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Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).
Purpose of the study: There is a clinical need for antiretroviral therapy (ART) regimens that simplify dosing and make adherence easier for specific patient groups such as former intravenous drug users (IVDU) receiving opiate substitution. Availability of tenofovir DF (TDF) and other once-daily (OD) agents could offer a viable OD regimen. The 3OD study was designed to evaluate the use of OD HAART in IVDU patients.
Methods: 3OD was a single-arm, multicentre, 48-weeks trial to assess efficacy, tolerability and adherence to a OD TDF-containing HAART regimen in former IVDU patients receiving opiate substitution. Of 67 patients enrolled, 27 were antiretroviral treatment naïve, 10 were virologically suppressed (<400 copies/mL), and 30 were re-starting HAART without prior virological failure. Opiate substitution was adjusted according to subject symptoms of opiate overdosing or withdrawal. Various methods were used to assess adherence: besides pill count, patients were asked to fill in a MASRI (Medication Adherence Self-Report Inventory) questionnaire and an electronic log pad diary. Calculation of adherence by pill count assumed that unreturned pills had been taken by the subjects.
Summary of results: Overall, 55% (n = 37, ITT, M = F) of patients had viral load <400 copies/mL at week 48. Using an ITT, M = E analysis, 90% (37/41) of patients reached undetectable VL (<400 copies/mL), 56% (23/41 patients) had plasma HIV-1 RNA concentrations <50 copies/mL at week 48. Only 30 patients (45%) completed the full study and the follow-up period. In 51% of patients, TDF adherence was >100% using pill count. MASRI showed adherence rates of 80–100% in 83–85% of patients; however, 15 patients never entered any data. Diary data were entered by 57 patients; diary data were entered for fewer days than patients received treatment (mean difference 113 days, calculated from treatment start and stop dates).
Conclusion: TDF in combination with other OD antiretrovirals in former IVDU patients showed comparable efficacy to that seen in the average HIV-1 infected population. However, measurement of adherence to self-administered HAART via pill count, MASRI or diary may be misleading in this population.
Zahnfarbene, ästhetisch unauffällige Brackets bestehen meist aus Keramik oder Kunststoff. Besonders Keramikbrackets weisen durch den starken Haftverbund zum Zahn ein gewisses Risiko der Gefährdung von Zahnhartsubstanz beim Debonding auf. Klinisch sollte eine Haftkraft von 5-10 MPa erreicht werden, damit die einwirkenden therapeutischen Kräfte nicht zum Verlust des Brackets führen. Ziel der Studie war es, ein neuartiges selbstligierendes Bracket (Opal/Ultradent) aus glasfaserverstärktem Kunststoff auf die Haftfestigkeit und das Risikopotenzial beim Debonding zu testen und mit Keramik-Brackets und einem weit verbreiteten Standard-Metall-Bracket zu vergleichen. Es wurden neben dem Opal-Bracket (Ultradent) vier Keramik-Brackets (Clarity/ 3M, Fascination2/ Dentaurum, Aspire/ Forestadent, Inspire Ice/ Ormco) und ein Metall-Bracket (Victory/ 3M) mit dem vom Hersteller empfohlenen Adhäsivsystem getestet. Die zur Untersuchung der Haftfestigkeit verwendeten 120 humanen Weisheitszähne wurden für 7 Tage in einer 0.5 % Chloramin T-Lösung und anschließend in Wasser gelagert und danach nochmals mikroskopisch auf Unversehrtheit des Zahnschmelzes überprüft. Mit einer Messschablone wurde der Krümmungsradius der bukkalen Flächen überprüft. Der Krümmungsradius der Zahnoberfläche durfte nicht kleiner als 12,5mm sein. Nach gründlicher Reinigung mit Bimsmehl wurden die Weisheitszähne auf sechs Gruppen mit jeweils 20 Brackets aufgeteilt. Die Brackets wurden mit dem vom Hersteller empfohlenem Adhäsiv- Primer-System nach Herstellerangaben auf die Schmelzoberfläche geklebt. Alle Prüfkörper wurden mit einer Einbetthilfe in Palapress Vario (Heraeus Kulzer) eingebettet und anschließend in einer selbst hergestellten Justierhilfe einheitlich ausgerichtet. Nach einer Lagerungszeit von 24 Stunden in Wasser bei 37° C erfolgte die Abscherung der Prüfkörper nacheinander im rechten Winkel zur Bracketbasis mit der Zwick-Universalprüfmaschine (Ulm, Germany). Die Vorschubgeschwindigkeit betrug 1mm/min. Der Weg bis zum Abscheren und die dazu benötigte Kraft eines jeden Prüfkörpers wurden digital aufgezeichnet. Anhand der Fläche der Bracketbasis, der Abscherkraft und dem dazu benötigten Weg konnten die Haftfestigkeiten in MPa umgerechnet und miteinander verglichen werden. Der Gruppenvergleich erfolgte mit dem ANOVA und Scheffe-Test. Die Zahnoberflächen wurden zusätzlich mikroskopisch auf Schmelzdefekte überprüft. Das Metall-Bracket, das als Vergleichs- und Normierungsgröße diente, zeigte eine mittlere Haftfestigkeit von 10,2 MPa. Das Opal-Bracket wies mit 4,17 MPa die signifikant niedrigste durchschnittliche Haftkraft auf. Es erreichte nicht die klinisch ausreichende Haftkraft von 6 MPa. Die Keramik-Brackets erzielten mit 14.7 MPa (Clarity), 15,3 MPa (Aspire) und 14.7 MPa (Inspire Ice) ähnliche Haftwerte, ohne zu Hartsubstanzdefekten zu führen. Bei Fascination2 mit einer durchschnittlichen Haftkraft von 19,7 MPa konnten nach dem Debonding bei ca. 1/3 der Proben Schmelzausrisse nachgewiesen werden. Fascination2 zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere Haftwerte (19,7 MPa). Die Haftfestigkeit des Opal-Brackets scheint im Vergleich zu den in der Literatur geforderten Angaben für die sichere klinische Anwendung zu gering. Die Haftkraft von Fascination2 (Dentaurum) ist durch die zeitweise auftretenden Schmelzausrisse für ein sicheres Debonding als zu hoch zu bewerten. Die anderen Keramik-Brackets zeigen ein gutes Verhältnis zwischen sicherer Entfernbarkeit und ausreichendem Haftverbund und bieten eine Alternative zu den Metallbrackets.
ADAM15 belongs to a family of transmembrane multi-domain proteins implicated in proteolysis, cell–cell and cell–matrix interactions in various disease conditions. In osteoarthritis (OA), ADAM15 is up-regulated in the chondrocytes already at early stages of cartilage degeneration where it seems to exert homeostatic effects likely associated with its ability to enhance integrin-mediated chondrocyte adhesion to the surrounding collagen matrix. The aim of our present study was, therefore, to characterize functional domains of ADAM15 involved in collagen II (CII) interaction and to analyse associated outside-in signalling events. Accordingly, ADAM15 and respective deletion mutants were stably transfected into the chondrocyte cell line T/C28a4. Transfected cells were adhered to CII and phosphoproteins analysed by Western blotting. Co-immunoprecipitation served to identify protein binding to ADAM15. Our results elucidate the prodomain as critical for the capacity of ADAM15 to enhance CII adhesion, thereby identifying for the first time a cell-adhesive role of a metalloproteinase prodomain. Moreover, the cytoplasmic tail of ADAM15 confers a modulatory effect on the autophosphorylation site Y397 of the focal adhesion kinase (FAK) during chondrocyte–collagen interaction. In conclusion, the newly uncovered impact of ADAM15 on signalling events that arise from chondrocyte interactions with its collagen matrix might contribute to the elucidation of the mechanism underlying its proposed chondroprotective role in degenerative cartilage disease.
While the adaptor SKAP-55 mediates LFA-1 adhesion on T-cells, it is not known whether the adaptor regulates other aspects of signaling. SKAP-55 could potentially act as a node to coordinate the modulation of adhesion with downstream signaling. In this regard, the GTPase p21ras and the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway play central roles in T-cell function. In this study, we report that SKAP-55 has opposing effects on adhesion and the activation of the p21ras -ERK pathway in T-cells. SKAP-55 deficient primary T-cells showed a defect in LFA-1 adhesion concurrent with the hyper-activation of the ERK pathway relative to wild-type cells. RNAi knock down (KD) of SKAP-55 in T-cell lines also showed an increase in p21ras activation, while over-expression of SKAP-55 inhibited activation of ERK and its transcriptional target ELK. Three observations implicated the p21ras activating exchange factor RasGRP1 in the process. Firstly, SKAP-55 bound to RasGRP1 via its C-terminus, while secondly, the loss of binding abrogated SKAP-55 inhibition of ERK and ELK activation. Thirdly, SKAP-55−/− primary T-cells showed an increased presence of RasGRP1 in the trans-Golgi network (TGN) following TCR activation, the site where p21ras becomes activated. Our findings indicate that SKAP-55 has a dual role in regulating p21ras-ERK pathway via RasGRP1, as a possible mechanism to restrict activation during T-cell adhesion.
Die Verbindlichkeit von Patientenverfügungen ist umstritten. Derzeit wird in der öffentlichen und in der politischen Diskussion heftig hierüber debattiert. Der Deutsche Bundestag beabsichtigt, Gesetzesentwürfe zum Thema erneut zu diskutieren. Die Frage, wie die Wünsche von Patienten am Lebensende, wenn sie selbst nicht mehr entscheiden können, bei der Entscheidung über das Maß medizinischer Behandlungen am Lebensende berücksichtigt werden können, beschäftigt die Medizinethik und die Rechtswissenschaft seit vielen Jahren. Dem heutigen Stand der Diskussionen über Patientenverfügungen liegt die Mutmaßung zugrunde, dass eine Mehrzahl von Personen Patientenverfügungen als geeignetes Instrument erachten, die Autonomie am Lebensende im Falle der Unfähigkeit zur eigenen Entscheidung zu sichern. Aus diesem Grund wird die allgemeine Verbindlichkeit von Patientenverfügungen gefordert, um die Rechte der Patienten auch für das Lebensende zu sichern. Allerdings fehlten bislang empirische Untersuchungen, die diese Annahme belegen. Die Diskussion über Patientenverfügungen wird kontrovers geführt. Vertreter verschiedener rechtlicher, ethischer und auch medizinischer Positionen äußern Forderungen und Ansichten, die sich überschneiden oder aber gegensinnlich sind. Dies ist leicht verständlich, denn das Ausmaß der medizinischen Handlung am Lebensende versteht sich nicht von selbst. Die vorliegende Untersuchung beabsichtigte, diese Frage sozialempirisch zu beantworten. Ziel der Studie war es, empirische Daten und Informationen unter anderem zu folgenden Fragestellungen zu erheben: • Was sind die Wünsche und Präferenzen im Blick auf die inhaltliche Ausgestaltung von Patientenverfügungen, vornehmlich zur Einstellung bezüglich spezifischer Behandlungsoptionen am Lebensende? • Welche Wünsche und Präferenzen in Bezug auf den Personenkreis, der in Fragen der Gesundheitsfürsorge als Stellvertreter bevorzugt wird, haben die Befragten? • Wie hoch ist der Verbreitungsgrad von Patientenverfügungen, die Absicht eine Patientenverfügung zu verfassen und die Kenntnisse über die verschiedenen in Deutschland gültigen Formen von Vorsorgeverfügungen? • Bestehen Barrieren und Hindernisse, welche dem Verfassen einer Patientenverfügung entgegenstehen können? • Wie ist die Einschätzung der Verbindlichkeit von Patientenverfügungen anderer Personen, das heißt die Bereitschaft bzw. die ethische Verpflichtung, den schriftlich oder mündlich hinterlegten Verfügungen anderer Personen im Hinblick auf Behandlungen am Lebensende Folge zu leisten (der ethischen Verpflichtungen, nicht einer angenommen gesetzlichen Obliegenheit)? • Gibt es Determinanten, die die Verbreitung und Akzeptanz des Instrumentes Patientenverfügung beeinflussen können (demografische Daten, Selbsteinschätzungen des Gesundheitszustands und andere mehr)? In der hier vorgelegten Studie wurden 1260 Patientinnen und Patienten im Alter von 16 bis 99 Jahren, unter Zuhilfenahme eines standardisierten Fragebogens interviewt. Die Probanden wurden rekrutiert aus den Patienten, die hausärztliche Praxen im Rhein-Main Gebiet aufsuchten. Die Rekrutierung erstreckte sich über den Zeitraum vom 11.04.2006 bis zum 06.10.2006. Ergebnisse: 1. Ein relevanter Anteil von Befragten erweist sich als unsicher, Entscheidungen über lebenserhaltende Therapien im Voraus zu treffen. Diese Unsicherheit selbst könnte ein Grund sein, eine Patientenverfügung nicht auszufüllen. 2. Die Mehrheit der Befragten bevorzugt als Stellvertreter im Falle eigener Entscheidungsunfähigkeit das Zusammenwirken von Ärzten und Angehörigen. 3. Kenntnisse über Patientenverfügungen sind weit verbreitet. Dennoch füllt nur eine Minderheit solche Dokumente aus. Kenntnisse über die Vorsorgevollmacht oder die Betreuungsverfügung hingegen sind weniger verbreitet. 4. Wichtige Barrieren die dem Ausfüllen einer Patientenverfügung entgegenstehen sind: die Unsicherheit solche Entscheidungen im Voraus zu treffen (siehe oben), weiterhin verschiedenste Ängste vor dem Missbrauch dieser Dokumente. 5. Die Befragten erachten in einer großen Mehrheit Patientenverfügungen anderer nicht als verbindlich. Konfrontiert mit einem ethischen Dilemma wird in der Mehrzahl der Fälle für den Lebenserhalt plädiert. Auch die Einstellung der Befragten zu verschiedenen Behandlungsoptionen für das Lebensende generell und die schlussendlich in einem Fallbeispiel gewählte Handlung differieren deutlich. 6. Lediglich das Lebensalter der Befragten (ältere Menschen hatten eher eine Patientenverfügung) und das Vorhandensein von Kindern hat einen signifikanten Einfluss auf das Vorhandensein von Patientenverfügungen. Die in der vorliegenden Untersuchung erhobenen Ergebnisse können in der aktuellen Diskussion über Patientenverfügungen und deren Verbindlichkeit fruchtbar sein. Sie widersprechen weitverbreiteten Annahmen. Daher haben diese Ergebnisse auch in wissenschaftlichen Symposien und in der politischen Diskussion schon weite Beachtung gefunden (u.a. Posterpreise der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Krebsgesellschaft anlässlich ihrer Jahreskongresse).
