligen Sportart, zusammen betrachtet, zeigen, dass die Fußballerinnen mit 2,48 Fehlbelastungsfolgen pro Jahr zu rechnen haben, Handballerinnen mit 2,12 und Basketballerinnen mit 1,71 Fehlbelastungsfolgen.
Der überwiegende Teil aller akuten Verletzungen und Fehlbelastungsfolgen blieb für die Spielerinnen ohne Konsequenzen, d.h. sie hatten keine Sportpause und benötigten keinen Arztbesuch, in dieser Studie als leichte Verletzungen/Fehlbelastungsfolgen definiert.
Etwa jede vierte Verletzung bei den Basketballerinnen war von schwerer Art, d.h. eine Sportpause von länger als 2 Wochen und eine ärztliche Behandlung waren notwendig, darunter z. Bsp. Außenbandrupturen am oberen Sprunggelenk und Meniskusschäden. Etwa jede fünfte akute Verletzung, wie z. Bsp. Commotio cerebri, Nasenbeinfrakturen oder Distorsionen des Schultergelenkes, zwang die Fußballerinnen und Handballerinnen zu einer zweiwöchigen Sportkarenz.
Schwere Fehlbelastungsfolgen, wie z.B. Stressfrakturen der Tibia, hatten in allen drei Sportarten nur einen verschwindend geringen Anteil.
Vor Beginn eines leistungsmäßig-betriebenen Sports sollte eine sportärztliche Untersuchung durchgeführt werden, um Verletzungen und Überlastungsschäden, die aufgrund von anatomischen Varianten oder pathologischen Bewegungsmustern entstehen könnten, zu vermeiden, bzw. zu reduzieren. Pathologische Befunde bei Jugendlichen können Grund dafür sein, dass vom leistungsmäßigen Spiel abzuraten ist, um Sportschäden zu vermeiden.
Am Anfang sollte die Sportlerin für Materialbeschaffung fachkundigen Rat einholen, um mit optimalem Schutz (z. Bsp. Schienbeinschützer, hohe Basketballschuhe) einer Verletzung vorzubeugen.
Anatomische Varianten und Fehlstellungen des Bewegungsapparates sollten durch entsprechendes Material (z. Bsp. Einlagen, Sprunggelenksorthesen, Tape), aber auch durch ein gezieltes, individuelles Kraft-, Koordinations- und Techniktraining ausgeglichen werden. Besonders der Ausgleich einer muskulären Dysbalance im Bereich der Sprunggelenke (z. Bsp. Supinationstraumata) könnte das Verletzungsrisiko in dieser Region reduzieren.
Das Tapen bestimmter Gelenke (z. B. twin-taping an den Fingern) oder das sog. „physiologische Tapen“ sollte fachkundig angeleitet und ausgeführt werden.
Fehlerhafte Technik, mangelnde Kondition und mangelnder Trainingsaufbau sind ebenfalls Ursache für Verletzungen und Überlastungsschäden.
Somit ist die Zusammenarbeit von Ärzten, Trainern, Sportpsychologen und Physiotherapeuten von großer Bedeutung, um auf ausreichende Regenerationszeiten, realistische Zielsetzungen in der Rehabilitation, gesunde und richtige Ernährung sowie auf einen gutstrukturierten Trainingsaufbau achten zu können.
Im leistungsmäßig-betriebenen Sport ist die Risikobereitschaft immer hoch, so dass besonders im Auftreten von weiteren Faktoren wie Konzentrationsschwäche, Müdigkeit, mangelhaften Materials, fehlerhafter Ernährung etc. ein erhöhtes Verletztungspotential vorliegt.
Der überwiegende Anteil aller in dieser Studie erfassten Verletzungen trat während eines Wettkampfes auf, auch durch den Einfluss des Gegners. Um den Anteil an den Verletzungen, die aufgrund von Regelwidrigkeiten entstanden sind, zu reduzieren, sind von den Schiedsrichtern diese Regelverstöße konsequent zu ahnden, bzw. die Spielregeln durch die Sportverbände zu ändern.
