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HuR plays an important role in tumor cell survival mainly through posttranscriptional upregulation of prominent anti-apoptotic genes. In addition, HuR can inhibit the translation of pro-apoptotic factors as we could previously report for caspase-2. Here, we investigated the mechanisms of caspase-2 suppression by HuR and its contribution to chemotherapeutic drug resistance of colon carcinoma cells. In accordance with the significant drug-induced increase in cytoplasmic HuR abundance, doxorubicin and paclitaxel increased the interaction of cytoplasmic HuR with the 5ʹuntranslated region (5ʹUTR) of caspase-2 as shown by RNA pull down assay. Experiments with bicistronic reporter genes furthermore indicate the presence of an internal ribosome entry site (IRES) within the caspase-2-5ʹUTR. Luciferase activity was suppressed either by chemotherapeutic drugs or ectopic expression of HuR. IRES-driven luciferase activity was significantly increased upon siRNA-mediated knockdown of HuR implicating an inhibitory effect of HuR on caspase-2 translation which is further reinforced by chemotherapeutic drugs. Comparison of RNA-binding affinities of recombinant HuR to two fragments of the caspase-2-5ʹUTR by EMSA revealed a critical HuR-binding site residing between nucleotides 111 and 241 of caspase-2-5ʹUTR. Mapping of critical RNA binding domains within HuR revealed that a fusion of RNA recognition motif 2 (RRM2) plus the hinge region confers a full caspase-2-5ʹUTR-binding. Functionally, knockdown of HuR significantly increased the sensitivity of colon cancer cells to drug-induced apoptosis. Importantly, the apoptosis sensitizing effects by HuR knockdown were rescued after silencing of caspase-2. The negative caspase-2 regulation by HuR offers a novel therapeutic target for sensitizing colon carcinoma cells to drug-induced apoptosis.
Background: The aim of this study was to investigate the acceptance and assessment of work shadowing carried out by students and dentists in dental practices. Furthermore, the extent to which students perceive an improvement in their specialised, communication and social competencies, was to be examined.
Methods: 61 dental students in their clinical semesters at a German university participated in work shadowing placements at 27 different general dental practices. Before beginning, they received checklists of various competencies that they self-assessed using school grades (from 1 = "very good", to 6 = "failed"), which they also repeated after completion. The dentists supplemented this with their external assessments. In addition, the students were requested to fill out a 54-item questionnaire and compose a freely-structured report after the work shadowing; the dentists filled out a questionnaire containing 16 items. The statistical analysis was carried out by means of the Friedman Test, including a post-hoc test (Bonferroni-Holm correction).
Results: The analysis showed a significant overall improvement in the students’ self-assessed competencies by 0.71* ± 0.43 grades. With an average of 0.33* ± 0.36, the dentists’ external assessment proved significantly higher than the self-assessment. The greatest improvements were perceived by the students in the areas of accounting (1.17* ± 0.77), practice organisation (1.05* ± 0.61) and dentist’s discussions (0.94* ±0.80) [*p < 0.05]. The students confirmed experiencing an expansion of knowledge, an improvement in their communication skills and indicated a high degree of satisfaction in regard to the dentists (school grade 1.58 ± 0.93). A maximum amount of satisfaction towards the work shadow students was demonstrated by the dentists, and this form of teaching was assessed with a school grade of 1.69 ± 0.89.
Conclusion: Both students and dental practitioners demonstrated a high level of satisfaction in regard to the work shadowing. The students felt their knowledge had increased, viewed the dentists as motivating role models and acknowledged a significant improvement in their specialised, communication and social competencies. Work shadowing in dental teaching practices presents a sensible addition to academic teaching at a university.
Immune-modulating therapy is a promising therapy for patients with cholangiocarcinoma (CCA). Microsatellite instability (MSI) might be a favorable predictor for treatment response, but comprehensive data on the prevalence of MSI in CCA are missing. The aim of the current study was to determine the prevalence of MSI in a German tertiary care hospital. Formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples, obtained in the study period from 2007 to 2015 from patients with CCA undergoing surgical resection with curative intention at Johann Wolfgang Goethe University hospital, were examined. All samples were investigated immunohistochemically for the presence of MSI (expression of MLH1, PMS2, MSH2, and MSH6) as well as by pentaplex polymerase chain reaction for five quasimonomorphic mononucleotide repeats (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-22, and NR-24). In total, 102 patients were included, presenting intrahepatic (n = 35, 34.3%), perihilar (n = 42, 41.2%), and distal CCA (n = 25, 24.5%). In the immunohistochemical analysis, no loss of expression of DNA repair enzymes was observed. In the PCR-based analysis, one out of 102 patients was found to be MSI-high and one out of 102 was found to be MSI-low. Thus, MSI seems to appear rarely in CCA in Germany. This should be considered when planning immune-modulating therapy trials for patients with CCA.
Wenn man heute nach dem ideellen Vermächtnis Aby Warburgs fragt, kommen konzeptuell aufgeladene Begriffe, oder besser gesagt Denkfiguren, wie 'Pathosformel', 'Denkraum' und 'Mnemosyne' in den Sinn. Es sind geniale Wortschöpfungen, die längst jenseits der spezifischen Warburg-Forschung Eingang in die geisteswissenschaftliche Terminologie gefunden haben. Warburg selbst nun, wäre er nach dem für seine lebenslange Forschung zentralen Axiom gefragt worden, hätte zweifellos das 'Nachleben' oder 'Fortleben' oder den 'Einfluss der Antike' genannt. Die Ergründung dieses Phänomens, von ihm immer wieder als "Problem" bezeichnet, das ihn lebenslang "kommandierte", stand nicht nur im Zentrum seiner Forschung, sie war auch das Leitmotiv der Anschaffungspolitik und Organisation seiner Bibliothek – regelrecht sein Programm.