Background The EGF receptor has been shown to internalize via clathrin-independent endocytosis (CIE) in a ligand concentration dependent manner. From a modeling point of view, this resembles an ultrasensitive response, which is the ability of signaling networks to suppress a response for low input values and to increase to a pre-defined level for inputs exceeding a certain threshold. Several mechanisms to generate this behaviour have been described theoretically, the underlying assumptions of which, however, have not been experimentally demonstrated for the EGF receptor internalization network. Results Here, we present a mathematical model of receptor sorting into alternative pathways that explains the EGF-concentration dependent response of CIE. The described mechanism involves a saturation effect of the dominant clathrin-dependent endocytosis pathway and implies distinct steady-states into which the system is forced for low vs high EGF stimulations. The model is minimal since no experimentally unjustified reactions or parameter assumptions are imposed. We demonstrate the robustness of the sorting effect for large parameter variations and give an analytic derivation for alternative steady-states that are reached. Further, we describe extensibility of the model to more than two pathways which might play a role in contexts other than receptor internalization. Conclusions Our main result is that a scenario where different endocytosis routes consume the same form of receptor corroborates the observation of a clear-cut, stimulus dependent sorting. This is especially important since a receptor modification discriminating between the pathways has not been found. The model is not restricted to EGF receptor internalization and might account for ultrasensitivity in other cellular contexts.
Die Lyme-Borreliose stellt in Deutschland mit ca. 60.000 Neuinfektionen pro Jahr die am häufigsten durch Zecken übertragene Zoonose beim Menschen dar. Obwohl adäquat antibiotisch therapiert, konnte in wenigen Fällen bei Patienten mit Erythema migrans eine persistierende Borrelieninfektion nachgewiesen werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen einer möglichen Antibiotikaresistenz sind jedoch nur unzureichend untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde daher der Frage nachgegangen, ob und wie B. burgdorferi der inhibitorischen Wirkung von Antibiotika entgehen. Basierend auf einer vergleichenden Proteomanalyse von antibiotisch behandelten und unbehandelten Borrelienzellen, sollten Unterschiede in den Proteinsignaturen einzelner Moleküle, als Ausdruck einer koordinierten Abwehrreaktion aufgezeigt werden. Die unter subinhibitorischen Antibiotikakonzentrationen inkubierten Borrelienzellen wiesen mikroskopisch keine morphologischen Veränderungen auf. Gleichermaßen konnten keine signifikanten Unterschiede in der Proteinexpression nachgewiesen werden. Sichtbare, strukturelle Veränderungen liessen sich erst in Gegenwart von 0,5mg/l bis 1mg/l Penicillin bzw. Doxycyclin nachweisen, was der MHK beider Antibiotika entsprach. Die unter identischen Bedingungen durchgeführte Proteomanalyse ergab eine deutliche Veränderung bei 14 Proteinen der mit Penicillin-behandelten Borrelienzellen und 5 Proteinen der mit Doxycyclin-behandelten Borrelienzellen. Mit Ausnahme eines einzelnen Proteins waren alle anderen Moleküle durch eine signifikante Repression gekennzeichnet. Interessanterweise wurde die Expression bei drei Proteinen sowohl von Penicillin als auch von Doxycyclin beeinflusst. Mittels massenspektrometrischer Analyse (MALDI-TOF-MS) konnten insgesamt 9 zytoplasmatische Proteine und ein membranständiges, porenbildendes Protein (p66) eindeutig identifiziert werden. Von den im Zytoplasma lokalisierten Proteinen besitzen vier Proteine als Isomerasen, Transferasen, bzw. Kinasen enzymatische Aktivität und ein Protein (FtsZ) ist bei der Zellteilung beteiligt. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass Borrelien auf Penicillin und Doxycyclin mit einem koordinierten Regulations- bzw. Abwehrmechanismus reagieren, der in unterschiedliche Stoffwechselprozesse eingreift. Inwieweit dieser Antibiotika-induzierte Prozess als Stressantwort zu deuten ist oder Teil eines Resistenzmechanismus darstellt, sollte Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Hintergrund: Moderne Schrittmacher erlauben eine automatische Detektion atrialer Tachyarrhythmien und bieten Speicherfunktionen für diese Arrhythmien. Während dies die Erkennung atrialer Tachyarrhythmien bei Schrittmacher-Patienten verbessern kann, können andererseits inadäquate Detektionen auftreten und sollten berücksichtigt werden. Die vorliegende Analyse betrifft Elektrogramme, die im Rahmen der BEATS- (Balanced Evaluation of AT in Stimulated Patients) Studie bei atrialer Tachyarrhythmie-Detektion durch den Schrittmacher gespeichert wurden und deren zugrunde liegende Arrhythmien bzw. die Häufigkeiten und Ursachen inadäquater Detektionen. Methodik: Bei 255 Patienten (159 Männer, mittleres Alter 70  11 Jahre) mit einer Klasse I-Indikation zur permanenten Schrittmacher-Stimulation wurde ein DDDR-System (Discovery/Pulsar I oder II, Fa. Guidant Co., MN) implantiert, das eine atriale Tachyarrhythmie-Detektion zusammen mit gespeicherten Zweikanal-Elektrogrammen bietet. Alle Patienten erhielten bipolare atriale Elektroden, die Detektion atrialer Tachyarrhythmien stellte den einzigen Auslöser einer Elektrogramm-Speicherung dar (8 Elektrogramme bei Discovery/Pulsar I, 5 bei Discovery/Pulsar II). Sechs Wochen, 6 und 12 Monate nach Schrittmacherimplantation wurden die Systeme abgefragt, alle gespeicherten Daten ausgedruckt und die gespeicherten Elektrogramme analysiert. Primäre Studienendpunkte waren der Anteil adäquater und Ursachen inadäquater atrialer Tachyarrhythmie-Detektionen. Ergebnisse: Es wurden insgesamt 1932 Elektrogramme gespeichert und nachfolgend analysiert: Atriale Tachyarrhythmien 715 episodes (36.4%) Nicht-anhaltende atriale Salven 308 episodes (16.3%) Andere supraventrikuläre Tachykardien 12 episodes (0.6%) Ventrikuläres Fernfeld-Oversensing 716 episodes (36.0%) Elektromagnetische Interferenz 27 episodes (1.4%) Myopotential-Oversensing 46 episodes (2.3%) Ineffektive atriale Stimulation 2 episodes (0.1%) Unklar 132 episodes (6.9%) Der Organisationsgrad war hoch (Typ I) bei 456 von 715 Episoden atrialer Tachyarrhythmien (64%), intermediär bei 148 (21%) und niedrig bei 103 Elektrogrammen (15%), in denen sich eine atriale Tachyarrhythmie bestätigte. Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale war die häufigste Ursache inadäquater Detektion atrialer Tachyarrhythmien und trat trotz Programmierung der atrialen Blanking-Zeit auf >80 ms auf. Episoden mit Myopotential-Oversensing traten bei versehentlicher Programmierung auf unipolare Wahrnehmung (Nominal-Einstellung) auf. Schlussfolgerungen: Episoden atrialer Tachyarrhythmien, die von Schrittmachern automatisch detektiert werden, erfordern gespeicherte Elektrogramme zur Überprüfung, da ein signifikanter Anteil durch Oversensing verursacht sein oder nicht-anhaltende atriale Salven darstellen kann. Inadäquate Detektionen atrialer Tachyarrhythmien sollten genutzt werden, um die Schrittmacher-Programmierung zu optimieren (atriale Ausblendzeiten, Detektionskriterien atrialer Tachyarrhythmien, atriale Empfindlichkeit).
Einleitung: Anastomoseninsuffizienzen sind schwerwiegende Komplikationen nach Kolonresektionen. Nur selten sind klinische oder laborchemische Zeichen Vorboten einer Insuffizienz. Material und Methoden: Wir haben unser Patientenkollektiv nach kolorektalen Resektionen retrospektiv untersucht in Hinblick auf einen Anstieg des C-rektiven Proteins (CRP) postoperativ als Zeichen einer Insuffizienz. Hierzu wurde der Unterschied vom präoperativen Messwert zum Messwert am 1. bis 7. postoperativen Tag berechnet. Bei Patienten mit Anastomoseninsuffizienz wurden die Werte nur bis zum Tag der Insuffizienz einbezogen, um einen Anstieg durch eine eventuelle Revision auszuklammern. Ergebnisse: Im Zeitraum von 8/2002 bis 8/2005 wurden bei 342 Patienten eine Kolonresektion durchgeführt. Im einzelnen waren dies 101 (29,5%) Sigmaresektionen, 89 (26,0%) Hemikolektomien rechts, 56 (16,4%) Rektumresektionen, 38 (11,1%) Ileocoecalresektionen, 24 (7,0%) Hemikolektomien links, 22 (6,4%) Segmentresektionen, 12 (3,5%) Kolektomien. Das Alter der Patienten lag bei 61,6 +/- 15,0 Jahren. Es wurden 142 (41,5%) Frauen und 200 (58,5%) Männer operiert, 301 (88%) Patienten elektiv und 41 (12%) als Notfall. Die Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen Anastomosen-insuffizienzen lag im Gesamtkollektiv bei 26/342 (7,6%), sie traten durchschnittlich 8,7 +/- 7,1 (1-27) Tage nach der Operation auf. Eine Analyse der CRP-Werte ergab bei den Patienten die im Verlauf eine Anastomoseninsuffizienz entwickelten signifikant höhere Anstiege von präoperativ bis zum 3. (+10,9 mg/dl versus +16,5 mg/dl, p=0,018), 5. (+4,2 mg/dl versus +13,1 mg/dl, p=0,002), 6. (+3,8 mg/dl versus +14,6 mg/dl, p=0,002), und 7. (+2,8 mg/dl versus +18,3 mg/dl, p<0,001) postoperativen Tag. Die Differenz zum 4. postoperativen Tag zeigte keinen signifikanten Unterschied (+6,5 mg/dl versus +11,2 mg/dl, p=0,3). Die absoluten Messwerte waren nicht signifikant unterschiedlich. Andere Laborparameter wie Leukozyten, Kreatinin, Albumin ergaben keinen Unterschied im Vergleich der beiden Gruppen.Die Untersuchung von Risikofaktoren für eine Anastomoseninsuffizienz konnte keinen signifikanten Unterschied zeigen für: Alter, Geschlecht, ASA, OP-Dauer, Zugang (offen oder laparoskopisch), benigne oder maligne Erkrankung, Kolon- oder Rektumresektion, elektive oder Notfalloperation. Schlussfolgerung: Der Verlauf des CRP ist ein signifikanter Marker für das Auftreten von Anastomoseninsuffizienzen nach kolorektalen Resektionen.
FTY720 is a novel immunosuppressive drug that inhibits the egress of lymphocytes from secondary lymphoid tissues and thymus. In its phosphorylated form FTY720 is a potent S1P receptor agonist. Recently it was also shown that FTY720 can reduce prostaglandin synthesis through the direct inhibition of the cytosolic phospholipase A2 (cPLA2). Since prostaglandins are important mediators of nociception, we studied the effects of FTY720 in different models of nociception. We found that intraperitoneal administration of FTY720 reduced dose-dependently the nociceptive behaviour of rats in the formalin assay. Although the antinociceptive doses of FTY720 were too low to alter the lymphocyte count, prostanoid concentrations in the plasma were dramatically reduced. Surprisingly, intrathecally administered FTY720 reduced the nociceptive behaviour in the formalin assay without altering spinal prostaglandin synthesis, indicating that additional antinociceptive mechanisms beside the inhibition of prostaglandin synthesis are involved. Accordingly, FTY720 reduced also the nociceptive behaviour in the spared nerve injury model for neuropathic pain which does not depend on prostaglandin synthesis. In this model the antinociceptive effect of FTY720 was similar to gabapentin, a commonly used drug to treat neuropathic pain. Taken together we show for the first time that FTY720 possesses antinociceptive properties and that FTY720 reduces nociceptive behaviour during neuropathic pain.
Poster presentation: Purpose of the study The aim of the Rainbow Cohort is to assess the tolerability and efficacy of initiating treatment with, or switching treatment to the saquinavir (SQV) 500 mg film-coated tablet formulation. We present the final 48-week subgroup analysis of PI-experienced, but SQV-naïve patients. ...
Der Behandlungserfolg maligner Erkrankungen mit konventionellen Chemotherapeutika wird durch hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten infolge schwerer Nebenwirkungen aufgrund der unselektiven Wirkung auf den proliferierenden Zellpool und durch zunehmende Resistenzentwicklungen gegen das jeweils eingesetzte Therapeutikum limitiert. Zusätzlich wirken konventionelle Chemotherapeutika bei niedrig-malignen Tumoren mit geringer Proliferationsrate nur unzureichend. Intensive Forschungen beschäftigen sich deshalb mit der Entwicklung spezifischer Therapeutika, die ausschließlich den entarteten Zellklon angreifen, indem sie den zur Transformation der Zelle führenden molekularen Mechanismus, der zur Störung der Induktion oder des Ablauf des programmierten Zelltodes (Apoptose) oder zur gesteigerten Zellprogression führt, gezielt antagonisieren. SRC-Kinase-Inhibitoren gehören zu diesen innovativen Substanzen der so genannten „Molecular Targeted Therapy“. Sie hemmen selektiv SRC-Kinasen, die zur Gruppe der intrazellulären Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen zählen und an der Pathogenese verschiedener malignen Erkrankungen beteiligt sind. Ihr antiproliferatives Potential konnte in vitro sowohl in der Therapie solider Tumoren, als auch der CML und CLL nachgewiesen werden. In dieser Dissertation wurde gezeigt, dass die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren AZD0424, AZD0530 und AZM559756 bei Einsatz mikromolarer Konzentrationen in der Lage sind, in Bcr-Abl-, c-Kit- und PDGF-negativen B-Zell-Lymphomzelllinien Apoptose zu induzieren und die Zellprogression durch Beeinflussung des Zellzykluses zu unterdrücken. Dabei erwies sich die Substanz AZD0424 als der am stärksten wirksame Apoptose-Induktor. Durch umfangreiche Untersuchungen der Responder- (DOHH-2 und WSU-NHL) und Nonresponderzellen (Jurkat und Raji) zur Apoptosekaskade konnten die Schlüsselmoleküle des durch die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten programmierten Zelltodes identifiziert werden. So lies sich die Aktivierung des extrinsischen und intrinsischen Apoptoseweges nachweisen. In Responderzellen erfolgten eine Aktivierung von Initiator- (-8 und -9) und Exekutorcaspasen (-3, -6 und -7), die Zerstörung des mitochondrialen Membranpotentials sowie die Spaltung von Bid, Rb und PARP. Des Weiteren konnten in den Responderzellen eine Downregulation von antiapoptotischen Bcl-xl und eine Downregulation der Apoptoseinhibitoren Survivin, cIAP-1 und c-Flip als apoptosevorantreibene Schritte identifiziert werden. Ebenso lies sich ausschließlich in den behandelten Responderzellen eine Downregulation der c-Abl-Kinase und eine Verminderung der Akt-Phosphorylierung nachweisen. Die Untersuchung der basalen Expression der SRC-Kinasen in den getesteten Lymphomzelllinien bestätigte, dass SRC-Kinasen in unterschiedlichen malignen Erkrankungen fehlgesteuert sind und sich durch ein vom Normalzustand abweichendes Expressionsmuster auszeichnen. Des Weiteren konnten Lyn, Fyn und Lck als Haupteffektor-SRC-Kinasen der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren identifiziert werden: so lies sich in allen behandelten Zellen eine Downregulation der SRC-Kinase Lck sowie der phosphorylierten Isoformen p-Lck-Tyr505 und p-Lyn-Tyr507 nachweisen. Durch vergleichende Western Blot Analysen zwischen Responder- und Nonresponderzelllinien gelang es, Charakteristika der Zellen zu identifizieren, die Erklärungen für das unterschiedliche Ansprechen der Zellen auf SRC-Kinase-Inhibitoren anbieten. So wurde gezeigt, dass sich Responderzellen im Gegensatz zu Nonresponderzellen durch eine deutlich geringere c-Myc Expression auszeichnen. Somit deckt diese Arbeit die molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptosekaskade in B-Zell-Lymphomzellen auf, zeigt wesentliche Schlüsselmoleküle der SRC-vermittelten intrazellulären Signaltransduktion auf, die letztendlich zur Initiierung des programmierten Zelltodes und der Inhibition der Zellzyklusprogression führen und identifiziert entscheidende, für das Ansprechend der Zellen verantwortliche Proteine. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass die neuen SRC-Kinase- Inhibitoren großes antiproliferatives Potential in B-Zell-Lymphomzellen besitzen. Damit stellen sie eine neue, aussichtsreiche Therapieoption in der Behandlung der Lymphomerkrankungen dar. Insbesondere für die Therapie der niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphome, für die es trotz zahlreicher Forschungsbestrebungen bis heute keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, könnten mit diesen Substanzen verbesserte Heilungschancen erzielt werden. Durch die Aufdeckung der molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptose, die sich in der Tat von denen der konventionellen Zytostatika unterscheiden, ergibt sich ferner die Möglichkeit, durch eine Kombination beider Chemotherapeutika synergistische Erfolge in der Behandlung maligner Erkrankungen zu erreichen. So könnten zum einen durch Einsatz niedriger Wirkstoffdosen die Nebenwirkungen für den Patienten reduziert werden. Zum anderen könnten mittels der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren Resistenzen gegen konventionelle Zytostatika überwunden werden. Somit liefert diese Arbeit wesentliche Grundlagen für weitere, aussichtsreiche in vivo Untersuchungen der SRC-Kinase-Inhibitoren bezüglich einer Optimierung der Therapie der Lymphomerkrankungen.