Die Nukleinsäure-Amplifikations Testung (NAT) von Blutprodukten wurde Mitte der 90er Jahre von europäischen Plasma verarbeitenden Firmen und großen deutschen Blutspendediensten entwickelt. Primäres Ziel war eine verbesserte Sicherheit von Blutprodukten, indem das so genannte diagnostische Fenster nach einer Virusinfektion bis zum ersten Nachweis von Antikörpern so weit wie möglich geschlossen werden sollte. Bei einer qualitätsgerechten PCR kommen bereits der Probenentnahme, dem Probentransport sowie der Probenlagerung große Bedeutung zu, da vermieden werden muß, daß es durch ungeeignete Antikoagulanzien oder Entnahmetechniken zu einem Sensitivitätsverlust kommt oder daß Kontaminationen falsch positive Ergebnisse hervorrufen. Wird ein Pooling von Proben durchgeführt, ergibt sich ein Verdünnungsfaktor, weshalb darauf zu achten ist, dass gegebenenfalls nachfolgende Anreicherungsschritte für Viren, wie z.B. eine Zentrifugation, implementiert werden. Der Gesamtprozeß von Pooling und Virusanreicherung ist ebenso wie die Probenvorbereitung durch geeignete Maßnahmen zu validieren und durch Qualitätssicherungsmaßnahmen zu flankieren. Die in der Extraktion der viralen Nukleinsäuren verwendeten Reagenzien sollten im Laboralltag möglichst einfach zu handhaben sein, keine Gefährdung des Laborpersonals darstellen und die Virus-Nukleinsäure gleichzeitig mit höchster Effizienz freisetzen und in sehr hoher Reinheit für die anschließende Amplifikation bereitstellen. Qualitätssicherungmaßnahmen sollen hier sowohl die geforderte Effizienz des Prozesses sichern als auch verhindern, daß es in dieser kritischen Phase zu Kontaminationen kommt. Zur Amplifikation stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, wobei die PCR, insbesondere bei inhouse-Systemen, die weiteste Verbreitung gefunden hat. Der Prozeß der Amplifikation sollte möglichst im geschlossenen System erfolgen, wie dies z.B. in Real-time PCR-Systemen die Regel ist, ohne daß das Reaktionsgefäß während oder nach dem Amplifikationsprozeß geöffnet werden muß. Dies gewährleistet eine hohe Sicherheit vor Kontaminationen durch freigesetzte Amplifikate. Im Blutspendewesen ist es von höchster Bedeutung, daß negative Ergebnisse tatsächlich negative Blutspenden anzeigen. Interne Kontrollen, die eine korrekte Funktionsweise jeder individuellen PCR signalisieren, sollten deshalb in jeder Reaktion mitgeführt werden. Neben internen Kontrollen sind externe Negativ- und Positiv-Kontrollen mitzuführen, um falsch positive Reaktionen nachzuweisen bzw. auch die vor der PCR liegenden Prozesse wie Virusanreicherung und Extraktion zu überwachen. Alle Prozesse sind nach den von den Behörden festgelegten Kriterien durchgängig zu validieren, und es ist routinemäßig an externen Qualitätskontrollmaßnahmen (Ringversuchen) teilzunehmen.
Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, die Analytik der Neurotransmitterbestimmung im Liquor zu etablieren und in das vorhandene Leistungsspektrum des Stoffwechsellabors zu integrieren. Die klinische Ausrichtung gilt sowohl der Detektion primärer Neurotransmitterdefekte als auch der Untersuchung der Ursachen und Auswirkungen sekundärer Neurotransmitterstörungen.
Die Messung der Biogenen Amine im Liquor mittels der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie in dem hier vorgestellten Verfahren konnte standardisiert und in das vorhandene Leistungsspektrum des Stoffwechsellabors des Zentrums für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der J.W. Goethe-Universität, Frankfurt etabliert werden. Es ist nachgewiesenermaßen sensitiv, spezifisch und erlaubt eine schnelle und reproduzierbare Analyse bei minimaler Probenmenge und Probenaufarbeitung.
Meßtechnisch konnte durch den von unserer Arbeitsgruppe verwendeten ESA CoulArray® Detektor (Modell 5600) (im Gegensatz zu den bisher beschriebenen amperometrischen Detektoren) aufgrund seiner 16 einzelnen coulometrischen Sensoren eine enorme Verbesserung der Nachweisqualität der untersuchten Neurotransmittersubstanzen erreicht werden. Aufgrund verschiedener Potentialfelder ist eine spezifische Detektion über einen weiten Einsatzbereich aufgrund der elektrochemischen Unterschiede zu erzielen. Dies ermöglicht eine wesentlich größere Anzahl zu detektierender Substanzen eindeutig zu identifizieren und erlaubt damit nicht nur die eindeutige Zuordnung der zu messenden Endabbauprodukte HVA und 5HIAA, sondern auch des gesamten Spektrums der vorgeschalteten Metabolite. Somit ließ sich mit diesem aufgebauten Analysesystem die komplexe vollständige Abbildung des Stoffwechselwegs der zentralen biogenen Amine verwirklichen.