Der Kunst- und Kulturhistoriker Aby Warburg zählt zu den Ahnherren der Bildwissenschaft, die in Frankreich, Deutschland und den USA ihre wichtigsten Vertreterinnen und Vertreter hat. Er ist sogar ihr erster Wortführer in Methode und Programm gewesen. Sein Interesse galt nicht nur Kunstwerken, sondern Bildern und ihren Wirkungen überhaupt. Er analysierte Gemälde Botticellis und Manets ebenso wie Briefmarken und Plakate. Überall fand Warburg Gesten und Gebärden, in denen tiefste Trauer oder höchster Triumph ausgedrückt waren und die Szenen mörderischer Verfolgung oder schützender Sorge zeigten. In seinem Dürer-Vortrag von 1905 fand er dafür den Begriff "Pathosformel", in der psychische Energie gebunden sei und die "archäologisch getreu" nachgewiesen werden könne. Pathosformeln wurden zum Instrument seiner kulturgeschichtlich weit ausholenden Studien. Warburg zufolge ist in Pathosformeln seit der Antike der Weg darstellbar, der "aus dem stereometrisch gestaffelt gedachten Aufstiegsraum der Seele" – wie ihn die Mystiker aller Religionen kennen – zum "unendlichen Raum" führe, den er selbst den "mathematischen und psychotechnischen Denkraum" nannte. Er hat ihn auf der dritten der programmatischen Tafeln des Bilderatlasses dargestellt. Dieser Weg war für ihn gleichbedeutend mit der Befreiung des Menschen aus Dämonenfurcht und Sternenglauben, aus Abhängigkeit und Angst. Endlich los kommen müssen wir (so Warburgs Appell) von der dämonischen Seite der heidnischen Götter, die die Rückenansicht ihrer olympischen Heiterkeit ist! In ihnen seien Logik und Magie vereint, die sich "wie Tropus und Metapher" verhielten, die "auf einem Stamme geimpfet blühten ". Warburg suchte nach dem unklassischen, weil ganz auf die Gegenwart bezogenen Nachleben der Antike in Wort und Bild.
Pünktlich zum Abschluss des 'Historischen Wörterbuchs der Philosophie' flackerte eine Kontroverse um die Beziehung zwischen seinem Begründer und ersten Herausgeber Joachim Ritter und dessen Münsteraner Lehrstuhlnachfolger Hans Blumenberg auf. Den Ausgangspunkt bildete die theoretisch-methodologische Frage der Verhältnisbestimmung von Begriff und Metapher bzw. Begriffsgeschichte und Metaphorologie, an die sich jedoch zumindest andeutungsweise auch biographisch und wissenschaftshistorisch ausgerichtete Erwägungen anschlossen.
Wie verhalten sich historische Textsemantik und bildsprachliche Semantik zueinander? Welche strukturellen Gemeinsamkeiten bzw. Unterschiede bestehen zwischen politischen Grundbegriffen und ihren Visualisierungen? Wie verändern sie sich in der 'Sattelzeit', an der Schwelle zur Moderne? Diesen Fragen versucht der folgende Essay nicht theoretisch, sondern empirisch anhand eines französischen Fallbeispiels nachzuspüren: der Ikonographie von République in der Zeit von 1789 bis 1889. Die exemplarischen Bildbelege entstammen der zeitgenössischen Gebrauchsgrafik, einem Printmedium relativ großer sozialer Reichweite, gesammelt im Fundus des Lexikons der Revolutions-Ikonographie. Begriffshistorische Vergleichsmöglichkeiten bietet u. a. das Handbuch politisch-sozialer Grundbegriffe in Frankreich.
Es geht im Folgenden darum, nach Berührungspunkten und Unterschieden zwischen Kosellecks Zugang und dem Warburgs zu fragen. Dies erfolgt in einer – selbstverständlich nur sehr ausschnitthaften, auf einige methodische Grundannahmen beschränkten – parallelen Lektüre, die Kosellecks und Warburgs Verständnis bildlicher und begrifflicher Semantiken und der Bedeutung von Epochenschwellen für deren Wandel zueinander in Beziehung setzt. Das durch die Tagung thematisierte Spannungsfeld "Bild – Begriff – Epoche" würde sich zu einer sehr viel umfassenderen und über diese beiden Autoren hinausgehenden Bestandsaufnahme eignen, um Parallelen, Bezugnahmen und Unterschiede zwischen Begriffsgeschichtsforschung und (politischer) Ikonologie, zwischen dem Projekt der Geschichtlichen Grundbegriffe und den Forschungsprogrammen an der Kulturwissenschaftlichen Bibliothek Warburg (KBW) zu untersuchen.
Koselleck has repeatedly rejected the existence of a collective memory. All memory derives from individual experiences which are not interchangeable. Any person has the right to his own memories, without which he could not live and which cannot be collectivized. Only the conditions under which they are realized and recollected may be referred to as supra-individual. For this reason it is advisable to distinguish between the primary experiences of those who have lived them as a first person and who bind them to their own memories, and the secondary experiences after the fact of those who were not present in the situation which gave rise to the immediate experience. This distinction also applies to memorials. The messages of monuments are open to a double exegesis: they evoke the unmistakable occasions that have led to death. Like primary experiences they are not interchangeable. But, even so, artistic responses to incomparable occasions repeat themselves. There is only a limited repertoire of aesthetic solutions for fixating violent death – which individually is always unique – in the memory.