Hypoglykämien stellen in der Behandlung des Typ 1-Diabetes Mellitus ein zentrales Problem dar. Mit dem Ziel, eine möglichst physiologische Insulinsubstitution zu erreichen, um diabetische Folgeschäden zu vermeiden, steigt auch die Gefahr von Hypoglykämien deutlich an. Werden diese Hypoglykämien von den Typ-1-Diabetikern als solche erkannt, können sie durch Kohlenhydratzufuhr sehr einfach behandelt werden. Problematischer ist es, wenn die Unterzuckerung asymptomatisch bleibt und in schweren Fällen bis zum Krampfanfall oder zur Bewusstlosigkeit führt. Dies stellt eine hohe psychische Belastung für die Betroffenen und deren Umfeld dar. Man weiss, dass mit steigender Erkrankungsdauer auch die Wahrscheinlichkeit steigt, eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln. Jedoch scheinen nicht alle Typ-1-Diabetiker im Laufe ihrer Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln, so dass hier von einer zusätzlichen genetischen Genese dieses Krankheitsbildes ausgegangen werden kann. Hierzu untersuchte die dänische Arbeitsgruppe um Pedersen-Bjergaard 171 Typ-1-Diabetiker hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung und der Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Es wurde festgestellt, dass Typ-1-Diabetiker mit einer hohen Enzymaktivität, beziehungsweise dem Genpolymorphismus D/D (Deletionsallel) des ACE, ein 2.5-fach höheres Risiko haben eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln als Typ-1-Diabetiker mit einer niedrigen Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus I/I (Insertionsallel) des ACE. Sollten sich diese Daten in weiteren Studien bestätigen, könnte man mittels relativ einfacher Blutuntersuchung Voraussagen treffen, ob ein Typ-1-Diabetiker im Laufe der Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung entwickeln wird oder nicht. Dies hätte direkten Einfluss auf die individuelle Behandlungsstrategie. Diese mittels Fragebogen und Blutentnahme (zur Enzymbestimmung) erhobenen Daten wollten wir in dieser Studie experimentell verifizieren. Wir verwendeten die in der Hypoglykämieforschung etablierte hypoglykämische Glukose-Clamp-Technik. 26 Typ-1-Diabetiker wurden mittels experimentell induzierter und kontrollierter Hypoglykämie hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene untersucht. Dazu wuden die jeweiligen Blutglukose-Spiegel mittels intravenös appliziertem Insulin auf 90 mg/dl (Euglykämie), 60 mg/dl (milde Hypoglykämie) und 45 mg/dl (moderate Hypoglykämie) stabilisiert, um auf diesen Blutglukose-Niveaus Blutbestimmungen vorzunehmen, Symptome abzufragen und Reaktionstests durchzuführen. Die Enzymaktivitäten des ACE sowie der jeweilige Genpolymorphismus dieses Enzyms wurden aus venösem Vollblut bestimmt. Es wurden zwei Gruppen mit je 13 Probanden mit hoher versus niedriger ACE-Aktivität am Median der absoluten Enzymaktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms gebildet. Die Auswertung unserer Daten zeigte eine qualitativ gut durchgeführte Untersuchung, die angestrebten Blutzuckerspiegel wurden erreicht und alle Probanden haben die geforderten Tests beziehungsweise Fragebögen absolviert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Typ-1-Diabetiker mit einer hohen ACE-Aktivität hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene gegenüber der Vergleichsgruppe mit niedriger ACE-Aktivität. Die von Pedersen-Bjergaard veröffentlichten Daten konnten in dieser Arbeit experimentell nicht nachgewiesen werden. Es ist allerdings zu bedenken dass die von Pedersen-Bjergaard publizierten Arbeiten anhand retrospektiv ermittelter Daten entstanden sind, wohingegen in dieser vorgelegten Arbeit die Daten in einer experimentellen klinischen Studie erhoben worden sind. Als entscheidenden Nachteil dieser Arbeit darf man das geringe Probandenkollektiv sehen, was die statistische Aussagekraft verringert. Weitere klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Probanden sollten folgen, um nach genetischen Ursachen für die Entstehung einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu suchen.
Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.
Die Hyperhomocysteinämie ist in zahlreichen Untersuchungen als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen beschrieben worden. Lebertransplantierte Patienten weisen im Mittel zu 50-70% einen erhöhten Homocysteinspiegel auf. Aufgrund der immunsuppressiven Therapie steigt bei diesen Patienten zudem das Risiko für Hypertonien, Diabetes, Malignome, kardiovaskuläre Erkrankungen und Hyperlipidämien. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Veränderungen des Serumhomocysteinspiegels nach achtwöchiger Einnahmezeit von Folsäure oder LMTHF placebokontrolliert, in einer randomisierten Doppelblindstudie zu untersuchen. Die zu Beginn erhobenen Laborparameter der drei Patientengruppen (L-MTHF, Folsäure und Placebo) wiesen keinerlei signifikante Unterschiede auf. Nach achtwöchiger Einnahmezeit konnte in der L-MTHF-Gruppe eine signifikante Reduzierung des Serumhomocysteinspiegels um 37% beobachtet werden. In der Folsäure-Gruppe kam es acht Wochen nach Studienbeginn zu einer nicht signifikanten Abnahme um 24% des Ausgangswertes. Der Spiegel der Placebo-Gruppe blieb weitgehend unverändert. Zwei Wochen nach Absetzen der Studienmedikation (Woche 10, Auswaschphase) lag der Serumhomocysteinwert der L-MTHF-Gruppe verglichen mit der Folsäure- und Placebo-Gruppe immer noch am niedrigsten. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass bei Patienten nach Lebertransplantation, L-MTHF im Vergleich zu Folsäure zu einer effektiveren Senkung des Serumhomocysteinspiegels führt. Ob die dauerhafte Einnahme von L-MTHF vor dem Hintergrund des Risikofaktors „Hyperhomocysteinämie“ auch prospektiv die Gefahr der mit ihr assoziierten Erkrankungen verringert, muss in weiteren grösser angelegten Studien untersucht werden.
Background Osseointegration is crucial for the long-term success of dental implants and depends on the tissue reaction at the tissue-implant interface. Mechanical properties and biocompatibility make zirconia a suitable material for dental implants, although surface processings are still problematic. The aim of the present study was to compare osteoblast behavior on structured zirconia and titanium surfaces under standardized conditions. Methods The surface characteristics were determined by scanning electron microscopy (SEM). In primary bovine osteoblasts attachment kinetics, proliferation rate and synthesis of bone-associated proteins were tested on different surfaces. Results The results demonstrated that the proliferation rate of cells was significantly higher on zirconia surfaces than on titanium surfaces (p < 0.05; Student's t-test). In contrast, attachment and adhesion strength of the primary cells was significant higher on titanium surfaces (p < 0.05; U test). No significant differences were found in the synthesis of bone-specific proteins. Ultrastructural analysis revealed phenotypic features of osteoblast-like cells on both zirconia and titanium surfaces. Conclusion The study demonstrates distinct effects of the surface composition on osteoblasts in culture. Zirconia improves cell proliferation significantly during the first days of culture, but it does not improve attachment and adhesion strength. Both materials do not differ with respect to protein synthesis or ultrastructural appearance of osteoblasts. Zirconium oxide may therefore be a suitable material for dental implants.
Betulinic acid is a natural product with a range of biological effects, for example potent antitumor activity. This anticancer property is linked to its ability to induce apoptotic cell death in cancer cells by triggering the mitochondrial pathway of apoptosis. In contrast to the cytotoxicity of betulinic acid against a variety of cancer types, normal cells and tissue are relatively resistant to betulinic acid, pointing to a therapeutic window. Compounds that exert a direct action on mitochondria present promising experimental cancer therapeutics, since they may trigger cell death under circumstances in which standard chemotherapeutics fail. Thus, mitochondrion-targeted agents such as betulinic acid hold great promise as a novel therapeutic strategy in the treatment of human cancers.
Keywords: apoptosis, cancer, betulinic acid, mitochondria
Keywords: AIF, apoptosis inducing factor; Apaf-1, Apoptotic protease activating factor-1; BA, betulinic acid; DIABLO, direct IAP Binding protein with Low PI; HtrA2, high temperature requirement protein A; IAPs, Inhibitor of Apoptosis Proteins; MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization; ROS, reactive oxygen species; PARP, Poly (ADP-ribose) Polymerase; Smac, second mitochondria-derived activator of caspase; TNF, tumor necrosis factor; TRAIL, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand; zVAD.fmk, N-benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethylketone
Im Rahmen der Versuchsanordnung der vorliegenden In-vitro-Studie wurden insgesamt sieben Abformmaterialien (zwei Polyether und fünf A-Silikone) hinsichtlich ihrer Dimensions- und Lagerungsstabilität sowie ihres Rückstellvermögens untersucht. Mit den Abformmaterialien erfolgte die Untersuchung der Einphasen- und Doppelmischmethode, sowie der Korrektur- und Folientechnik, so dass acht verschiedene Kombinationen (Abformmaterial/ -methode) resultierten. Für die Untersuchung wurde auf Grundlage eines Frasaco-Modells ein speziell angefertigtes, aus V2A-Stahl bestehendes, Präzisionsmodell hergestellt. Dieses wies vier stilisierte Präparationspfeiler auf. Jeder dieser Pfeiler wurde mit fünf CNC gefrästen Kreuzen versehen, die zur späteren Vermessung herangezogen wurden. Mit jeder Material-Methoden-Kombination wurden 12 Abformungen unternommen. Die Abformungen wurden ohne Einsatz eines Modellwerkstoffes direkt optisch vermessen. Dafür wurde das Präzisionsmodell nach jedem Abformvorgang mit einer definierten Kraft mittels Zugprüfmaschine in vertikaler Richtung aus der Abformküvette gezogen. Jede Abformung wurde anschließend lageidentisch in einer speziell dafür aufgestellten Messeinrichtung positioniert und optisch mit der Digitalkamera Axio Cam HRc abgelichtet. Für die Vermessung wurden 11 Messstrecken innerhalb der Abformung bestimmt. Darunter befanden sich drei okklusale und acht zervikale Messstrecken. Die okklusalen Messstrecken verliefen zwischen den okklusal an den Pfeilern angebrachten Vermessungskreuzen. Die zervikalen Messstrecken erstreckten sich in mesio-distaler, sowie vestibulo-oraler Richtung der Pfeiler. Anfangs- und Endpunkt jeder Strecke wurden jeweils als ein bestimmter Kreuzungspunkt zweier Schenkel der angebrachten Vermessungskreuze definiert. Die Vermessung der Strecken fand an vier verschiedenen Messzeitpunkten statt. Der erste Zeitpunkt stellte den frühesten Zeitpunkt der Modellherstellung dar, der vom Hersteller angegeben wurde. Der zweite Messzeitpunkt wurde 3 Stunden, der dritte 24 Stunden und der vierte 48 Stunden nach der Entformung vorgenommen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle gemessenen Strecken zu jedem Zeitpunkt kleiner waren als die Messstrecken des Präzisionsmodells. Sowohl die statistische als auch die deskriptive Analyse ergaben, dass der Unterschied zum Präzisionsmodell bei den okklusalen Strecken größer war als bei den zervikalen Strecken. Die statistische Datenanalyse ergab bei den zusammengefassten okklusalen Strecken (ab, bc, cd), den zusammengefassten zervikalen Strecken (a1, a2, b1, b2, c1, c2, d1, d2) sowie den zervikalen mesio-distalen Messstrecken (a1, b1, c1, d1) und den zervikalen vestibulo-oralen Messstrecken (a2, b2, c2, d2) bei keinem Abformmaterial und zu keinem Messzeitpunkt einen signifikanten Unterschied zum Präzisionsmodell. Signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Materialien und dem Präzisionsmodell wurden bei den einzeln betrachteten okklusalen Strecken ab, bc und cd festgestellt. Zwischen den Messzeitpunkten zeigten mit Ausnahme von Aquasil und Honigum alle Materialien das gleiche Verhalten. Dabei konnte zwischen dem ersten und zweiten Messzeitpunkt eine Kontraktion der Abformmaterialien beobachtet werden. Zum dritten und vierten Messzeitpunkt hin fand eine Expansion statt. Bei den Materialien Aquasil und Honigum wurde zwischen dem ersten und vierten Messzeitpunkt eine stetige Expansion beobachtet. Unter den bestehenden Versuchsbedingungen waren die Ergebnisse der Korrekturmethoden mittels Panasil binetics putty soft und Korsil zu jedem Messzeitpunkt und fast allen Messstrecken am detailgenauesten. Nur bei der okklusalen Messstrecke bc ließen die Polyethermaterialien Impregum Penta Soft und Impregum Penta Duo Soft zu jedem Zeitpunkt die geringsten Abweichungen zum Präzisionsmodell erkennen. Die Doppelmischmethode mit dem Material Aquasil und die Folientechnik mittels Panasil binetics putty soft erbrachten geringfügig ungünstigere Ergebnisse. Größere Abweichungen zum Präzisionsmodell resultierten bei den Doppelmischabformungen mit Impregum Penta Duo Soft und Honigum. Die größten Abweichungen wurden bei der Einphasenabformung mittels Impregum Penta Soft und der Doppelmischmethode mit Panasil tray soft beobachtet. Hinsichtlich des Zeitpunktes der Modellherstellung stellte sich heraus, dass der von den Herstellern angegebene, früheste Zeitpunkt der Modellherstellung zu guten Modellergebnissen führt. Die zum zweiten Messzeitpunkt hin beobachtete Kontraktion konnte von einigen Abformmaterialien z. B. Impregum Penta Soft (Strecke ab) und Panasil tray soft (Strecke ab) selbst nach 24 Stunden nicht kompensiert werden. Bei diesen Materialien sollte zu diesem Zeitpunkt auf eine Modellherstellung verzichtet und stattdessen weitere 24 Stunden abgewartet werden. Zwischen dem dritten und vierten Messzeitpunkt konnten jedoch bei den meisten Abformmaterialien nur noch sehr geringe Dimensionsänderungen festgestellt werden. Daher konnten alle Abformmaterialien auch bei längerer Lagerung als sehr dimensionsstabil angesehen werden. Eine Modellherstellung kann somit auch 48 Stunden nach der Entformung stattfinden. Der zweite Messzeitpunkt, der 3 Stunden nach der Entformung stattfand, sollte zur Modellherstellung vermieden werden, da infolge der Materialexpansion ungünstige Modellergebnisse in Form stark verkleinerter Modellstümpfe und Pfeilerdistanzen resultieren könnten.