Die sehr sensible Messung der Parameter stellt große Anforderung an
Probengewinnung, Probenverarbeitung und Meßanalyse. Aufgrund der
Durchführung interner Qualitäskontrolluntersuchungen konnte der Nachweis einer sicheren reproduzierbaren Analytik erbracht werden. Insbesondere die Notwendigkeit der ausreichenden Unterdrückung der weiter ablaufenden chemischen Prozesse durch die unmittelbare Kühlung der Liquorproben auf eine Temperatur von -80°C wurde nachgewiesen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von handelsüblichen EDTA-Röhrchen einen ausreichenden antioxidativen Schutz bietet und wir somit eine anwenderfreundliche Probengewinnung empfehlen können. Die strikte Einhaltung des Protokolls zur Gewinnung und weiteren Verarbeitung der Liquorproben ist elementar und stellt insbesondere bei zur Zeit noch bestehenden uneinheitlichen altersabhängigen Referenzwerten die Grundlage zur diagnostischen Bewertung der gemessenen Werte dar. Eine Standardisierung der Referenzwerte auf internationaler Ebene ist unverzichtbar zur korrekten Interpretation der gemessenen Daten und sollte vorrangiges Streben aller beteiligten Laboratorien sein. Ein entsprechender Antrag auf ein erneutes, jährlich stattfindendes externes Qualitätskontrollprogramm (Ringversuch) wurde gestellt.
Mit der Bestimmung der Biogenen Amine im Liquor steht ein potentes Instrument zur Detektion pädiatrischer Neurotransmittererkrankungen zur Verfügung. Es gibt weltweit jedoch nur eine geringe Anzahl von Laboratorien mit diesem Analyseangebot. Somit trägt die Etablierung dieser Analytik im vorhandenen Leistungsspektrum des Stoffwechsellabors des Zentrums für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der J.W. Goethe-Universität, Frankfurt dazu bei diese Lücke zu schließen. In der Mehrzahl sind Erkrankungen der zentralen Biogenen Amine ausschließlich nur über eine Messung der Metaboliten im Liquor diagnostizierbar, nur wenige angeborene Neurotransmitterdefekte fallen durch periphere Serumparameter, wie z.B. einer Hyperphenylalaninämie auf. Es ergibt sich der Verdacht, dass diese Erkrankungsformen unterdiagnostiziert sind und auch das Wissen um diese Erkrankungen nicht allgemein vorausgesetzt werden kann.
Mit den Neurotransmittervorstufen (z.B. L-Dopa oder 5OH-Tryptophan) steht betroffenen Patienten eine adäquate Therapieoption zur Verfügung, so dass die Aufdeckung eines spezifischen Defektes in der Synthese der Biogenen Amine vorrangiges Ziel sein müsste. Exemplarisch für die beeindruckende Effektivität der Therapie mittels L-Dopa und 5OH-Tryptophan sei auf den Erfahrungsbericht des von unserer Arbeitsgruppe betreuten Patienten mit 6-PTPS-Defekt verwiesen.
Zusätzlich konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass die wiederholenden Messungen dem Therapiemonitoring dienen und eine unverzichtbare Grundlage der individuellen Therapie betroffener Patienten darstellen. Sekundäre Veränderungen der Neurotransmission sind beschrieben, jedoch fehlen weitergehende Untersuchungen zur Einordnung ihrer klinischen Relevanz. Gerade diese große inhomogene Patientengruppe stellt eine zukünftige Herausforderung für weitere wissenschaftliche Anstrengungen in diesem Bereich dar. Wie anhand des Beispiels der Patienten mit mitochondrialer Enzephalopathie dargestellt, kann die vorhandene Analysemethode dazu beitragen das Wissen um die Pathophysiologie bekannter Erkrankungen zu erweitern. Da analog zu den primären Erkrankungen auch hier Therapieoptionen zur Verfügung stehen würden, ist es dringend notwendig die übliche Liquordiagnostik diesbezüglich auszudehnen. Aufgrund der auch im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten kann gefolgert werden bei ungeklärten neuropädiatrischen Erkrankungen, besonders jenen, welche in der Neonatal- oder frühen Säuglingszeit beginnen und progredient verlaufen, und sich klinisch durch Dyskinesien, Krampfanfälle und Enzephalopathien äußern, eine Liquoruntersuchung auf Biogene Amine zu veranlassen.