Background: The BH3-only protein Bid is an important component of death receptor-mediated caspase activation. Bid is cleaved by caspase-8 or -10 into t-Bid, which translocates to mitochondria and triggers the release of caspase-activating factors. Bid has also been reported to be cleaved by other proteases. Methodology/Principal Findings: To test the hypothesis that Bid is a central mediator of stress-induced apoptosis, we investigated the effects of a small molecule Bid inhibitor on stress-induced apoptosis, and generated HeLa cells deficient for Bid. Stable knockdown of bid lead to a pronounced resistance to Fas/CD95- and TRAIL-induced caspase activation and apoptosis, and significantly increased clonogenic survival. While Bid-deficient cells were equally sensitive to ER stress-induced apoptosis, they showed moderate, but significantly reduced levels of apoptosis, as well as increased clonogenic survival in response to the genotoxic drugs Etoposide, Oxaliplatin, and Doxorubicin. Similar effects were observed using the Bid inhibitor BI6C9. Interestingly, Bid-deficient cells were dramatically protected from apoptosis when subtoxic concentrations of ER stressors, Etoposide or Oxaliplatin were combined with subtoxic TRAIL concentrations. Conclusions/Significance: Our data demonstrate that Bid is central for death receptor-induced cell death and participates in anti-cancer drug-induced apoptosis in human cervical cancer HeLa cells. They also show that the synergistic effects of TRAIL in combination with either ER stressors or genotoxic anti-cancer drugs are nearly exclusively mediated via an increased activation of Bid-induced apoptosis signalling.
Biological functions of the small leucine-rich proteoglycans: from genetics to signal transduction
(2008)
The small leucine-rich proteoglycan (SLRP) family has significantly expanded in the past decade to now encompass five discrete classes, grouped by common structural and functional properties. Some of these gene products are not classical proteoglycans, whereas others have new and unique features. In addition to being structural proteins, SLRPs constitute a network of signal regulation: being mostly extracellular, they are upstream of multiple signaling cascades. They affect intracellular phosphorylation, a major conduit of information for cellular responses, and modulate distinct pathways, including those driven by bone morphogenetic protein/transforming growth factor β superfamily members, receptor tyrosine kinases such as ErbB family members and the insulin-like growth factor I receptor, and Toll-like receptors. The wealth of mechanistic insights into the molecular and cellular functions of SLRPs has revealed both the sophistication of this family of regulatory proteins and the challenges that remain in uncovering the totality of their functions. This review is focused on novel biological functions of SLRPs with special emphasis on their protein cores, newly described genetic diseases, and signaling events in which SLRPs play key functions.
Breaking tolerance to the natural human liver autoantigen cytochrome P450 2D6 by virus infection
(2008)
Autoimmune liver diseases, such as autoimmune hepatitis (AIH) and primary biliary cirrhosis, often have severe consequences for the patient. Because of a lack of appropriate animal models, not much is known about their potential viral etiology. Infection by liver-tropic viruses is one possibility for the breakdown of self-tolerance. Therefore, we infected mice with adenovirus Ad5 expressing human cytochrome P450 2D6 (Ad-2D6). Ad-2D6–infected mice developed persistent autoimmune liver disease, apparent by cellular infiltration, hepatic fibrosis, “fused” liver lobules, and necrosis. Similar to type 2 AIH patients, Ad-2D6–infected mice generated type 1 liver kidney microsomal–like antibodies recognizing the immunodominant epitope WDPAQPPRD of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Interestingly, Ad-2D6–infected wild-type FVB/N mice displayed exacerbated liver damage when compared with transgenic mice expressing the identical human CYP2D6 protein in the liver, indicating the presence of a stronger immunological tolerance in CYP2D6 mice. We demonstrate for the first time that infection with a virus expressing a natural human autoantigen breaks tolerance, resulting in a chronic form of severe, autoimmune liver damage. Our novel model system should be instrumental for studying mechanisms involved in the initiation, propagation, and precipitation of virus-induced autoimmune liver diseases.
Owing to higher performance on the Raven’s Progressive Matrices (RPM) than on the Wechsler Intelligence Scales (WIS), it has recently been argued that intelligence is underestimated in autism. This study examined RPM and WIS IQs in 48 individuals with autism, a mixed clinical (n = 28) and a neurotypical (n = 25) control group. Average RPM IQ was higher than WIS IQ only in the autism group, albeit to a much lesser degree than previously reported and only for individuals with WIS IQs <85. Consequently, and given the importance of reliable multidimensional IQ estimates in autism, the WIS are recommended as first choice IQ measure in high functioning individuals. Additional testing with the RPM might be required in the lower end of the spectrum.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein evolutionär konservierter pleiotroper Botenstoff. Im Nervensystem fungiert NO als Transmitter, als Komponente des unspezifischen Immunsystems wirkt es bakterizid, und im kardiovaskulären System vermittelt es Vasodilatation und Inhibition der Thrombozytenaggregation. Die Regulation der Aktivität und Verfügbarkeit der drei NO-Synthase-Isoformen (NOS) ist außerordentlich komplex, erfolgt unter anderem durch zahlreiche Proteininteraktionen und ist durch eine bemerkenswerte Dynamik der subzellulären Verteilung der NOS gekennzeichnet. Die molekularen Mechanismen dieser Prozesse sind gegenwärtig nicht vollständig verstanden. NOSIP (NOS interagierendes Protein) wurde initial als ein Protein identifiziert, das die subzelluläre Verteilung von endothelialer NOS (eNOS) verändert. Überexpression von NOSIP bewirkt eine Umverteilung der eNOS von der Plasmamembran in intrazelluläre Kompartimente, die zu einer signifikanten Aktivitätsminderung führt. Im Hinblick auf die Bedeutung der subzellulären Lokalisation in der Regulation der eNOS-Aktivität und lokaler Verfügbarkeit von NO war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die subzelluläre Verteilung von NOSIP zu charakterisieren. Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass sich endogenes NOSIP vorwiegend im Zellkern findet. In Datenbankanalysen wurde kein klassisches nukleäres Lokalisationssignal (NLS) identifiziert. Bei genauer Betrachtung der Primärsequenz fand sich jedoch eine diskontinuierliche Sequenz mit einer Häufung basischer Aminosäuren. Sukzessive Mutation dieses hypothetischen Motivs führte zu einer Umverteilung des Proteins aus dem Zellkern ins Zytoplasma. Mittels Pulldown-Experimenten konnte gezeigt werden, dass NOSIP an das zur Kernimportmaschinerie gehörende Adapterprotein Importin-α bindet, während NLS-defiziente Mutanten nicht mehr in der Lage waren diese Interaktion einzugehen. Wie Heterokaryon-Experimente belegten, wandert NOSIP zwischen Zellkern und Zytoplasma. Dies deutet auf einen dynamischen nukleären Import- und Exportmechanismus hin, der die Grundlage für eine Interaktion mit zytoplasmatisch lokalisierter eNOS darstellt. Der nukleäre Export von NOSIP wurde durch Leptomycin B nicht beeinflusst, welches den Export von Proteinen blockiert, die eine Leucin-reiche nukleäre Export-Sequenz (NES) besitzen. Zusammengefasst belegen die in dieser Arbeit erhobenen Daten, dass NOSIP ein vorwiegend nukleäres Protein ist. Obwohl diese Verteilung durch ein atypisches zweiteiliges NLS vermittelt wird, umfasst der nukleäre Import von NOSIP die Interaktion mit Importin-α, welches typischerweise den Import von Proteinen vermittelt, die über ein klassisches NLS verfügen. NOSIP ist nicht topographisch im Zellkern fixiert, sondern wandert konstant zwischen Zellkern und Zytoplasma. Da der nukleäre Export von NOSIP nicht durch Leptomycin B beeinflusst wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass NOSIP an die typische CRM1-Bindungsstelle für Frachtproteine bindet. Dies lässt sich gut mit der Tatsache in Einklang bringen, dass NOSIP kein Leucin-reiches NES besitzt. Unabhängige Beobachtungen unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass NOSIP in der G2-Phase des Zellzyklus aus dem Zellkern ins Zytoplasma transloziert, wodurch eNOS in dieser kritischen Phase der Zellteilung inhibiert werden kann.
Background Enhanced activity of histone deacetylases (HDAC) is associated with more aggressive tumour behaviour and tumour progression in various solid tumours. The over-expression of these proteins and their known functions in malignant neoplasms has led to the development of HDAC inhibitors (HDI) as new anti-neoplastic drugs. However, little is known about HDAC expression in renal cell cancer. Methods We investigated the expression of HDAC 1, 2 and 3 in 106 renal cell carcinomas and corresponding normal renal tissue by immunohistochemistry on tissue micro arrays and correlated expression data with clinico-pathological parameters including patient survival. Results Almost 60% of renal cell carcinomas expressed the HDAC isoforms 1 and 2. In contrast, HDAC 3 was only detected in 13% of all renal tumours, with particular low expression rates in the clear cell subtype. HDAC 3 was significantly higher expressed in pT1/2 tumours in comparison to pT3/4 tumours. Expression of class I HDAC isoforms correlated with each other and with the proliferative activity of the tumours. We found no prognostic value of the expression of any of the HDAC isoforms in this tumour entity. Conclusion Class I HDAC isoforms 1 and 2 are highly expressed in renal cell cancer, while HDAC 3 shows low, histology dependent expression rates. These unexpected differences in the expression patterns suggests alternative regulatory mechanisms of class I HDACs in renal cell cancer and should be taken into account when trials with isoform selective HDI are being planned. Whether HDAC expression in renal cancers is predictive of responsiveness for HDI will have to be tested in further studies.
Introduction: Despite the fact that people older than 65 years of age have the highest incidence of developing breast cancer, these patients are excluded from clinical trials in most cases. Furthermore, most physicians tend towards therapy regimens without the use of dose-dense, highly active taxane-based treatments because of a lack of data regarding toxicities of these compounds in older patients.
Methods: Pooled side-effect data were analyzed from four prospective, randomized clinical trials in which patients of different age groups (< 60 years, between 60 and 64 years, and > 64 years) with primary breast cancer received taxane-based chemotherapy.
Results: Dose delays, dose reductions, hospitalization, and therapy discontinuation increased with age. Hematologic toxicities and some nonhematologic toxicities were generally more common in older patients. Leucopenia increased from 55.3% in patients aged < 60 years to 65.5% in patients aged > 64 years (P < 0.001), and neutropenia increased from 46.9% to 57.4% (P < 0.001). There was no difference, however, in clinically more relevant febrile neutropenia between the different age groups. Thrombopenia shows a similar age-dependent increase, whereas there is no difference between the age groups concerning anemia. Hot flushes and elevated liver enzymes decreased with increasing age.
Conclusions: The present pooled analysis of a substantial cohort of older primary breast cancer patients demonstrates that taxane-containing (neo)adjuvant chemotherapy is feasible in older patients and that toxicity can be reduced by sequential therapy regimens.
Introduction To investigate the predictive value of clinical and biological markers for a pathological complete remission after a preoperative dose-dense regimen of doxorubicin and docetaxel, with or without tamoxifen, in primary operable breast cancer. Methods Patients with a histologically confirmed diagnosis of previously untreated, operable, and measurable primary breast cancer (tumour (T), nodes (N) and metastases (M) score: T2-3(>= 3 cm) N0-2 M0) were treated in a prospectively randomised trial with four cycles of dose-dense (bi-weekly) doxorubicin and docetaxel (ddAT) chemotherapy, with or without tamoxifen, prior to surgery. Clinical and pathological parameters (menopausal status, clinical tumour size and nodal status, grade, and clinical response after two cycles) and a panel of biomarkers (oestrogen and progesterone receptors, Ki-67, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), p53, bcl-2, all detected by immunohistochemistry) were correlated with the detection of a pathological complete response (pCR). Results A pCR was observed in 9.7% in 248 patients randomised in the study and in 8.6% in the subset of 196 patients with available tumour tissue. Clinically negative axillary lymph nodes, poor tumour differentiation, negative oestrogen receptor status, negative progesterone receptor status, and loss of bcl-2 were significantly predictive for a pCR in a univariate logistic regression model, whereas in a multivariate analysis only the clinical nodal status and hormonal receptor status provided significantly independent information. Backward stepwise logistic regression revealed a response after two cycles, with hormone receptor status and lymph-node status as significant predictors. Patients with a low percentage of cells stained positive for Ki-67 showed a better response when treated with tamoxifen, whereas patients with a high percentage of Ki-67 positive cells did not have an additional benefit when treated with tamoxifen. Tumours overexpressing HER2 showed a similar response to that in HER2-negative patients when treated without tamoxifen, but when HER2-positive tumours were treated with tamoxifen, no pCR was observed. Conclusion Reliable prediction of a pathological complete response after preoperative chemotherapy is not possible with clinical and biological factors routinely determined before start of treatment. The response after two cycles of chemotherapy is a strong but dependent predictor. The only independent factor in this subset of patients was bcl-2. Trial registration number NCT00543829
The purpose of this phase III clinical trial was to compare two different extracellular contrast agents, 1.0 M gadobutrol and 0.5 M gadopentate dimeglumine, for magnetic resonance imaging (MRI) in patients with known or suspected focal renal lesions. Using a multicenter, single-blind, interindividual, randomized study design, both contrast agents were compared in a total of 471 patients regarding their diagnostic accuracy, sensitivity, and specificity to correctly classify focal lesions of the kidney. To test for noninferiority the diagnostic accuracy rates for both contrast agents were compared with CT results based on a blinded reading. The average diagnostic accuracy across the three blinded readers (‘average reader’) was 83.7% for gadobutrol and 87.3% for gadopentate dimeglumine. The increase in accuracy from precontrast to combined precontrast and postcontrast MRI was 8.0% for gadobutrol and 6.9% for gadopentate dimeglumine. Sensitivity of the average reader was 85.2% for gadobutrol and 88.7% for gadopentate dimeglumine. Specificity of the average reader was 82.1% for gadobutrol and 86.1% for gadopentate dimeglumine. In conclusion, this study documents evidence for the noninferiority of a single i.v. bolus injection of 1.0 M gadobutrol compared with 0.5 M gadopentate dimeglumine in the diagnostic assessment of renal lesions with CE-MRI.
Zielsetzung: Studierende der Medizin werden im vorklinischen Studienabschnitt mit einer Fülle von Informationen und Detailwissen aus unterschiedlichen Gebieten konfrontiert. Viele Studierende neigen dazu, das von ihnen erwartete Wissen in Form von schnell verfügbarem, prüfungsrelevantem Wissen auswendig zu lernen. Dieses Wissen ist meist nicht konzeptuell verankert und geht in der Regel rasch verloren. Ziel des an der J.W. Goethe-Universität Frankfurt für das Fach Anatomie erarbeiteten Konzeptes ist es, Studierende beim Aufbau von Lernstrategien zu unterstützen, mit deren Hilfe sie erworbenes Wissen leichter strukturieren und Zusammenhänge zwischen vielfältigen Fakten und Wissensgebieten herstellen können. Eine wichtige Methode des erarbeiteten Lehr-/Lernkonzeptes ist das computergestützte Concept Mapping, bei der Studierende ihr Wissen über funktionale Zusammenhänge der verschiedenen räumlichen und zeitlichen Dimensionen des Körpers visualisieren. Die in Kleingruppen organisierte Arbeit an den Concept Maps, bei der die individuell unterschiedlichen Perspektiven auf den Gegenstandsbereich zusammengetragen und diskutiert werden müssen, zielt darüber hinaus auf einen Wandel der Lernkultur des häufig durch Faktenwissen und Einzelgängertum geprägten Medizinstudiums.
Methodik: Die Einführung des computergestützten Concept Mappings in der Anatomie als neue Lehr-/Lernmethode in der medizinischen Ausbildung wurde an drei unterschiedlichen Gruppen (je 20 Teilnehmer) verschiedener Semester (2006/07) wissenschaftlich begleitet. Die Veranstaltungen wurden formativ und summativ evaluiert. Die deskriptive Darstellung der Evaluationsergebnisse wurde durch die Analyse der Daten auf systematische Zusammenhänge und Unterschiede vervollständigt.
Ergebnisse: Die Ergebnisse der Studierendenbefragung bestätigen die Annahme, dass die Concept Map-Methode als geeignetes Instrument zur besseren Verdeutlichung von fachlichen Zusammenhängen in einem naturwissenschaftlich-medizinischen Fach (Anatomie) wahrgenommen wird und effektiv zum Aufbau vernetzter Wissensstrukturen eingesetzt werden kann. Besonders positiv wurden darüber hinaus die Lernprozesse in den Kleingruppen erlebt.
Schlussfolgerung: Die Einführung des computergestützten Concept Mapping als kreativer Lernprozess in Kleingruppen liefert ein erfolgreiches und von den Studierenden akzeptiertes Konzept zur Unterstützung vernetzenden Denkens und konzeptuellen Lernens. Über die Beschäftigung mit den Concept Maps können kooperative Lernformen in den Regelbetrieb der Medizinerausbildung in der Anatomie integriert werden, die die Studierenden stark motivieren und zu einem Wandel der Lernkultur beitragen.
Background Brain-computer interface methodology based on self-regulation of slow-cortical potentials (SCPs) of the EEG (electroencephalogram) was used to assess conditional associative learning in one severely paralyzed, late-stage ALS patient. After having been taught arbitrary stimulus relations, he was evaluated for formation of equivalence classes among the trained stimuli. Methods A monitor presented visual information in two targets. The method of teaching was matching to sample. Three types of stimuli were presented: signs (A), colored disks (B), and geometrical shapes (C). The sample was one type, and the choice was between two stimuli from another type. The patient used his SCP to steer a cursor to one of the targets. A smiley was presented as a reward when he hit the correct target. The patient was taught A-B and B-C (sample – comparison) matching with three stimuli of each type. Tests for stimulus equivalence involved the untaught B-A, C-B, A-C, and C-A relations. An additional test was discrimination between all three stimuli of one equivalence class presented together versus three unrelated stimuli. The patient also had sessions with identity matching using the same stimuli. Results The patient showed high accuracy, close to 100%, on identity matching and could therefore discriminate the stimuli and control the cursor correctly. Acquisition of A-B matching took 11 sessions (of 70 trials each) and had to be broken into simpler units before he could learn it. Acquisition of B-C matching took two sessions. The patient passed all equivalence class tests at 90% or higher. Conclusion The patient may have had a deficit in acquisition of the first conditional association of signs and colored disks. In contrast, the patient showed clear evidence that A-B and B-C training had resulted in formation of equivalence classes. The brain-computer interface technology combined with the matching to sample method is a useful way to assess various cognitive abilities of severely paralyzed patients, who are without reliable motor control.
In 1911 Eugen Bleuler (Bleuler, 1911) postulated that schizophrenia was a disorder resulting from inability to properly integrate mental processes. Around the same time, Carl Wernicke (Wernicke, 1894) proposed that psychosis might result from disruption of white matter tracts. Both of these statements can be considered early cornerstones of modern connectivity hypotheses developed towards the end of the twentieth century by such researchers as Karl Friston (1998) and Nancy Andreansen (1998). In the current work, the hypothesis that schizophrenia, rather than being a disorder or either anatomical or functional connectivity, is a disorder where both of these processes interact and influence the clinical presentation of patients, is examined. This is achieved through a detailed examination of a sample of chronic schizophrenia patients using a combination of functional and anatomical Magnetic Resonance Imaging techniques. The relationship of these measures to clinical symptoms is also explored. In the first study, anatomical connectivity at the whole-brain level is examined using Diffusion Tensor Imaging. The results of the study contribute to the previous literature on auditory hallucinations in schizophrenia and provide the first direct correlation between increased anatomical connectivity and increased severity of psychotic symptoms. The second study provides a thorough examination of the interhemispheric connectivity. This is achieved through a detailed examination of the corpus callosum using a combination of diffusivity and volumetric values. This is the first study to date where several anatomical methods are used in one sample. The results illustrate the importance of using different techniques to accurately characterize anatomical abnormalities observed in schizophrenia. In addition, contrary to previous research reports, the results of the current study imply that only specific sub-sections of the corpus callosum are affected by anatomical abnormalities. The pattern of these changes may influence clinical presentation of patients. Finally, functional connectivity at the whole-brain level is examined during resting-state using Independent Component Analysis. Similarly to the results of the anatomical examinations, it provides further supporting evidence that the pattern of disturbances observed in the current sample of schizophrenia patients examined herein reflects a combination of hypo- and hyperconnectivity. Moreover, the study further validates resting-state functional Magnetic Resonance Imaging as a reliable tool for examining functional abnormalities in schizophrenia.
Background and objectives: Constrictive pericarditis (CP) is the result of a spectrum of primary cardiac and non-cardiac conditions. Little data exists on the cause-specific survival after pericardiectomy in the modern era. The impact of pericardial calcification (CA) on survival is unclear. We sought to determine the association of etiology of CP, CA and other clinical variables with long-term survival after pericardiectomy. Methods: We analyzed the records of 163 patients who underwent pericardiectomy for CP over a 24-year period at a single center. The diagnosis of CP was established by surgical report. Vital status was obtained by the Social Security Death Index. The Kaplan Meier method was used to estimate overall survival and survival by etiology group. Cox proportional hazards regression analysis was performed to assess the effect of various causes for CP on longterm survival while adjusting for age. Results: The etiology of CP was idiopathic in 75 patients (46%), prior cardiac surgery in 60 (37%), radiation treatment in 15 (9%) and miscellaneous in 13 patients (8%). Vital status was obtained in 160 patients (98%). Median follow-up was 6.9 years (range: 0.8 to 24.5 years). Perioperative mortality for all patients was 6%. Idiopathic CP had the best prognosis (7 year survival: 88%, 95% confidence interval [CI] 76% to 94%) followed by postsurgical (66%, 95% CI 52% to 78%) and postradiation CP (27%, 95% CI 9% to 58%). In bootstrap-validated proportional hazards analyses, predictors of poor survival were prior radiation, worse renal function, higher pulmonary artery pressure (PAP), abnormal left ventricular (LV) systolic function, lower serum sodium level, and older age. Pericardial calcification had no impact on survival. Conclusion: Long-term survival after pericardiectomy for CP is determined by the underlying etiology of constriction, LV systolic function, renal function, serum sodium, and PAP. Patients with postsurgical as well as postradiation CP have a survival inferior to patients with idiopathic CP. Perioperative Mortality is low. The relatively good survival after pericardiectomy in patients with idiopathic CP emphasizes the safety of pericardiectomy in this group.
Several regions in human temporal and frontal cortex are known to integrate visual and auditory object features. The processing of audio–visual (AV) associations in these regions has been found to be modulated by object familiarity. The aim of the present study was to explore training-induced plasticity in human cortical AV integration. We used functional magnetic resonance imaging to analyze the neural correlates of AV integration for unfamiliar artificial object sounds and images in naïve subjects (PRE training) and after a behavioral training session in which subjects acquired associations between some of these sounds and images (POST-training). In the PRE-training session, unfamiliar artificial object sounds and images were mainly integrated in right inferior frontal cortex (IFC). The POST-training results showed extended integration-related IFC activations bilaterally, and a recruitment of additional regions in bilateral superior temporal gyrus/sulcus and intraparietal sulcus. Furthermore, training-induced differential response patterns to mismatching compared with matching (i.e., associated) artificial AV stimuli were most pronounced in left IFC. These effects were accompanied by complementary training-induced congruency effects in right posterior middle temporal gyrus and fusiform gyrus. Together, these findings demonstrate that short-term cross-modal association learning was sufficient to induce plastic changes of both AV integration of object stimuli and mechanisms of AV congruency processing.
GTPase-activating proteins are required to terminate signaling by Rap1, a small guanine nucleotide-binding protein that controls integrin activity and cell adhesion. Recently, we identified Rap1GAP2, a GTPase-activating protein of Rap1 in platelets. Here we show that 14-3-3 proteins interact with phosphorylated serine 9 at the N terminus of Rap1GAP2. Platelet activation by ADP and thrombin enhances serine 9 phosphorylation and increases 14-3-3 binding to endogenous Rap1GAP2. Conversely, inhibition of platelets by endothelium-derived factors nitric oxide and prostacyclin disrupts 14-3-3 binding. These effects are mediated by cGMP- and cAMP-dependent protein kinases that phosphorylate Rap1GAP2 at serine 7, adjacent to the 14-3-3 binding site. 14-3-3 binding does not change the GTPase-activating function of Rap1GAP2 in vitro. However, 14-3-3 binding attenuates Rap1GAP2 mediated inhibition of cell adhesion. Our findings define a novel crossover point of activatory and inhibitory signaling pathways in platelets.
Meeting Abstract : Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008 Einleitung: Über 4 Millionen Menschen leben in Deutschland schätzungsweise mit chronischen Wunden. Aufgrund der demographischen Entwicklung unserer Gesellschaft ist mit einem weiteren Anstieg der zu nicht, oder nur zögerlich heilenden Wunden führenden Erkrankungen diabetisches Fußsyndrom, chronisch venöse Insuffizienz und pAVK auszugehen. Dennoch ist die moderne hydroaktive Wundbehandlung in Deutschland nicht flächendeckend etabliert. Gründe hierfür liegen unter anderem in dem unüberschaubaren Produktsortiment, der unzureichenden Vergütung vor allem im ambulanten Versorgungssektor und in der mangelhaften ärztlichen Ausbildung in Bezug auf Wundtherapie. Ein standardisiertes Wundbehandlungsschema erleichtert die stadiengerechte Anwendung moderner Wundauflagen und dient als nachvollziehbare Entscheidungsgrundlage in der Auswahl der erforderlichen Wundprodukte. Material und Methoden: Anhand eines Bogens werden vier Kriterien (Wundstadium, Wundexsudation, Wundtiefe und Wundinfektion) zur Beurteilung einer Wunde erfasst. Die fotographische Abbildung der verschiedenen Wundstadien erlaubt eine sichere visuelle Zuordnung durch den Therapeuten. Nach Analyse dieser S.E.T.I. Kriterien ergibt sich eine eindeutige stadiengerechte Produktzuordnung, die auch dem weniger geübten eine sichere Anwendung der verschiedenen Produktgruppen ermöglicht. Ergebnisse: Dieser Behandlungsstandard wurde zwischenzeitlich an 3 Kliniken der Maximalversorgung und in einem integrierten Versorgungsmodell zum diabetischen Fußsyndrom etabliert und stellt einen Bestandteil für ein weiteres IV Modell zur pAVK dar. Neben ökonomischen Vorteilen (reduzierte Lagerhaltungskosten, Straffung des Produktsortiments, günstigere Bezugskonditionen) lässt sich eine Verbesserung in der Behandlungsqualität, eine verkürzte stationäre Behandlungsdauer sowie eine vereinfachte Umsetzung einer sektorenübergreifenden Wundversorgung erzielen. Schlussfolgerung: Die Anwendung eines Therapiestandards für die stadiengerechte Behandlung chronischer Wunden ermöglicht eine Anwenderunabhängige gleich bleibend hohe Qualität sowie eine wesentlich vereinfachte Orientierung in dem Produktsortiment. Hierdurch wird weiterhin ein Beitrag zur Schnittstellenoptimierung zwischen dem stationären und ambulanten Versorgungssektor bei chronischen Wunden geleistet. Ein verbindlicher interdisziplinärer und interprofessioneller Wundbehandlungsstandard stellt eine unverzichtbare Qualitätssicherungsmaßnahme in der Wundbehandlung dar.