Somit dient die erbrachte Arbeit zur Etablierung der Analytik der Neurotransmitterbestimmung im Liquor dem Erkenntnisgewinn neuer metabolischer Erkrankungen, erweitert das Grundlagenwissen bekannter Störungen und dient der Detektion seltener, jedoch oft schwerwiegender Erkrankungen.
In der vorliegenden Arbeit präsentieren wir die Daten von perkutanen Interventionen im Bereich der Beckenstrombahn, welche retrospektiv der Klassifikation der Transatlantic Society Consensus Gruppe (TASC) folgend als TASC C und D kategorisiert wurden. Für TASC D Läsionen wurde von der TASC Gruppe die chirurgische Therapie empfohlen. Für TASC C Läsionen konnte mangels aussagekräftiger Daten keine konkrete Empfehlung bezüglich einer chirurgischen oder interventionellen Behandlung ausgesprochen werden und man berief sich auf die nach wie vor weit verbreitete Anwendung gefäßchirurgischer operativer Therapie im Fall dieser Läsionen.
Ziel dieser Arbeit war es, herauszuarbeiten, ob bei Behandlung von Gefäßläsionen dieser beiden Klassifikationen mit perkutaner transluminaler Angioplastie akzeptable Erfolgs- und Offenheitsraten erreicht werden können und ob eine Empfehlung zu Gunsten der interventionellen Therapie ausgesprochen werden kann.
In einem Zeitraum von Januar 2000 bis Dezember 2002 wurden an unserem Institut 253 Patienten mit 294 Läsionen im Bereich der Beckenarterien interventionell behandelt. Unter ihnen befanden sich 89 Patienten mit 129 klassifizierten TASC C und D Läsionen, 110 Stenosen (65 in der AIC und 45 in der AIE) und 19 Okklusionen (12 in der AIC und 7 in der AIE). Die durchschnittliche Länge der Läsion betrug 49,2±31,2 mm. Zum Einsatz kamen 148 Stents. Der technische Erfolg der Interventionen betrug 96,9%. Komplikationen traten bei 5,6% der Patienten auf, wobei wir in keinem dieser Fälle eine periphere Embolie verzeichneten. Die Nachbehandlung erfolgte über einen Zeitraum von 12-38 Monate, durchschnittlich 25 Monate. Nachuntersuchungen umfassten eine klinische Untersuchung, die Messung des Tibial-Brachialen-Quotienten und eine Duplex-Sonographie am ersten Tag postinterventionell, nach 1, 3, 6 und 12 Monaten und anschließend einmal jährlich.
Aus den Nachuntersuchungen ergab sich gemessen an den Kriterien der AHA ein klinischer Erfolg bei 97,3% der TASC C Patienten und 88,5% der Patienten mit TASC D Läsionen. Im Verlauf der Nachbeobachtungszeit kam es zu 6 Restenosen und einer Reokklusion im behandelten Gefäßsegment, von denen 4 erfolgreich mit Hilfe einer zweiten Intervention therapiert werden konnten. Bei 3 Patienten bedurfte es operativer Eingriffe in Form zweier aortoiliakaler Bypässe und einer Unterschenkelamputation.
Es ergab sich somit nach durchschnittlich 25 Monaten eine primäre Offenheitsrate von 89,9% und eine sekundäre Offenheitsrate von 95,5%. Die von uns präsentierten Daten sind mit den nach Behandlung fokaler, kurzstreckiger (<10 cm) Stenosen publizierten Daten vergleichbar.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die perkutane Rekanalisation sowohl im Falle der TASC C als auch der TASC D Läsionen mit hohem technischen und hohem klinischen Erfolg, einer niedrigen Komplikationsrate und viel versprechenden Offenheitsraten durchgeführt werden kann. Interventionelle Therapie kann somit durchaus auch für die Behandlung von Läsionen der Klassifikation TASC C und D empfohlen werden.