In vergangenen Studien wurde gezeigt, dass die körperliche Leistungsfähigkeit stark von der diastolischen Funktion beeinflusst wird. Es wurde postuliert, dass eine sich unter Belastung verschlechternde diastolische Füllung zu einer Beeinträchtigung des Schlagvolumens führt und auf diese Weise die körperliche Belastbarkeit einschränkt. Der Sauerstoffpuls als Indikator des Schlagvolumens bietet eine einfache Möglichkeit das Verhalten des Schlagvolumens unter Belastung zu untersuchen. Es sollte festgestellt werden, von welchen Faktoren die Kinetik des Sauerstoffpulses unter Belastung bei Patienten mit arterieller Hypertonie und diastolischer Dysfunktion bestimmt wird. Eine Spiroergometrie wurde bei 102 Patienten zwischen 25 und 75 Jahren sowie bei 15 jungen gesunden Probanden durchgeführt. Um gleiche Testzeiten bei unterschiedlichem Trainingszustand zu ermöglichen, wurden unterschiedliche Rampenprotokolle ausgewählt. Die Berechnung der Steigung des Sauerstoffpulses erfolgte korrigiert um die individuelle Leistung und das fettfreie Körpergewicht für die ersten und letzten zwei Minuten der Belastung (O2P*Start, O2P*Ende). Zusätzlich wurden bei jedem Teilnehmer eine Echokardiographie sowie Blut- und Urinuntersuchungen durchgeführt. Echokardiographisch zeigten die Patienten gegenüber den Probanden Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie sowie der diastolischen Dysfunktion. Die Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich des Erreichens der alters- und geschlechtsabhängigen Sollwerte für die maximale Sauerstoffaufnahme und den maximalen Sauerstoffpuls. Die Probanden erreichten signifikant höhere Laktatkonzentrationen und einen höheren respiratorischen Quotienten. O2P*Ende unterschied sich nicht. Entsprechend O2P*Ende wurden die Patienten in Tertile eingeteilt. Die auf diese Weise entstandenen Gruppen unterschieden sich bezüglich der Basisparameter nur hinsichtlich des HbA1c und der Ruheherzfrequenz. In der Spiroergometrie erreichte das Tertil mit dem geringsten O2P*Ende einen höheren respiratorischen Quotienten, eine höhere maximale Laktatkonzentration und einen größeren Anstieg der Herzfrequenz. In allen Tertilen wurden gleiche Werte für die maximale Sauerstoffaufnahme, die Testdauer und die erreichte Leistung erzielt. Die multivariate Analyse ergab RQmax und HFincr als einzige unabhängige Prädiktoren für ein niedriges O2P*Ende. Es bestand eine starke inverse Korrelation zwischen HFincr und dem HbA1c sowie der Einnahme von Betablockern und dem chronologischen Alter. O2P*Ende unterschied sich nicht zwischen Patienten und Probanden und erreichte in beiden Gruppen ein Plateau. Damit ist die Plateaubildung des Schlagvolumens bei Belastung ein physiologischer Prozess, der unabhängig von Alter und Trainingszustand ist. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wird die Steigung des Sauerstoffpulses bei maximaler Belastung vom Anstieg der Herzfrequenz und des RQ bestimmt und ist nicht zur Beurteilung der Eigenschaften der Diastole geeignet. Physiologischerweise erreicht der Sauerstoffpuls bei maximaler Belastung ein Plateau, das Schlagvolumen wird nicht weiter gesteigert. Eine chronotrope Inkompetenz infolge Alter, Betablockereinnahme oder autonomer Dysfunktion führt zu einem Ausbleiben der physiologischen Plateaubildung und mutmaßlich zu einer Belastungsintoleranz mit Abbruch noch vor Erreichen einer metabolischen Ausbelastung. In Anbetracht der außerordentlichen prognostischen Bedeutung einer chronotropen Inkompetenz ist es denkbar, dass eine anhaltende Steigerung des Sauerstoffpulses bei maximaler Belastung selbst auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hinweist. Die enge Korrelation des Anstiegs der Herzfrequenz mit dem HbA1c obwohl dieser im Mittel nicht pathologisch erhöht war, lässt darauf schließen, dass bereits leichte Störungen der Glukosetoleranz zu Schädigungen des autonomen Nervensystems des Herzens führen.
Das Zusammenspiel von Glottis und Vokaltrakt während des passaggio in der männlichen Gesangsstimme
(2008)
Der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister ist für den männlichen Opernsänger entscheidend für das Erreichen der hohen Lage. Die korrekte Ausführung des passaggio, also die Passage der Töne im sensiblen Wechselbereich, in dem der Registerwechsel stattfindet, ist eine der großen Herausforderungen in der Gesangsausbildung. Bei der Lehre zur Ausführung des passaggio sind individuelle Herangehensweisen vorherrschend, meist auf intuitiver Grundlage. Während diese Lehrmethoden für einen großen Teil der Berufssänger erfolgreich sind, zeigt ein anderer Teil der Sänger Stimmermüdung und erhebliche Schwierigkeiten bei der Ausführung dieses Registerwechsels, für deren Therapie ein genaueres Wissen über die physikalischen Grundlagen unbedingt erforderlich ist. Bislang gibt es über die Parameter dieses Registerwechsels nur Studien mit sehr geringer Probandenzahl, es fehlen objektive Kriterien auf einer breiteren Basis. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, hierzu einen Beitrag zu leisten. Es wurden Tonsignale, Elektroglottogramme und ein Äquivalent des subglottischen Drucks bei 11 Opernsängern (4 Tenöre, 4 Baritone und 3 Bässe, im Alter von 28 – 55 Jahren, Median 46 Jahre) aufgezeichnet, die in Tonleitern auf offenen Hinterzungenvokalen den Registerwechsel passierten. Die Tonsignale wurden in Echtzeit Spektralanalyse verarbeitet, der Schlussquotient wurde bestimmt. Die Analyse des Tonsignals zeigt für das Brustregister die Dominanz des zweiten Harmonischen (H2), der durch den ersten Formanten (F1) resoniert wird und des vierten Harmonischen (H4), der durch den zweiten Formanten (F2) resoniert wird. Im passaggio sinkt der Schalldruckpegel von H2, der die Resonanz von F1 verliert, während der dritte Harmonische (H3) die Resonanz durch F2 hinzugewinnt. An diesem Punkt fällt der Schalldruckpegel von H4, der nicht länger von F2 resoniert wird. Bei allen Sängern wird der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister durch charakteristische spektrale Muster gekennzeichnet, die durch bestimmte Veränderungen der Formanten des Vokaltraktes die Schalldruckpegel der Harmonischen beeinflussen. Die Bestimmung des Schlussquotienten zeigt Anstieg, Abfall und eine Mischung von beiden während des Registerwechsels. Es gibt hier keine vergleichbare Ordnungsmäßigkeit was auf eine grundsätzlich gleich bleibende Einstellung des Larynx hinweist. Der Registerwechsel vom Brust- ins Kopfvollregister ist durch charakteristische Veränderungen der Schalldruckpegel der Harmonischen H2, H3 und H4 und dem Verlauf der Frequenz der ersten beiden Formanten gekennzeichnet, die eine objektive Unterscheidung zwischen den beiden Registern für alle drei männliche Stimmgattungen definieren.
Ziel dieser anthropometrischen Studie war es, an einem Kollektiv von 1176 Probanden im Alter von 7-25 Jahren die Kollmann´schen Proportionen zu bestimmen und den Einfluss von Alter, Geschlecht und fazialem Wachstumstyp auf die Verteilung der Gesichtsdrittel zu analysieren. Weiterhin sollte die Übereinstimmung von anthropometrischer und kephalometrischer Messung der vertikalen Gesichtsproportionen untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde bei 29 Probanden aus dem vorliegenden Untersuchungskollektiv die Länge von Mittel- und Untergesicht sowohl direkt im Gesicht des Probanden als auch röntgenkephalometrisch bestimmt, wobei die Zeitdifferenz zwischen den beiden Messungen durchschnittlich 3,6 1,7 Monate (1-6 Monate) betrug. Obwohl sich im Mittelgesicht wie auch im Untergesicht mit Korrelationskoeffizienten von R = 0,69 und R = 0,73 eine hohe und statistisch signifikante Übereinstimmung der anthropometrischen und kephalometrischen Messergebnisse zeigte, kann nicht von einer exakten Übereinstimmung ausgegangen werden. Der Mittelwertvergleich ergab, dass die anthropometrischen Messwerte niedriger ausfielen als die kephalometrischen. Aus diesem Grund ist in Übereinstimmung mit der Literatur der Anthropometrie bei Messungen zu Fragen der fazialen Ästhetik gegenüber der Kephalometrie der Vorzug zu geben. Die vorliegende Erhebung anthropometrischer Daten zur vertikalen Gesichtsproportionierung ergab, dass eine ideale Gesichtsdrittelung mit einer Übereinstimmung aller drei Gesichtsdrittel nur bei einem der 1176 Probanden (0,1%) zu beobachten war. Oberes und mittleres Gesichtsdrittel stimmten in 16 Fällen (1,4%) überein, mittleres und unteres Gesichtsdrittel in 8 Fällen (0,7%) und oberes und unteres Gesichtsdrittel in 73 Fällen (6,2%). Die Ermittlung von Durchschnittswerten zeigte, dass das obere und untere Gesichtsdrittel mit einem Anteil von median je 35,9% der Gesichtshöhe gleich groß waren und 28,2% auf das mittlere Gesichtsdrittel entfielen. Die erwartete altersabhängige Proportionsverschiebung vom Hirn- zum Gesichtsschädel konnte im vorliegenden Untersuchungskollektiv im Widerspruch zu den Ergebnissen anderer Studien nicht beobachtet werden. Dennoch ist für die klinische Anwendung der Kollmann´schen Proportionen festzuhalten, dass bei Kindern und Jugendlichen vor Abschluss der Pubertät eine Veränderung der Gesichtsproportionen möglich und ein Rückschluss auf das Vorliegen einer Dysgnathie daher zu diesem Zeitpunkt nicht zulässig ist. Der Einfluss des Geschlechts erwies sich für das obere Gesichtsdrittel als statistisch signifikant, wobei der Anteil bei den männlichen Probanden mit 35,6% niedriger war als bei den weiblichen Probanden mit 36,0%. Im Mittelgesicht war kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Jungen und Mädchen nachweisbar (28,2% vs. 28,4%). Der Anteil des Untergesichts war bei männlichen Probanden statistisch signifikant größer als bei weiblichen (36,5% vs. 36,0%). Die vorliegenden Ergebnisse lassen in Übereinstimmung mit der Literatur den Schluss zu, dass beim männlichen Geschlecht eine geringfügige Dominanz des Untergesichts auf Kosten des Stirndrittels vorliegt. Hinsichtlich des Einflusses des zugrundeliegenden Wachstumsmusters zeigte sich, dass die Werte für das obere Gesichtsdrittel beim brachyfazialen Typ statistisch signifikant höher waren (brachyfazial vs. dolichofazial: 36,3% vs. 35,4%; brachyfazial vs. doliochofazial/normofazial: 36,3% vs. 35,6%). Ein signifikanter Einfluss des fazialen Typs auf den Anteil des Mittelgesichts konnte nicht nachgewiesen werden. Der Anteil des unteren Gesichtsdrittels fiel beim brachyfazialen Wachstumstypus statistisch signifikant kleiner aus als beim dolichofazialen Wachstumstypus (brachyfazial vs. dolichofazial/ normofazial: 35,6% vs. 36,1%; brachyfazial vs. dolichofazial: 35,6% vs. 36,7%; brachyfazial/normofazial vs. dolichofazial: 36,0% vs. 36,7%). Zusammenfassend lassen die erzielten Resultate in Übereinstimmung mit der Literatur den Schluss zu, dass eine ideale Gesichtsdrittelung (Kollmann´sche Proportionen) bei der Mehrheit der Bevölkerung nicht nachweisbar ist und die vertikalen Gesichtsproportionen dem Einfluss von Alter, Geschlecht und Wachstumstyp unterliegen, was bei deren Bewertung berücksichtigt werden muss.
Hintergrund: Ziel der vorliegenden Studie war es, die Veränderungen von Hämodynamik und Säure-Basen-Haushalt im Zusammenhang mit einer prolongierten intraperitonealen CO2-Insufflation und Kopftief-Lagerung prospektiv zu untersuchen. Methoden: Zehn Patienten der Risikoklassen ASA I - III, die sich einer roboter-assistierten laparoskopischen radikalen Prostatektomie unterzogen, wurden in die Studie eingeschlossen. Die invasiven hämodynamischen Parameter wurden mittels transpulmonaler Thermodilution unter Verwendung des PiCCO®-Systems mit einem Femoralarterienkatheter gemessen. HF, HZV, HI, dPmax, SV, SVI, SVV, MAD, ZVD, SVR, SVRI, ITBV, ITBVI, EVLW, EVLWI, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, etCO2, AF und AMV wurden in Rückenlage, nach der Kopftief-Lagerung, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h und 4 h nach Anlage des Pneumoperitoneums, nach Ablassen des Pneumoperitoneums in Kopftieflage und abschließend erneut in Rückenlage gemessen. Ergebnisse: Die Kopftief-Lagerung der Patienten verursachte einen signifikanten Anstieg des ZVD (von 10 (± 3) auf 15 (± 2) mmHg), wohingegen alle anderen hämodynamischen Parameter nahezu unverändert blieben. Die Anlage des Pneumoperitoneums rief einen singulären Anstieg des MAD (von 75 (± 13) auf 95 (± 12) mmHg). Kein anderer hämodynamischer Parameter veränderte sich. Selbst nach vier Stunden waren nur milde hämodynamische Veränderungen zu beobachten. Nach Ablassen des Pneumoperitoneums stiegen HF (49 (± 4) vs. 64 (± 12) /min) und HI (2,4 (± 0,2) vs. 3,4 (± 0,7) l/min/m²) signifikant an, während der ZVD zu seinen Ausgangswerten zurückkehrte. Durch das Pneumoperitoneum wurde eine milde respiratorische Azidose hervorgerufen, die sich nach zwei Stunden stabilisierte (pH: 7,45 (± 0,04) vs. 7,37 (± 0,04)). Die AF wurde während des gesamten Beobachtungszeitraumes kontinuierlich gesteigert, wodurch der paCO2 nahezu zu seinen Ausgangswerten zurückkehrte. Schlussfolgerung: Patienten, die sich einer laparoskopischen radikalen Prostatektomie mit einem mindestens vierstündigen Pneumoperitoneum in Trendelenburg-Lagerung unterzogen, erfuhren keinen signifikanten hämodynamischen Abfall und nur geringfügige Veränderungen des Säure-Basen-Haushaltes während Lagerung und Pneumoperitoneum.
Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Bei der Diagnosestellung befinden sich die meisten Patienten bereits in fortgeschrittenen Tumorstadien mit Langzeitüberlebensraten unter 40%, trotz intensiver multimodaler Therapie. Darüber hinaus ist die erforderliche aggressive Therapie mit gravierenden akuten Nebenwirkungen und Spätschäden verbunden. Die Entwicklung effektiverer und weniger toxischer Therapieansätze ist daher dringend notwendig. Der epidermal growth factor receptor ist ein möglicher Angriffspunkt selektiver Tumortherapie. Bei einer Vielzahl von Tumoren wurde eine verstärkte EGF-Rezeptorexpression beobachtet, die mit schlechtem Therapieansprechen, Resistenz gegen zytotoxische Substanzen, rascher Krankheitsprogression und verkürztem Gesamtüberleben korreliert. Auch bei mehreren Neuroblastomzelllinien ist die Expression von EGF-Rezeptoren beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktionalität von EGF-Rezeptoren in den parentalen chemosensiblen Neuroblastomzelllinien IMR 32, NLF, SH-SY5Y und UKF-NB-3, sowie einigen chemoresistenten Sublinien untersucht. Dabei zeigte sich in allen Zellinien eine deutliche EGF-Rezeptorexpression. Die EGF-Rezeptorexpression der cisplatinresistenten Neuroblastomzelllinien IMR 32r CDDP1000, NLFr CDDP1000, SH-SY5Yr CDDP500 und UKF-NB-3r CDDP1000 war signifikant höher als die der parentalen Zelllinien. Durch Inkubation der chemosensiblen Zelllinien mit geringen Konzentrationen Cisplatin ließ sich eine reversible Erhöhung der EGF-Rezeptorexpression induzieren, während die cisplatinresistenten Zellen unabhängig von der weiteren Zugabe des Zytostatikums eine erhöhte EGF-Rezeptorexpression zeigten. Die Adaptation an Cisplatin führt also zu stabilen Veränderungen in der Zelle, die eine verstärkte Expression von EGF-Rezeptoren zur Folge haben. Darüber hinaus wurde die Wirkung verschiedener, am EGF-Rezeptor angreifender Substanzen auf die Zellviabilität untersucht. Hierbei zeigten der EGF-Rezeptor-spezifische monoklonale Antikörper Cetuximab und die Tyrosinkinaseinhibitoren AG99 (Tyrphostin A46) und AG555 (Tyrphostin B46) in den meisten Zelllinien keine signifikante Reduktion des Zellwachstums. Das EGF-Rezeptor-spezifische Immuntoxin ScFv-14E1-ETA und das Wachstumsfaktortoxin TGF-α-ETA hingegen hatten deutlich wachstumshemmende Effekte auf alle untersuchten Neuroblastomzellen, unahbängig von der Funktionalität der Rezeptoren. Die Kombinationsbehandlung mit Cisplatin und jeweils einem der beiden rekombinanten Toxine erwies sich dabei sowohl bei den parentalen, als auch bei den cisplatinresistenten Neuroblastomzelllinien als deutlich überlegen gegenüber der Monotherapie. Diese Daten machen deutlichen, dass der EGF-Rezeptor einen vielversprechenden Angriffspunkt in der gezielten Therapie von Neuroblastompatienten darstellt. Insbesondere in Kombination mit bisher gängigen Therapieschemata ließen sich der Erfolg und die Verträglichkeit der Behandlung möglicherweise deutlich verbessern. Die Toxizität der unterschiedlichen EGF-Rezeptor-spezifischen Substanzen und damit den tatsächlichen Stellenwert dieses Therapieansatzes wird man jedoch zunächst in in vivo Versuchen noch weiter untersuchen müssen.
Typ 1 Diabetes mellitus ist eine Glucoseverwertungsstörung, die durch die utoimmune Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas bedingt wird. Es wird davon ausgegangen, dass zu 40 - 50 Prozent exogene Faktoren und zu 50 - 60 Prozent genetische Faktoren an der Pathogenese beteiligt sind. Die Gene der HLA-Region sind dabei etwa zu einem Drittel an der genetischen Disposition beteiligt. HERV K18, ein HERV der im ersten Intron des CD 48 Gens auf Chromosom 1q21.2-q22 lokalisiert ist, verfügt über einen Bereich der für ein Superantigen (SAg) codiert. In Studien wurde eine Vβ7-T-Zellen-Expansion in Pankreata bei neumanifestiertem Typ 1 Diabetes mellitus nachgewiesen, die auf die SAg Wirkung des env Gens des HERV K18 zurückzuführen war. Es wurde anschliessend postuliert, dass SAg Autoimmunerkrankungen hervorrufen indem sie T-Zellen, genauer autoreaktiver CD4+ Vb17-T-Lymphozyten, aktivieren, die spezifisch für Autoantigene sind. Humane endogene Retroviren (HERV) machen 8 % des menschlichen Genoms aus und werden mit der Entstehung von verschiedenen Autoimmunprozessen in Verbindung gebracht, wie Rheumatoide Arthritis oder Multipler Sklerose. Unterschiede in der DNA-Sequenz des HERV K18 könnten eine prädisponierende Wirkung von Untergruppen des endogenen Retrovirus für eine Typ 1 Diabetesmanifestation erklären. 20 kb stromaufwärts des 5 LTREndes findet sich ein hochpolymorpher Mikrosatellitenmarker dessen Polymorphismen ebenfalls von Bedeutung sein könnten für die Entstehung von Typ 1 Diabetes mellitus. Nicht nur die mittels SAg getriggerte polyklonale Aktivierung autoreaktiver CD4+ Vb17-T-Lymphozyten könnte zu Typ 1 Diabetes mellitus führen, auch über eine Veränderung der CD48-Expression könnte es einen kausalen Zusammenhang mit der Pathogenese des Typ 1 Diabetes geben. In der Untersuchung der HERV K18-Polymorphismen fand sich bei beiden, also HERV 8594 und HERV 8914, weder in der Genotypenverteilung noch in der Transmissionsanalyse ein Hinweis für eine Kopplung mit Typ 1 Diabetes mellitus. Ebenso zeigte die Analyse des Mikrosatelliten zeigte keine signifikanten Unterschiede. Unsere Ergebnisse zeigen somit weder eine Assoziation des HERV K18, noch der ihm benachbarten Genregion mit Typ 1 Diabetes mellitus. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit einem Polymorphismus im Areal 2q33, welches immunologisch betrachtet von essentieller Bedeutung ist. Es beherbergt Gene, deren Moleküle an der Zelloberfläche exprimiert werden und die als regulierende Signale in der T-Zell- Aktivierung fungieren. Zu den wichtigsten zählen CD28, CTLA 4 sowie ICOS. CTLA 4 ist bei der Entstehung des Typ 1 Diabetes mellitus, Morbus Basedow, Hashimoto Thyreoiditis sowie Myasthenia gravis involviert. Durch die gengeographische Nähe des ICOS zum CTLA 4 besteht die Möglichkeit, dass auch ICOS mit Typ 1 Diabetes gekoppelt ist. Innerhalb des Intron 4 des ICOS befindet sich ein alter, hochkonservierter und hochpolymorpher Mikrosatellit, genannt SARA 47. In der Transmissionsanalyse fiel auf, dass das Allel 93 ausschliesslich transmittiert wurde und das Allel 95 hingegen eher retiniert wurde. Besonders deutlich wird dieser Effekt in der isolierten Betrachtung der maternalen Transmission. Hier wird vor allem die protektive Wirkung des Allels 95 deutlich. In der Kopplungsanalyse des SARA 47 mit CTLA 4 wird der Haplotyp 93-A ausschliesslich transmittiert und ist somit ein prädisponierender Faktor in der Entstehung des Typ 1 Diabetes mellitus. Die gekoppelten Haplotypen 95-G sowie 99-A hingegen wirken eher protektiv. Durch den in dieser Arbeit untersuchten Mikrosatelliten wird die Bedeutung der Region 2q33 in der Pathogenese von Typ 1 Diabetes mellitus untermauert.
Hintergrund: Leitlinien können potentiell die gesundheitliche Versorgung verbessern. Ihre evidenzbasierte Entwicklung ist aufwendig, insbesondere bei komplexen Krankheitsbildern, wie chronischer Herzinsuffizienz. Transkontextuelle Leitlinienadaptationen sind problematisch, da kontextuell beeinflusste Empfehlungen der Quellleitlinie die Zielleitlinie verzerren können. Forschungsgegenstand ist eine Verfahrensentwicklung zur systematischen Evaluation von Leitlinien (systematischer Leitlinienreview, SLR) und deren Erprobung am Gegenstand, der Entwicklung einer evidenzbasierten Leitlinie zur hausärztlichen Versorgung der chronischen Herzinsuffizienz. Methode: Der SLR umfasst folgende Verfahrensschritte: 1) Systematische Recherche nach evidenzbasierten Leitlinien, 2) Auswahl von Quellleitlinien nach prädefinierten Kriterien, 3) Bewertung der methodischen Qualität (AGREE-Instrument), 4) Systematische Framework-Entwicklung (klinische Fragen als strukturbildendes Raster der Zielleitlinie), 5) Datenextraktion aus den Quellleitlinien, 6) Systematisch-vergleichende Konsistenzanalyse der Empfehlungen, 7) Informationssynthese im Leitlinien-Erstentwurf, 8) Validierung der Evidenzbezüge und Prüfung der Konkordanz zu Empfehlungen, 9) Überarbeitung des Leitlinien-Erstentwurfs und Formulierung weiteren Forschungsbedarfs. Ergebnisse: N=16 Quellleitlinien erfüllten die Einschlusskriterien (zwei Reviewer, Übereinstimmung K=0,95), davon zeigten fünf eine hohe methodische Qualität. Zum Framework (27 Fragen) wurden N=35 komplexe Empfehlungen identifiziert, darunter waren n=25 konsistent, n=9 inkonsistent, n=1 nicht vergleichbar (einzelne Leitlinienempfehlung). 14/25 konsistenten Empfehlungen waren konsensbasiert (Diagnostik, nicht-pharmakologische Therapie, diastolische Herzinsuffizienz), 7/25 basierten auf belastbarer Evidenz, 4/25 hatten differierende Evidenzlevel. 3/9 Inkonsistenzen waren bedeutsam (BNP-Tests, AT1-Blocker). Für n=16 Empfehlungen wurden Evidenzbelege reevaluiert: die Mehrzahl war kongruent. Einzelne Inkongruenzen (fehlende Evidenzbelege, überoptimistische Trends, inadäquate Risikobewertung), Inkonsistenzen und konsensbasierte Empfehlungen indizierten Forschungsbedarf. Der Erstentwurf wurde nach sechs Monaten fertiggestellt. Diskussion: Die Hauptlimitation der vorgelegten Studie ist die fehlende Zweit-begutachtung, die nur in der Auswahl der Quellleitlinien erfolgte. Schlussfolgerung: Der systematische Leitlinienreview ist ein systematischer, valider, transparenter und effektiver Ansatz zur Entwicklung evidenzbasierter Leitlinien.
Poster presentation: Background Maraviroc is a new drug used to treat HIV infection from the new class of drugs called CCR5 entry inhibitors. As the active principle of these drugs is to block the CCR5-receptor on the surface of the target cells, it has to be known if the virus in the patient is using only CCR5 as co-receptor or if there are populations that can also use CXCR4. Therefore, an assay to determine the tropism has to be performed before starting a therapy. Besides phenotypic assays like the TROFILE® assay by Monogram, used in the approval studies, there exist several genotyping systems like geno2pheno-coreceptor, Wetcat (providing five different genotypic tropism schemes) and WebPSSM. ...
Background: There are several ways to conduct a job task analysis in medical work environments including pencil-paper observations, interviews and questionnaires. However these methods implicate bias problems such as high inter-individual deviations and risks of misjudgement. Computer-based observation helps to reduce these problems. The aim of this paper is to give an overview of the development process of a computer-based job task analysis instrument for real-time observations to quantify the job tasks performed by physicians working in different medical settings. In addition reliability and validity data of this instrument will be demonstrated.
Methods: This instrument was developed in consequential steps. First, lists comprising tasks performed by physicians in different care settings were classified. Afterwards content validity of task lists was proved. After establishing the final task categories, computer software was programmed and implemented in a mobile personal computer. At least inter-observer reliability was evaluated. Two trained observers recorded simultaneously tasks of the same physician.
Results: Content validity of the task lists was confirmed by observations and experienced specialists of each medical area. Development process of the job task analysis instrument was completed successfully. Simultaneous records showed adequate interrater reliability.
Conclusion: Initial results of this analysis supported the validity and reliability of this developed method for assessing physicians' working routines as well as organizational context factors. Based on results using this method, possible improvements for health professionals' work organisation can be identified.
In dieser retrospektiven Studie wurden 99 Patienten untersucht, die von 1986-1995 an einem periampullären oder Pankreas-Karzinom erkrankt und palliativ und curativ operiert worden waren, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 5 Jahren. Es handelte sich um 59 Männer mit mittlerem Alter von 64 Jahren (39-85 Jahre) und 40 Frauen mit mittlerem Alter von 66 Jahren (40-88 Jahre) in einemVerhältnis von 1,5:1, die in 22 Fällen an einem periampullären Karzinom und in 77 Fällen an einem Pankreas-Karzinom erkrankt waren. 47 Resektionen konnten durchgeführt werden, davon waren 35 (35,3%) als potentiell curativ zu werten. Eine einzige Kausch-Whipple-Operation erfolgte als R2-Resektion bei gleichzeitig vorhandenem Nierenzell-Karzinom. Die mediane Überlebenszeit bei der proximalen Duodenopankreatektomie betrug 22 Monate, die 1-Jahres-Überlebensrate 73 % und die 5- Jahres-Überlebensrate 21,5%. Die Mehrzahl (75%) der Links-Resektionen (9 von 12 Patienten) hatten palliativen Charakter und erreichten eine mediane Überlebenszeit von vier Monaten, die der einer Nicht-Resektion entsprach. Es konnte lediglich eine 1-JahresÜberlebensrate erreicht werden für 19% der Patienten. Für den biliodigestiven Bypass war die 1-Jahres-Überlebensrate 9,5% mit einer maximalen 4- Jahres-Überlebensrate von 3%. Andere palliative Eingriffe wie eine Gastroenterostomie, Jejuno- und Colostomie und Cholecystektomie wiesen eine 1-Jahres-Überlebensrate von 13% auf mit einer mittleren Überlebenszeit von 4 Monaten. Die Morbidität bei Resektionen lag allgemein bei 53,2%, für die Kausch-Whipple-Operationen bei 57,1%, für die Links-Resektion 41,7%, den biliodigestiven Bypass 29,7% und 13,3% für andere palliative Eingriffe. Die Krankenhaus-Mortalität lag für Resektionen insgesamt bei 14,9%, für die Kausch-Whipple-Operation bei 11,4%; die 30-Tage-Letalität lag ebenfalls bei 14,9%. Wenige (n=5) Frühkarzinome, T1N0M0, traten im Stadium I auf und erreichten in unserem Kollektiv nur die 3-Jahres-Überlebensrate und nicht die 5-Jahres-Überlebensrate. Eine gute Überlebensprognose zeigten dagegen curativ operierte Patienten im Stadium II und III. Im Stadium II und III befanden sich die heute noch nach über 10 und 15 Jahren lebenden Patienten mit periampullärem Karzinom. Hier zeigte sich die gute Prognose der periampullären Duodenum-Karzinome vor den Papilla Vateri-, Kopf- und Choledochus-Karzinomen in absteigender Reihenfolge. Diese gute Prognose spiegelte sich in unserer kleinen Fallzahl wieder und wird durch große internationale Studien in ihrer Signifikanz bestätigt. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei curativer Resektion des periampullären Karzinoms betrug 30%, beim Pankreas-Karzinom 18% mit einer Überlebenszeit von 30 versus 16 Monaten. Untersucht wurde darüber hinaus die Gefäß-Resektion und –Rekonstruktion bei vermeintlicher Infiltration unter anderem der Vena portae. Dieser Eingriff wird in manchen Kliniken prophylaktisch unternommen, wobei in den meisten Fällen keine Infiltration vorlag, so auch bei uns. Außerdem wurden bei tumorfreier Resektion Perineuralscheiden-Infiltrationen beschrieben. Diese Patientengruppe wurde auf ihren weiteren Rezidivverlauf und die Überlebenrate hin untersucht. Die Infiltration schien durch erfahrene Chirurgen soweit ausgeräumt worden zu sein, dass sich dies in unserer Studie nicht lebensmindernd auswirkte.