Bei einer fortgeschrittenen oro-vestibulären Alveolarfortsatzatrophie, die durch einen länger zurückliegenden Zahnverlust, Zahntrauma oder Entzündung bedingt ist, ist die Indikation zu einer Implantation häufig ohne zusätzliche Aufbaumaßnahmen des Alveolarkammes nicht möglich. Osteoplastische Verfahren, die der transversalen Kieferkammerweiterung dienen, können in diesen anatomisch schwierigen Ausgangsbedingungen zur Anwendung kommen.
Die vorliegende Studie sollte die Ergebnisse nach Anwendung eines minimal invasiven chirurgischen Verfahrens (Bone-spreading) mit Hilfe eines speziellen Instrumentensystems bewerten.
Über einen Zeitraum von 8 Jahren wurden bei 53 Patienten (24 Männern, 29 Frauen), die ein primär unzureichendes transversales Knochenangebot aufwiesen, 129 Implantate simultan mit der Bone-spreading-Technik inseriert. Die mittlere Liegedauer der Implantate betrug 3,81 Jahre. Zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung standen die Implantate durchschnittlich 3,39 Jahre unter funktioneller Belastung. Die Verteilung der inserierten Implantate erstreckte sich sowohl auf den Oberkiefer (57,36 % der Implantate) als auch den Unterkiefer (42,64 % der Implantate). Die prothetischen Versorgungen der 129 Implantate wurden mit 71 Implantaten als Krone, mit 44 als Brücke und mit jeweils 7 Implantaten als Konus- und Resilienzteleskope zementiert.
Die klinischen Daten (modifizierter Plaque-Index, modifizierter Sulcus-Blutungs-Index, Sondierungstiefe mesial und vestibulär, periimplantäre Mucosa, Breite der Gingiva propria, klinische Mobilität, Periotestwert) und die radiologischen Befunde (horizontaler und vertikaler Knochenabbau) wurden im Rahmen von jährlichen Recalluntersuchungen erhoben und analysiert.
Die Werte der Entzündungs-Indizes waren im allgemeinem stabil. So konnte bei 88 % der Patienten bei der letzten Nachuntersuchung kein höherer Wert von Plaqueindex als 1 (= nicht sichtbar, hauchdünner Belag) beobachtet werden. Auch der Sulcus-Blutungs-Index war zufriedenstellend. Hier wiesen 91 % der Patienten bei der letzten Nachuntersuchung keine Blutung bzw. nur einen Blutungspunkt, aber keine Farbveränderung oder Schwellung der Gingiva auf. Ähnlich verhielten sich die Werte der Sondierungstiefen. Diese Ergebnisse
spiegelten sich in den stabilen periimplantären Verhältnisse wider, die bei 93,81 % der Probanden bei der letzten Nachuntersuchung vorgefunden wurden. Die gemessenen Periotestwerte entsprachen denen eines osseointegrierten Implantates. Sie lagen bei der letzten Nachuntersuchung im Schnitt bei –2,7. Der radiologisch ermittelte periimplantäre Knochenabbau war bei den hier inserierten Implantaten nicht größer als 0,2 mm pro Jahr. So konnte bei 85,27 % der unter Funktion stehenden Implantate kein bzw. nur ein minimaler horizontaler Knochenabbau vorgefunden werden, bei weiteren 13,95 % ging der horizontale Knochenabbau nicht über ein Viertel der Implantatlänge hinaus. Ähnlich verhielt sich der vertikale Knochenabbau. Kein bzw. nur ein minimaler Knochenabbau war bei 59,06 % der Patienten, ein bis zu einem Viertel bei 39,09 % vorzufinden. Ein Implantatverlust ist während der gesamten Beobachtungszeit nicht eingetreten. Das entsprach einer Überlebensrate von 100%.
Die bisherige Untersuchung über 8 Jahre zeigte, daß die orale Rehabilitation mit osseointegrierten Implantaten unter Anwendung der Bone-spreading-Methode sowohl bei einem transversalen Knochenangebot ab einer Alveolarfortsatzbreite von 3 mm als auch in den Knochenklassen D1 und D2, die vornehmlich im Unterkiefer vorzufinden sind, erfolgreich ist.