Die Fortschritte in der Molekularbiologie innerhalb des letzten Jahrzehnts und die Aufschlüsselung des menschlichen Genoms sowie Verfeinerungen der Gentechnik haben wesentlich dazu beigetragen, dass die molekularen Ursachen vieler Erkrankung besser verstanden werden können. Das EEC-Syndrom ist ein Paradebeispiel eben jener Entwicklung. Noch vor 20 Jahren war die Fachwelt im Unklaren darüber, welche Ursachen einem Symptomkomplex, bei dem ektodermale sowie mesodermale Strukturen gleichzeitig betroffen sind und wie man es dann unter dem EEC-Syndrom zusammenfasst, zu Grunde liegen. Die Entdeckung von p63, als homologes Gen des Tumorsuppressorgen p53, im Jahr 1997 hat zu einem besseren Verständnis der Entstehung und Pathogenese des EEC-Syndroms beigetragen. Die Erbinformationen von Patienten mit EEC-Syndrom sowie deren Familienmitglieder können systematisch nach Mutationen des p63 Gens untersucht werden, damit einer genetische Beratung mehr Informationen zu Verfügung stehen. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist es, einen Überblick über das Symptomspektrum des EEC-Syndroms zu vermitteln, die genetischen Ursachen darzustellen und diese Erkenntnisse mit den Ergebnissen der Untersuchung des Patientenfalles zu vergleichen. Bei der Beschreibung der Symptome wurde besonderes Augenmerk auf die Fehlbildungen im Mund-, -Kiefer- und Gesichtsbereich gelegt. Die Problematik bestand darin, die Fallstudien der medizinischen Literatur und die wissenschaftlichen Quellen aus dem Bereich der Molekularbiologie, mit Bezug zum EEC-Syndrom, zusammenzutragen, gegenüberzustellen und zusammenzufassen. Die wichtigsten Fehlbildungen im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich sind die unilateral sowie bilateral auftretenden Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten sowie eine Atresie des Ductus nasolacrimalis und Aplasie der Meibomschen Drüsen. Die funktionellen und ästhetischen Störungen, welche mit einer Spalte einhergehen, bedingen eine frühe operative Therapie um eine physiologische Entwicklung des orofazialen Bereichs zu ermöglichen und Sprachbildungsstörungen weitestgehend zu vermeiden. Die Atresie des Ductus nasolacrimalis und eine Aplasie der Meibomschen Drüsen können schon in frühen Jahren Epiphora, schmerzhaften Infektionen der Lidränder und Konjunktividen hervorrufen. Bei ausbleibender Therapie kann dies zur Beeinträchtigungen der Sehfähigkeiten führen.
Einleitung: Die pathologische Stimulierbarkeit von Serum-Calcitonin (CT) im relativ niedrigen Bereich (über 100 bis 300 pg/ml) trennt nicht hinreichend zwischen C-Zell-Hyperplasie (CCH) und C-Zell-(Mikro-)Karzinom (CCC), bei Überwiegen der Fälle mit CCH. Der Schilddrüsenisthmus ist frei von C-Zellen (Lit. mult., eigene Studie). Dies führte zur Methode der ITBL , welche nun an einer größeren prospektiv dokumentierten Serie von Patienten evaluiert wird.
Material und Methoden: 102 Patienten mit präoperativ gering bis mäßig erhöhtem CT (stim.≥100 ≤400 pg/ml) wurden mit der Intention zur ITBL operiert. Bei 30 erfolgte die Komplettierung zur totalen Thyreoidektomie (TTX), davon 27 in gleicher Sitzung, im Fall von Malignität unter Einschluss der systematischen Lymphknotendissektion (LNX). Gründe zur Komplettierung waren Mikrokarzinome (12 medulläre, 7 differenzierte) oder benigne Isthmusknoten (n=11).
Ergebnisse: Bei allen 72 Patienten mit definitiver ITBL (darunter 2 Mikro-CCC, übrige CCH) lag, ebenso wie bei den 30 Patienten mit TTX, das postoperative CT unter der Messgrenze (unter 2 pg/ml), mit einer Ausnahme (3 pg/ml, nicht stimulierbar); maximal stim. CT war bei 5 der 72 Patienten im unteren Normbereich messbar (3 – 4,6 pg/ml), bei den übrigen ebenfalls unter der Messgrenze. Alle 102 Patienten waren "biochemisch geheilt".
Schlussfolgerung: Die ITBL hat sich mit hinreichender Sicherheit als optimale Operationsmethode für Fälle mit CCH erwiesen und ist bzgl. ihrer Radikalität der TTX gleichwertig, unter Belassung eines gesunden Schilddrüsenrestes (Isthmus) von funktioneller Relevanz (2 – 5 g).
Zusammenfassung der Diskussion Die Ergebnisse der vorliegenden prospektiven Studie präsentierten die Daten zweier relativ homogener Populationen. Trotz der geringen Fallzahl in beiden Gruppen (Gruppe A mit 28, Gruppe B mit 33 Patienten) konnte durch die Methodik eine Evidenzgraduierung Typ IIa erreicht werden. Gemäß unserem Behandlungsalgorithmus und den Empfehlungen einiger Autoren sollte bei unterschiedlichen Verletzungsmustern mit Einschluß relevanter Begleitverletzungen eine differenzierte Versorgung der distalen Radiusfraktur durchgeführt werden. Speziell die hochenergetischen Traumen mit wesentlichen Begleitverletzungen profitieren nach den Erkenntnissen der vorliegenden Studie und den aktuellen Veröffentlichungen von einem zweizeitigen Vorgehen mit primärer Anlage eines Fixateurs externe. Eine in zweiter Sitzung begleitende Arthroskopie gestattet anschließend eine zeitnahe und suffiziente Behandlung der relevanten Begleitverletzungen. Für die Stabilisierung hat sich in dieser Studie wie auch in der Literatur das Verfahren nach dem Drei-Säulen-Prinzip von Rikli etabliert mit einer dem Verletzungsmuster entsprechenden Versorgung durch eine palmare, dorsale oder kombinierte Plattenosteosynthese. Die osteoporotisch assoziierten Typ A3- oder Typ C1-Frakturen ohne Begleitverletzung benötigen in der Regel nur ein einzeitiges Vorgehen mit palmarer oder dorsaler Plattenosteosynthese. Ein möglicher Vorzug eines Zuganges konnte in der Studie nicht bewiesen werden, auch wenn in der Literatur allgemein eine Tendenz nach palmar zu verzeichnen ist. Als vorteilhaft erwies sich die kleindimensionierte 2,4 mm winkelstabile Formplatte, mit insgesamt geringer Morbidität und Komplikationsrate im Vergleich zu alternativen Plattensystemen oder minimalinvasiven Verfahren. Anhand der vorliegenden Resultate konnte gezeigt werden, dass einer guten anatomischradiologischen Rekonstruktion unter Berücksichtigung biomechanischer Aspekte bedingt durch die Begleitverletzungen, eine gute Funktion folgt. Hervorzuheben ist, dass die Rate der sehr guten bis guten Ergebnisse in allen Scores trotz der komplexen Verletzungsmuster mit hoher Beteiligung relevanter Begleitverletzungen und hochenergetischen Traumen in Gruppe A über 75 Prozent lag, wie auch in Gruppe B mit ausschließlich osteoporotisch assoziierten instabilen distalen Radiusfrakturen. In der gegenwärtigen Literatur beschreiben nur sehr wenige Arbeiten ähnliche Verletzungsmuster, weitere Kriterien zum Erreichen einer homogenen Population fehlen in der Regel. Insgesamt wird deutlich, dass ein direkter Vergleich unserer Ergebnisse mit denen der aktuellen Literatur nicht möglich ist. Es fehlen analoge Studien mit identischer Evidenzgraduierung, Population und Definitionen bezüglich der Komplikationen und Begleitverletzungen. Wird dennoch ein Vergleich mit konventionellen Plattensystemen und dem Fixateur externe angestrebt, zeigen unsere Resultate sehr gute radiologische, funktionelle und subjektive Ergebnisse mit relativ geringen Komplikationsraten und einer frühzeitigen, schmerzfreien Mobilisation obwohl in der Regel in der Literatur weniger komplexe Verletzungsmuster behandelt werden. Auch im Hinblick auf alternative winkelstabile Plattensysteme mit unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen zeigen sich trotz komplexer Verletzungen in unserer Population gute und sehr gute Resultate und bestätigen die Erfahrungen aktueller Publikationen. Welchen Einfluss Begleitverletzungen, Komplikationen, Alter und Verletzungsmechanismus auf die Ergebnisse haben, kann nur durch langfristige, kontrollierte und randomisierte Studien ermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit beeinflussten vorwiegend Läsionen des TFCC Komplexes, des CRSS, der Sinterung und die Läsion des Ramus superficialis des Nervus radialis die Scores. Damit bekräftigen unsere Untersuchungen, dass ein differenziertes Behandlungsvorgehen bei Verletzungen des TFCC Komplexes, der ligamentären Strukturen und der distalen Ulna angezeigt ist. Als wesentliche Ursache für die Komplikationen waren die kombinierten Zugänge und der Fixateur externe verantwortlich. Jedoch erwiesen sich nur wenige Komplikationen als behandlungsbedürftig und eine operative Revision kam nicht vor. Die Knocheninterponate konnten in den zwei Jahren der Studiendauer mit zunehmender Erfahrung reduziert werden, was den Erfahrungen anderer Autoren entspricht. Um eine Behandlungsrichtlinie aufstellen zu können, bedarf es kontrollierter Studien, die zeigen, welche Verfahren langfristig die besseren Resultate erbringen. Als notwendige Bedingung sind zuvor eine einheitliche Methodik, Behandlungsziel und eine Bewertung der Ergebnisse zu definieren. Zusammenfassung der Studie Zusammenfassung Das Prinzip der Plattenosteosynthese zeigte in der Vergangenheit überwiegend gute Resultate und gilt als etabliertes und sicheres Verfahren bei der Behandlung distaler Radiusfrakturen. Trotzdem wurde über Probleme und Komplikationen bei konventionellen Plattensystemen, abhängig vom Zugangsweg, der Knochenqualität und der Häufigkeit einer vorzeitigen Materialentfernung berichtet. Ziel der vorliegenden prospektiven Studie war es, die Anwendbarkeit einer kleindimensionierten 2,4 mm anatomisch angepassten winkelstabilen Formplatten zur Versorgung komplexer distaler Radiusfrakturen mit osteoporotischen Knochen und mit gelenknahen intraartikulären multiplen Fragmenten zu beurteilen sowie die Ergebnisse unseres Behandlungskonzeptes vorzustellen. Gruppe A (n=28) bestand aus dislozierten, intraartikulären distalen Radiusfrakturen (Typ C ohne Osteoporose) und in Gruppe B (n=33) befanden sich osteoporotisch assoziierte Frakturen (Typ A3 und Typ C). Die Frakturen wurden mit einer 2,4mm winkelstabilen Formplatte (Synthes®) nach dem 3-Säulen-Prinzip entweder palmar, dorsal oder kombiniert versorgt. Je nach Verletzungsmuster erfolgte zunächst eine primäre Stabilisierung mit einem Fixateur extern und späterer Plattenosteosynthese sowie gegebenenfalls Arthroskopie. Die Analyse unserer Daten zeigte für Gruppe A bei 78 Prozent der Patienten ein gutes bis sehr gutes Resultat beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 13,9 Punkten. Der radiologische Score nach Lidström zählte 89 Prozent gute bis sehr gute Resultate. In Gruppe B hatten ebenfalls 78 Prozent der Patienten gute bis sehr gute Resultate beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH Score von 20,3 Punkten und 75 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Ergebnissen nach dem Score nach Lidström. Die arthroskopisch assistierten distalen Radiusfrakturen mit versorgten relevanten Begleitverletzungen wiesen 73 Prozent gute bis sehr gute Ergebnisse beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 19,1 Punkten und 77 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Resultaten nach Lidström auf. Es bleibt das „goldene Ziel“ eine stabile, anatomiegerechte Fixation der Fraktur zu erreichen, die eine frühzeitig Bewegung und Rehabilitation ermöglicht. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen bei allen Patienten eine stabile Retention dislozierter, intraartikulärer und osteoporotisch assoziierter distaler Radiusfrakturen höherer Verletzungsgrade. Damit sind die Resultate mit denen der gegenwärtigen Literatur bei winkelstabilen Plattensystemen vergleichbar, auch wenn diese häufig weniger komplexe Verletzungsmuster des distalen Radius aufwiesen. Unser Behandlungsalgorithmus bei intraartikulären Mehrfragmentfrakturen besonders nach Hochrasanztraumen und relevanten Begleitverletzungen mit zweizeitigem Vorgehen und primärer Stabilisierung durch den Fixateur externe hat sich im Vergleich zu den Daten aus der Literatur bewährt. Unter Beachtung der biomechanischen Stabilität sollten Begleitschäden einer zeitigen Behandlung zugeführt werden. Das vorgestellte Verfahren inklusive der assistierten Arthroskopie ist eine adäquate Option bei der Diagnostik und Behandlung von Begleitverletzungen. Weitere prospektive, randomisierte Studien sind zu fordern, um klare Leitlinien zur Behandlung komplexer, distaler Radiusfrakturen zu erstellen. Die im Rahmen der DRG82 Abrechnungsmodalitäten eingeführten Klinikinformationssysteme könnten für eine entsprechende Qualitäts- und Datenerfassung die notwendige Grundlage bilden.